PT96422B - Processo para a preparacao de derivados de piperidina e de pirrolidina uteis como agentes anticolinergicos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de piperidina e de pirrolidina uteis como agentes anticolinergicos Download PDF

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Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIPERIDINA E DE PIRROLIDINA ÚTEIS COMO AGENTES ΑΝΤΙCOLINÉRGICOS”
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de antagonistas selectivos dos receptores muscarínicos da fórmula íl>s
X -c.-.- A - (CH ) R3 / 2 n 2'
R (D em que R e R são ambos fenilo substituido facultativamente, a linha tracejada έ uma ligação facultativa, X é >COH-, >SiOH- ou >CH-, quando a dupla ligação se encontra ausente, ou ' é >C=, quando a dupla ligação se encontra presente, estando X ligado a um átomo de carbono de A, A ê seleccionado de entre certos grupos piperidina e pirrolidina, n é í a 3 e K'“! é fenilo ou tienilo f
'tasubstituído facu1tativamente,
referido processo reagir um composto da fórmula consiste, por <11)5 xemolo, em se fazer \ —- A--H em que H está ligado ao átomo de azoto ds A com um composto da fórmula Q <CHO) Ff' para proporcionar um composto da fórmula <I) em que R , R'1, X, A, a linha tracejada, n e R’' são tal como foram definidos anteriormente a Q ã um grupo separável„
Este invento relaciona-se com certos derivados d<· piperidina e de pírrolidina dissubstituidos como antagonista? selectivos do recptor muscarínico»
BB-780.Ô27 apresenta, entre outros compostos, 3-íbenzidriloxi)- e 3-íxantiloxi>-M-aralquilpiperidinas como agentes ocitócicos, sendo desprovidos de actividade antispasmódica nas doses terapêuticas utilizadas. Não foram sintetizados ou exemplificados neste 'âmbito exemplos de N-fenetilo substituído»
A Patente dos E.U.A» No 2.974=146 proporciona -éteres benzidrílicos de N-aralquil-3-piperidilo tendo actividade como sedativos e no prolongamento do efeito hipnótico dos barbitúricos, sendo apenas os correspondentes sais de amónio quaternário referidos como possuidores de actividade antispasmódica gadtrointestinal. Embora o éter benzidrílico de N-fenetiΧ—3-piperidiIo seja indicado como um composto específico proporcionado pelo invento, não são apresentados quaisquer detalhes preparativos ou dados farmacológicos e torna-se claro que o composto nunca foi realmente produzido»
A Patente dos E.U.A» No 4.632.925 ridinas substituídas em N que apresentam baixar o nível da insulina» descreve difenilpipeactividade que faz
Poi actualments descoberto ínesperadamente que derivados da piperidina e da pírrolidina substituídos proporcionados pelo presente invento são antagonistas do receptor muscarínico que são selectivos em relação aos sítios muscarínicos do músculo liso em comparação com os sítios muscarínicos cardíacos e que não apresentam qualquer actividade antihistamínica significativa» Assim os compostos são úteis na tratamento de doenças associadas a motilidade e/ou tonus alterados do músculo liso que podem, por
-4exemplo, ser encontrados no intestino, traqueia s bexiga» Essas doenças incluem síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalasia do esófago e doença crónica obstrutiva das vias respiratórias»
De acordo com um aspecto do invento» são proporcionados :ompostos da fórmula U)s ,i
A - CCH^) R'
CI) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R~ e R^ são iguais- ou diferentes e cada um é fenilo que ê não substituido ou substituido por pelo menos um grupo seleccionado de entre C^-C^ alquilo e halo, a linha tracejada representa uma dupla liqaqão facultativa e X é
CDH,
SioH- ou
CHquando a referida dupla ligação se encontra, -ausente ou é
CH
ligado & um átomo de carbono de A,
-(ϋΗ?)πΖ ΓΓ:
(])p
-CH,
guando a referida dupla ligação está ausente ou A é
Γ vi )p
OU quando a referida dupla ligação se encontra presente n varia de 1 a 3,
XX |
H e R são oada um deles independentemente H, C,--C , alquilo, χ xL
Cj-Cfl alcoxi ou íCH^) OH em que r έ 05 i ou 2, ou R' e R”* em conjunto formam um grupo -Y-CCH.-J^-Z- em que Y e Z são independentemente -0- ou -CH,,- s s ê i ? 2 ou 3, e Het é tienilo, piri— dilo ou pirazinilo, desde que quando q é 0 ou A é —N f= então n é 2 ou -5, e quando A ê
=OÍ
N—
N-—
-·3?ν então R’-’ não ê Het»
Mas definições anteriores tienilo inclui 2- e 3-tienilo e piridilo inclui 2-, 3- e 4-piridile». Halo significa F,
Cl, Br ou I» Os grupos alquilo e alcoxi de 3 ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada» Os grupos alquilo e alcoxi preferidos são metilo? etilo5 metoxi e etoxi,
R e R*· podem ser fenilo não substituido» X. é de preferência \
CCQH)Exemplos preferidos de R' são piridilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-metilenedÍQXÍfsnilo, tolilo, metoxifenilo e hidroximetilfenilo»
Um composto particularmente preferido é 3—ídifenilhidrox imeti 1 )“·! — ( 3,4—meti lenedioxif ene ti 1) piperidina,
Os compostos da fórmula CI) contêm pelo menos um centro assimétrico e vão assim existir como um par de enantiómeros ou pares diastereoméricos de enantiómeros. Esses enantiómeros ou pares diastereoméricos de enantiómeros podem ser separados por métodos físicos, por exemplo por recristalização fraccionada, por cromatografia ou HPLC de uma mistura racémica. do comoosto da fórmula CI), ou de um seu sal ou derivado apropriado» Com a maior preferência, os enantiómeros individuais dos compostos da. fórmula CI) contendo um centro assimétrico são preparados a partir de intermediários ópticamente puros»
3'
Qs saís farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula Cl) incluem sais de -adição de ácido tais como sais clorohidreto, bromohidreto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ds hidrogénio, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartrato, Para uma lista mais compreensiva de sais farmacêuticamente aceitáveis ver,por exemplo, the Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January Í977, pages í-19» Estes sais podem ser preparados convencionalmen.te, por exemplo misturando uma solução da base livre e o ácido num solvente aprorpiado, por exemplo etanol, e recuperando o sal de adição de ácido sob a forma de um precipita4 do, ou por evaporação da solução»
Os compostos da fórmula íí) podem ser preparados por uma série ds vias, incluindo as que se seguemsVia A
Isto pode ser ilustrado como se segue:
R‘
A - H + QCCrL) R 2 n bompoBio
Rx (II)
C111)
R, R^-, n e R'~' são tal como foram definidos para a fórmula íl) e . Q è um grupo separável, por exemplo Br, Cl, 1, C,-C, alcanessul4 ' - - · 1 sfoniloxi ípor exemplo metanessulfoniloxi), benzenessulfoniloxi, toluenessulfoniloxi ípor exemplo ρ-toíuenessulfoniloxi) ou trifluorometanessulfoniloxi. De preferência, Q é Cl, Br, Σ ou metanessulfoniloxi» Na fórmula ííl) o átomo de hidrogénio indicado está ligado ao átomo de azoto de A,
-9A reacção é realizada de preferência na presença de um aceitador de ácido tal como carbonato de sódio ou potássio, bicarbonato de sódio, trietilamina ou piridina, e num solvente orgânico apropriado, por exemplo acetonitrilo, até à temperatura de refluxo» As temperaturas da reacção de 60-120*C são geralmente desejáveis e é muito conveniente realizar a reacção sob refluxo» 0 iodo é geralmente o grupo separável mais apropriado mas como os materiais de partida (III) são geralmente mais convenientemente disponíveis como cloretos ou brometos, a reacção é frequentemente realizada mais apropriadamente usando o composto (III) sob a forma de um cloreto ou brometo mas na presença de um iodeto
Ma técnica preferida.
como iodeto de sódio ou de potássio compostos CU) ε (III), sendo ί I ί I) sob a forma ds brometo cloreto, são submetidos a refluxo em conjunto em acetonitrilo presença de carbonato de sódio e de iodeto de sódio» Q produto (I) pode ser isolado e purificado convencionalmente» tal
DSOU
Fic&
Os materiais obtidos por processos Preparações indicadas de partida da fórmula (II) podem convencionais tais como os descritos Os materiais ds partida mais abaixa» fórmula (III) são em geral compostos conhecidos que podem preparados por técnicas, convencionais» ssr nas da
3Sr*
A preparação dos novos materiais de partida da fórmula (III) usados nos Exemplos é descrita na secção de Preparações que se segue»
Via B e R' como se seaue
Esta via é útil para a preparação ds compostos em qus n piridilo ou pirazinilo e pode ser descrita ou
+
CH2=CH
R1^ X— A - H + CH =CHR2
ch2ch2 or — A - CH„CH
í 2
R , R , A e X são tal como foram definidos para a fórmula CD» é evidente que o grupo vinilo deve ser ligado à posição 2 ou 4 do anel de piridina»
A reacção é tipicamente realizada com aquecimento até Í60°C, de preferência 8©° a 14©‘:'C5 num solvente orgânico apropriado, por exemplo l-butanol. é útil a utilização de um catalisador básico (de preferência uma base forte que é solúvel num solvente orgânico tal como hidróxido de N-benziltrimetilamónio ETriton
B!!- Marca Comercial! ou acídico alcanoico)» 0 processo preferido (de preferência um ácido C,~c_ I consiste em submeter a refluxo os reagentes num solvente orgânico na presença de um catalisador tal como Trifcon B»
Via C
-11\
CCQH5/ ε pode ser ilustrada como ss segues
RQ-CO-A- < CH„) R jú π
Compostos (1) tKcesso rui converter realizada apropriado em que R é um grupo C.-C, alquila tal como etilo. Neste processa *r um carboxilato do derivado apropriado de piperidina ou pirrolidina é deixado reagir com fenillítio em excesso a fim de o grupo RO-CO- num grupo Ph._,C(OH>» A reacção pode ser adicionando o fenillítio ao carboxilato num solvente tal como êter dietílico a Lima baixa temperatura, permitindo que a mistura -aquosa aqueça até è temperatura ambiente, arrefecendo bruscamente o restante fenillítio com água e extraindo o composto desejado da fórmula (I) com um solvente orgânico apropriada» Os compostos de partida carboxilato podem ser preparados tal como ê descrito nas Preparações mais abaixo»
A selectividade dos compostos como antagonistas do receptor muscarínico pode ser medida como se segue.
Cobaias machos são sacrificadas e o íleo, traqueia, bexiga e aurícula direita são removidos e suspensos em solução salina fisiológica sob uma tensão em repouso de 1 g a 32°C arejada com 95% de 0^ ε 5% de C0^= As contracçSes do íleo, bexiga e traqueia são registados usando um transdutor isotónica (íleo) ou isométrico (bexiga e traqueia). A frequência da contracção da aurícula esquerda batendo expontâneamente deriva de contracçSes registadas isométricamente=
Curvas de dose-resposta em relação quer à acetiIcolina (íleo) ou carbacol (traquwia, determinadas usando um tempo de dose de agonista até se atingir orgãos ê drenado e reintroduzi contendo a dose mais baixa do bexiga e aurícula direita) são contacto de 1-5 minutos para cada uma resposta máxima» 0 banho de do com solução salina fisiológica composto do teste» 0 composto do teste é deixado a equilibrar com o tecido durante 20 minutos e a curva de dose de agonista-resposta é repetida até se obter a resposta máxima» 0 banho de orgãos έ drenado e reintroduzido com solução salina fisiológica contendo a segunda concentração do composto do teste e o processo anteriormente descrito é repetido»
Tipicamente são avaliadas para cada tecido quatro concentrações do composto do teste»
A concentração do composto do teste que dá origem a uma duplicação da concentração de agonista requerida para produzir a resposta original é Schild (1959), Brit» cas analíticas anter dade em relação aos determinada (Valor pft._, - Arunlakshana and 3» Pharmacol», í 4, 48-58)» Usando as técniiormente referidas, determina-se a selectiviantagonistas do receptor muscarínico» ,4 actividade contra a broncoconstrição, do intestino ou bexiga induzida por agonista em con trac tiI idade comparação com alterações na frequência cardíaca do» A actividade oral é avaliada é determinada no cão anestesiaria cão consciente determinando os efeitos do composto sobre, por exemplo, a frequência cardíaca, diâmetro da pupila e motilidade do intestino» ft afinidade do composto em relação a outros sítios colinérgicos é avaliada nos ratinhos com administração
S?'·
intravenosa ou intraperitoneal. Assim, a dose qus leva a uma duplicação do tamanho da pupila é determinada assim como a dose que inibe em 50% as respostas de salivação e de tremor à oxotremorine intravenosa»
Para administração ao ser humano no tratamento curativo ou profilático de doenças associadas com a motilidade e/ou tonus do músculo liso alterados, tais como síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalasia esofágica e- doença croónica obstrutiva das vias respiratórias, doses orais dos compostos variarão geralmente entre 3,5· e 35® mg por dia para qualquer paciente adulto médio (7® kg). Assim para um paciente adulta típico, comprimidos ou cápsulas individuais irão conter tipicamente de í a 25® mg do composto activo, num veículo ou excipiente apropriado farmaceuticamente aceitável para administração numa única ou múltiplas doses, uma vez ou várias vezes por dia» As doses para administração intravenosa variarão tipicamente entre ®,35 e 35 mg para uma dose única de acordo com o requerido» Na prática o médico irá determinar a dose real que será mais apropriada para um determinado paciente e que variará com a idade, peso e resposta do paciente em particular» As doses anteriormente referidas são exemplificativas do caso médio mas podem existir, evidentemente, casos individuais em que são necessárias doses- mais elevadas ou mais baixas, casos esses que se situam no âmbito deste invento»
Para utilização humana, os compostos da fórmula I podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados. misturados com um veiculo farmacêutico seleccionado de acordo com a via de administração pretendida e con; a prática farmacêutica padrão» Por exemplo, podem ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou sob a forma de cápsulas ou óvulos quer isoladamente
quer misturados com excipientes, ou sob a forma as elixires ou suspensões contendo agentes de aromatização ou de coloração. Podem ser injectados parentéricamente, por exemplo, intravenosamente, intratnuscularmente ou subcutãneamente» Para administração parentérica, são usados da melhor forma sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar isotónica com o sanque.
i uç ao
Num outro aspecto o invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula CI), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou veiculo farmacêuticamente aceitável.
invento inclui também um composto da fórmula CI) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, para utilização como um medicamento, particularmente para utilização no tratamento do sindroma do intestino irritável» invento inclui ainda a utilização de um composto da fórmula CI), ou ds um seu sal farmacêuticaments aceitável, para a produção de um medicamento p-ara o tratamento de doenças associadas a motilidade e/ou tonus do múculo liso alterados, tais como sindroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalasia esofágica e doença crónica obstrutivas das vias respiratórias»
Ds Exemplos que se segue®, em que todas as temperaturas são em °C, ilustram o invento.
EXEMPLO 1
J
x . V. x
1—E (2-(2,5-Dihidro-5—benzofuranil)etil3—3-(difanilhidroximetil )-piperidina
Uma mistura de 3~(difenilhídroximetil)piperid.ina (135 mg, 0,5® mmol) (ver J. Org» Chem», 4084, 26, 1961 para preparação) , 5-(2-bromoetil )-2,3~dihidrobenzofurano (115 mg, ®,50 mmol), carbonato de sódio <0,50 g) e iodeto de sódio (50 mg) em acetonitrilo (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, filtrada e evaporada» 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobe sulfato de magnésio e evaporada» 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre SiO._t C6 g) usando diclorometano mais 0-20% de acetato de etilo como eluente» Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título (110 mg) sob a forma de um óleo incolor que foi caracterizado como um hemihidrato =
Análise —
Encontrados»
C-,θΗ-,.NO.-, = 0,SHL, requeres r g Fe β. Z ç g íM ς -2* j 1 b
C, 79,6; Η, 7,ó; N, 3,3»
J
' O »· *
EXEMPLOS
Os compostos do Quadro 1 foram preparados pelo método do Exemplo i fazendo reagir o derivada da piperidina apropriado com o agente de alquilação apropriado QCCH^) FT> e foram obtidos do modo indicado» Os materiais de partida para, os Exemplos 4 e 5 foram cada um deles usadas como os seus sais clorohidreto»
Quadro 1
J
TABELA
17—
EXEMPLO 10
3-íDifenilhidroximetil)-l-C2-(2-pirídil)etíl3pígeridina
Uma mistura de 3-ídifenilhidroximetil)piperidina (267 mg,, 1,0 mmol), 2-vinilpiridina (0,32 g, 3,0 mmol) e Triton B <3 gotas) em 1-butanol í10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, diluida com água e acetato de etilo e as camadas foram separadas» A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato tíe magnésio e evaporada.» 0 resíduo foi misturado duas vezes com tolueno e evaporado sendo então purificado por cromatografia sobre SiO,, usando diclorometano mais 0-5% de metanol como eluente» Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do titulo CS© mg) sob a forma de um óleo castanho claro que foi caracterizado como contendo 0,25 equivalentes de água»
Análise %s~
Encontrados;
C, 79,7? H, 7,4?
- 0,2oH„G requere;
<£· ·—} Cf «£.
H,
M, 7,4;
N, 7,4»
EXEMPLO 11 i-CZ-CZ^S-Pihidro-S-benzofuranil)etil3-4-C2,2-difenil-2hidroxietil)piperidina
Uma solução 1,9 M de fenillítio íí50 ml» 1,9 mmol) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos a uma solução agitada de l-C2-C2,3-dihidro-5-benzofuranil)etiljpiperidine-4-acetato de etilo íi-30 mg, 0,40 mmol) em éter íl© ml) com arrefecimento num banho de acetona/Cii-,
A mistura foi aoitada a -70°U durante í hora, deixando-se aquecer até à temperatura ambiente durante ló
etilo foi lavado com água, seco sobra sulfato de magnésio e evaporado» 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia sobre SiO,, usando diclorometano mais 20% de acetato de etilo mais ©~5% de metanol como eluente» Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do titulo (180 mg) sob a forma de uma espuma incolor que foi caracterízada como um hemihidrato»
An á1iseÁ»
EncontradosεC^H-^NG,? ” 0,5H^0 requere;
C» 79,8? H, 7,8? N, 3,2,
EXEMPLO 12
4-(2,2-DifeniI—2—hidroxi)eti1—1—(0,4—metilenedoxibenzi1) piperidina composto do título foi preptarado pelo método do Exempla il fazendo reagir fenillítio com l-í3,4-metilenedioxiben~ zil)—piperidine—acetato de etilo» 0 composto do título foi obtido sob a forma da um sólido incolor, p„f= i42~i45°C, terizado contendo 0,25 equivalentes de água» que foi caracAnálise 7a~
Encontrados?
C77H?e?NOT»0,25H.~,0 requere s
L-, zz
EXEMPLO 15
3—(difenilhidroximetil)—l-(4-metoxífenetil)piperidina composto do título foi preparado pelo método do Exemplo 11 fazendo reagir fenillítio com l-(4-metoxifenetil)-pi~ peridine-3-carboxilato de etilo, O composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor.
Análise X:En c on t r ad os:.
, NQ.-, requere ϊ
X / -.21 Z.
C, 80,3? H, 7,7? M, 3,5?
f, 7,8? N, 3,5.
EXEMPLO 14
Clorohidreto de 3-(2,2-Difenil-l-eteniI)-1-(3,4-metiIenedioxifenetil?-piperidina
Uma solução de hidrato de 3-<2,2-difenil-2-hidroxi~ etil)-l-(3,4~metilenedioxifenetil/piperidina (162 mg) (Exemplo 3) em ácido clorídrico 2M (4,5 ml) foi aquecida a 100°C durante 30 minutos e evaporada piara dar origem ao composto do titulo sob a forma de uma espuma incolor (165 mg, 98%), que foi caracterizada como um hidrato.
Análise %stn c on t r ad os s C28H29N02.HCl» H2° rsque re 5
C, 72,4? H, 6,7? N, 3,0?
N, 3»0,
EXEMPLO 15 '' '' ‘'
3—(2,2~Difeniletil)-1-(3,4-metilenedioxifenetil)—piperidina
itJina <1ó5 mg) iExemp-xo 14) 40 °C sob uma atmosfera de 10% de paládio sobre carvão» foi evaoorado. 0 resí
Uma solução de clorohidreto de 3—í2,2-difenil-l—etenil)-(3,4-metilenedioxifenetil)piper em EtOH (20 ml) foi agitada a hidrogénio de 45 psi na presença de A mistura foi filtrada e o filtrado dividido entre diclorometano e solução aquosa 2M de hidróxido d© sódio e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada» 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica usando diclorometano mais 2,5% de metanol como eluente., Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo incolor (60 mg., 5®%') que foi carac terizado como um hemihidrato.
ftflá 115S Xi —
Encontradoss
- NO,-,. &, 5H,?0 requere p 79 7« u *7 Ki ·? 7«
L-* s fia S y sl y ’ 5 ? 1 ’ J5 '5 ?
C, 79,6; H, 7,6; N, 3,3=
23Clorohidreto de d-difenilmetilenepiperidina
Uma mistura de 3-CdifenilhidroximetilIpiperidina (B@l mg, 3,€t mmol) e ácido clorídrico 2M <12 ml) foi agitada a Í00°C durante 2 horas ε evaporada» o resídua fai triturado com tolueno e recristalizado a partir de metanol para dar origem ao composto do título <730 mg) sob a forma ds um sólido incolor, p.f» 236-237«C.
Análise %$·-Encontradoss
C p.sH çN»HC 1 requere;
C,75,3| H, 7,1», N, 4,65 C, 75,6^ H, 7,0: N, 4,9.
PREPARAÇÃO 2
Plg1grabidreto de 3-d i fen i1meti1piperid ina
Orna solução de clorohidreto de 3-difeni1metilenepiperidina <200 mg, 0,7 mmol) em etanol <4€í ml) fcii agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 40*C na presença de iGz» de paládio sobre carvão <20 mg) durante 24 horas s filtrada» O filtrado foi concentrado para dar origem ao composto do título <200 mg) sob a forma de uma goma castanho claro que foi caracterizada pelo seu espectro de RMN» 1H-RMN Cd6~DMSO) 8 =8,7-9,1 ÍlH, s amplo), 7,0-7,45 CÍ0H, m),
2,4-3 + Í4H, m), 1,4-1,8 <4H, m) e 1,0-1,25 <2H, m).
1—(3,4—MetilenedioxibenzilIpiperidine—4—acetato de etilo
Uma mistura de pipsridine-4-acetato de etilo (©,34 g, 2,0 mmol), cloreto de 3,4-metilenedioxibenzilo (©,34 g, 2,€* mmol), carbonato de sódio <1.,© g) e iodeto de sódio í©5i© g) sm acetonitrilo (3© ml) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas e evaporada» Q resíduo foi dividido -entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi lavada com áqua, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada, 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre SiO? usando diclorometano mais ©~2©% de acetato de etilo como eluente» Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título (ô,52 g) sob a forma de um óleo incolor que foi carac terizado pelo seu espectro de ^H-RMiM»
H-RMM (CDC1-D
S 6,87 CÍH, s)„ 7,77 C2H, q, J=7Hz), 3,41 2,33 (2H, d, -J=óHz), C2H, m) e 1,25 C3H, t ί 2H, s),
1,6-2,©5 , J=7Hz)» i,9z Í2H, s), 4,1-5 ,94 (2H, d, J=8Hs), Í5H, m), 1,2-1,45
PREPftKflçSO 4 l-L2-í2,3-Dihidro-5-benzofurariil )etí 13piperidine-4acetato de etilo
Este composto foi preprado tal Preparação 3 mas usando 5-í2-bromoetiI)-2,3 vez de cloreto de 3,4-metilenedioxibenzilo» foi obtido sob -a forma de um óleo incolor j
peio seu espectro de AH-RMN» como foi descrito na -dihidrobenzofurano em 0 composto do título que foi caracterizado
Έ-RWN CCBC1-») ο = 7,08 CÍH, s), 6,95 CÍH, d, J=8Hz), 6,74 C2H, d, 3~8Hz), 4,58 C2H, t, J=7Hz>, 4,16 C2H, q,
J=7H.z), 3,21 (2H: 2,5-2,8 <4H, m), e 1,5Hz)
m) e 1,25 (3H.
fc, J=7H2>, 3,03 Í2H, d, J=8Hz), 2,23 C2H, d, J=4Hz), 2,®4 C2H,
1,6-1,95 Í2H, m), 1,3-1,5 Í2H, J—7Hz)»
PREPARAÇÃO 5
Álcool 5„4-metilenedioxifenetilico
Acido 3,4-metilenedioxifenilacético (18,® g) foi adicionado fraccionadamente durante 3® minutos a uma suspensão arrefecida, pelo gelo, agitada de hidreto de alumínio e litio (4,® g) em éter (4®® ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas, arrefecida bruscamente pela adição cuidadosa de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e filtrada, □ filtrado foi lavado com solução aquosa a 1®% de carbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar origem ao composto do título sob a forma de u.m óleo amarelo claro (15,01 g, 9®%), que foi caracterizado pelo seu espectro Vl-RMIM,
-7 1Η-RMN (CDClA' S = 6,69-6,83 (3H, m) s 5,98 C2H, s)? 3,82 C2H, dt, .^J * ’ ... ... ..
J=7 e 6Hz)? 2,81 <2H, t, 3-7Hz) e 1,44 (ÍH, t,
J=óHz, permuta.vel com D^O) =
PREPARAÇSO 6
Brometo de ,4-metilenedioxifenetilo
Uma solução de tribromefco de fósforo (3,1 g) em tetracloreto de carbono (5® ml) foi adicionada gota a gota durante 3®
minutos a uma solução agitada de álcool 3,4—metilenedioxifenetílico <15,0 g) Cver Preparação 5) em tetracloreto de carbono C2®0 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, lavada sequencialmente com água Cduas vezes), solução aquosa 5i'i de hidróxido de sódio e água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada» 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica CÍ00 g) usando tetracloreto de carbono como o eluente» FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro <8,3 g, 40%), que foi caracterizado pelo seu espectro de ^H-RMN» ίΗ-RMN CCDCI-) 8 = 6,80 CÍH, d, J=8Hz), 6,75 CÍH, s) , ó,71 CÍH, d, J=SHz>, 6,00 C2H, s), 3,56 C2H, t, J=7Hz)
3,13 Í2H, t, J=7Hz).
PREPARAç&O 7
5-C2-Hidroxietil)-2,3-dihidrobenzofuraηo
Uma solução de ácido í2,3-dihidrp~5-benzoíurani1)acético C4,9 g - ver EP-A-Í32»130) em tetrahidrofurano anidro <50 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (1,57 g) em tetrahidrofu~ rano anidro (5© ml) a ©°C„ Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora» Adicionou-se cuidadosamente gota a gota água Cl,5 ml) aquosa a 10% de hidróxido de sódio (1,5 ml) mistura foi filtrada e os sais inorgânicos foram lavados com acetato de etilo» 0 filtrado e produtos da lavagem foram combinados e evaporados para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo (3,3 g), que foi caracterizado pelo seu espectro iH-rmn» seguindo-se solução ε áqua <4,5 ml)= A
Έ-RMN ÍCDC14S •—Ή .j,
- AF-4 - FF ,m =
!,m,
2H) (nt, 2H)
90-2,80 Cm, 2H) β 1,85-1,75 íbrs, ÍH)
PREPARAÇÃO 8
5-(2-Bromoeti1 )-2,3-dihidrobenzofurano
Tribrometo de fósforo í©,37 g) foi adicionado a uma solução de 5-C2-hidroxietil)-2,3-dihidrobenzofurano (©,612 g) (Preparação 7) em tetracloreto de carbono (3 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e dividida entre solução aquosa a 1©% de carbonato ds sódio <2© ml) e diclorometano (2© ml), As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com diclorometano, Qs extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSO^) e evaporados para dar origem ao composto do título (0,584 g) sob a forma de um óleo que cristalizou ao repousar, p,f» 6©-62°C, e que foi caracterizado peio seu espectro ^H-RMN« 'H-RIÍN ÍCDCl^) 8 = 7,1© ís, ÍH) , 7,00-6,95 (d, 1H), 6,8©-6,7© (d,
1H / ? 4 3 ώ5*4 3 55 (13 2H) ? 3 3 ó@3 3 5Q (13 2H) 3
Τ i CC /4. OLH Λ Γ 3 cr T IA Z 4- OkJ \ •D η <£»%4 ij X ·4 V X-. ς i-3i / £i* ·_1 jj λ -4 = *t· \ L. sj âLíÍ J ts
PREPARAÇÃO9
Í-(4-Hetoxifenil)piperidine-3—carboxilato de etilo
Este composto foi preparado tal como foi descrito na Preparação 3 usando piperidine-3-carboxilato de etilo e brometo de 4-metoxifenetilo como reagentes, 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor,
Análise 7sUi
Encontrados?
C.-J-b^NQ-, requeres I Z À---J o
C, 69,2? H, 8,3? N, 4,8? C, 7ô,l? H, 8,6? N, 4,8»
Os compostos que ss seguem podem ser preparados por
métodos d esc ri tos nas respectivas publicações indicadas mais
abaixos
(Difenilhidroximetil)piperidina -Journal of Organic
Chemistry, 4084, 26,
3-< 2,2-d i feni1-2-hidrox i)eti1 piperidina piperidine-4-acetato de etilo <1961)
Br i ti sh Pa tente
S pec i f i c a t i on 765»853,
Journal of American Chemic a1 Soc i e ty, 6249, 75 <19535»

Claims (2)

REIVINDICftÇSES
1‘·
Λ /t
O L'·
Processo para a preparação ds um composto da
R1 — ft - {CH„) R — Z fi < I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
em que R e R são iguais ou diferentes e cada um deles é fenilo que é não substituido ou substituido por pelo menos um grupo seleccionado de entre alquilo e halo» a linha tracejadas representa uma dupla ligação facultativa e X é >C0H· >CH~, quando a referida dupla ligação estã ausente >SiuH~ ou ou é >C=, quando a referida dupla ligação ao átomo de carbono de A,
A é está presentí estando X liqado r Ci)p quando a dupla ligação ds encontra ausente ou. A ê <'.· quando a referida dupla ligação se encontra presente, n varia de í a 3, ro έ 1 ou 2, pê© ou i , q é © ou 1
4 5
R e R são cada um deles independentemente H, alcoxi ou OH em que r é ©, 1 ou 2, conjunto formam um grupo -Y-ÍCH^l^-Z- em que V e dsnteisente —0— ou -CH.-,- ε s έ 1, 2 ou 3, e Het é dilo ou pirazinilo, desde que quando q é 0 ou ft é
C.-C» alquilo, ou R e R~ em Z. são indepen— tienilo, piri-
Νentão π é 2 ου. ό, e quando A é
-«2 Λ ?então R'’ não é Het carac terizado por ϊ
i) se fazer reagir um composto da fórmula CII) Rí
----A
R*
CII) em que H está ligado ao átomo de azoto da A com um composto da fórmula Q ÍCH9> para proporcionar um composto da fórmula CI) ·—i ·*— £ * -jr · em que R , R*, X, A, a linha tracejada, n e R‘-t são tal como foram definidos anteriormente e Q é um grupo separável.
ou
Λ ii) se fazer reagir um composta da fojrmyia CII) tal coara foi definido anteriormente com 2- ou 4~vin.ilpiridina para proporcionar um composto da fórmula CI) em que η έ 2 e R'“’ é 2- ou
4-piridilo ou pirazinilo ou iii) se fazer reagir um composto da fórmula RO-CO-A-CCH^) R’-' em que A, n e R~' são tal como foram definidos anteriormente e R é um grupo C^-C,, alquilo com fenil-lítio para proporcionar um composto da fórmula CI) em que R2 e R-* são ambos fenilo e X é >CCOH)~«
2â« - Processo de acordo com a reivindicação í, alternativa i), caracterizado por o grupo separável Q ser Br, Cl, I,
C„ ~C,, a 1 cancssu 1 foni 1 oxi , benzenossu 1 foni 1 oxi , toluenossu 1 foniA H* loxi ou trif1uor ornetanossuIfoniloxi.
3ã. - Processo ds acordo com a reivindicação í, alter— nativa i5, ou reivindicação 2, caracterizado por a reacção ser realizada na presença de um aceitador de ácidos»
4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, alternativa ii), caracterizada por a reacção ser realizada na presença de um catalisador acídico ou básico»
- Proce por R1
5â.
carac terizado •SSO ds acorda com as reivindicações 1 a e R^ serem ambas fenilo não substituído» óê« - Processo de acordo com qulquer uma das reivindicações í a 5» caracterizado por X ser >CCOH)-«
7s» - Processo de acordo com qualquer uma das iv í?
1 at fórmula (I>s
-X \
- *'£*£ ***2^«· - i* < ~ /£ •Í7L s? £ z,^-Qi-nioroDenzoturani1o, hidro;·; ime ti 1 fen i lo.
Sã.
cações 1 a 3, reivindicações i a 3, caracterizado por R“‘ ser piridilo, tolilo, metoxifenilo, ou acordo com quiquer uma das- reivindipor R~' ser 3,4-metilenodioxifenilo.
acordo com a reivindicação ls caracterizado por o composto produzido ser 3-ídifenil-hidroximetil)-3-í 3 54-metilenodioxi fen i15 pi perid ina.
Lisboa, 4 de Janeiro de 1991
- Processo de carac ter i z ado — Processo de
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