JPH0741480A - 三環式化合物 - Google Patents

三環式化合物

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JPH0741480A
JPH0741480A JP6007479A JP747994A JPH0741480A JP H0741480 A JPH0741480 A JP H0741480A JP 6007479 A JP6007479 A JP 6007479A JP 747994 A JP747994 A JP 747994A JP H0741480 A JPH0741480 A JP H0741480A
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tetrahydro
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salt
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Yoshinari Sato
良也 佐藤
Teruaki Matsuo
照明 松尾
Takatomo Ogawara
孝友 小河原
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、コレシストキニン
（ＣＣＫ）拮抗作用を有する新規三環式化合物に関する
ものであり医療の分野で利用される。
【０００２】
【従来の技術】三環式化合物は知られているが、この発
明の下記式（Ｉ）で示される三環式化合物は知られてい
ない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＣＣＫ拮抗作用を有
し、医薬として有用な化合物は知られているが、この発
明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされたもの
である。
【０００４】
【発明の構成】この発明は新規三環式化合物および医薬
として許容されるその塩類に関する。さらに詳細には、
この発明はコレシストキニン（ＣＣＫ）拮抗物質であ
り、従って膵炎、胆のう障害（例えば、急性胆のう炎、
結石など）、胃不全麻痺、膵癌、インスリノーマ、悪
心、嘔吐、食欲調節、痛み、腸管平滑筋活性亢進に伴う
障害（例えば、過敏性腸症侯群、括約筋れん縮など）、
高インスリン血症、消化不良などのための予防および／
または治療薬として有用な新規三環式化合物および医薬
として許容されるその塩類に関する。この発明の三環式
化合物は下記式（Ｉ）で示すことができる。
【化２】 この発明に従って新規三環式化合物（Ｉ）は下記反応式
で示される製造法によって製造することができる。
【０００５】製造法Ａ
【化３】
【化４】
【化５】
【０００６】製造法１
【化６】 （式中、Ｒ4 は低級アルキル基、Ｙ1 はハロゲン、Ｒ12
は低級アルキル基、Ｙ2 はハロゲンを意味する）。原料
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は製造例１および２に
開示した方法によって、またはこれと同様にして製造す
ることができる。目的化合物の好適な医薬として許容さ
れる塩類は常用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩のような
金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ギ酢酸、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢
酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えばアルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられ
る。
【０００７】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説明を以下詳細に述べる。「低級」とは、特に
指示がなければ、炭素原子１個ないし６個を意味するも
のとする。好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、フ
ッ素および沃素が挙げられる。好適な「低級アルキル
基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル等の炭素原子
１個ないし６個、好ましくは炭素原子１個ないし４個を
有する直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられる。この
発明の原料化合物及び目的化合物（Ｉ）の製造法を以下
詳細に説明する。
【０００８】製造法Ａ− 化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）また
はその塩を化合物（ＩＸ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。この反応は後述の製造
例３に開示した方法に従って、またはこれと同様にして
行うことができる。
【０００９】製造法Ａ− 化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｘ）または
その塩を化合物（ＸＩ）と反応させることにより製造す
ることができる。この反応は常用の溶媒の存在下、また
は存在させずに行うことができる。反応温度は特に限定
されないが、通常は常温、加温下または加熱下に反応が
行われる。
【００１０】製造法Ａ− 化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩ）
またはその塩を加水分解に付すことにより製造すること
ができる。加水分解は塩基の存在下に行うことができ、
好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土金属水酸化
物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等のアルカリ土金属炭酸塩等のような無機塩基が挙げら
れる。この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのよ
うな溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うこ
とができる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下ないし加温下に反応が行われる。
【００１１】製造法Ａ− 化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＸＩＶ）と反応させることにより
製造することができる。この反応は通常、例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等のトリ（低級）アルキルアミン、例えばジメチ
ルアニリン等のジ（低級）アルキルアニリン等のような
塩基の存在下に行われる。この反応は通常、ベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、ジエチル
エーテルのような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも
反応を行うことができる。反応温度は特に限定されない
が、通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
【００１２】製造法Ａ− 化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。この反応は通常、例え
ばメタノール、エタノール等のアルコール、ベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、ジエチル
エーテルのような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反
応を行うことができる。反応温度は特に限定されない
が、通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
【００１３】製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＶａ）または
アミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合
物（ＸＶ）またはその反応性誘導体またはその塩と反応
させることにより製造することができる。化合物（ＩＶ
ａ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、
化合物（ＩＶａ）とアルデヒド、ケトン等のようなカル
ボニル化合物との反応によって生成するシッフの塩基型
イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（ＩＶ
ａ）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド等のようなシリ
ル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合
物（ＩＶａ）と三塩化燐またはホスゲンとの反応によっ
て生成する誘導体等が挙げられる。化合物（ＩＶａ）お
よび（ＸＶ）の好適な塩類については、化合物（Ｉ）に
ついて例示したものを参照すればよい。化合物（ＸＶ）
の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。
好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジア
ルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジ
ル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキ
ル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、例えばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸、硫酸、
アルキル炭酸、例えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペ
ンタン酸、２−エチル酪酸またはトリクロロ酢酸等の脂
肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボ
ン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミ
ダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミ
ド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシメチ
ルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ+＝
ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエス
テル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロ
フェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペン
タクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニル
エステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８
−キノリルチオエステル等の活性化エステル、または例
えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロ
キシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物と
のエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使
用すべき化合物（ＸＶ）の種類によってそれらの中から
任意に選択することができる。反応は通常、水、アセト
ン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよう
な常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を
行うことができる。これらの常用の溶媒は水との混合物
としても使用することができる。化合物（ＸＶ）を遊離
酸の形またはその塩の形で反応に使用する場合には、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカル
ボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミ
ド；Ｎ−エチル−Ｎ’−３−（ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニルビス（２−メ
チルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１
−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチ
ル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホ
リル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；ト
リフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベ
ンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−ス
ルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内
塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６
−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化
燐等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー
試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが
好ましい。
【００１４】反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、ト
リ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）ア
ルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ
ルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に
行ってもよい。反応温度は特に限定されず、通常冷却下
ないし加熱下に反応が行われる。目的化合物（Ｉ）およ
び医薬として許容されるその塩類はＣＣＫ拮抗物質であ
り、従って前記した様に嘔吐、膵炎等の予防および／ま
たは治療薬として有用である。また神経遮断障害、遅発
性ジスキネシア、パーキンソン病、精神病、ジル・ド・
ラ・ツレット症侯群等の予防および／または治療薬とし
ても有用であると期待される。さらに、目的化合物
（Ｉ）および医薬として許容されるその塩類はガストリ
ン拮抗作用を有することが期待され、潰瘍、過剰胃液分
泌、幽門洞Ｇ細胞増殖、ゾーリンガー−エリソン（Ｚｏ
ｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症侯群等の治療およ
び／または予防薬としても有用であると期待される。目
的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、その薬理作用数
例を以下に示す。
【００１５】[Ｉ] 試験化合物： 目的化合物（Ｉ） [ＩＩ] 試験： ［Ａ］ [125Ｉ] ＣＣＫ−８のラット膵臓ＣＣＫ受容
体結合に対する目的化合物（Ｉ）の阻害作用 （ＣＣＫ拮抗作用） ＩＣ50：６．７×１０-10Ｍ ［Ｂ］ [125Ｉ] ＣＣＫ−８のモルモット脳ＣＣＫ受
容体結合に対する目的化合物（Ｉ）の阻害作用 （ＣＣＫ拮抗作用） ＩＣ50：３．１×１０-8Ｍ ［Ｃ］ マウスセルレイン誘発膵炎に対する目的化合物
（Ｉ）の抑制効果 ＥＤ50：０．０２２ｍｇ／ｋｇ ［Ｄ］ マウスにおけるＣＣＫ−８誘発胃排出遅延に対
する目的化合物（Ｉ）の改善効果 （ＣＣＫ拮抗作用） ＥＤ50：０．０１０ｍｇ／ｋｇ
【００１６】目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩類は通常人を含めて哺乳動物に、カプセル、
マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロ
ップ、エアゾル、吸入剤、溶液、注射剤、懸濁液、エマ
ルジョン、座剤等のような常用の医薬組成物の形で投与
することができる。この発明の医薬組成物は、例えばし
ょ糖、スターチ、マンニット、ソルビット、乳糖、グル
コース、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カ
ルシウム等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピ
ロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリ
コール、しょ糖、スターチ等の結合剤、例えばスター
チ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルスター
チ、グリコールスターチナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩解剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫
酸ナトリウム等の滑剤、例えばクエン酸、メントール、
グリシン、オレンジ末等の芳香剤、例えば安息香酸ナト
リウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロ
ピルパラベン等の保存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナ
トリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の
懸濁剤、分散剤、例えば水のような水性希釈剤、例えば
カカオ脂、ポリエチレングリコール、白灯油等のベース
ワックスのような医薬用として常用される種々の有機ま
たは無機担体物質を含んでいることができる。有効成分
は通常単位投与量０．０１ｍｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／
ｋｇを１日１回ないし４回投与すればよい。しかしなが
ら、上記投与量は患者の年齢、体重、条件また投与方法
によって増減してもよい。以下この発明を製造例および
実施例に従ってさらに詳細に説明する。
【００１７】製造例１ (1) 三塩化ホウ素（４．５ｍｌ）のトルエン（３０ｍ
ｌ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン（５．４ｇ）、ベンゾニトリル（５．０５
ｇ）およびトルエン（１９ｍｌ）の溶液を０−５℃で１
時間かけて加え、これに塩化アルミニウム（５．８５
ｇ）を加える。混合物を１６時間加熱還流する。反応混
合物を５℃に冷却し、これに水（７ｍｌ）を加える。２
Ｎ塩酸を加えた後、混合物を２．５時間加熱還流し、次
いで１０℃に冷却する。分取した有機層および酢酸エチ
ルで水層から抽出した抽出液を合わせ、水酸化ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用
するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エ
チルとの混液（１０：１）で溶出して、５−ベンゾイル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
（５．７ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）：3300, 1615, 1595, 1570, 1500 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.50-3.75 (2H,m), 4.20-4.45 (2H,
m), 6.30-7.85 (8H,m),8.35 (1H,br s) 製造例１(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) ７−（２−フルオロベンゾイル）インドリン。 IR（ヌジョール）：3370, 1615, 1605, 1575, 1565, 14
95 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.15 (2H,三重線,J=8Hz), 3.87 (2H,
三重線,J=8Hz), 6.33-6.70 (1H,m), 7.0-7.73 (7H,m) (3) （２ＲＳ）−７−（２−フルオロベンゾイル）−２
−メチルインドリン。 mp : 64−66℃ IR （ヌジョール）：3360, 1630, 1570, 1480, 1460, 1
444, 1343, 1290,1243, 1215, 1017, 753 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.37 (3H,d,J=6.8Hz), 2.68 (1H,dd,
J=16Hz, 7Hz), 3.31(1H,dd,J=16Hz, 9Hz), 4.0-4.6 (1
H,m), 6.3-7.7 (8H,m)
【００１８】製造例２ (1) ５−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン（５．７４ｇ）、ピリジン（１．９
ｇ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）の溶液に、臭化
ブロモアセチル（５．８２ｇ）の塩化メチレン（５ｍ
ｌ）溶液を室温で滴下する。混合物を同温で１．０時間
撹拌後、水（１００ｍｌ）を撹拌下これに加える。有機
層を分取して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒
を留去する。残渣をジイソプロピルエーテルと酢酸エチ
ルとの混合物で結晶化させる。結晶を濾取して、４−ブ
ロモアセチル−５−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（６．０ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）：1675, 1663, 1580 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.70-4.25 (2H,m), 4.10 (2H,s),
4.30-4.65 (2H,m),6.85-7.90 (8H,m) 製造例２(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) １−ブロモアセチル−７−（２−フルオロベンゾイ
ル）インドリン。 IR（ヌジョール）：1660, 1655, 1602, 1582 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.20 (2H,三重線,J=8Hz), 3.75 (2H,
s), 4.20 (2H,三重線,J=8Hz), 6.90-7.95 (7H,m) (3) （２ＲＳ）−１−ブロモアセチル−７−（２−フル
オロベンゾイル）−２−メチルインドリン。 mp : 110−112℃ IR（ヌジョール）：1667, 1639, 1445, 1391, 1275, 12
23, 985, 750 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.38 (3H,d,J=6.8Hz), 2.69 (1H,d,J
=16Hz), 3.53 (1H,dd,J=16Hz, 8Hz), 3.71 (2H,s), 4.6
7 (1H,ブロード 五重線,J=7Hz),6.9-8.0 (7H,m)
【００１９】製造例３ (1)
【化７】 水酸化ナトリウム（４．５ｇ）、水（４５ｍｌ）、ヒド
ロキシルアミン・塩酸塩（８．９５ｇ）およびエタノー
ル（４５ｍｌ）の溶液に、１−ブロモアセチル−７−ベ
ンゾイルインドリン（８．６ｇ）およびエタノール（３
０ｍｌ）の混合物を５０−５５℃で１５分間かけて加え
る。混合物を同温で１．０時間撹拌する。次いで濃塩酸
（６ｍｌ）を反応混合物に加える。１．０時間撹拌後、
混合物を氷浴中冷却する。沈殿を濾取してエタノールで
洗浄し、風乾して、３，４，６，７−テトラヒドロ−４
−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］
［１，４］ベンゾジアゼピン＝２−オキシド（５．２５
ｇ）を得る。 mp : 245−250℃（分解） IR（ヌジョール）：1663, 1590, 1515 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.16 (2H,三重線,J=8Hz), 4.18 (2
H,三重線,J=8Hz),4.63 (2H,s), 6.60-7.42 (8H,m) MASS : m/e = 278 (M+) 製造例３(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2)
【化８】 ２，３，５，６−テトラヒドロ−５−オキソ−８−フェ
ニル−１，４−オキサジノ［２，３，４−ｊｋ］［１，
４］ベンゾジアゼピン＝７−オキシド。 mp : 145−150℃（分解） IR（ヌジョール）：1665, 1580, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.90-3.50 (1H,m), 4.0-5.15 (5H,
m), 6.45-7.75 (8H,m) MASS : m/e = 294 (M+) (3)
【化９】 １−（２−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テト
ラヒドロ−４−オキソピロロ［３，２，１−ｊｋ］
［１，４］ベンゾジアゼピン＝２−オキシド。 IR（ヌジョール）：1675, 1665, 1608, 1585, 1570, 15
12, 1488 cm-1 MASS : m/e = 296 (M+) (4)
【化１０】 （６ＲＳ）−１−（２−フルオロフェニル）−３，４，
６，７−テトラヒドロ−６−メチル−４−オキソピロロ
［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン＝２
−オキシド。 mp : 184−186℃（分解） IR（ヌジョール）：1670, 1608, 1448, 1370, 1282, 12
60, 1220, 1178,1040, 760 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.40 (3H,d,J=6.4Hz), 2.76 (1H,d,J
=16Hz), 3.58 (1H,dd,J=16, 7.8Hz), 4.6-5.4 (3H,m/4.
79,ABq,2H), 6.8-7.6 (7H,m)
【００２０】製造例４ (1) ３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−
フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン＝２−オキシド（５．９６ｇ）および無水酢
酸（４２ｍｌ）の混合物を室温で６．０時間撹拌する。
次いで、冷反応混合物にジイソプロピルエーテル（１２
０ｍｌ）を加える。沈殿を濾取してジイソプロピルエー
テルで洗浄し、風乾して、（３ＲＳ）−３−アセトキシ
−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フ
ェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン（６．２４ｇ）を得る。 mp : 191−193℃ IR（ヌジョール）：1735, 1700, 1610, 1570 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.22 (3H,s), 3.0-3.40 (2H,m),
5.70 (1H,s), 3.70-4.10 (1H,m), 6.90-7.70 (8H,m),
4.20-4.60 (1H,m) MASS : m/e = 320 (M+) 製造例４(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （６ＲＳ）−６−アセトキシ−２，３，５，６−テ
トラヒドロ−５−オキソ−８−フェニル−１，４−オキ
サジノ［２，３，４−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン。 IR（ヌジョール）：1727, 1680, 1603, 1580, 1565 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.25 (3H,s), 3.10-3.50 (1H,m),
3.90-4.90 (3H,m),6.03 (1H,s), 6.80-7.75 (8H,m) (3) （３ＲＳ）−３−アセトキシ−１−（２−フルオロ
フェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキ
ソピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼ
ピン。 IR（ヌジョール）：1746, 1690, 1600, 1581 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.20 (3H,s), 2.90-3.60 (2H,m),
3.73-4.20 (1H,m),4.25-4.65 (1H,m), 5.80 (1H,s), 6.
90-7.75 (7H,m)
【００２１】製造例５ （６ＲＳ）−１−（２−フルオロフェニル）−３，４，
６，７−テトラヒドロ−６−メチル−４−オキソピロロ
［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン＝２
−オキシド（１４．２６ｇ）の無水酢酸（１００ｍｌ）
溶液を撹拌下８５℃に４５分間加熱する。反応混合物を
冷却し、生成する沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄して、（３ＲＳ，６ＲＳ）−３−アセトキシ−
１−（２−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テト
ラヒドロ−６−メチル−４−オキソピロロ［３，２，１
−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンおよび（３ＲＳ，
６ＳＲ）−３−アセトキシ−１−（２−フルオロフェニ
ル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−６−メチル−４
−オキソピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピンの混合物（１０．８０ｇ）を淡黄色結晶とし
て得る。 mp : 214−216℃ IR（ヌジョール）：1738, 1685, 1609, 1450, 1370, 12
35, 1108, 1080, 793,752 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (3H,d,J=6Hz), 2.32 (3H,s),
2.69 (1H,d,J=16.5Hz),3.50 (1H,dd,J=16.5Hz, 9Hz),
4.99 (1H,ブロード 五重線,J=7.5Hz),5.90 (1H,s), 7.0
-7.8 (7H,m)
【００２２】製造例６ (1) （３ＲＳ）−３−アセトキシ−３，４，６，７−テ
トラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，
２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３．９５
ｇ）およびエタノール（１２３ｍｌ）の混合物に１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（１２．３ｍｌ）を室温で加え
る。１５分間撹拌後、水（１００ｍｌ）を反応混合物に
加え、混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ４．０に調整する。エタ
ノールを留去して生成する沈殿を濾取し、五酸化燐で乾
燥して、（３ＲＳ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−
３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルピロロ
［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（３．３６ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）：3160, 1690, 1600, 1580, 1563 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.0-3.50 (2H,m), 3.60-4.10 (1H,
m), 4.20-4.60 (1H,m), 4.70 (1H,d,J=8Hz), 6.26 (1H,
d,J=8Hz), 6.95-7.60 (8H,m) 製造例６(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （６ＲＳ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−
ヒドロキシ−５−オキソ−８−フェニル−１,４−オキ
サジノ［２，３，４−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン。 mp : 205−210℃（分解） IR（ヌジョール）：1680, 1600, 1580, 1565 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.90-3.50 (1H,m), 4.0-5.0 (3H,
m), 5.0 (1H,d,J=9Hz),6.40 (1H,d,J=9Hz), 6.75-7.70
(8H,m) MASS : m/e = 294 (M+) (3) （３ＲＳ）−１−（２−フルオロフェニル）−３，
４，６，７−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキ
ソピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼ
ピン。 IR（ヌジョール）：3425, 1665, 1609, 1595, 1582 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.03-3.50 (2H,m), 3.60-4.25 (1
H,m), 4.25-4.70 (1H,m), 4.78 (1H,d,J=8Hz), 6.40 (1
H,d,J=8Hz), 7.0-7.90 (7H,m) (4) （３ＲＳ，６ＲＳ）−１−（２−フルオロフェニ
ル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ
−６−メチル−４−オキソピロロ［３，２，１−ｊｋ］
［１，４］ベンゾジアゼピンおよび（３ＲＳ，６ＳＲ）
−１−（２−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テ
トラヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ
ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ンの混合物。 mp : 186−187℃ IR（ヌジョール）：3400, 1660, 1610, 1450, 1385, 13
45, 1296, 1250,1142, 762, 750 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.31 (3H,d,J=6Hz), 2.72 (1H,d,J=1
6.5Hz), 3.51 (1H,dd,J=16.5Hz, 9Hz), 4.7-5.2 (3H,m/
4.85,s), 6.8-7.7 (7H,m)
【００２３】製造例７ (1) （３ＲＳ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，
２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．４
ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、ジイソ
プロピルエチルアミン（０．９７ｇ）および塩化メシル
（０．８６ｇ）を５℃で加える。次いで、混合物を室温
で２．０時間撹拌後、メタノール中９Ｎアンモニア（３
０ｍｌ）を冷反応混合物に加える。反応混合物を室温で
１．５時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣を撹拌下に水
と酢酸エチルとの混合物と混合する。次いで、有機層を
分取して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムとメタノールの混液（１５：１）で溶
出して、（３ＲＳ）−３−アミノ−３，４，６，７−テ
トラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，
２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４６０ｍ
ｇ）を得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.40 (2H,br s), 2.90-3.60 (2H,m),
3.73-4.15 (1H,m),4.35 (1H,s), 4.50-4.85 (1H,m),
6.93-7.65 (8H,m) 製造例７(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （６ＲＳ）−６−アミノ−２，３，５，６−テトラ
ヒドロ−５−オキソ−８−フェニル−１，４−オキサジ
ノ［２，３，４−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン。 NMR (CDCl3,δ) : 2.85-3.50 (1H,m), 3.90-5.20 (6H,
m), 6.80-8.0 (8H,m) (3) （３ＲＳ）−３−アミノ−１−（２−フルオロフェ
ニル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソピ
ロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン。 NMR (CDCl3,δ) : 2.63 (2H,br s), 3.03-3.50 (2H,m),
3.63-4.35 (1H,m),4.35-4.95 (1H,m), 4.45 (1H,s),
6.85-7.80 (7H,m) (4) （３ＲＳ，６ＲＳ）−３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−６−
メチル−４−オキソピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，
４］ベンゾジアゼピンおよび（３ＲＳ，６ＳＲ）−３−
アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−３，４，６，
７−テトラヒドロ−６−メチル−４−オキソピロロ
［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンの混
合物。 IR (ニート) : 3350, 1688, 1610, 1445, 1220, 1042, 75
0 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.27 & 1.73 (総計 3H,それぞれ d,J
=6Hz), 2.59 (2H,s),2.5-3.6 (2H,m), 4.30 & 4.47 (総
計 1H,それぞれ s), 4.5-5.2 (1H,m),6.8-7.7 (7H,m)
【００２４】製造例８ (1) （３ＲＳ）−３−アミノ−３，４，６，７−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１
−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２８．５４ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８５ｍｌ）溶液
に、Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン（２７．３３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（１３．９２ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（２１．２５ｇ）を撹拌下常温で加え
る。混合物を同条件で２時間撹拌し、生成する沈殿を濾
去する。濾液と洗液（酢酸エチル）とを合わせて酢酸エ
チル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）との混合物中に
撹拌下に注ぐ。有機層を分取して水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
後、有機溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルを
使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムと酢
酸エチルとの混液（１０：１）で溶出して、（３Ｒ）−
３−［｛（２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−フェニルプロパノイル｝アミノ］−３，４，
６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロ
ロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンお
よび（３Ｓ）−３−［｛（２Ｓ）−２−第三級ブトキシ
カルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイル｝アミ
ノ］−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１
−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベン
ゾジアゼピンの混合物（４８．８２ｇ）を無定形物質と
して得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.41 および 1.43 (9H,それぞれ s),
2.9-3.5 (4H,m),3.8-4.0 (1H,m), 4.6-4.7 (2H,m), 5.
0-5.1 (1H,ブロード s), 5.4 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.8
(14H,m) 製造例８(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （３Ｒ）−３−［｛(２Ｓ)−２−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイル｝アミノ］
−１−（２−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テ
トラヒドロ−４−オキソピロロ［３，２，１−ｊｋ］
［１，４］ベンゾジアゼピンおよび（３Ｓ）−３−
［｛（２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
３−フェニルプロパノイル｝アミノ］−１−（２−フル
オロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−
オキソピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジ
アゼピンの混合物。 NMR (CDCl3,δ) : 1.40 (9H,s), 2.93-5.20 (9H,m), 6.
85-7.90 (13H,m)
【００２５】製造例９ 塩化水素を、（３Ｒ）−３−［｛（２Ｓ）−２−第三級
ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイ
ル｝アミノ］−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オ
キソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，
４］ベンゾジアゼピンと（３Ｓ）−３−［｛（２Ｓ）−
２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプ
ロパノイル｝アミノ］−３，４，６，７−テトラヒドロ
−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊ
ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンとの混合物（４８．５
０ｇ）の酢酸エチル（１ｌ）溶液に氷浴中冷却撹拌下に
吹込む。混合物を塩化水素で飽和した後、この混合物を
常温で１時間撹拌する。窒素ガスを吹込んで塩化水素を
除去する。この混合物に水を加え、混合物を十分に撹拌
する。水層を分取して有機層を水洗する。分取した水層
と洗液とを合わせ、２０％水酸化ナトリウム水溶液で中
和して酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して固体を得る。
固体を濾取し、少量の酢酸エチルおよびエチルエーテル
で順次洗浄して得る粗化合物（１３．４２ｇ）をエタノ
ールから再結晶して、（３Ｒ）−３−［｛（２Ｓ）−２
−アミノ−３−フェニルプロパノイル｝アミノ］−３，
４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェニル
ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン（１１．３３ｇ）を明桃色針状晶として得る。 mp : 94−95℃ IR（ヌジョール）：3350, 3150, 1672, 1644, 1597, 15
50, 1445, 1372,1237, 734, 699 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.62 (2H,ブロード s), 2.74 (1H,d
d,J=14.0, 10.5Hz),3.1-3.5 (3H,m), 3.75 (1H,dd,J=3.
5, 10.5Hz), 3.92 (1H,q,J=10.5Hz),4.66 (1H,t,J=10.5
Hz), 5.45 (1H,d,J=8.4Hz), 7.06-7.6 (13H,m),8.94 (1
H,d,J=8.4Hz) Mass : m/e = 424 (M+) 一方別に、濾液を減圧濃縮する。残渣を少量の酢酸エチ
ルで粉砕し、沈殿を濾取する。エタノールから２回再結
晶して、(３Ｓ)−３−［｛(２Ｓ)−２−アミノ−３−フ
ェニルプロパノイル｝アミノ］−３，４，６，７−テト
ラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，
１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（９．７０ｇ）
を無色針状晶として得る。 mp : 203−204℃ IR（ヌジョール）：3340, 3250, 1680 (sh), 1674, 166
0, 1596, 1485, 1445,1393, 1328, 890, 756, 732, 702
cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.47 (2H,ブロード s), 2.85 (1H,d
d,J=14.0, 10.5Hz),3.1-3.5 (3H,m), 3.75 (1H,dd,J=3.
5, 10.5Hz), 3.97 (1H,q,J=10.5Hz),4.64 (1H,t,J=10.5
Hz), 5.47 (1H,d,J=8.4Hz), 7.1-7.6 (13H,m), 8.95(1
H,d,J=8.4Hz) MASS : m/e = 424 (M+)
【００２６】製造例１０ 製造例９と同様にして下記化合物を得る。 （３Ｒ）−３−［｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニ
ルプロパノイル｝アミノ］−１−（２−フルオロフェニ
ル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソピロ
ロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン。 NMR (CDCl3,δ) : 1.63 (2H,s), 2.60-4.90 (8H,m), 5.
48 (1H,d,J=8Hz),6.80-7.85 (12H,m), 9.0 (1H,d,J=8H
z) （３Ｓ）−３−［｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニ
ルプロパノイル｝アミノ］−１−（２−フルオロフェニ
ル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソピロ
ロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン。 NMR (CDCl3,δ) : 1.65 (2H,s), 2.60-4.90 (8H,m), 5.
50 (1H,d,J=8Hz),6.80-7.90 (12H,m), 8.95 (1H,d,J=8H
z)
【００２７】製造例１１ （３Ｓ）−３−［｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニ
ルプロパノイル｝アミノ］−３，４，６，７−テトラヒ
ドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−
ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２．９１ｇ）の塩
化メチレン（６０ｍｌ）溶液にイソチオシアン酸フェニ
ル（１．０８ｇ）を加え、混合物を加熱して塩化メチレ
ンを回収し、残渣の溶媒を減圧下に完全に留去する。粘
稠な残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに
付す。クロロホルムおよび、クロロホルムとメタノール
との混液（５０：１）で溶出して、（３Ｓ）−３，４，
６，７−テトラヒドロ−１−フェニル−３−［［（２
Ｓ）−２−｛Ｎ’−（フェニル）チオウレイド｝−３−
フェニルプロパノイル］アミノ］−４−オキソピロロ
［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（２．９５ｇ）を無定形物質として得る。
【００２８】製造例１２ （３Ｓ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−１−フェニ
ル−３−［［（２Ｓ）−２−｛Ｎ’−（フェニル）チオ
ウレイド｝−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−４
−オキソピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン（２．９０ｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍ
ｌ）溶液を５０℃で０．５時間撹拌する。反応混合物を
減圧下に蒸発乾固し、残渣をシリカゲルを使用するクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの
混液（１５：１）で溶出する。所望の生成物を含む画分
を合わせ、炭酸水素ナトリウム希水溶液で洗浄する。有
機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
して、（３Ｓ）−３−アミノ−３，４，６，７−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１
−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．９７ｇ）を
無定形物質として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.38 (2H,br s), 3.0-3.5 (2H,m),
3.8-4.15 (1H,m), 4.38(1H,s), 4.5-4.8 (1H,m), 6.95-
7.65 (8H,m) [α]20 D= -175.09°(C=0.518, CHCl3)
【００２９】製造例１３ (1) （３Ｒ）−３−［｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−フ
ェニルプロパノイル｝アミノ］−３，４，６，７−テト
ラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，
１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．９９ｇ）
の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液にイソチオシアン酸フ
ェニル（０．７６ｇ）を加え、混合物を加熱して塩化メ
チレンを回収し、残渣の溶媒を減圧下に完全に留去す
る。残渣をトリフルオロ酢酸（７ｍｌ）に溶解し、混合
物を５０℃で２５分間撹拌する。トリフルオロ酢酸を回
収して得る粘稠油状物をシリカゲルを使用するクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液
（１５：１）で溶出する。所望の生成物を含む画分を合
わせ、炭酸水素ナトリウム希水溶液で洗浄する。有機層
を分取して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を回収し
て、（３Ｒ）−３−アミノ−３，４，６，７−テトラヒ
ドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−
ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．９１ｇ）を無
定形物質として得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.40 (2H,br s), 3.0-3.5 (2H,m),
3.8-4.3 (1H,m), 4.40(1H,br s), 4.5-4.8 (1H,m), 7.0
-7.8 (8H,m) [α]20 D= 146.44°(C=0.574, CHCl3) 製造例１３(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−フルオロフェニ
ル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソピロ
ロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン。 [α]25 D= -73.4°(C=0.475, CHCl3) (3) （３Ｒ）−３−アミノ−１−（２−フルオロフェニ
ル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソピロ
ロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン。 [α]25 D=67°(C=0.432, CHCl3)
【００３０】製造例１４ （３Ｓ）−３−アミノ−３，４，６，７−テトラヒドロ
−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊ
ｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．９７ｇ）、イン
ドール−２−カルボン酸（０．５６４ｇ）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（４７２．５ｍｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド・塩酸塩（６６９．２ｍｇ）およびトリエチルア
ミン（３５１．２ｍｇ）を撹拌下常温で加える。混合物
を同条件下２時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを
加える。混合物を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および
水で洗浄する。有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を回収して得る無定形物質（１．５５ｇ）
をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムと酢酸エチルとの混液（１０：１）で溶出し
て、無定形物質（１．３９ｇ）を得る。この物質をジイ
ソプロピルエーテルで粉砕し、生成する白色粉末を濾取
する。粉末を水中で２日間撹拌して再び濾取し、減圧、
加熱下に乾燥して、（３Ｓ）−３，４，６，７−テトラ
ヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−４
−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］
［１，４］ベンゾジアゼピン（光学純度：９８．４％
ｅ．ｅ．）（１．１２ｇ）を得る。 mp : 177−180℃ IR（ヌジョール）：3230, 1675, 1638, 1600, 1530, 14
45, 1372, 1300,1235, 1110, 745 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.0-3.5 (2H,m), 3.8-4.2 (1H,m),
4.5-4.85 (1H,m), 5.68(1H,d,J=7.5Hz), 7.0-7.8 (13H,
m), 8.07 (1H,d,J=7.5Hz), 9.90(1H,br s) MASS : m/e = 420 (M+) [α]20 D= -63.8°(C=0.5, CHCl3)
【００３１】実施例１ 製造例１４と同様にして下記化合物を得る。 （３Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３，４，
６，７−テトラヒドロ−３−（２−インドリルカルボニ
ルアミノ）−４−オキソピロロ［３，２，１−ｊｋ］
［１，４］ベンゾジアゼピン（光学純度：９７．８％
ｅ．ｅ．） mp : 270−275℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 3.0-3.65 (2H,m), 3.75-4.20 (1H,
m), 4.30-4.70 (1H,m), 5.55 (1H,d,J=8Hz), 6.90-7.75
(12H,m), 9.53 (1H,d,J=8Hz), 11.65(1H,br s) MASS : m/e = 438 (M+) [α]25 D= 19.8°(C=0.3, CHCl3)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 で示される化合物および医薬として許容されるその塩。
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