JPH0748257A - 第ｉｉ型糖尿病治療薬 - Google Patents

第ｉｉ型糖尿病治療薬

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JPH0748257A
JPH0748257A JP3065737A JP6573791A JPH0748257A JP H0748257 A JPH0748257 A JP H0748257A JP 3065737 A JP3065737 A JP 3065737A JP 6573791 A JP6573791 A JP 6573791A JP H0748257 A JPH0748257 A JP H0748257A
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fat
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エイチ メイアー アルバート
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Louisiana State University
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Abstract

(57)【要約】 〔目的〕本発明は、身体脂肪貯蔵を減少させ、インシュ
リン抵抗、高インシュリン及び高血糖症を減少させ、ま
たは血漿グルコースを減少させる第ＩＩ型糖尿病治療薬
に関する。 〔構成〕本発明は、脊椎動物またはヒトに日毎に時刻を
定めた投与量で投与される、６−メチル−８ ベータ−
カルボベンジルオキシ−アミノエチル−１０ アルファ
−エルゴリン、１，６−ジメチル−８ ベータ−カルボ
ベンジルオキシ−アミノメチル−１０ アルファ−エル
ゴリン、８−アシルアミノエルゴレン、エルゴコルニ
ン、９，１０−ジヒドロエルゴコルニン、ブロモクリプ
チン及びＤ−２−ハロ−６−アルキル−８−置換エルゴ
リンから選ばれる化合物を有効成分として含有する第Ｉ
Ｉ型糖尿病治療薬である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、第ＩＩ型糖尿病治療薬
に関し、より詳しくは、脊椎動物またはヒトの非インシ
ュリン依存性の第ＩＩ型糖尿病に特徴的な、身体脂肪貯
蔵を減少させ、インシュリン抵抗、しばしばインシュリ
ン抵抗に付随する高インシュリン及び高血糖症を減少さ
せ、または血漿グルコースを減少させる第ＩＩ型糖尿病
治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】最も潜行性の主要な病気の一つである糖
尿病は、消化の際にグルコースに転化される糖及び澱粉
を身体が消費する経路に悪影響を与える。膵臓によって
製造されるホルモンであるインシュリンは、エネルギー
源としてグルコースを身体の細胞に供給せしめる。筋
肉、脂肪及び結合組織においてインシュリンは細胞膜の
作用によってグルコースを細胞内に入れるのを促進す
る。摂取され、脂肪沈着物内に貯蔵されたグルコースは
通常肝臓内で燃焼し、ＣＯ２及びＨ２Ｏ（５０％）；
【０００３】グリコーゲン（５％）；及び脂肪（３０〜
４０％）となる。脂肪酸は循環されて肝臓に戻り、ケト
ン体に代謝され、組織により消費される。この脂肪酸は
また他の器官によっても代謝され、炭水化物消費のため
の主要な経路である脂肪形成がなされる。インシュリン
の正味の効果は、炭水化物、蛋白質及び脂質の貯蔵及び
消費を促進することである。インシュリン欠損はヒトに
おける通常の及び重症の病理状態である。
【０００４】第Ｉ型糖尿病においては膵臓はわずかなイ
ンシュリンを製造するかまたはインシュリンを製造しな
いので、糖尿病患者を生存せしめるために毎日注射しな
ければならない。第ＩＩ型糖尿病においては膵臓は幾ら
かのインシュリンを製造するが、細胞抵抗によってイン
シュリン量は不十分であるかまたは十分有効であるのに
足りなく、あるいはこの両方である。このいずれの場合
においても、広く異常がみられるが、異常を見つけるた
めの基本的欠陥は（１）種々の”末梢”組織へのグルコ
ースの減少したエントリー（ｅｎｔｒｙ）及び（２）肝
臓から循環へのグルコースの増加した遊離（増加した肝
臓の糖生成）である。したがって、”豊富のなかの飢
餓”と称される細胞外におけるグルコースの過剰及び細
胞内におけるグルコースの欠損が存在する。また、筋肉
へのアミノ酸のエントリー（ｅｎｔｒｙ）も減じ、脂肪
分解が増加する。このため、糖尿病状態の結果として血
中グルコースが上昇し、長びいた高血糖が血管と神経を
阻害する状態の兆候となる。肥満即ち過剰の脂肪沈着物
が、インシュリンに対する細胞抵抗を増大することによ
り、糖尿病を引き起こすものと信じられている。糖尿病
の兆候を示す前に、肥満者の膵臓は追加的なインシュリ
ンを製造するよう負担がかけられる。しかし、徐々にお
そらくは数年間にわたってインシュリン生産量が下がり
糖尿病をひき起こす。身体脂肪の減少はインシュリン生
産量を向上せしめ、インシュリンに対する細胞抵抗を回
避するものと考えられる。
【０００５】肥満または一般に高インシュリン症または
高血糖症を伴うインシュリン抵抗あるいはこの両者は第
ＩＩ型糖尿病の特徴である。コントロールされた食事療
法及び運動は身体脂肪貯蔵をある程度減ずることができ
るが、高インシュリン症またはインシュリン抵抗のいず
れかを調節するための有効な治療方法は見出されていな
かった。高インシュリン症は正常より高い血中インシュ
リン濃度を示す。インシュリン抵抗は、正常量のインシ
ュリンが正常以下の生物的反応を起こす状態として定義
される。インシュリンで治療された糖尿病患者において
は、インシュリン抵抗はインシュリンの治療投与量が健
常人のインシュリンの分泌速度を超えるときに必ず存在
するものと考えられる。インシュリン抵抗はまた、正常
のあるいは高い濃度の血中グルコースが存在するとき、
正常より高い濃度のインシュリン、即ち、高インシュリ
ン症状によって定義される状況においても見出される。
数十年間にわたるこれら重症の健康問題の研究にもかか
わらず、肥満及びインシュリン抵抗の病因は知られてい
ない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主要な目的
は、脊髄動物すなわちヒトを含む動物の脂質代謝を制御
する概日ホルモンリズムを長期間にわたって制御及びリ
セットする第ＩＩ型糖尿病治療薬を提供することであ
る。
【０００７】特に本発明の目的は、ヒトを含む動物の概
日神経中枢をリセットし、身体脂肪貯蔵量及び該動物種
のインシュリンに対する細胞抵抗の感受性に長く継続す
る変化を生ぜしめ、通常インシュリン抵抗に付随する高
インシュリン症及び／または高血糖症を克服せしめる第
ＩＩ型糖尿病治療薬を提供することである。
【０００８】より具体的な本発明の目的は、ヒトを含む
動物の概日神経中枢をリセットして、肥満を減じ、及び
長期間にわたってやせた動物またはやせたヒトのより正
常な身体脂肪貯蔵に維持する第ＩＩ型糖尿病治療薬を提
供することである。
【０００９】更なる本発明の目的は、特にヒトにおいて
長期にわたって概日神経中枢をリセットして、インシュ
リンに対する細胞の感受性及び反応性を増大または向上
せしめ、高インシュリン症及び高血糖症を抑制せしめる
第ＩＩ型糖尿病治療薬を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】これらの目的及びその他
は本発明によって達成される。すなわち、本発明は、６
−メチル−８ ベータ−カルボベンジルオキシ−アミノ
エチル−１０ アルファ−エルゴリン（ｅｒｇｏｌｉｎ
ｅ）１，６−ジメチル−８ ベータ−カルボベンジルオ
キシ−アミノメチル−１０ アルファ−エルゴリン、８
−アシルアミノエルゴレン（ｅｒｇｏｌｅｎｅ）、エル
ゴコルニン、９，１０−ジヒドロエルゴコルニン、ブロ
モクリプチン及びＤ−２−ハロ−６−アルキル−８−置
換エルゴリンから選ばれる化合物を有効成分として含有
する第ＩＩ型糖尿病治療薬を提供する。すなわち、本発
明は、脊推動物またはヒトに日毎に時刻を定めた投与量
で投与されることにより、脂質代謝を制御し、長期間継
続する、永続的な効果をもたらすような、上記第ＩＩ型
糖尿病治療薬、すなわち、Ｌ−ドパや種々の麦角関連化
合物等のドパミン作用薬即ちプロラクチン（ｐｒｏｌａ
ｃｔｉｎ）阻害薬を提供する。
【００１１】プロモクリプチン等のドパミン作用薬を脊
髄動物またはヒトに投与（すなわち、摂取又は血流中へ
の注射）することにより、長期間にわたって脂質代謝が
修復または制御される、すなわち一般に肥満、インシュ
リン抵抗及び高インシュリン症または高血糖症あるいは
この両方（これらは非インシュリン依存性の第ＩＩ型糖
尿病の兆候である）が緩げられる。
【００１２】同様な生物種における太った及びやせたメ
ンバーの正常な概日リズムに応じて、日中の一定時刻に
限られた期間、ドパミン作用薬が投与される。同じ生物
種のやせたメンバーにおいて確立されたピークプロラク
チンあるいはピークプロラクチン及びピーク糖質コルチ
コイドステロイドの血中濃度の概日リズムに基づいて日
毎に時刻を定めて太った生物種を治療することにより、
身体脂肪沈着物が減少する。
【００１３】肥満者の治療に対応する治療によってヒト
のインシュリン抵抗、並びに高インシュリン症及び高血
糖症、またはこの両者も制御できる。短期間にわたる日
毎の注射は脳の神経中枢のホルモン性時間をリセットし
て、長期間にわたる効果を生ぜしめる。
【００１４】プロラクチンリズムの位相振動または、プ
ロラクチン及び糖質コルチコイドステロイドの神経振動
の表現であるプロラクチン及び糖質コルチコイドステロ
イドの両方の位相振動をリセット（修復）するのに十分
な期間、日毎に投与は継続される。ドパミン作用薬即ち
プロラクチン阻害薬の日毎の投与を停止をしても、動物
またはヒトの脂質代謝が永続的ではないとしても、長期
間にわたって、変化した代謝設定値が継続するように、
プロラクチン振動、好ましくは両方の神経振動は修復さ
れまたはリセットされる。
【００１５】ドパミン作用薬即ちプロラクチン阻害薬
は、経口的にまたは皮下注射もしくは筋内注射により脊
椎動物またはヒトの血流中へ投与される。したがって、
プロラクチン阻害化合物、好ましくは麦角に関連するプ
ロラクチン阻害化合物は、変化が望まれる、肥満、イン
シュリン抵抗、高インシュリン症または高血糖症のいず
れか一種以上の症状を示す被験者に投与される。
【００１６】麦角に関連するプロラクチクチン阻害化合
物としては、２−ブロモ−アルファ−エルゴクリプチン
（ｅｒｇｏｃｒｙｐｔｉｎｅ）；６−メチル−８ベータ
ヒカルボベンジルオキシ−アミノメチル−１０アルファ
−エルゴリン（ｅｒｇｏｌｉｎｅ）；１，６−ジメチル
−８ベータ−カルボベンジルオキシ−アミノメチル−１
０アルファ−エルゴリン；例えば６−メチル−８アルフ
ァ−（Ｎ−アシル）アミノ−９−エルゴレン（ｅｒｇｏ
ｌｅｎｅ）及び６−メチル−８アルファ−（Ｎ−フェニ
ルアセチル）アミノ−９−エルゴレン等の８−アシルア
ミノエルゴレン；エルゴコルニン（ｅｒｇｏｃｏｒｎｉ
ｎｅ）；９，１０−ジヒドロエルゴコルニン；例えばＤ
−２−ブロモ−６−メチル−８−シアノメチルエルゴリ
ン等のＤ−２−ハロ−６−アルキル−８−置換エルゴリ
ンが挙げられる。さらに、医薬的に許容される酸から形
成された麦角に関連するプロラクチン阻害化合物の非毒
性塩もまた本発明に含まれる。ブロモクリプチンまたは
２−ブロモ−アルファ−エルゴクリプチンが特に好まし
い。
【００１７】動物又はヒト被験者の治療において、身体
脂肪の貯蔵は減少または増加できるが、治療を中止した
時点でプロラクチンリズム及び好ましくはプロラクチン
と糖質コルチコイドステロイドの両方のリズムをリセッ
トして、減少したまたは増加した身体脂肪貯蔵を長期間
維持するのに十分な時間、被験者の望ましい身体脂肪貯
蔵濃度に応じて身体脂肪貯蔵が至適または至適に近い濃
度に安定化するまで、治療を継続する。
【００１８】ヒトにおける目的はほとんど常に身体脂肪
貯蔵及び肥満を減ずることである。肥満とインシュリン
抵抗とが関連し、肥満が増大したインシュリン抵抗を導
き得ることは立証されている。同様に、血漿プロラクチ
ン及び糖質コルチコイドステロイド濃度の概日リズムは
それぞれ身体脂肪貯蔵の制御において重要であり、及び
プロラクチン及び糖質コルチコイドステロイド濃度の位
相関係はやせた動物及び太った動物との間で異なること
が立証されている。
【００１９】太った動物では、プロラクチン濃度は１日
２４時間中の決まった時刻（ヒトでは通常真昼近く）に
ピークを有するのに対して、やせた動物のプロラクチン
濃度は１日のうちの別の時刻（ヒトでは通常睡眠中）に
ピークを有する。やせた動物では、例えばコルチゾール
等の糖質コルチコイドステロイドは１日２４時間中の決
まった時刻（通常プロラクチンのそれとは異なる時刻で
あり、ヒトでは通常起床後数時間内）にピークに達す
る。したがって、コルチゾールとプロラクチンリズムの
位相関係はやせた動物と太った動物とでは異なる。プロ
ラクチンと糖質コルチコイドステロイド製造のピーク時
期は一定の生物種においては雄と雌との間である程度異
なるかもしれない。このような状況下では、同じ生物種
及び性のやせた被験者においてプロラクチン濃度がピー
クに達する日中の典型的な時間の直後に、太った被験者
にドパミン作用薬即ちブロラクチン阻害薬を投与するこ
とにより、太った被験者の体重が減ずることが見い出さ
れた。
【００２０】十分な期間継続すれば、このような治療
は、長期間または永続的に、太った被験者のプロラクチ
ンリズムの神経振動位相またはプロラクチン及び糖質コ
ルチコイドステロイドリズムの神経振動位相をやせた被
験者のそれにリセット（修復）する。
【００２１】ドパミン作用薬即ちプロラクチン阻害薬で
の治療を開始すると太った被験者の身体脂肪貯蔵が減少
し、日毎の治療を継続すると太った被験者の身体脂肪貯
蔵が減じ、同じ生物種のやせた被験者のそれのレベルに
安定化する。この日毎の治療を中止しても、日毎の治療
を受けた患者の血中のプロラクチンまたはプロラクチン
及び糖質コルチコイドステロイド濃度の上昇及び下降
は、同じ生物種のやせた被験者のそれに長期間にわたっ
て一致する。
【００２２】このようにプロラクチンまたはプロラクチ
ン及び糖質コルチコイドステロイドリズムをリセットす
る効果は、またインシュリンに対する披験者の細胞の感
度を増加し、高インシュリン症または高血糖症あるいは
この両方を減じ、したがって第ＩＩ型糖尿病の兆候に特
徴的である長期の病状を変化させる。
【００２３】脊推動物の治療に際しては概日の血漿プロ
ラクチンリズムをリセットするために、体重１ポンド
（３７３グラム）当たり約３〜約１０マイクログラムの
量で、通常約１０〜約９０日間にわたって、ドパミン作
用薬即ちプロラクチン薬を１日当たり一回投与する。ヒ
トの治療においては、ドパミン拮抗薬即ちプロラクチン
阻害薬は、好ましくは体重１ポンド（３７３グラム）当
たり約３〜約２０マイクログラムの投与量で投与され
る。
【００２４】やせたヒトのプロラクチン濃度のピーク時
から少し経過した時期、一般には約１〜約４時間後、好
ましくは約１〜約２時間後に、約３０〜約６０日間にわ
たって日毎に太ったヒトに与えられる。このような治療
は太ったヒトの脂質代謝をやせたヒトのそれに修復（リ
セット）する。太ったヒトの身体脂肪沈着物、動脈壁及
び血漿脂肪が減じ、横ばい状態になり、治療が中止され
た後においても長期間にわたってやせたヒトのそれに維
持される。
【００２５】肥満のヒトと同様の方法により、ドパミン
作用薬即ちプロラクチン阻害薬で治療された、インシュ
リン抵抗または高インシュリン症及び／または高血糖
症、あるいはインシュリン抵抗と高インシュリン症の両
方及び／または高血糖症の作用を示すやせたまたは太っ
たヒトは、インシュリンに対する感受性がより高くな
り、（すなわち、より低いインシュリン抵抗を有するよ
うなり）、高インシュリン症及び／又は高血糖症の作用
は長期間にわたって減ずる。このため、ドパミン作用薬
即ちプロラクチン阻害薬の注射は、二種の神経振動の位
相関係及びそれらの多重概日表現を修復（リセット）
し、永続的ではないにしても長期間にわたって代謝を変
化させる。換言すると、ドパミン作用薬即ちプロラクチ
ン阻害薬の日毎に時刻が定められた投与の結果、一般に
第二型糖尿病の進展に伴う主要病状が長期にわたって改
善される。このような治療によって、身体脂肪貯蔵、血
漿インシュリン濃度及びインシュリン抵抗、高血糖症の
レベル、またはこれら症状のすべては、長期間にわたっ
て、太った高インシュリン症の人々にしばしば見出され
る高レベルから、やせた人々に見出される相当低くより
望ましいレベルに減ずることができる。
【００２６】ヒト被験者の術語において、肥満とは一定
の個体数における理想体重を２０％オーバーする体重を
有すると定義される。（Ｒ．Ｈ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｔ
ｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，
１９７４，Ｐ．９０４−９１６．）。日中、ヒト血液中
のプロラクチン及び糖質コルチコイドステロイド濃度が
各々ピークに達する時期は太った被験者とやせた被験者
間で異なり、被験者の各々のタイプのピークは、定義さ
れたような太った被験者とやせた被験者を測定すること
により容易に決定できる。
【００２７】他の動物種において、何がその種の太った
及びやせたメンバー各々を構成するのかは、やせた及び
太ったメンバー各々の血漿中のプロラクチン及び糖質コ
ルチコイドステロイド濃度各々に相関する体重パターン
によって容易に決定できる。異なる生物種のメンバー間
の濃度は異なる。しかし、同種のメンバー間において
は、一定の検体の肥満又はやせの程度に応じて日中の一
定時間に、プロラクチン及び糖質コルチコイドステロン
濃度間に密接な相関関係が存在する。
【００２８】
【実施例】本発明の上記及び他の特徴は、以下の動物及
びヒトに関する実験の情報及びデータによってより良く
理解されるであろう。実施例において、術語「ＬＤ」
は、明（昼光）／暗サイクルを言い、ＬＤに続く最初の
番号はサイクル中の明の時間数を言い、２番目の番号は
暗の時間数を言う。したがって、ＬＤ１４：１０は、１
４時間の明及び１０時間の暗を有するサイクルを言い、
１日の長さは２４００（時間）で表わされる。文字ｎは
一群中の動物数を言い、「ＢＷ」は体重を表わし、ｇは
グラムを表わし、及び「μｇ」はマイクログラムを表わ
す。
【００２９】以下の実施例において、豚の血漿コルチコ
イドステロイド及びプロラクチン濃度の概日リズムの変
化した位相関係を示すデータが与えられている。この変
化は糖尿病の治療に有利である。
【００３０】実施例１ 日毎、昼光及び暗（１２：１２）の長さにさらしなが
ら、一定期間、大人の６匹の雌豚に、ブロモクリプチン
インプラント（１０ｍｇ／豚／日）を与えた。対照群の
６匹の豚にブロモクリプチンを投与しない以外は６匹の
豚の対照群を同様に昼光（明）及び暗の長さで処理し
た。暗の期間は１８００から０６００までであり、昼光
（明）の期間は０６００から１８００までである。日毎
のテストは豚の血について行い、４時間間隔で１４日間
にわたって、両方の群の血漿コルチゾール濃度（μｇ／
ｄｌ）及び血漿プロラクチン濃度（μｇ／ｍｌ）を測定
した。各々の群について行った一連のテストの各々の平
均を以下に示す。
【００３１】 脂肪貯蔵並びにトリグリセリド、グルコース及びインシ
ュリンの血漿濃度に対するプロラクチンインプラントの
効果を以下に示す。
【００３２】 注：バック脂肪（Ｂａｃｋｆａｔ）厚さは、脂肪貯蔵を
決定する指標として用いられた。これらのデータは動物
の処理後２８日間に得た。
【００３３】血漿は処理の２週間後１６００、２０００
及び２４００に採取された。処理群と対照群の各々の豚
から採取した。
【００３４】これらのデータは、ブロモラクチンインプ
ラントが血漿コルチコイドステロイド及びプロラクチン
濃度の概日リズムの位相関係を変え、糖尿病に有利な変
化を生ぜしめることを、明らかに示す。豚における脂質
生成が通常最大となる日没付近に、ブロモクリプチンは
血漿トリグリセリド濃度を４８％だけ減じた。脂質は肝
臓内で製造され血中内で脂肪組織へ運搬されるので、ト
リグリセリドの減少は、ブロモラクチンが脂肪合成及び
沈着に対する抑制効果を有することをさらに立証するも
のである。更に、血漿インシュリン濃度の減少は統計的
に有意ではないが、暗の初期（２０００〜２４００）、
ブロモラクチンは血漿グルコース濃度を１３％だけ減じ
た。血中インシュリン濃度を増大せずに血中グルコース
が減ずることはインシュリン抵抗の減少（インシュリン
に対する、より大きい低血糖反応）として説明できる。
ブロモラクチンは２８日間の処理期間で身体脂肪貯蔵を
１４％だけ減じた。
【００３５】更なる研究をヒトについて行った。これら
の研究は、インシュリン非依存性即ち第ＩＩ型糖尿病の
症伏はブロモラクチンによる治療によって緩らぐことを
示す。
【００３６】実施例２ 糖尿病の症状を示す５０才の女性に、起床後直ちに、ブ
ロモラクチン錠剤（１．２５〜２．５０ｍｇ／日）を日
毎経口的に投与した。治療の初期に、日常のテストによ
る血中グルコース濃度は２５０ｍｇ／ｄｌ近くを示し
た。初期の治療に続く週々、患者のグルコース濃度は１
８０ｍｇ／ｄｌから１５５ｍｇ／ｄｌまで、１３５ｍｇ
／ｄｌまで、９７ｍｇ／ｄｌまで及び１０１ｍｇ／ｄｌ
まで下がった。１２０ｍｇ／ｄｌより低い絶食（Ｆａｓ
ｔｉｎｇ）濃度が正常と考えられている。体重及び身体
脂肪の指標もまた治療により約１２％減少した。
【００３７】実施例３ ４５才の女性を低血糖剤、ヂアベナーゼ（ｄｉａｂｅｎ
ａｓｅ）で治療し、この低血糖剤は１年間の治療の間に
患者の血中グルコース濃度を２５０ｍｇ／ｄｌから約１
８０ｍｇ／ｄｌまで減じた。ブロモラクチンの日毎の経
口投与（パロデル（ｐａｒｌｏｄｅｌ）；１．２５〜
２．５ｍｇ／日）によって、血中グルコース濃度は２週
間で８０ｍｇ／ｄｌまで急激に下がった。低血糖剤の投
与をやめたところ、グルコース濃度は上がったが引き続
く２ケ月間１００ｍｇ／ｄｌ近く（正常濃度）にとどま
った。ブロモクリプチン治療によって体重及び脂肪は約
１０％減じた。
【００３８】実施例４ 約３００ポンド（約１１１．９キログラム）の体重の５
５才の男性は糖尿病であることが知られていたが、治療
のためのすべての種々の説諭（ａｄｍｏｎｉｔｉｏｎ
ｓ）に逆っていた。経口ブロモラクチン治療（パロデル
（ｐａｒｌｏｄｅｌ）；２．５ｍｇ／日）の初期、血漿
グルコース濃度は平均して３５０ｍｇ／ｄｌ近くであっ
た。２．５カ月間のブロモクリプチン治療の間に、体重
及び血漿グルコース濃度は徐々にしかも継続的に減少し
た。体重は２２ポンド（８２０．６グラム）減じ、血漿
グルコース濃度は１６０ｍｇ／ｄｌまで減じた。
【００３９】このデータは代謝状態が、少なくとも部分
的には概日神経内分泌リズムの相互作用によって制御さ
れることを示す。この仮定は、コルチゾール及びプロラ
クチンの日毎のリズムが２種の分離した概日システムの
個々の表現であり、これらホルモンの日毎の注射がこれ
ら２種のシステムの位相関係をリセット（修復）できる
ことを提唱する。したがって、ハムスターモデルにおい
て、０−時間関係が概日振動をやせた、インシュリン感
受性状態に維持するパターンにリセットし、１２−時間
関係が太った、インシュリン抵抗状態に維持するパター
ンに保持することが見出された。
【００４０】本研究の別の重要追加事項はドパミン作用
薬すなわちプロラクチン阻害化合物の時刻が定められた
注射の効果は長く持続することである。明らかに、一旦
リセントされた後、２種の概日振動の位相関係は変化し
たパターンを維持する傾向がある。
【００４１】２種の概日神経内分泌振動の位相関係にお
ける変化はそれらの概日表現の位相関係の変化によって
立証されている。この予想は、各々の血漿糖質コルチコ
イドステロイド及びプロラクチンリズムによって満たさ
れている。試験された数種の動物において、この２種の
ホルモンリズムの位相関係はやせた動物及び太った動物
の間で異なっていた。
【００４２】血漿インシュリン濃度の概日リズム及びイ
ンシュリンに対する脂質生成反応のリズム間の位相関係
はやせた動物及び太った動物間で異なることが示され
る。脂質反応の日毎の間隔は昼光の初めにとどまるのに
対して、インシュリンリズムの位相は顕著に異なる。イ
ンシュリンのピーク濃度（例えば太った雌のハムスター
では昼光の始め近くに生じる）は短い日数で持続する。
すなわち、脂質生成刺激（即ち、インシュリン）及びイ
ンシュリンに対する脂質生成反応の日毎のピークは、太
った動物では一致するがやせた動物では一致しない。
【００４３】ホルモンに対する組織反応のリズムと同様
にプロラクチン及びインシュリンの両方のリズムの位相
関係は脂質生成の制御において重要な要素である。次い
で、脂質生成を制御すべく、すべてのこれらリズムの位
相が調節されるのであろう。これらリズム及びおそらく
は他のリズムの位相調節もまたインシュリン抵抗の説明
となるであろう。
【００４４】本発明の精神及び範囲を逸脱せずに本発明
について種々の改良及び変化をなし得ることは明らかで
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アントニー エイチ シンコッタ アメリカ合衆国 ルイジアナ州 70802 ベイトン ルージュ カーロッタ 3250 (72)発明者 アルバート エイチ メイアー アメリカ合衆国 ルイジアナ州 70808 ベイトン ルージュ チャンドラー ドラ イヴ 6165

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ６−メチル−８ ベータ−カルボベンジ
    ルオキシ−アミノエチル−１０ アルファ−エルゴリ
    ン、１，６−ジメチル−８ ベータ−カルボベンジルオ
    キシ−アミノメチル−１０ アルファ−エルゴリン、８
    −アシルアミノエルゴレン、エルゴコルニン、９，１０
    −ジヒドロエルゴコルニン、ブロモクリプチン及びＤ−
    ２−ハロ−６−アルキル−８−置換エルゴリンから選ば
    れる化合物を有効成分として含有する第ＩＩ型糖尿病治
    療薬。
  2. 【請求項２】 投与される動物またはヒトのプロラクチ
    ンリズムの神経位相振動を修復またはリセットするのに
    十分な投薬量及び期間、日毎に時刻を定めて動物または
    ヒトに投与される請求項１記載の第ＩＩ型糖尿病治療
    薬。
  3. 【請求項３】 プロラクチン及び糖質コルチコイドステ
    ロイドの両方の神経位相振動を修復またはリセットする
    のに十分な投薬量及び期間、日毎に時刻を定めて動物ま
    たはヒトに投与される請求項１記載の第ＩＩ型糖尿病治
    療薬。
  4. 【請求項４】 約１０日〜約９０日の期間にわたって、
    日毎に体重１ポンド（３７３グラム）当たり約３マイク
    ログラム〜約１００マイクログラムの濃度で、１日当た
    り一回投与され、その後投与が中止される請求項１又は
    ２記載の第ＩＩ型糖尿病治療薬。
  5. 【請求項５】 約３０日〜約６０日の期間にわたって、
    日毎にヒトの体重１ポンド（３７３グラム）当たり約３
    マイクログラム〜約２０マイクログラムの濃度で日毎に
    時刻を定めて投与され、その後投与が中止される請求項
    １又は２記載の第ＩＩ型糖尿病治療薬。
  6. 【請求項６】 太ったヒトの脂質代謝をやせたヒトのそ
    れに修復またはリセットするために、やせたヒトのプロ
    ラクチン濃度がピークに達する時刻に対応する時刻後約
    １時間〜約４時間の範囲の時刻に、太ったヒトに投与さ
    れる請求項５記載の第ＩＩ型糖尿病治療薬。
  7. 【請求項７】 ヒトの血漿プロラクチンリズムをやせ
    た、インシュリン感受性のヒトのそれに模倣させる変化
    を生ぜしめるため、ヒトのインシュリンに対する細胞の
    感度を増大せしめるのに十分な量及び期間、ヒトに時間
    を定めて日毎に投与される請求項１又は２記載の第ＩＩ
    型糖尿病治療薬。
  8. 【請求項８】 高インシュリン症を治療するために投与
    される請求項７記載の第ＩＩ型糖尿病治療薬。
  9. 【請求項９】 高血糖症を治療するために投与される請
    求項７記載の第ＩＩ型糖尿病治療薬。
  10. 【請求項１０】 太った動物またはヒトの血中プロラク
    チン及びコルチゾール濃度がやせた、インシュリン感受
    性の動物またはヒトのそれと同様の時刻にピークに達す
    るように体重１ポンド（３７３グラム）当たり約３マイ
    クログラム〜約２０マイクログラムの投与量を日毎に時
    刻を定めて、太った動物またはヒトに投与し；太った動
    物またはヒトの身体中の脂肪沈着物を減ずるのに十分な
    約１０日〜約９０日の期間にわたって治療を継続して太
    った動物またはヒトの身体中の脂肪沈着物をやせた動物
    またはヒトのそれに模倣せしめて、治療の中止後におい
    ても治療した動物またはヒトの脂肪沈着物がやせた動物
    またはヒトのそれに長期にわたって実質的に一致するよ
    うに、治療を継続する請求項１又は２記載の第ＩＩ型糖
    尿病治療薬。
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