JPH07508761A

JPH07508761A - ４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の部分選択合成

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Publication number: JPH07508761A
Application number: JP6513105A
Authority: JP
Inventors: バージェス，ローレンス・イー; シュルト，ゲイリー・アール
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1992-11-23
Filing date: 1993-09-17
Publication date: 1995-09-28
Anticipated expiration: 2013-01-28
Also published as: FI935168A0; CZ131695A3; AU670454B2; FI935168L; MY109037A; BR9307503A; DE69306595T2; CN1158853A; JPH1081683A; JP2706573B2; CA2148616A1; NO952021D0; IL107612A0; KR950704727A; DE69306595D1; EG20200A; CN1093704A; ATE146181T1; PL309048A1; AU4858793A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】４−り四ロー２−チオフェンカルボン酸の部分選択合成発明の背景４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸は構造を有する。これは医薬化合物、例えばＥｈｒｇｏｔｔ等の米国特許第５．　０４７゜５５４号の実施例７２に記載されている５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２ −オキシンドール−１−カルボキサミドの合成に重要な中間体である。

４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（ここではまた都合上、’　ＣＴＣＡ’ と省略する）の合成はＪ、Ｉｒ１ａｒｔｅ等のＪ、ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、　、１３，３９３　（１９７６ンＩこ記されている。そこでは、ＣＴＣＡは相当する２−アルデヒドを駿化銀で酸化することによって定量収率で粗製形で得られたことが報告されている。粗製の酸は１２４−１２６℃の融点を有すると報告されている。さらに、「メタノールまたはジクロロメタンからの結晶化の繰り返し」の後の生成物の融点は１３１−１３２℃であると記されている。Ｉｒ１ａｒｔｅ等はまた、同じ文献で、エチル　４−クロロチオフェン−２−カルボキシレートをメタノールカリ中でケン化することによって融点１２５−１２６℃ のＣＴＣＡを製造し、カルボキシレートは塩化アルミニウムの存在下でのエチル　チオフェン−２−カルボキシレートの直接塩素化によって製造したことを報告している。

３、（１９９０）では、とりわけ、グリニヤール試藁を用いる方法によって３− クロロ−２−トリメチルシリルチオフェンを製造し、生成物はポリ（３−クロロチオフェン）を製造する電子重合に用いることが報告されている。

本発明者等はこのたび、潜在的に反応性の部位をブロックして副生成物の生成を妨げる温度依存性部分選択法によって、ＣＴＣＡを生成することができることを見いだした。

発明の［要最も広い態様において、本発明は式ｒｌ／ａ（式中、各Ｒ基は（Ｃ＋　Ｃｇ）アルキル、ペンシルおよびフェニルから独立して選ばれる）の化合物からシリル基５ｉＲ３を除くことよりなる、４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の製法を提供するものである。

４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の上記の製法の変形は、式ｒＶｂ（式中、Ｒは前に定義した通りである）の化合物からシリル基５ｉＲｘを除くことよりなる。

さらに詳しくは、４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の製法は次の段階よりなる１）　３−クロロチオフェンを約−ｓ　ｏ−°ｃ未満の温度にて塩基で処理し、次に、式ＲｈＳ＋Ｘ（式中、Ｘは脱離基であり、各Ｒ基は（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、ベノノルおよびフェニルから独立して選ばれる）のシリル化合物で処理して、式の化合物を形成し：２）　段階（１）の生成物を約−５０℃未満の温度にて、クロロチオフェン環の５位置で脱プロトン化するのに十分な塩基で処理して、対応するように式■のアニオンを形成し：３）　段階（２）の生成物を一５０℃未満の温度にて、二酸化炭素で処理して対応するように式Ｈａのモノカルボキシレートを形成し。

４）　段階（３）の生成物を相当する酸（すなわち、式ｒＶ　ａ　）に変え、そして５ン　ンリル基ＳｉＲ，を除く。

４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸のすぐ上に記載の製法の変形は次の段階よりなる１）　３−クロロチオフェンを約−５０’Ｃ未満の温度にて塩基で処理し、次に、式Ｒ２Ｓ　ｉＬ　（式中、ＸおよびＲは前に定義した通りである）のシリル化合物で処理して、式の化合物を形成し。

２）　段階（１）の生成物を約−５０℃未満の温度にて、２つのチオフェン環の５および５′位置で脱プロトン化するのに十分な塩基で処理して、対応するように式ｎｂのシアニオンを形成し。

３）　段階（２）の生成物を一５０’Ｃ未満の温度にて、二酸化炭素で処理して相当する式ｍｂのジカルボキシレートを形成し。

４）　段階（３）の生成物を相当する二酸（すなわち、式ＩＶｂ）に変え、そして５）　シリル基５ｉＲｘを除く。

脱離基″Ｘ″としては、クロ咀ブロモおよびヨードを含めたノλロゲノ基、トリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロアセテート、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、１．　２．　４−トリアゾール並びにイミダゾールが、当業界で公知の他のものと共に有用である。広く市販されているので、クロロおよびトリフルオロメタンスルホネートが好ましい。

（Ｃ，−Ｃ６）アルキルのようなＲの具体的なものには、メチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ヘキシルがある。

上記のプロセスで生成されるＣＴＣＡは実貿的に純粋であると思われ、融点は１３８°Ｃであり、これは再結晶を繰り返した後でも融点がただ１３１−１３２℃ を示す従来の生成物よりずっと純粋であることを示している。

本発明はさらに、５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テ人イル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミド（構造■、下記スキームＩ）の製法（これらは変形である）であって、塩基の存在下で、５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール（構造■、下記スキームエ）を上記の方法のいずれかに従って生成された４−クロロ−２−チオフェンカルボンの活性化形（例えば、酸塩化物、アシルイミダゾールまたはメチルエステル）と反応させることよりなる上記の方法を提供する。ＣＴＣＡとカルボニルンイミダヅールとの反応によって生成された活性化アシルイミダゾール、またはＣＴＣＡと塩化チオニルとの反応によって生成された酸塩化物のいずれかを用いるのが好ましい。これらの好ましい活性化誘導体はいずれも一般的な方法で形成することができる。

５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−力ルポキサミドの別の製法は次の段階よりなる：１）　塩基の存在下で、５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール−１−カルボキサミドを式ＩＶｃ（式中、Ｙはクロロ、イミダゾール−１−イルまたはメチルである）の活性化モノカルボン酸と反応させて対応するように式Ｖａ（Ｖａ）の５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリ置換シリル−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドを形成し、そして２）　シリル基ＳｉＲ，を除く。

すぐ上に記載の方法の変形は次の段階よりなる。

１）　塩基の存在下で、５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール−１− カルボキサミドを式ＩＶｄ（式中、Ｙは前に定義した通りである）の活性化ジカルボン酸と反応させて対応するように式ｖｂの化合物を形成し、そして２）　シリル基５ｉＲｓを除く。

式ＩＶａおよびｒＶｂの化合物はまた新規であると考えられ、従って、本発明の別の特徴となるものである。

本発明の詳細な説明のために式Ｒ３５ｉＸのシランを用いて、次のような一般化したフローチャートの形で要約することができる・半業者であれば、式Ｒ３５ｉＸのシリル化合物の代わりに式ＲｚＳＩＸｚのシリル化合物を用いると、対応して、スキームＩにおいて、式１ａのモノ誘導体が式Ｉｂの二量体化３−クロロチオフェンに代わり、同様に、式ＩＶａの一酸が式■ｂの二酸に代わり、そして式Ｖａのモノ誘導体が式ｖｂのビス誘導体に代わることは明らかなことであろう。

発明の詳細な説明あらかしめ、以下に記載のすへての反応は不活性雰囲気下で行うものとし、アルゴンまたは窒素が好ましいことを述べておく。都合上、シリルブロッキング基Ｒ３５Ｌ　（および−１’ｈＳｉ）は次の記載において単に“ブロッキング剤“と示し、シリル化合物Ｒ５５ｉＸ（およびＲ１５ｉｘ２）は”ブロッキング試薬” と示す。さらに、温度が約−５０°Ｃ未満、好ましくは一７０℃未満と詳しく記載されているとき、これをドライアイス／アセトン浴で簡単に行うために一７８ ℃が好ましいことを述べておく。これより低い温度、例えば−９４℃の温度を用いることもでき、これは液体窒素でヘキサン浴を冷却することによって行うことができる。しかしながら、これによって有意な利点は得られない。

２位置でブロックされた３−クロロチオフェンは、まず３−クロロチオフェンを当量の強塩基、例えばアルキルリチウムで一５０℃未満、好ましくは一７０°Ｃ未虜の温度で処理すると、脱プロトン化は部分選択的となり、２位置を好む。商業的に容易に入手しうるため、ｎ−ブチルリチウムが塩基として好ましい。３− クロロチオフェンおよび塩基は不活性溶剤（”不活性”は使用反応条件に関して用いられる）、例えばそれぞれテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびヘキサンに溶解する。反応混合物は、３０分ないし数時間撹拌する。この時点で、ブロッキング剤を当量でまたは少しく１０％まで）過剰に加えることができる。数分ないし数時間後、反応混合物を温めた後、水および／またはブラインを添加することによってほぼ室温以下に急冷することができる。次に、ブロックされた生成物を酢酸エチルのような適当な有機溶剤に一般的な方法で抽出し、乾燥し、そして蒸発によるような一般的な方法で単離する。

２−ブロックされた３−クロロチオフェンを次に、ＴＨＦのような適当な乾燥溶剤中で、塩基（当量または少し過剰）と−５０°Ｃ未満、好ましくは一７０℃未虜の温度にて反応させて、チオフェン硫黄原子に隣接する残りの非ブロツク炭素原子において選択的に脱プロトン化する。温度を一５０℃未満に維持しながら、二酸化炭素ガスを用いて脱プロトン化中間体を処理し、そしてこれによって二酸化炭素捕捉を行うと、式１１ａまたはｍｂの４−クロロ−５−ブロック−２−チオフェンカルボキシレートが得られる。当業者には、ブロッキング試薬よりもすぐれた親核性をもたらさない塩基、従ってチオフェン環にすでに付いているブロッキング基を攻撃および置換しない塩基を用いるのが望ましいことは明らかであろう。この段階に有用な塩基には、アルキルリチウム化合物とジアルキルアミンとの反応によってその場で都合よく発生させることのできるリチウムジアルキルアミドが含まれる。例えば、ｐ−ブチルリチウムは、先の工程で形成された２− ブロック−３−クロロチオフェンを導入する前に、約０℃でＴＨＦ中で当量のジアルキルアミン、例えばジイソプロピルアミンで処理すると、リチウムジイソプロピルアミドを形成することができる。次に、温度を適当に一５０℃未満に下げ、二酸化炭素の捕捉を行う。反応を水性酸、例えば水性塩酸で急冷することによってカルボキシレートを酸に変える。次いで、有機層を分離し、水性部分を抽出しく例えば、酢酸エチルを用いて）、酸を単離する。

この時点で、生成物を弗化物で処理することによってブロッキング基を除くと４ −クロロ−２−チオフェンカルボン酸が得られる。次に、酸を活性化し、５−フルオロー６−クロロ−２−オキシンドール−１−カルボキサミド（ここでは”カルボキサミド先駆体”とも呼ぶ）と反応させると、医薬生成物５−フルオロ−６ −クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドが得られる。

あるいは、ブロッキング基を除く必要はなく、ブロックされた酸を活性化し、直接カルボキサミド先駆体と反応させると、相当するブロックされた医薬生成物（Ｖａ）または（Ｖｂ）が得られる。

いずれの場合でも、上記のように、ブロッキング基は弗化物アニオンで処理することによって除くことができ、最終医薬生成物は反応を水性酸（例えば、塩酸）で急冷すると単離される。弗化物イオン源は限定されず、比較的広範囲の弗化物含有試薬を用いることができ、それらにはアルカリ金属弗化物（例えば、弗化ナトリウム、カリウム、リチウムおよびセシウム）、アルカリ土類金属弗化物（例えば、弗化マグネシウムおよびカルシウム）、弗化水素の遊離した（ＨＦ）および結合した（例えば、弗化水素酸ピリジニウム）形のもの、並びにテトラ−低級アルキルアンモニウム弗化物が含まれる。テトラ−低級アルキルアンモニウム弗化物が好ましく、商業的に容易に入手しうる弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムが特に好ましい。例えば２−３当量の過剰な弗化物を用いると、反応が促進される。

５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドを用いる方法は、Ｅｈｒｇｏｔｔの米国特許第５゜０４７．５５４号に教示されている。

次の実施例は本発明の様々な態様を示すものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。実施例において、ＮＭＲデータはプロルッカーＡＭ２５０およびプルツカ−ＡＭ３００の２１から得た。１）ｌ（プロトン）ＮＭＲスペクトルに用いた周波数は２５０ＭＨｚまたは３００ＭＨｚであった。１３ＣＮＭＲスペクトルは６２．５ＭＨｚまたは７５ＭＨｚで得た。

−７２℃で撹拌している５０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解した３−クロロチオフェン（５，０ｇ、　４２．　１６ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液１６．８ｍｌを１５分間にわたって加えた。添加の間、反応温度を一７０°Ｃ未満に維持した。ｎ−ブチルリチウムの添加完了後すぐに白色沈殿物が形成された。−７０’Ｃ未満で撹拌して４０分後に、５．８８ｍ１のクロロトリメチルシランを５分間徐々に加えた。添加後、溶液は瞬間透明になり、その後、塩化リチウム副生成物の形成によって再び曇ってきた。１０分後、反応溶液を０℃に温めた。０℃で、５ｍｌの水を、次に２５ｍ１のブラインを加えて、反応を急冷した。次に、水溶液を酢酸エチル（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥しくＮａｚＳＯｎ）　、ａ過し、蒸発すると、８．０ｇの表題化合物が透明な油として得られた。

物理的特性　質量スペクトル（Ｅ　ＩＭＳ）ｍ／ｚ＝１９２　（Ｍ”＋２．１４％）、１９０　（Ｍ”、３６％）、１７７（Ｍ”＋２−ＣＨｓ、４１％）および１７５　（Ｍ”−ＣＦ３．１００％）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）６７、　４９　（ＬＨ，ｑ。

Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．０７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−４，７Ｈｚ）および０．　４６　（９Ｈ，ｓ）　；目ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩりＨ３２，０，１３０，２，１３０，１゜１２９８および一〇、７゜ジフェニル酢酸の少量（４ｍｇ）の試料を５０ｍ１のテトラ、ヒロフランに溶解し、室温で撹拌した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウムを２．５Ｍへキサン溶液として、溶液がジフェニル酢酸シアニオンから淡黄色になるまで、徐々に滴加した。この方法であると、溶液は確実に乾燥する。この時点で、溶液を一７２℃に冷却した（アセトン／ドライアイス）。この温度でｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍへキサン溶液４．　６２ｍ１　（１１，５４２ｍｍｏｌ）を加え、次に、１．７６ｍ１（１２，５９２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを加えた。リチウムジイソプロピルアミドの形成の間、反応溶液は０℃（水浴）に２０分間上げ、次いで再び一７２°Ｃに下げた。冷反応溶液に、２．　０ｇ　（１０，４９３龍ｏ１）の２−トリメチルシリル−３−クロロチオフェンを５ｍｌのテトラヒドロフラン溶液として２０分間にわたって加えた。反応がま温度は一７０°Ｃ未満に維持して、部分選択的脱プロトン化を確実にした。３０分の反応時間のに、二酸化炭素ガスを黄色溶液にゆっくり泡立たせた。泡立っている間、反応温度は一５５ ℃未満に保った。二酸化炭素処理は全体で１０分続けた。二酸化炭素添加の後に、溶液を徐々に０℃に温め、この時点で反応を５０ｍ１のＩＮ塩酸で急冷すると、いくらかのガスが発生した。

酸性溶液を加えると、反応は室温になった。５０ｍ１体積のブラインも加えた。

有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（ＩＸ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しく硫酸ナトリウム）、瀘通し、そして蒸発させると２．３８ｇの白色固体が得られた。粗生成物をヘプタンで再結晶すると、１．６７ｇの純粋な表題化合物が融点２０６−２１０℃の小さな白色の針状結晶として得られた。

物理的特性、質量スペクトル（ＬＳ　ＩＭＳ）ｍ／ｚ−２３７（Ｍ＋Ｈ’＋２゜１２％）および２３５　（Ｍ＋Ｈ”、１０％）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）ＪＴ。

７４　（ＬＨ，ｓ）および０．４１　（９Ｈ，ｓ）；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌｔ＋ｃＤｓＯＤ）Ｊ１６３．１，１４１．２，１３７．８，１３４．７，１３１．６およ（１２７８ｍｍｏ１）試料を０．３ｍｌの水を含む１０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解し、−５℃に冷却した（水／ブライン浴）。弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液の２．６ｍｌアリコートを、反応溶液にゆっくりと加えた。４時間後、反応混合物を５０ｍ１の５％水性炭酸水素ナトリウムに注いだ。全反応溶液を分液漏斗に移し、酢酸エチル（２Ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。塩基性水溶液を濃塩駿でｐＨ２の酸性にし、次に、酢酸エチル（３×３０ｍ１）で抽出した。有機抽出物を次に乾燥しくＦａ酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発させると、２１６ｍｇの生成物が白色固体として得られた。

熱へブタンを用いて再結晶すると、８５ｍｇの融点１３８°Ｃの純粋な結晶性生成物が得られた。

物理的特性・質量スペクトル（Ｅ　ＩＭＳ）ｍ／ｚ　１６４　（Ｍ”＋２．３０％）および１６２　（Ｍ”、１００％）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）ＪＩｏ、９　（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ、交換可能）、７．　７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ）および７．４３（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ）　；目ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｊ１６６．１，１３４、　６．　１３３．　２．　１２８．　３および１２６．　５実施例２ａ５−フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−［ヒドロキシ−２−（４− クロロ−５−トリメチルシリルチェニル）メチレン］−２−オキソーＩＨ−イン４−クロロ−５−トリメチルシリル−２−チオフェンカルボン酸の３７５ｍｇ（１，６０＋ｕ＋ｏｌ）の試料を５ｍｌの塩化チオニルと合わせ、還流加熱した。

１゜５時間後、反応は完了した。フラスコを室温にゆっくり冷却し、過剰の塩化チェニルを蒸発させると、予想された酸塩化物が褐色油として得られた。褐色油を０００で撹拌しながら、５ｍｌの瓦　Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、５ −フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−インドール− １−カルボキサミド（５００ｍｇ、　２．　２４ｍｍｏｌ）および４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（７０８ｍｇ、５．８０ｍａ＋ｏｌ）のＮ、　Ｎ −ジメチルホルムアミド溶液１５ｍ１のに徐々に加えた。１時間後、反応混合物を３０ｍ１のＩＮ塩酸に注ぐと、生成物がえび茶色の固体として沈殿した。粗製固体を濾過し、熱酢酸から最結晶すると、３０７ｍｇ　（０，６９＋＋＋ｍｏｌ）の純粋な表題化合物が融点２００℃の黄色結晶性固体として得られた。

物理的特性、　質量スペクトル（ＬＳＩＭＳ）ｍ／ｚ　４７０（Ｍ−Ｈ”＋Ｎａ゛＋４．４％）、４６８　（Ｍ−Ｈ″″＋Ｎａ”＋２．１６％）、４６６　（Ｍ −Ｈ”＋Ｎａ”、２１％）、４４８　（Ｍ”＋４．１７％）、４４６　（Ｍ”＋２．７４％）。

−ＣＯＮＨ＋２．２８％）および４０１　（Ｍ”−ＣＯＮＨ，３９％）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）ａｓ、９７　（ＬＨ，交換可能）、８．　５１　（ＬＨ，ｓ）。

８．１１　（ＬＨ，ｄ、ＪＨＦ−７，３Ｈｚ）、７．９６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ、ｒ −Ｌｌ、０Ｈｚ）、７．３０　（ＬＨ，交換可能）　、６．　２１　（ＬＨ，交換可能）および０．３７　（９Ｈ，ｓ）。

実施例２ｂ５−フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−〔ヒドロキシ−２−（４− クロロチェニル）メチレンコー２−オキソーＩＨ−インドール−１−カルボキサ５−フルオロ−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−［ヒドロキシ−２−（４− クロロ−５−トリメチルシリルチェニル）メチレン］−２−オキソーＩＨ−インドール−１−カルボキサミドの５０ｍｇ　（０，１１ｍｍｏｌ）の試料を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、５℃に冷却した。塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液の少量の０．５６ｍ１アリコートを注射器によって、イノドール基實の撹拌冷溶液に加えた。１時間後、０．２５ｍ１の水を反応混合物に加えた。さらに３０分後、５ｍｌのＩＮ塩酸を加えることによって反応を急冷した。次に、反応の内容物を１５ｍ１の水に注いだ。これによって生成物か沈殿した。濾過すると、２５ｍｇの希望の表題生成物が黄色固体として得られた。これを酢酸から再結晶すると融点２３４−２３７℃の結晶性生成物が得られた。

物理的特性：　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）５９．　１０　（ＬＨ，交換可能）。

８、　６９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．　５Ｈｚ）　、８．　１０　（ＬＨ，ｄ、ｌ５−Ｆ−’／、４Ｈｚ）、８．０６　（ＬＨ，ｄ、ＪＮ−Ｆ−１１，４Ｈ２）、７．６５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１，５Ｈｚ）および７．　２６　（ＬＨ，交換可能）。

Claims

【特許請求の範囲】

１．式ＩＶａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶａ）または式ＩＶｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｂ）（式中、Ｒ基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびフェニルから独立して選ばれる）を有する化合物。
２．式ＩＶａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶａ）（式中、各Ｒ基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびフェニルから独立して選はれる）の化合物からシリル基ＳｉＲ３を除くことよりなる、４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の製造方法。
３．式ＩＶｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｂ）（式中、各Ｒ基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびフェニルから独立して選ばれる）の化合物からシリル基ＳｉＲ３を除くことよりなる、４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の製造方法。
４．下記の段階よりなる、４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の製造方法１）３−クロロチオフェンを約−５０℃未満の温度にて塩基で処理し、次に、式Ｒ３ＳｉＸ（式中、Ｘは脱離基であり、各Ｒ基は（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびフェニルから独立して選ばれる）のシリル化合物で処理して、式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）の化合物を形成し；２）段階（１）の生成物を、約−５０℃未満の温度にて、クロロチオフェン環の５位置で脱プロトン化するのに十分な塩基で処理して、対応するように式ＩＩａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）のアニオンを形成し：３）段階（２）の生成物を−５０℃未満の温度にて、二酸化炭素で処理して、対応するようにモノカルボキシレート▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ）を形成し；４）式ＩＩＩａの生成物を相当する酸に変え；そして５）シリル基ＳｉＲ３を除く。
５．Ｒがメチルであり、Ｘがクロロまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、そして段階（１）−（３）のそれぞれにおいて上記温度が−７０℃未満である、請求項４の方法。
６．下記の段階よりなる、４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の製造方法１）３−クロロチオフェンを約−５０℃未満の温度にて塩基で処理し、次に、式Ｒ２ＳｉＸ２（式中、Ｘは脱離基であり、各Ｒ基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびフェニルから独立して選ばれる）のシリル化合物で処理して、式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）の化合物を形し成；２）段階（１）の生成物を約−５０℃未満の温度にて、２つのチオフェン環の５および５′位置で脱プロトン化するのに十分な塩基で処理して、対応するように式ＩＩｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）のジアニオンを形成し；３）段階（２）の生成物を−５０℃未満の温度にて、二酸化炭素で処理して対応するようにジカルボキシレート ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｂ）を形成し；４）式ＩＩＩｂの生成物を相当する二酸に変え；そして５）シリル基ＳｉＲ３を除く。
７．Ｒがメチル基であり、Ｘがクロロまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、そして段階（１）−（３）のそれぞれにおいて上記温度が−７０℃未満である、請求項６の方法。
８．塩基の存在下で、５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール−１−カルボキサミドを、請求項４または請求項５の方法によって製造された４−クロロ −２−チオフェンカルボン酸と反応させることよりなる、５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドの製造方法。
９．下記の段階よりなる、５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２− テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドの製造方法；１）塩基の存在下で、５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール−１−カルボキサミドを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶａ）のモノカルボン酸と反応させて、対応するように５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリ置換シリル−２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドを形成し；そして２）シリル基ＳｉＲ３を除く。
１０．下記の段階よりなる、５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２ −テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドの製造方法；１）　塩基の存在下で、５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシンドール−１−カルボキサミドを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｂ）のジカルボン酸と反応させ；そして２）　段階（１）の生成物からシリル基ＳｉＲ３を除く。