PL174312B1 - Nowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowy - Google Patents

Nowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowy

Info

Publication number
PL174312B1
PL174312B1 PL93309048A PL30904893A PL174312B1 PL 174312 B1 PL174312 B1 PL 174312B1 PL 93309048 A PL93309048 A PL 93309048A PL 30904893 A PL30904893 A PL 30904893A PL 174312 B1 PL174312 B1 PL 174312B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
chloro
acid
formula
solution
added
Prior art date
Application number
PL93309048A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309048A1 (en
Inventor
Laurence E. Burgess
Gary R. Schulte
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL309048A1 publication Critical patent/PL309048A1/xx
Publication of PL174312B1 publication Critical patent/PL174312B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Paper (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2tiofenokarboksylowy mający zastosowanie do wytwarzania związków o działaniu leczniczym.
Kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowy określony jest wzorem IVa
Cl
R3S1
COOH (I Va) w którym każda z grup R niezależnie oznacza (C1-C6)alkil, benzyl lub fenyl. Kwas 4-chloro-2-tiofenokarboksylowy ma następującą budowę
Cl
COOH (VI)
Jest on ważnym związkiem pośrednim w syntezie środków leczniczych, takich jak np.
5-fluoro-6-chloro-3-(4-chloro-2-tenoilo)-2-oksindolo-1-karboksyamid, opisany w przykładzie 72 opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5047554.
Syntezę kwasu 4-chloro-2-tiofenokarboksylowego (określanego skrótem CTCA) opisuje J. Iriarte i in., J. Heterocyclic Chem., 13, 393 (1976). Opisano tam, ze CTCA otrzymano w znacznej ilości w postaci surowej, utleniając odpowienio 2-aldehyd tlenkiem srebra. Surowy kwas miał temperaturę topnienia 124-126°C. Po wielokrotnej krystalizacji z metanolu lub dichlorometanu produkt miał, zgodnie z opisem temperaturę topnienia 131-132°C. Iriarte i in. piszą w tym samym artykule o otrzymaniu CTCA o temperaturze topnienia 125-126°C przez zmydlanie 4-chlorotiofenu-2-karboksylanu etylu w metanolowym roztworze wodorotlenku
174 312 potasu, z wytworzeniem karboksylanu przez bezpośrednie chlorowanie tiofeno-2-karboksylanu etylu w obecności chlorku glinu.
Lemaire i in., J. Electroanal. Chem., 281,293 (1990) opisują między innymi wytwarzanie
3-chloro-2-trimetylo-sililotiofenu metodą wykorzystującą odczynnik Grignarda. Produkt stosowano w elektropolimeryzacji wytwarzając poli(3-chlorotiofen). Nie opisano ani CTCA, ani sposobu jego syntezy.
Obecnie stwierdzono, że CTCA można wytwarzać w regioselektywnym procesie zależnym od temperatury, w którym potencjalnie reaktywne miejsca są blokowane, a więc nie przyczyniają się do powstawania produktów ubocznych.
Sposób wytwarzania kwasu 4-chloro-2-tiofenokarboksylowego polega na usunięciu grupy sililowej -SIR3 ze związku o wzorze IVa
Cl
R3S 1
COOH < IVa) w którym każda z grup R jest taka jak zdefiniowano powyżej.
Bardziej szczegółowo sposób wytwarzania kwasu 4-chloro-2-tiofenokarboksylowego obejmuje etapy:
l) traktowakia 3a^łibDrotioffc^^oj w temperemrze puniżej okoeo -5ϋΎΖ,zosadą, a następnie związkiem sililowym o wzorze R 3 SiX, w którym X oznacza grupę opuszczającą, a każda grupa R jest taka jak zdefiniowano powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze
Cl
2) traktowama wn^dukto z t^tt^pu et)w tempereturze pumeep okżeo -5ałC ,zosCią, wiloświ wystarczającej do deproioeowaniu w pozycji Z pierścienia chloroiiofeeowego, tworząc anion o wzorze Ila
Cl
R3S1
(-) (I la)
3) traktow)nio wandu^ z eiapu ż2), w temperetuke.e poniżcy nkoeo -5a0C,dwatlzn3iem węgla z utworzeniem odpowiedniego monokurboksylueu o wzorze IIIa
Cl
R3S l-^s^COO' (IIIa)
174 312
4) konwersji produktu d etapu (3) w odpowiedni kwas (o wzorze IVa), ora 5) usunięcia grupy sSlSlnord SSR.3.
Juku grupy opuszczające X przydatne są grupy chlutuwcupr, w tym chlorowe, bromowe Sdueupr, trSfluurumrtuausulfuaSuauwe, trSfluuruuctuauwr, ucrtumSeowr, trSfIuuruucrtumSeuwr, 1,2,4-triuzuluwr S SmSeuuuluwr, u tu(żr Saar uauar. Korzystne są grupy chlorowe S metuaosulfuaSuauwr ze względu au dostępność w huadlu.
Konkretne grupy R (Ci-Cajalkilowe obejmują metyl, etyl, a-propyl, Szopropyl, a-butyl, Szobutyl, t-butyl S a-he(syl.
SądzS sSę, że CTCA wytworzmy w tym procesSe jest pruetyczaSe czysty S wyeuzuje temperaturę topaSeaSu 138°C, czylS mu czystość wSęeszą aSż eotychczus otrzymywuae produkty o temperaturze topaSeaSu 131-132°C auwet po wSeiOerotaej erystulSzucjS.
WytwurzuaSe 5-fluuru-6-chluru-3-(4-chluru-2-teauilu)-2-uksiaeolo-1-kurboesyumSeu o wzorze VIII (schemut) polegą au reuecjS, w obecaoścS zusudy, 5-fluoro-6chloro-2-oesineol^^l-eurboesyumSeu o wzorze VII (schemut) z uktywaą postucSą (ap. chlorku ewusuwrgu, ucyluSmSeuzulw lub estru metylowego) (wusu 4-chluru-2-tSufeaukurbuesylupegu pytpurzuaegu zgueaSr z ukSsuaym wyżej sposobem. KorzystaSe jest stosowuć ulbo uetypuwaay ucyluSmSeuuul z reuecjS CTCA z eurbuaylueSSmSeauulem Iub chloree ewusowy z reukcjS CTCA z chloreSem tSoaylu. ObSe eorzystae uetywuwuae puchueae możau wytworzyć w kuapracjuaalay sposób.
Sposób pytwarzaaSu 5-fiauru-6-chiuru-3-(4-chloro-2-tenoilo)-2-oksindolo-1-karbuksyumSdu obejmuje etupy: 1) reakcjS w ubecauścS zusudy 5-fiauru-6-chioru-2-uksiadulo-1-kurbuksyamSeu z ^tywowuaym Rwusem muaukarbuesyluwym o wzorze IVc:
w etórym Y uzaacuu chlor, SmSeazuI-1-Si lub metyl, przy czym otrzymuje sSę 5-fluuru-6-chluru3-[4-chluru-3-(trójpuestawSuay sSlślu)-2-teauSlu]-2-ΌksindoSo-1-karbuksyamSe o wzorze Vu
S (2) usurnęciSu gir^]^^ siSlSowej S1R3.
174 312
Powyższe reakcje są przedstawione na schemacie.
Schemat
Cl CI Cl R3SlX o c C°z , o c
R 3 S t sasada R 3 S 1 O O H 5 r<’50*c b zasada
T<-50*C (la) (lVa)
-COOH (VI ) aktywacja aktywa oga grupy kwasowej ςρπρ5 kwasowe}
Fachowcy zauważą, że zastosowanie związku sililowego o wzorze R.2SiX2 w miejsce związku sililowego o wzorze R3 SiX wymaga zastąpienia na schemacie monopochodnej o wzorze la dimeryzowanym 3-chlorotiofenem o wzorze Ib, monokwasu o wzorze IVa bis-kwasem o wzorze IVb, oraz monopochodnej o wzorze Va bis-pochodną o wzorze Vb.
Na wstępie należy zauważyć, że reakcje opisane dalej należy prowadzić w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie argonu lub azotu. Dla wygody grupy sililowe blokujące R3S1- określane są w opisie jako grupy blokujące, a związki sililowe R3SiX określane są jako związki blokujące. Należy także zauważyć, że gdy mowa jest o temperaturze poniżej około -50°C, a korzystnie poniżej -70°C, korzystna jest temperatura -78° C ze względu na łatwość uzyskania w łaźni z suchego lodu z acetonem. Dopuszczalne są niższe temperatury, np. -94°C uzyskiwana przez chłodzenie heksanu ciekłym azotem. Jednak nie odnosi się z tego istotnych korzyści.
3-Chlorotiofen zablokowany w pozycji 2 można wytworzyć traktując 3-chlorotiofen równoważną ilością silnej zasady, takiej jak alkilolit, w temperaturze poniżej -50°C, korzystnie poniżej -70°C, co powoduje selektywne deprotonowanie głównie w pozycji 2. Ze względu na dostępność w handlu korzystny jest n-butylolit. Zasadę i 3-chlorotiofen rozpuszcza się w obojętnych rozpuszczalnikach (obojętnych z punktu widzenia zastosowanych warunków reakcji), takich jak odpowiednio tetrahydrofuran i heksan. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez czas od pół godziny do kilku godzin. Po tym okresie można dodać równoważną ilość lub niewielki nadmiar (do 10%) odczynnika blokującego. Po czasie od kilku minut do kilku godzin mieszaninę reakcyjną można po ogrzaniu do temperatury pokojowej zalać wodą i/lub solanką. Zablokowany produkt można następnie ekstrahować odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu, w konwencjonalny sposób, osuszyć i wydzielić konwencjonalnie np. przez odparowanie.
174 312
Zablokowany w pozycji 2 3-chlorotiofen można poddać reakcji, w odpowiednim suchym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, z zasadą (równoważnie lub w niewielkim nadmiarze) w temperaturze poniżej -50°C, korzystnie poniżej -70°C, aby deprotonować selektywnie na pozostałym nieblokowanym atomie węgla sąsiadującym z tiofenowym atomem siarki. Nadal w temperaturze poniżej -50°C dodaje się gazowy dwutlenek węgla, aby umożliwić przechwycenie go i utworzenie zablokowanego w pozycji 5 4-chloro-2-tiofenokarboksylanu o wzorze IIIa. Fachowcy docenią potrzebę zastosowania zasady, która nie jest lepszym nukleofilem od odczynnika blokującego i która nie zaatakuje i nie usunie grupy blokującej połączonej już z pierścieniem tiofenowym. Użyteczne zasady w tym etapie obejmują dialkiloamidy litu, które można dogodnie wytwarzać in situ w reakcji alkilolitu z dialkiloaminą. Na przykład n-butylolit można poddać w temperaturze około 0°C w tetrahydrofuranie, przed wprowadzeniem zablokowanego w pozycji 2 3-chlorotiofenu, reakcji z równoważną ilością dialkiloaminy, takiej jak diizopropyloamina, wytwarzając diizopropyloamidek litu. Następnie można obniżyć temperaturę do wartości poniżej -50°C i dodać dwutlenek węgla. Karboksylan przekształca się w kwas zalewając mieszaninę reakcyjną wodnym roztworem kwasu, np. kwasem solnym. Warstwę organiczną można oddzielić, warstwę wodną ekstrahować (np. octanem etylu) i wydzielić wolny kwas.
Teraz można usunąć grupę blokującą działając na produkt fluorkiem i otrzymując kwas
4-chloro-2-tiofenokarboksylowy. Kwas można następnie aktywować i poddać reakcji z 5-fluoro-6-chloro-2-oksindolo--karboksyamidem (nazywanym tutaj prekursorem karboksyamidu) otrzymując 5-fluoro-6-chloro-3-(4-chloro-2-tenoilo)-2- oksindolo-1 -karboksyamid.
Alternatywnie można nie usuwać grupy blokującej, aktywować zablokowany kwas i poddać go bezpośrednio reakcji z prekursorem karboksyamidu otrzymując odpowiednio zablokowany lek (Va).
W każdym przypadku, jak to stwierdzono, grupę blokującą można usunąć działaniem anionu fluorkowego, a lek wydzielić zalewając środowisko reakcji wodnym roztworem kwasu (np. chlorowodorowego). Nie jest ważne pochodzenie jonu fluorkowego, stąd można stosować wiele odczynników zawierających fluorki, w tym fluorki metali alkalicznych (np. sodu, potasu, litu i cezu), wapniowców (np. magnezu i wapnia), fluorowodór zarówno w postaci wolnej (HF), jak i związanej (np. fluorowodorek pirydyniowy), oraz fluorki (niżej alkilo)amoniowe. Korzystne są fluorki tetra-(niżej alkilo)amoniowe, a szczególnie fluorek tetra-n-butyloamoniowy, ze względu na dostępność w handlu. Reakcję może ułatwić zastosowanie nadmiaru fluorku, np. 2-3 równow ażników.
Sposoby stosowania 5-fluoro-6-chloro-3-(4-chloro-2-tenoiio)-2-oksindolo- -karboksyamidu podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5047554.
Poniższe przykłady ilustrują rozmaite aspekty wynalazku. W przykładach dane NMR otrzymano z urządzeń typu Brooker Am 250 i Am 300. Częstotliwości stosowane w widmach NMR (protonowych) wynosiły 250 lub 300 MHz. Widma 3C NMR otrzymano przy 62,5 lub
MHz.
Przykład la. 2-trimetylosililo-3-chlorotiofen
S
TflS
Do 3-chlorotiofenu (5,0 g, 42, 6 mmol) rozpuszczonego w 50 ml tetrahydrofuranu dodano mieszając w temperaturze -72°C (łaźnia aceton/ suchy lód) 6,8 ml 2,5M heksanowy roztwór n-butylolitu w czasie 5 minut. W czasie dodawania temperatura była niższa niż -70°C. Po zakończeniu dodawania n-butylolitu pojawił się biały osad. Po 40 minutach mieszania w temperaturze poniżej -70°C dodano powoli w ciągu 5 minut 5,88 ml chlorotrimetylosilanu. Po dodaniu roztwór natychmiast stał się przejrzysty, po czym zmętniał dzięki wytworzeniu ubocznego chlorku litu. Po 0 minutach roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury 0°C. W tej temperaturze dodano 5 ml wody i 25 ml solanki w celu zatrzymania reakcji. Wodny roztwór
174 312 ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml). Ekstrakt organiczny osuszono (Na2 SO4), przesączono i odparowano otrzymując 8,0 g związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju.
Właściwości fizyczne: widmo masowe (EIMS) m/z = 192 (M++2, 14% ), 190 (M+, 36%), 177 (M++2-CH3,41%) i 175 (M+-CH3, 100%); 1H NMR (CDCl3) δ 7,49 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,07 (1H, d, J=4,7 Hz) i 0,46 (9H, s); 13C NMR (CDCla) δ 132,0, 130,2, 130,1, 129,8 i -0,7.
Przykład Ib. Kwas 4-chloro-5-trimetylosililo-2-tiofenokarboksylowy
Cl // YL·
TnS^\S^COOH
Małą (4 mg) próbkę kwasu difenylooctowego rozpuszczono w 50ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodano powoli kroplami n-butylolit w postaci 2,5M roztworu heksanowego aż do pożółknięcia roztworu wskutek powstania anionu difenylooctowego. Dzięki temu roztwór jest suchy. Roztwór ochłodzono do temperatury -72°C (aceton z suchym lodem). W tej temperaturze dodano 4,62 ml (11,542 mmol) 2,5M roztworu heksanowego n-butylolitu, a następnie 1,76 ml (12,592 mmol) diizopropyloaminy. W celu wytworzenia diizopropyloamidu litu temperaturę reakcji podniesiono do 0°C (łaźnia lodowa) na 20 minut, następnie obniżono do -72°C. Do zimnego roztworu reakcyjnego dodano 2,0 g (10,493 mmol)
2-trimetylosililo-3-chlorotiofenu jako roztworu w 5 ml tetrahydrofuranu w ciągu 20 minut. Temperatura reakcji była niższa niż -70°C, aby deprotonowanie było regioselektywne. Po 30 minutach reakcji przez żółty roztwór przepuszczono powoli bąbelki gazowego dwutlenku węgla. W tym czasie temperatura roztworu wynosiła -55°C. Całkowity czas dodawania wynosił 10 minut. Po dodaniu dwutlenku węgla roztwór stopniowo ogrzano do temperatury 0°C i zalano 50 ml 1N kwasu solnego, co spowodowało wydzielenie niewielkiej ilości gazu. W czasie dodawania kwasu roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej. Dodano także 50 ml solanki. Warstwę organiczną oddzielono, a wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką (1 x 50 ml), osuszono (siarczan sodu), przesączono i odparowano otrzymując 2,38 g białego ciała stałego. Rekrystalizacja surowego produktu z heptanu dała 1,67 g czystego związku tytułowego w postaci małych białych igieł, temperatura topnienia 206-210°C.
Właściwości fizyczne: widmo masowe (LSIMS) m/z = 237 (M+H++2,12%), 235 (M+H+, 10%); ’H NMR (CDCl3) δ 7,74 (1H, s) i 0,41 (9H, s); 13C NMR (CDCL+CDsOD) δ 163,1,
141,2,137,8,134,7,131,6 i-1,4.
Przykład Ic. Kwas 4-chloro-2-tiofenokarboksylowy
Cl Cl
300 mg (1,278 mmol) kwasu 4-chloro-5-trimetylosililo-2-tiofenokarboksylowego rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu z 0,3 ml wody i ochłodzono do temperatury -5°C (łaźnia lodowo-solankowa). Dodano powoli 2,6 ml 1M tetrahydrofuranowego roztworu fluorku tetran-butyloamoniowego. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano do 50 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Cały roztwór reakcyjny przeniesiono do rozdzielacza i przemyto octanem etylu (2 x 25 ml). Zasadowy wodny roztwór zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do pH 2 i ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Ekstrakt organiczny osuszono (siarczan sodu), przesączono i odparowano otrzymując 216 mg produktu w postaci białego ciała
174 312 stałego. Rekrystalizacja z gorącego heptanu dała 8Z mg czystego produktu krystalicznego, temperatura topnienia 138°C.
Właściwości fizyczne: widmo masowe (LSIMS) m/z =164 (M+H++2,30%), 162 (M+H+, 100%); ’H NMR (CDCI3) 8 10,9 (1H, br s, wymienne), 7,74 (1H, d, J=1,Z Hz) i 7,43 (1H, d, J=l,Z Hz); nC NMR (CDCI3) δ 166,1, 134,6, 133,2, 128,3 i 126,Z.
Przykład IIa. Z-fluoto-6-chloro-2,3-dihyZro-3-[hydroksy-2-(4-chloro-Ztrimeiylosililotienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
37Z mg (1,60 mmol) kwasu 4-chloro-Z-trimetylaeililo-2-iiofenokαrboksylowego połączono z Z ml chlorku tionylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia. Po 1,Z godziny reakcja zakończyła się. Kolbę powoli ochłodzono do temperatury pokojowej i nadmiar chlorku tionylu odparowano otrzymując oczekiwany chlorek kwasowy w koeiaci brunatnego oleju. Olej ten rozpuszczono w Z ml N,N-dimetyloformamidu i dodano powoli do 1Z ml N^N-dimetylóformamidowega roztworu Z-fluoro-6-chloro-2,3-dihydro-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu (Z00 mg, 2,24 mmol) i 4-(N,N-dimeiyloαmino)pitydyny (708 mg, Z,80 mmol) z mieszaniem w temperaturze 0° C. Po godzinie mieszaninę reakcyjną wylano do 30 ml 1N kwasu solnego powodując wytrącenie produktu w postaci brązowego ciała stałego. Osad odsączono i ptzekrystαliuowaeo z gorącego kwasu octowego otrzymując 307 mg (0,69 mmol) czystego związku tytułowego w postaci żółtych kryształów, temperatura topnienia = 200°C.
Właściwości fizyczne: widmo masowe (LSIMS) m/z = 470 (M-H++Na++4, 4%), 468 (M-H++Na++2, 16%), 466 (M-H++Na+, 21%), 448 (M++4, 17%), 446 (M++2, 74%), 444 (M+, 100%), 40Z (M+-CONH+4, 8%), 403 (M+CONH+2, 28%) , 401 (M+-CONH, 39%); 1 H NMR (DMSO-de) Z 9,87 (1H, wymienne), 8,Z1 (1H, s) 8,11 (1H, d, Jh-f=7,3 Hz), 7,96 (1H, d, Jh-f=11,0 Hz), 7,30 (1H, wymienne), 6,21 (1H, wymienne) i 0,37 (9H, s).
Przykład Ilb. Z-fluoro-6-cHloto-2,r-dihydto-3-[hydroksy-2-(4-chlorotienylo)meiyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karbokeyαmid tus ci
ci
174 312 mg (0,11 mmol) 5-fluoro-6-chloro-2,3-dihydro-3-[hydroksy-2-(4-chloro-5-trimetylosililotienylo)metyleno]~2-okso-1H-indolo-1-karboksyamidu rozpuszczono w 2 ml tetrahydrofuranu i ochłodzono do 5°C. Dodano strzykawką małą ilość, 0,56 ml 1M tetrahydrofuranowego roztworu fluorku tetra-n-butyloamoniowego do mieszanego chłodnego roztworu substratu. Po godzinie dodano 0,25 ml wody. Po 30 minutach całość wylano do 15 ml wody. Wytrącił się produkt. Odsączenie dało 25 mg żądanego tytułowego produktu w postaci żółtego ciała stałego, które przekrystalizowano z kwasu octowego otrzymując krystaliczny produkt, temperatura topnienia 234-237°C.
Właściwości fizyczne: NMR (DMSO-d6) δ 9,10 (1H, wymienne), 8,10 (1H, d,
Jh_f=7,4 Hz), 8,06 (1H, d, Jh-f=11,4 Hz), 7,65 (1H, d, J=l,5 Hz) i 7,26 (1H, wymienne).
174 312
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 2,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Nowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowy o wzorze IVa
    Cl
    R3S i g^COOH (IVa) w którym każda z grup R niezależnie oznacza (C1 -C6)alkil, benzyl lub fenyl.
PL93309048A 1992-11-23 1993-09-17 Nowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowy PL174312B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97998392A 1992-11-23 1992-11-23
PCT/US1993/008613 WO1994012505A1 (en) 1992-11-23 1993-09-17 Regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309048A1 PL309048A1 (en) 1995-09-18
PL174312B1 true PL174312B1 (pl) 1998-07-31

Family

ID=25527268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309048A PL174312B1 (pl) 1992-11-23 1993-09-17 Nowy związek, kwas 4-chloro-5-trójpodstawiony sililo-2-tiofenokarboksylowy

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5648502A (pl)
EP (1) EP0669924B1 (pl)
JP (2) JP2706573B2 (pl)
KR (1) KR950704727A (pl)
CN (4) CN1036001C (pl)
AT (1) ATE146181T1 (pl)
AU (1) AU670454B2 (pl)
BR (1) BR9307503A (pl)
CA (1) CA2148616C (pl)
CZ (1) CZ131695A3 (pl)
DE (1) DE69306595T2 (pl)
DK (1) DK0669924T3 (pl)
EG (1) EG20200A (pl)
ES (1) ES2095080T3 (pl)
FI (1) FI935168A7 (pl)
GR (1) GR3022396T3 (pl)
HU (1) HUT68757A (pl)
IL (2) IL107612A0 (pl)
MX (1) MX9307292A (pl)
MY (1) MY109037A (pl)
NO (1) NO952021D0 (pl)
NZ (1) NZ256279A (pl)
PL (1) PL174312B1 (pl)
RU (1) RU2114854C1 (pl)
WO (1) WO1994012505A1 (pl)
ZA (1) ZA938705B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6043379A (en) * 1997-04-04 2000-03-28 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 2-fluorothiophene derivatives
CN100413861C (zh) * 2002-12-10 2008-08-27 维勒凯姆制药股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
RU2359968C2 (ru) * 2007-01-17 2009-06-27 Институт нефтехимии и катализа РАН Способ получения метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты и ее производных
JP5411141B2 (ja) * 2007-09-10 2014-02-12 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
ITMI20071971A1 (it) * 2007-10-10 2009-04-11 Altergon Sa Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione
US8389567B2 (en) 2007-12-12 2013-03-05 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2734500A1 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8524763B2 (en) 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
CN101987842A (zh) * 2009-07-31 2011-03-23 上海开拓者医药发展有限公司 一种2-甲基噻吩衍生物的制备方法
US8618307B2 (en) 2009-09-16 2013-12-31 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN103180316A (zh) 2010-08-27 2013-06-26 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN109096245A (zh) * 2018-09-27 2018-12-28 上海雅本化学有限公司 一种5-氯噻吩-2-甲酸的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1015622A1 (ru) * 1981-07-02 1985-11-30 Всесоюзный Ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.Серго Орджоникидзе 2-Замещенные 3-окси-5-метил-4-тиофенуксусные кислоты,обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью и способ их получени
US4432974A (en) * 1982-03-04 1984-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes
DE3534286A1 (de) * 1985-09-26 1987-04-02 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von halogenthiophen-2-carbonsaeuren
MX18021A (es) * 1988-10-18 1993-11-01 Pfizer Pro-farmacos de la 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidasanti-inflamatorias
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
FR2655655A1 (fr) * 1989-12-07 1991-06-14 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de polysilthiophenediyle et polymeres obtenus a l'issue de ce procede.
PL170837B1 (pl) * 1991-10-18 1997-01-31 Monsanto Co S rod ek g r zybobó j c zy PL PL PL PL PL PL

Also Published As

Publication number Publication date
DK0669924T3 (da) 1997-06-16
JPH1081683A (ja) 1998-03-31
FI935168A0 (fi) 1993-11-22
CN1036001C (zh) 1997-10-01
ES2095080T3 (es) 1997-02-01
HUT68757A (en) 1995-07-28
CA2148616C (en) 1998-02-03
ZA938705B (en) 1995-05-22
RU2114854C1 (ru) 1998-07-10
FI935168L (fi) 1994-05-24
CN1093704A (zh) 1994-10-19
MY109037A (en) 1996-11-30
US5648502A (en) 1997-07-15
NO952021L (no) 1995-05-22
DE69306595T2 (de) 1997-04-03
EP0669924A1 (en) 1995-09-06
NZ256279A (en) 1996-11-26
CN1158851A (zh) 1997-09-10
JP2795642B2 (ja) 1998-09-10
NO952021D0 (no) 1995-05-22
IL120461A0 (en) 1997-07-13
EP0669924B1 (en) 1996-12-11
WO1994012505A1 (en) 1994-06-09
ATE146181T1 (de) 1996-12-15
FI935168A7 (fi) 1994-05-24
JPH07508761A (ja) 1995-09-28
CZ131695A3 (en) 1996-05-15
CA2148616A1 (en) 1994-06-09
BR9307503A (pt) 1999-06-29
EG20200A (en) 1997-10-30
CN1158853A (zh) 1997-09-10
GR3022396T3 (en) 1997-04-30
CN1156725A (zh) 1997-08-13
AU670454B2 (en) 1996-07-18
IL107612A0 (en) 1994-02-27
DE69306595D1 (en) 1997-01-23
JP2706573B2 (ja) 1998-01-28
MX9307292A (es) 1994-05-31
PL309048A1 (en) 1995-09-18
AU4858793A (en) 1994-06-22
KR950704727A (ko) 1995-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0669924B1 (en) Regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid
JP2004043482A (ja) カルボン酸誘導体
CN101151257B (zh) 生产1-（3-（2-（1-苯并噻吩-5-基）乙氧基）丙基）氮杂环丁-3-醇或其盐的方法
KR100596284B1 (ko) 5-히드록시벤조[비]티오펜-3-카복실산 유도체의 제조 방법
JP2012520266A (ja) ブリンゾラミドの製造方法
JP3450827B2 (ja) 置換２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸およびそれらの塩の合成方法
EP0000301B1 (fr) Procédé de préparation de thiéno(2,3-c) et thiéno(3,2-c) pyridines
JP3101721B2 (ja) 芳香族弗素化合物の製造法
JP2003531146A (ja) チアゾリジンジオン誘導体及び中間体の製造方法
JPS6217999B2 (pl)
US6037478A (en) Synthesis of 3-carbomethoxy-4,5-dimethylthiophene
JP2001523253A (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造のための中間体および方法
JPH08245558A (ja) 芳香族またはヘテロ芳香族スルフィド化合物の製造方法
US7012153B2 (en) Process for preparing benzoic acids
JP2001524114A (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
JP2002533334A (ja) 抗ヒスタミン活性を有する三環式化合物を調製するためのプロセス
JP2004501081A (ja) 三環式化合物の調製において有用な中間体の合成
JPS6051180A (ja) １，２，４−トリアゾリン−５−オン類の製造方法
JPH06199832A (ja) ２−（３−チエニル）エタノ−ル誘導体の製法
JPH0236164A (ja) ２‐ニトロ‐５‐（置換アリールオキシ）ベンゾヒドロキシム酸誘導体の製造法
JPS6154031B2 (pl)
EP0081320A2 (en) Preparation of acetic acid derivatives
JPH07179435A (ja) フェノキシメチルピリミジン誘導体の製造法
WO2001023369A2 (en) Process for preparing benzoic acids