JPH07631B2 - エ−テル型１，３−グリセロ系オリゴ糖脂質 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なエーテル型１，
３−グリセロ系オリゴ糖脂質に関するものである。この
ものは、例えば食品、化粧品、染料などの乳化剤、安定
剤、分散剤、可溶化剤、混和剤、湿潤剤、浸透剤、粘度
調整剤として、または、繊維、プラスチック、金属、セ
ラミックス、ガラスなどの表面改質材として、さらに、
水溶性の医薬を小胞体の中に閉じ込めるドラッグキャリ
アー用材料として、あるいは、有機薄膜材料、半導体関
連の有機基板原料として、生体適合性材料として好適で
ある。

【０００２】

【従来の技術】従来、食品・化粧品・染料等の産業分野
に用いられる非イオン性界面活性剤としてポリオキシエ
チレン系界面活性剤および糖エステルが知られている
が、このポリオキシエチレン系界面活性剤は、皮膚や粘
膜に対する刺激が強い上に、曇点以上の温度になると晶
出するため高温での可溶化能が低下するという欠点を有
している。また、糖エステルは、酸性で加水分解され易
く、エステル化される水酸基の位置・数の異なる異性体
・類縁体の混合物であり糖エステルを単一化合物として
高純度で製造することは困難であるという欠点を有して
いる。また、天然のオリゴ糖脂質は、構造類似の複数の
オリゴ糖親水部が混合した状態で存在する上に、疎水性
ジグリセリド部分に様々な長さの脂肪酸部分を有してい
るため、これを分離精製して高純度の物として得ること
は非常に困難である。一方、グルコースを親水基とし、
１，２−ジアシルグリセリドを疎水基とする、グリセロ
糖脂質を製造することは知られている（ ケミストリ-・アント゛
・フィシ゛ックス・オフ゛・リヒ゜ット゛（Chem．Phys．Lipids） 第43
巻，113頁 （1987年））。しかしながら、このようにし
て得られる単糖を親水部とする糖脂質は、高温でラメラ
液晶相からヘキサゴナル２液晶相へ相転移するため、ラ
メラ液晶相の温度安定性が低いという欠点を有してい
る。さらに、疎水部についても、１，２−ジアシルグリ
セリドが不斉点を有するので単一構造の糖脂質を得るた
めに光学活性な疎水基をマンニトールから数段階の反応
を経て製造する必要がある上に、エステル結合がアルカ
リ性条件下で加水分解を受け易いため化学的に不安定
で、且つ最終段階の塩基性条件下での脱保護反応の収率
が４０〜５０％と低くなるという欠点を有している。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、天然物と同
等の両親媒性の特徴を有し、しかも、二糖以上の各種オ
リゴ糖から高純度の単一化合物として短段階で製造可能
な広いｐＨ範囲において化学的に安定で、ラメラ液晶相
での温度安定性が優れたオリゴ糖脂質を得ることを目的
としてなされたものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式（Ｉ）

【化２】 （式中のＲは、グルコース、ガラクトース又はマンノー
スを構成糖単位とし、かつ還元末端を有するオリゴ糖の
残基であって、その還元末端位で結合を形成しているも
のを示す）で表わされるエーテル型１，３‐グリセロ系
オリゴ糖脂質を提供するものである。この一般式（Ｉ）
で表わされる化合物は、いずれも文献未載の新規な化合
物であり、例えば、グルコース、ガラクトース又はマン
ノースを構成糖単位とし、かつ還元末端を有するオリゴ
糖から、以下に示す５段階の方法により製造することが
できる。まず、オリゴ糖を塩基存在下、無水酢酸でアセ
チル化する。アセチル化反応の溶媒としては、ＴＨＦ、
ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ピリジン等を用
いることができるが、ピリジンが適当である。この反応
の塩基としては、ピリジン、トリエチルアミンなどの有
機塩基が適当である。触媒としてＮ，Ｎ‐ジメチルアミ
ノピリジンを用いることもできる。次に、ヒドラジン酢
酸塩を作用させ、還元末端位のアセチル基を選択的に脱
保護する。この反応の溶媒としては、アセトニトリル、
ＤＭＦ、ＴＨＦ、エーテル等を用いることができるが、
ＤＭＦがよい結果を与える。反応温度は、５０℃が適当
である。反応時間は、２時間で十分である。次いで、こ
れを、塩基を触媒として、トリクロロアセトニトリルと
反応させることにより、還元末端位が選択的に活性化さ
れたアセチルオリゴ糖のトリクロロアセトイミデートが
高収率で得られる。反応溶媒としては、塩化メチレン、
１，２‐ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系
溶媒が適当である。塩基としては、水素化ナトリウム、
ＤＢＵ、炭酸セシウムを用いることができる。室温で２
時間以上攪拌するという条件のもとで反応を行った場合
に、α体のトリクロロアセトイミデートが選択的に得ら
れる。これらの化合物の１Ｈ‐ＮＭＲスペクトル（重ク
ロロホルム中、２５℃）が、δ値で６．４〜６．６ｐｐ
ｍに二重線のシグナル（スピン‐スピンカップリング定
数３．４〜４．０Ｈｚ）を示すことから、これらの化合
物がα体のイミデートであることを確認できる。次に、
このα体のトリクロロアセトイミデートをルイス酸触媒
の存在下、一般式

【化３】 で表わされる１，３‐ジ‐Ｏ‐ドデシル‐３‐プロパノ
ールと反応させることにより、β体のグリコシル体を選
択的に得ることができる。反応溶媒としては、クロロホ
ルム、塩化メチレン、１，２‐ジクロロエタンなどのハ
ロゲン系溶媒、アセトニトリル、ニトロメタンを用いる
ことができるが、塩化メチレンが適当である。この反応
のルイス酸触媒としては、トリフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリル、又は三フッ化ホウ素・エーテル錯
体を用いることができる。ルイス酸触媒の使用量として
は、トリクロロアセトイミデートに対し、１．５当量以
上用いるとよい結果を与える。反応温度は、−２５℃以
上が適当である。反応時間は、４５分以上で十分であ
る。この際、モレキュラーシーブ４Ａの共存のもとでの
攪拌がよい結果を与える。最後に、このグリコシル体を
ナトリウム又はカリウムのアルコラートで処理し、冷却
・ろ過又は溶媒留去によって得られる粉末を再結晶する
ことにより、一般式（Ｉ）で表わされるエーテル型１，
３‐グリセロ系オリゴ糖脂質が白色粉末として収率７０
〜９５％で得られる。反応温度としては、０℃以上が適
当である。反応溶媒は、メタノール、エタノールなどの
アルコール系溶媒、又はジエチルエーテル、ＴＨＦ等の
エーテル系溶媒とアルコール系溶媒との混合溶媒が適当
である。再結晶溶媒としては、メタノール、エタノール
などのアルコール系溶媒、アセトン、ピリジン、ＴＨ
Ｆ、又はこれらの混合溶媒を用いることができる。本発
明の化合物は、赤外線吸収スペクトルでは、３５００〜
３３００ｃｍ^-1に水酸基に由来する特性吸収を示し、１
Ｈ‐ＮＭＲにおいては、δ値が０．５〜０．８ｐｐｍ、
０．９〜１．４ｐｐｍ、２．９〜４．４ｐｐｍの位置に
長鎖アルキル基のメチル基の水素、長鎖アルキル基のメ
チレン基の水素、グリセロール部とその隣接メチレン及
びオリゴ糖部位の水素にそれぞれ帰属されるシグナルが
観測でき、これらによって生成物を同定することができ
る。

【０００５】

【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。

【参考例１】 トリデカ−Ｏ−アセチル−α−D−セロ
テトラオシル トリクロロアセトイミダートの製造方法 D-セロテトラオース200mg（0.30ミリモル）とN,N-ジメチル
アミノピリジン5mgをピリジン4.0mlに溶解し、0℃で攪
拌しながら無水酢酸 1.02g（51ミリモル）を加えた。これを
室温で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール＝４０（容積比））で精製することによりテト
ラデカ−Ｏ−アセチル−D−セロテトラオース380mg（収
率100％）を白色粉末として得た。この化合物380mg（0.
30ミリモル）をＤＭＦ14mlに溶解し、これにヒドラジン酢酸
塩41mg（0.45ミリモル）を加えた後、50℃で２時間加熱攪拌
した。この溶液を室温まで冷却した後に、酢酸エチル30
mlで希釈し、飽和食塩水30mlで７回洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、溶媒を減圧
下留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム／メタノール＝４０（容積比））で精
製することにより、1−ヒドロキシ−D−セロテトラオー
ストリデカアセテート345mg（収率96％）を白色粉末と
して得た。この化合物310mg（0.256ミリモル）を塩化メチレ
ン7.0mlに溶解し、これにトリクロロアセトニトリル0.7
mlついで水素化ナトリウム12mg（0.50ミリモル）を加えた。
室温で５時間攪拌した後、セライト上でろ過し、ろ液を
減圧下濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（トルエン／アセトン＝４（容積比））で精製す
ることにより、目的化合物335mg（収率96％）を白色粉
末として得た。この物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ク
ロロホルム中、25℃）は、δ値で8.63ppmに一重線のシ
グナル、6.47ppmに二重線（スピン−スピンカップリン
グ定数、3.96Hz）のシグナルを示した。

【０００６】

【参考例２】参考例１におけるセロテトラオースの代わ
りに、各々該当するオリゴ糖を用いて、同様な操作によ
って、次に示す化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（重クロロホルム中、25℃）のα−トリクロロアセト
イミダートに特徴的なシグナルをδ値で示す。 テトラ−Ｏ−アセチル−α−D−グルコシル トリクロ
ロアセトイミデート 8.58ppm(s),6.47ppm(d,J=3.45Hz) ヘプタ−Ｏ−アセチル−α−D−セロビオシル トリク
ロロアセトイミデート 8.60ppm(s),6.48ppm(d,J=3.63Hz) デカ−Ｏ−アセチル−α−D−セロトリオシル トリク
ロロアセトイミデート 8.71ppm(s),6.51ppm(d,J=3.63Hz) ノナデカ−Ｏ−アセチル−α−D−セロヘキサオシル
トリクロロアセトイミデート 8.74ppm(s),6.55ppm(d,J=3.63Hz) ヘプタ−Ｏ−アセチル−α−D−マルトシル トリクロ
ロアセトイミデート 8.70ppm(s),6.56ppm(d,J=3.62Hz) トリデカ−Ｏ−アセチル−α−D−マルトテトラオシル
トリクロロアセトイミデート 8.70ppm(s),6.56ppm(d,J=3.62Hz) ノナデカ−Ｏ−アセチル−α−D−マルトヘキサオシル
トリクロロアセトイミデート 8.72ppm(s),6.55ppm(d,J=3.62Hz)

【０００７】

【実施例１】 1,3−ジ−Ｏ−ドデシル−2−Ｏ−（β−
D−セロビオシル）−グリセロールの製造方法 反応フラスコフラスコ中のモレキュラーシーブ４Ａの粉
末100mgを減圧下で加熱乾燥・冷却し、アルゴン雰囲気
にする。これに、1,3−ジ−Ｏ−ドデシル−２−プロパ
ノール107mg（0.25ミリモル）の塩化メチレン溶液（3.0ml）
を加えた。３０分間攪拌した後に、ヘプタ−Ｏ−アセチ
ル−α−D−セロビオシルトリクロロアセトイミダート1
95mg（0.25ミリモル）の塩化メチレン溶液 （2.5ml）を加え
た。反応フラスコを０℃に冷却しながらトリフルオロメ
タンスルホン酸トリメチルシリル120mg（0.54ミリモル）の
塩化メチレン溶液（0.5ml）を加え、０℃で９０分間攪
拌した。０℃でこれにトリエチルアミン50mg（0.50ミリモ
ル）の塩化メチレン溶液（1.0ml）を加えた後、室温で酢
酸エチル30mlによりこの溶液を希釈した。この懸濁液を
セライト上でろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液30mlついで飽和食塩水30mlで１回ずつ洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧
下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（トルエン／アセトン＝９（容積比））で精製
することにより、白色粉末として 1,3−ジ−Ｏ−ドデ
シル−２−Ｏ−（ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−D−セロ
ビオシル）−グリセロール236mg（収率90％）を得た。
この化合物236mg（0.225ミリモル）をメタノール5.0mlに溶
解した後、1.0規定ナトリウムメトキシドのメタノール
溶液0.5mlを加えた。室温で２時間攪拌した後、3℃で１
晩放置すると、白色沈澱が生じた。これをろ別し、少量
のメタノールで洗浄した後、この白色粉末をメタノール
から再結晶を２回繰り返し、乾燥することにより、目的
化合物144mg（収率85％）を白色粉末として得た。図１
にこの物の30重量％水溶液の偏光顕微鏡写真を示す。図
２にこの物の1重量％水溶液の示差走査熱分析曲線を示
す。この物の水和結晶−ラメラ液晶相転移温度Ｔmは、4
6℃であった。この物の赤外吸収スペクトルは、 3600
〜3300cm-1,2930cm-1,1625cm-1,1140〜1000cm-1に吸収
を示した。図３に、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロ
ホルム／重メタノール＝１、25℃）を示す。

【０００８】

【実施例２】 1,3−ジ−Ｏ−ドデシル−2−Ｏ−（β−
D−セロテトラオシル）−グリセロールの製造方法 反応フラスコ中のモレキュラーシーブ４Ａの粉末160mg
を減圧下で加熱乾燥・冷却し、アルゴン雰囲気にする。
これに、1,3−ジ−Ｏ−ドデシル−２−プロパノール59m
g（0.14ミリモル）の塩化メチレン溶液（2.0ml）を加えた。
３０分間攪拌した後に、トリデカ−Ｏ−アセチル−α−
D−セロテトラオシル トリクロロアセトイミダート 1
57mg（0.116ミリモル）の塩化メチレン溶液 （2.0ml）を加
えた。反応フラスコを０℃に冷却しながらトリフルオロ
メタンスルホン酸トリメチルシリル45mg（0.20ミリモル）の
塩化メチレン溶液（0.50ml）を加え、０℃で７５分間攪
拌した。０℃でこれにトリエチルアミン40mg（0.40ミリモ
ル）の塩化メチレン溶液（0.5ml）を加えた後、室温で酢
酸エチル10mlによりこの溶液を希釈した。この懸濁液を
セライト上でろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液10mlついで飽和食塩水10mlで１回ずつ洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧
下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ベンゼン／アセトン＝８（容積比））で精製
することにより、白色粉末として1,3−ジ−Ｏ−ドデシ
ル−２−Ｏ−（トリデカ−Ｏ−アセチル−β−D−セロ
テトラオシル）−グリセロール180mg（収率95％）を得
た。この化合物180mg（0.110ミリモル）をメタノール4.0ml
に溶解した後、0.5規定ナトリウムメトキシドのメタノ
ール溶液0.40mlを加えた。室温で５分間攪拌した後、３
℃で１晩放置すると、白色沈澱が生じた。これをろ別
し、少量のメタノールで洗浄した後、この白色粉末をメ
タノールから再結晶を２回繰り返し、乾燥することによ
り、目的化合物89mg（収率75％）を白色粉末として得
た。図４にこの物の30重量％水溶液の偏光顕微鏡写真を
示す。この物の水和結晶−ラメラ液晶相転移温度Ｔm
は、59℃であった。この物の赤外吸収スペクトルは、
3600〜3300cm-1,2930cm-1,1660cm-1,1160cm-1,1140〜99
0cm-1に吸収を示した。

【０００９】

【実施例３】実施例１におけるヘプタ−Ｏ−アセチル−
α−D−セロビオシルトリクロロアセトイミダートの代
わりに各々該当するアセチルオリゴ糖 α−トリクロロ
アセトイミダートを用い、同様な操作によって、次に示
す化合物を得た。 1,3−ジ−Ｏ−ドデシル−2−Ｏ−（β−D−グルコシ
ル）−グリセロール Ｔm＝51℃ 1,3−ジ−Ｏ−ドデシル−2−Ｏ−（β−D−セロトリオ
シル）−グリセロール Ｔm＝63℃ 1,3−ジ−Ｏ−ドデシル−2−Ｏ−（β−D−セロヘキサ
オシル）−グリセロール Ｔm＞90℃ 1,3−ジ−Ｏ−ドデシル−2−Ｏ−（β−D−マルトシ
ル）−グリセロール Ｔm＝47℃ 1,3−ジ−Ｏ−ドデシル−2−Ｏ−（β−D−マルトテト
ラオシル）−グリセロール Ｔm＝59℃ 1,3−ジ−Ｏ−ドデシル−2−Ｏ−（β−D−マルトヘキ
サシル）−グリセロールＴm＞90℃

【００１０】

【発明の効果】本発明の化合物は、その30重量％の水溶
液を、ホットステージ上で昇温し偏光顕微鏡観察するこ
とにより、水和結晶−ラメラ液晶相相転移温度以上、90
℃までは充分安定なラメラ液晶を形成することが確認で
きる。また、これらの化合物の濃度１重量％以下の水溶
液を、手で振り混ぜるか、超音波処理を施すことによっ
て数ナノメーターから数ミクロンの大きさを持つ小胞体
を得ることができる。蒸留水中に水溶性医薬をあらかじ
め溶解させておくことにより、小胞体中の水溶液領域に
医薬が含有した分子集合体が、また疎水性物質と混合す
ることにより、小胞体の境界膜中に疎水性化合物が共存
した分子集合体が得られる。さらに、有機溶媒にごく微
量溶解し、気水界面上にLangumuir-Blodgett法により展
開することによって疎水基が大気中に向いた単分子膜が
容易に得られる。

【００１１】

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例１で得た化合物のラメラ液晶相の構造
を示す図である。

【図２】 実施例１の示差走査熱分析グラフ。

【図３】 実施例１の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル。

【図４】 実施例２で得た化合物のラメラ液晶相の構造
を示す図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲは、グルコース、ガラクトース又はマンノー
   スを構成糖単位とし、かつ還元末端を有するオリゴ糖の
   残基であって、その還元末端位に結合を形成しているも
   のを示す）で表わされるエーテル型１，３−グリセロ系
   オリゴ糖脂質。