JPH0776229B2 - 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 - Google Patents
新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤Info
- Publication number
- JPH0776229B2 JPH0776229B2 JP3500698A JP50069690A JPH0776229B2 JP H0776229 B2 JPH0776229 B2 JP H0776229B2 JP 3500698 A JP3500698 A JP 3500698A JP 50069690 A JP50069690 A JP 50069690A JP H0776229 B2 JPH0776229 B2 JP H0776229B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- complex
- water
- platinum
- trans
- diaminocyclohexane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規白金錯体およびそれを有効成分とする悪
性腫瘍治療剤に関する。
性腫瘍治療剤に関する。
背景技術 1,2−ジアミノヘキサンを配位子する有機酸白金（II）
錯体が多く報告されているが、溶解度が小さく、白金錯
体の投与法のである静脈投与ができない（例えば、シク
ロブタン−1,1−ジカルボン酸塩、特開昭60-10952）
か、あるいは溶解度が大きい場合は、水溶液中での安定
性が劣るもの（例えば、トリメリット酸塩、P.J.Andrul
isら、Proceedings of the Fifth International Sympo
sium and Other Metal Compounds in Cancer Chemother
apy,p.450（1987））が多い。
錯体が多く報告されているが、溶解度が小さく、白金錯
体の投与法のである静脈投与ができない（例えば、シク
ロブタン−1,1−ジカルボン酸塩、特開昭60-10952）
か、あるいは溶解度が大きい場合は、水溶液中での安定
性が劣るもの（例えば、トリメリット酸塩、P.J.Andrul
isら、Proceedings of the Fifth International Sympo
sium and Other Metal Compounds in Cancer Chemother
apy,p.450（1987））が多い。
一方、抗腫瘍作用のある白金錯体の探索における問題点
として、合成した白金錯体にしばしば抗腫瘍活性を有す
る不純物が混入することがある。したがって適切な精製
を行なうことが必要である。しかしながら、適切な精製
を行なうと抗腫瘍活性が消滅した白金錯体の例を最近、
James D.Hoeschele,N.FarrelらがInorg.Chem.,27,4106-
4113（1988）に報告している。すなわち、水溶性でかつ
高い抗腫瘍活性ありとされた1,2−ジアミノシクロヘキ
サンPt（II）錯体の中で、精製すると抗腫瘍活性がなく
なってしまう錯体があることを報告し、白金錯体の抗腫
瘍作用評価において高純度品を得ることの重要性を強調
している。
として、合成した白金錯体にしばしば抗腫瘍活性を有す
る不純物が混入することがある。したがって適切な精製
を行なうことが必要である。しかしながら、適切な精製
を行なうと抗腫瘍活性が消滅した白金錯体の例を最近、
James D.Hoeschele,N.FarrelらがInorg.Chem.,27,4106-
4113（1988）に報告している。すなわち、水溶性でかつ
高い抗腫瘍活性ありとされた1,2−ジアミノシクロヘキ
サンPt（II）錯体の中で、精製すると抗腫瘍活性がなく
なってしまう錯体があることを報告し、白金錯体の抗腫
瘍作用評価において高純度品を得ることの重要性を強調
している。
本発明者らは先に、1,2−ジアミノシクロヘキサン１モ
ルと３−アセチル−６−メチルテトラヒドロピラン−2,
4−ジオンあるいはその類縁体２モルからなる白金２価
錯体が抗腫瘍活性を示すことを見い出したが（EP337,45
9）、その後これらの錯体を精製すると、高純度に精製
した錯体は抗腫瘍作用は示さないことがわかった。従っ
て、合成された錯体の精製が容易であり、かつ高純度品
が容易に得られることも実用化にとって重要である。
ルと３−アセチル−６−メチルテトラヒドロピラン−2,
4−ジオンあるいはその類縁体２モルからなる白金２価
錯体が抗腫瘍活性を示すことを見い出したが（EP337,45
9）、その後これらの錯体を精製すると、高純度に精製
した錯体は抗腫瘍作用は示さないことがわかった。従っ
て、合成された錯体の精製が容易であり、かつ高純度品
が容易に得られることも実用化にとって重要である。
本発明の目的は、1,2−ジアミノヘキサンを配位子とす
る白金（II）錯体で、精製が容易であり、静脈投与可能
な溶解度を持ち、かつ水溶液中で安定な強い抗腫瘍活性
のある新規錯体を提供することにある。
る白金（II）錯体で、精製が容易であり、静脈投与可能
な溶解度を持ち、かつ水溶液中で安定な強い抗腫瘍活性
のある新規錯体を提供することにある。
発明の開示 本発明は、下記一般式（Ａ） 〔式（Ａ）において、R1は炭素数１〜５の低級炭化水素
基、R2、R3は水素原子または炭素数１〜３の低級炭化水
素基を示し、1,2−ジアミノシクロヘキサンの立体配置
は、シス、トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示
す。〕 で表わされる新規白金（II）錯体および該錯体を有効成
分とする悪性腫瘍治療剤である。
基、R2、R3は水素原子または炭素数１〜３の低級炭化水
素基を示し、1,2−ジアミノシクロヘキサンの立体配置
は、シス、トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示
す。〕 で表わされる新規白金（II）錯体および該錯体を有効成
分とする悪性腫瘍治療剤である。
発明を実施するための最良の形態 本発明の低級炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基
が好ましく、具体的には、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ビニル、イソプロピル、アリル、イ
ソプロペニル基などを示し、特に好ましくはメチル基で
ある。
が好ましく、具体的には、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ビニル、イソプロピル、アリル、イ
ソプロペニル基などを示し、特に好ましくはメチル基で
ある。
式（Ａ）中の白金に結合している は、 の互変異性を示し、かつ白金にキレート結合しており、 は、 の互変異性を示す。
本発明者らは、1,2−ジアミノシクロヘキサンを配位子
とする白金（II）に、下記の構造を有する５員環化合物
（Ｂ） 〔化合物（Ｂ）は、 の互変異性体を示す。〕 の脱プロトン体が１モルキレート結合し、化合物（Ｂ）
の脱プロトン体が、もう１モルアニオンとしてイオン対
をなしている錯体が合成できることを見い出した。本錯
体は水溶性が高く、かつ水溶液中で安定であり、かつ強
い抗腫瘍効果を有している。
とする白金（II）に、下記の構造を有する５員環化合物
（Ｂ） 〔化合物（Ｂ）は、 の互変異性体を示す。〕 の脱プロトン体が１モルキレート結合し、化合物（Ｂ）
の脱プロトン体が、もう１モルアニオンとしてイオン対
をなしている錯体が合成できることを見い出した。本錯
体は水溶性が高く、かつ水溶液中で安定であり、かつ強
い抗腫瘍効果を有している。
本化合物は、下記の一般式（Ｉ）、（II）で示される方
法により合成される。
法により合成される。
化合物（Ｃ）は、化合物（Ｄ）を強陰イオン交換樹脂を
通すことにより得られる。
通すことにより得られる。
本発明の白金錯体の合成原料である化合物（Ｄ）、
（Ｅ）は、公知の手法、例えばJournal of Pharmaceuti
cal Sciences,65,315,（1976）に記載されている手法を
応用して、下記式（Ｆ）で示される化合物に硝酸銀また
は硫酸銀を作用させることにより容易に得られる。
（Ｅ）は、公知の手法、例えばJournal of Pharmaceuti
cal Sciences,65,315,（1976）に記載されている手法を
応用して、下記式（Ｆ）で示される化合物に硝酸銀また
は硫酸銀を作用させることにより容易に得られる。
〔式中、Halはハロゲンを表わす。〕 この式（Ｆ）の化合物には、用いた1,2−ジアミノシク
ロヘキサンの立体配位に従い、Pt（シス−1,2−ジアミ
ノシクロヘキサン）Hal2、Pt（トランス−ｌ−1,2−ジ
アミノシクロヘキサン）Hal2、Pt（トランス−ｄ−1,2
−ジアミノシクロヘキサン）Hal2の３種の異性体が存在
する。
ロヘキサンの立体配位に従い、Pt（シス−1,2−ジアミ
ノシクロヘキサン）Hal2、Pt（トランス−ｌ−1,2−ジ
アミノシクロヘキサン）Hal2、Pt（トランス−ｄ−1,2
−ジアミノシクロヘキサン）Hal2の３種の異性体が存在
する。
反応（II）に用いるアルカリ金属水酸化物としては、Na
OHおよびKOHを用いるのがよく、またアルカリ土類金属
水酸化物としては、Ba(OH)2およびCa(OH)2を用いるのが
よい。アルカリ金属水酸化物は２当量、アルカリ土類金
属水酸化物は当量用いるのが好ましい。
OHおよびKOHを用いるのがよく、またアルカリ土類金属
水酸化物としては、Ba(OH)2およびCa(OH)2を用いるのが
よい。アルカリ金属水酸化物は２当量、アルカリ土類金
属水酸化物は当量用いるのが好ましい。
もう１つの原料である式（Ｂ）で示される化合物は、公
知の方法、例えばE.Benary,Berichte 42,3912（1909）
の方法、P.M.Boothら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,121
（1987）の方法、またはD.J.Agarら、Tetrahedoron Let
t.,29,4807（1988）の方法により合成される。
知の方法、例えばE.Benary,Berichte 42,3912（1909）
の方法、P.M.Boothら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,121
（1987）の方法、またはD.J.Agarら、Tetrahedoron Let
t.,29,4807（1988）の方法により合成される。
化合物（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）に対する化合物
（Ｂ）のモル比は２付近が好ましいが、過剰に用いても
問題がない。
（Ｂ）のモル比は２付近が好ましいが、過剰に用いても
問題がない。
本錯体を合成している２モルのＢの脱プロトン体が同一
でないことは、NMRのプロトンシグナルが等強度で別々
に観測されることから明らかである。またイオン体を生
成していることは、本錯体の１モルのＢの脱プロトン体
が、他のイオン、例えば酢酸イオンにより容易に置換さ
れることからわかる。本錯体は、アコ錯体として水を含
む場合があるが、アコ体も本発明に含まれる。
でないことは、NMRのプロトンシグナルが等強度で別々
に観測されることから明らかである。またイオン体を生
成していることは、本錯体の１モルのＢの脱プロトン体
が、他のイオン、例えば酢酸イオンにより容易に置換さ
れることからわかる。本錯体は、アコ錯体として水を含
む場合があるが、アコ体も本発明に含まれる。
本発明者らは先に、1,2−ジアミノシクロヘキサン１モ
ルと３−アセチル−６−メチルテトラヒドロピラン−2,
4−ジオンあるいはその類縁体２モルからなる白金２価
錯体が高い抗腫瘍活性を示すことを見い出したが、その
後これらの錯体をスチレン−ジビニルベンゼン共重合体
を充填剤とする液体カラムクロマトグラフィーで精製す
ると、後述の参考例に示すとおり、精製した錯体は抗腫
瘍作用は示さないことがわかった。
ルと３−アセチル−６−メチルテトラヒドロピラン−2,
4−ジオンあるいはその類縁体２モルからなる白金２価
錯体が高い抗腫瘍活性を示すことを見い出したが、その
後これらの錯体をスチレン−ジビニルベンゼン共重合体
を充填剤とする液体カラムクロマトグラフィーで精製す
ると、後述の参考例に示すとおり、精製した錯体は抗腫
瘍作用は示さないことがわかった。
本発明に係わる錯体は、液体カラムクロマト法または／
および再結晶法により精製できる。本錯体は光学的に単
一成分からなるとき、再結晶により容易に精製できる特
徴を有している。再結晶溶媒としては水が好ましく用い
られる。
および再結晶法により精製できる。本錯体は光学的に単
一成分からなるとき、再結晶により容易に精製できる特
徴を有している。再結晶溶媒としては水が好ましく用い
られる。
また、本発明の錯体は、（LD50値における投与量）／
（抗腫瘍作用を示す最小有効投与量）の比が大であるの
で毒性が低いと言える。
（抗腫瘍作用を示す最小有効投与量）の比が大であるの
で毒性が低いと言える。
本発明の白金錯体の有効量を含む治療剤を臨床において
投与する場合、経口または非経口経路により投与され
る。その剤形は、錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、散
剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、こ
れらは、医薬上許容される賦形剤（exeipient）を配合
して製造される。賦形剤としては、次のようなものを例
示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビ
トール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミロペ
クチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（例え
ば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエチル
セルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム、
ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タル
ク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油
などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノー
ル、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリ
セリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩
衝剤など、およびその他医薬上許容される賦形剤。
投与する場合、経口または非経口経路により投与され
る。その剤形は、錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、散
剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを包含し、こ
れらは、医薬上許容される賦形剤（exeipient）を配合
して製造される。賦形剤としては、次のようなものを例
示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビ
トール、マンニトール、ばれいしょでんぷん、アミロペ
クチン、その他各種でんぷん、セルローズ誘導体（例え
ば、カルボキシメチルセルローズ、ハイドロキシエチル
セルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシウム、
ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タル
ク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油
などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノー
ル、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリ
セリン、着色剤、調味剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩
衝剤など、およびその他医薬上許容される賦形剤。
本発明の治療剤は、本発明の白金錯体を0.001〜85重量
％、好ましくは0.005〜60重量％含有することができ
る。
％、好ましくは0.005〜60重量％含有することができ
る。
本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、１日成人体重あたり0.005〜200mg、好ましくは
0.01〜50mgである。
れるが、１日成人体重あたり0.005〜200mg、好ましくは
0.01〜50mgである。
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明す
る。
る。
実施例１ ３−アセチル−（5S）−５−メチルテトラヒドロフラン
−2,4−ジオン11.1g（71.1mmol）を水200mlに溶かし、P
t（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）(OH)2水溶液500ml（33.6mmol）を氷冷下で滴下す
る。さらに室温で５時間撹拌する。ロータリーエバポレ
ータで水を留去し、次に真空ポンプ減圧下で乾固する。
テトラヒドロフラン300mlを加え、器壁付着物を粉砕化
する。粉体を過により分け、粉体を100mlのテトラヒ
ドロフランで洗い、乾燥する。収量14.2g。これを水に
溶かし、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体を充填剤
（MCI GEL CHP20P、三菱化成製）とする液体カラムクロ
マトグラフィーにかける。H2O:MeOH＝7:3からなる溶媒
で展開する。高濃度で錯体が流出するフラクションを合
わし、ロータリーエバポレータで濃縮し、冷蔵庫に放置
すると結晶が析出する。これを過分離し、得られた結
晶を水からさらに２回再結晶する。風乾後の収量は6.65
g（収率29％）。水に対する溶解度は約30mg/mlである。
−2,4−ジオン11.1g（71.1mmol）を水200mlに溶かし、P
t（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）(OH)2水溶液500ml（33.6mmol）を氷冷下で滴下す
る。さらに室温で５時間撹拌する。ロータリーエバポレ
ータで水を留去し、次に真空ポンプ減圧下で乾固する。
テトラヒドロフラン300mlを加え、器壁付着物を粉砕化
する。粉体を過により分け、粉体を100mlのテトラヒ
ドロフランで洗い、乾燥する。収量14.2g。これを水に
溶かし、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体を充填剤
（MCI GEL CHP20P、三菱化成製）とする液体カラムクロ
マトグラフィーにかける。H2O:MeOH＝7:3からなる溶媒
で展開する。高濃度で錯体が流出するフラクションを合
わし、ロータリーエバポレータで濃縮し、冷蔵庫に放置
すると結晶が析出する。これを過分離し、得られた結
晶を水からさらに２回再結晶する。風乾後の収量は6.65
g（収率29％）。水に対する溶解度は約30mg/mlである。
この錯体の融点、元素分析値、ならびにIRおよびNMRス
ペクトルデータを以下に示す。
ペクトルデータを以下に示す。
融点（分解点）：〜238℃ 元素分析：C20H36N2O12Pt（４水和物）として Ｃ Ｈ Ｎ Pt 計算値（％） 34.74 5.25 4.05 28.21 実測値（％） 34.75 5.20 4.05 28.22 IR（KBr）（cm-1）： 3346,3170,3082,2938,1750,1651,1603,1562,1543,1493,
14601 H NMR（400MHz、D2O中、内標はD2O中の1H、測定温度60
℃） δ（ppm）： 1,2−ジアミノヘキサン部； 2.60（m,2H）,2.13（d,2H）,1.64（m,2H），〜1.39（2
H）,1.22（m,2H） ３−アセチル−（5S）−５−メチルテトラフラン−2,4
−ジオン部； 4.78（q,1H）,4.53（q,1H）,2.36（s,3H）,2.35（s,3
H）,1.47（d,3H）,1.39（d,3H） 本結晶のＸ線構造解析によって本化合物は、化合物１で
示される化学構造をもっていることが確かめられた。
14601 H NMR（400MHz、D2O中、内標はD2O中の1H、測定温度60
℃） δ（ppm）： 1,2−ジアミノヘキサン部； 2.60（m,2H）,2.13（d,2H）,1.64（m,2H），〜1.39（2
H）,1.22（m,2H） ３−アセチル−（5S）−５−メチルテトラフラン−2,4
−ジオン部； 4.78（q,1H）,4.53（q,1H）,2.36（s,3H）,2.35（s,3
H）,1.47（d,3H）,1.39（d,3H） 本結晶のＸ線構造解析によって本化合物は、化合物１で
示される化学構造をもっていることが確かめられた。
２当量の２−アセチル−（5S）−５−メチルテトラヒド
ロフラン−2,4−ジオンと１当量の水酸化バリウムから
なる水溶液に、１当量のPt（トランス−ｌ−1,2−ジア
ミノシクロヘキサン）SO4の水溶液を加え１夜撹拌後、
生成した硫酸バリウムの沈殿を過により除去する。ロ
ータリーエバポレータで過から水を留去し、次に真空
ポンプ減圧下で乾固する。後は上記実施例と同様な処理
を行なっても化合物１が得られる。
ロフラン−2,4−ジオンと１当量の水酸化バリウムから
なる水溶液に、１当量のPt（トランス−ｌ−1,2−ジア
ミノシクロヘキサン）SO4の水溶液を加え１夜撹拌後、
生成した硫酸バリウムの沈殿を過により除去する。ロ
ータリーエバポレータで過から水を留去し、次に真空
ポンプ減圧下で乾固する。後は上記実施例と同様な処理
を行なっても化合物１が得られる。
実施例２ ３−アセチル−（5R）−５−メチルテトラヒドロフラン
−2,4−ジオン5.84g（37.4mmol）を水100mlに溶かし、
氷冷下でPt（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシク
ロヘキサン）(OH)2水溶液278.5ml（17.8mmol）を滴下す
る。室温で一夜撹拌後、ロータリーエバポレータで水を
留去し、さらに真空ポンプ減圧下で乾固する。テトラヒ
ドロフラン100mlを加え粉砕化する。粉体を過し、乾
燥する。得られた粉体を水に溶かし、実施例１と同様に
して液体クロマトグラフィーにかける。展開溶媒はH2O:
MeOH＝7:3を用いた。目的物が流出したフラクションを
集め、ロータリーエバポレータで濃縮し、放置すると結
晶が析出する。この結晶を水から２回再結晶する。風乾
後の重量は1.64gである。水に対する溶解度は約30mg/ml
である。
−2,4−ジオン5.84g（37.4mmol）を水100mlに溶かし、
氷冷下でPt（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシク
ロヘキサン）(OH)2水溶液278.5ml（17.8mmol）を滴下す
る。室温で一夜撹拌後、ロータリーエバポレータで水を
留去し、さらに真空ポンプ減圧下で乾固する。テトラヒ
ドロフラン100mlを加え粉砕化する。粉体を過し、乾
燥する。得られた粉体を水に溶かし、実施例１と同様に
して液体クロマトグラフィーにかける。展開溶媒はH2O:
MeOH＝7:3を用いた。目的物が流出したフラクションを
集め、ロータリーエバポレータで濃縮し、放置すると結
晶が析出する。この結晶を水から２回再結晶する。風乾
後の重量は1.64gである。水に対する溶解度は約30mg/ml
である。
この錯体の融点、元素分析値、ならびにIRおよびNMRス
ペクトルデータを以下に示す。
ペクトルデータを以下に示す。
融点（分解点）：〜239℃ 元素分析：C20H28N2O8Ptとして Ｃ Ｈ Ｎ Pt 計算値（％） 38.77 4.56 4.52 31.49 実測値（％） 38.75 4.54 4.55 31.46 IR（KBr）（cm-1）： 3130,3030,2938,1765,1649,1609,1572,1502,1460,10131 H NMR（400MHz、D2O中、内標はD2O中の1H、測定温度60
℃） δ（ppm）： 1,2−ジアミノヘキサン部； 2.60（m,2H）,2.13（d,2H）,1.64（m,2H），〜1.38（2
H）,1.22（m,2H） ３−アセチル−（5R）−５−メチルテトラフラン−2,4
−ジオン部； 4.79（q,1H）,4.53（q,1H）,2.36（s,3H）,2.35（s,3
H）,1.46（d,3H）,1.39（d,3H） 実施例３ ３−アセチル−５−メチルテトラヒドロフラン−2,4−
ジオン（ラセミ体）4.4g（28.2mmol）を水50ccに溶か
し、氷冷下でPt（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン）(OH)2水溶液190ml（12.8mmol）を滴下
する。４時間室温撹拌の後、ロータリーエバポレータで
水を留去し、さらに真空ポンプ減圧下で乾固する。THF
を加え、内容物を粉末化する。過後、乾燥する。得ら
れた粉体は4.3g。これを水に溶解し、MCI-GEL CHP20Pを
充填した液体クロマトグラフィーにかける。展開溶媒
は、H2O：CH3OH＝7:3を用いた。目的物が留去した部分
を集め、ロータリーエバポレータで濃縮し、放置すると
白色沈殿が析出する。これを過し、乾燥する。収量2.
2g。水に対する溶解度は、約33mg/mlである。
℃） δ（ppm）： 1,2−ジアミノヘキサン部； 2.60（m,2H）,2.13（d,2H）,1.64（m,2H），〜1.38（2
H）,1.22（m,2H） ３−アセチル−（5R）−５−メチルテトラフラン−2,4
−ジオン部； 4.79（q,1H）,4.53（q,1H）,2.36（s,3H）,2.35（s,3
H）,1.46（d,3H）,1.39（d,3H） 実施例３ ３−アセチル−５−メチルテトラヒドロフラン−2,4−
ジオン（ラセミ体）4.4g（28.2mmol）を水50ccに溶か
し、氷冷下でPt（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン）(OH)2水溶液190ml（12.8mmol）を滴下
する。４時間室温撹拌の後、ロータリーエバポレータで
水を留去し、さらに真空ポンプ減圧下で乾固する。THF
を加え、内容物を粉末化する。過後、乾燥する。得ら
れた粉体は4.3g。これを水に溶解し、MCI-GEL CHP20Pを
充填した液体クロマトグラフィーにかける。展開溶媒
は、H2O：CH3OH＝7:3を用いた。目的物が留去した部分
を集め、ロータリーエバポレータで濃縮し、放置すると
白色沈殿が析出する。これを過し、乾燥する。収量2.
2g。水に対する溶解度は、約33mg/mlである。
この錯体の融点、元素分析値、ならびにIRおよびNMRス
ペクトルデータを以下に示す。
ペクトルデータを以下に示す。
融点（分解点）:250〜254℃ 元素分析：C20H28N2O8Ptとして Ｃ Ｈ Ｎ Pt 計算値（％） 38.77 4.56 4.52 31.49 実測値（％） 38.68 4.42 4.47 31.51 IR（KBr）（cm-1）： 3062,2932,1756,1647,1609,1566,1502,1460,1330,1238,
1089,1067,1029,787,661,632,5901 H NMR（400MHz、D2O中、内標はD2O中に含まれる1H、室
温） δ（ppm）： 1,2−ジアミノヘキサン部； 1.20（m,2H），〜1.4（2H）,1.61（d,2H）,2.11（d,2
H）,2.57（d,2H） ３−アセチル−５−メチルテトラヒドロフラン−2,4−
ジオン（ラセミ体）部； 1.38（d,3H）,1.43（d,1.5H）,1.45（d,1.5H）,2.32
（s,3H）,2.34（s,3H）,4.54（m,1H）,4.74（m,1H） 実施例４ ３−アセチルテトラヒドロフラン−2,4−ジオン2.71g
（19mmol）を30mlの水に溶かし、氷冷する。滴下ロート
からPt（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘ
キサン）(OH)2水溶液135ml（9mmol）を滴下する。一夜
放置後、ロータリーエバポレータで水を留去させる。TH
Fを加え、内容物を粉末化後、過、乾燥すると4.09gの
黄色粉体が得られる。これを水に溶かし、MCI-GEL CHP2
0Pを充填した液体クロマトグラフィーにかける。展開溶
媒は、H2O：CH3OH＝9:1で行なう。主留分を濃縮後、放
置すると結晶が析出する。これを過し、風乾する。水
に対する溶解度は、約53mg/mlである。
1089,1067,1029,787,661,632,5901 H NMR（400MHz、D2O中、内標はD2O中に含まれる1H、室
温） δ（ppm）： 1,2−ジアミノヘキサン部； 1.20（m,2H），〜1.4（2H）,1.61（d,2H）,2.11（d,2
H）,2.57（d,2H） ３−アセチル−５−メチルテトラヒドロフラン−2,4−
ジオン（ラセミ体）部； 1.38（d,3H）,1.43（d,1.5H）,1.45（d,1.5H）,2.32
（s,3H）,2.34（s,3H）,4.54（m,1H）,4.74（m,1H） 実施例４ ３−アセチルテトラヒドロフラン−2,4−ジオン2.71g
（19mmol）を30mlの水に溶かし、氷冷する。滴下ロート
からPt（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘ
キサン）(OH)2水溶液135ml（9mmol）を滴下する。一夜
放置後、ロータリーエバポレータで水を留去させる。TH
Fを加え、内容物を粉末化後、過、乾燥すると4.09gの
黄色粉体が得られる。これを水に溶かし、MCI-GEL CHP2
0Pを充填した液体クロマトグラフィーにかける。展開溶
媒は、H2O：CH3OH＝9:1で行なう。主留分を濃縮後、放
置すると結晶が析出する。これを過し、風乾する。水
に対する溶解度は、約53mg/mlである。
この錯体の融点、元素分析値、ならびにIRおよびNMRス
ペクトルデータを以下に示す。
ペクトルデータを以下に示す。
融点（分解点）:250℃ 元素分析：C18H32N2O12Pt（４水和物）として Ｃ Ｈ Ｎ Pt 計算値（％） 32.58 4.83 4.22 29.41 実測値（％） 32.56 4.82 4.26 29.50 IR（KBr）（cm-1）： 3390,3162,3076,1752,1649,1605,1497,1460,1056,1025,
768,702,6581 H NMR（400MHz、D2O中、内標はD2O中に含まれる1H、室
温） δ（ppm）： 1,2−ジアミノシクロヘキサン部； 1.03（m,2H）,1.21（m,2H）,1.45（d,2H）,1.93（d,2
H）,2.40（m,2H） ３−アセチルテトラヒドロフラン−2,4−ジオン部； 2.15（s,3H）,2.17（s,3H）,4.23（s,2H）,4.33（s,2
H） 実施例５ ３−アセチル−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2,4
−ジオン3.57g（21mmol）をエタノール140mlに溶かし、
氷冷下でPt（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシク
ロヘキサン）(OH)2水溶液148.8ml（10mmol）を滴下す
る。一夜室温放置後、２時間50〜60℃に加熱撹拌する。
ロータリーエバポレータを用いて反応液から水を留去
後、さらに真空ポンプ減圧下で乾固する。酢酸エチルを
加え、内容物を粉末化する。粉末を過、乾燥する。収
量4.47g。これを水に溶解し、MCI-GEL CHP20Pを充填し
た液体クロマトグラフィーにかける。展開溶媒は、H2O:
MeOH＝7:3を用いた。生成物のフラクションを集め、ロ
ータリーエバポレータで濃縮し、THFを加えると白色の
粉状の沈殿が析出する。これを過し、THFで洗浄後、
真空下で乾燥する。収量2.45g（化合物５）。
768,702,6581 H NMR（400MHz、D2O中、内標はD2O中に含まれる1H、室
温） δ（ppm）： 1,2−ジアミノシクロヘキサン部； 1.03（m,2H）,1.21（m,2H）,1.45（d,2H）,1.93（d,2
H）,2.40（m,2H） ３−アセチルテトラヒドロフラン−2,4−ジオン部； 2.15（s,3H）,2.17（s,3H）,4.23（s,2H）,4.33（s,2
H） 実施例５ ３−アセチル−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2,4
−ジオン3.57g（21mmol）をエタノール140mlに溶かし、
氷冷下でPt（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシク
ロヘキサン）(OH)2水溶液148.8ml（10mmol）を滴下す
る。一夜室温放置後、２時間50〜60℃に加熱撹拌する。
ロータリーエバポレータを用いて反応液から水を留去
後、さらに真空ポンプ減圧下で乾固する。酢酸エチルを
加え、内容物を粉末化する。粉末を過、乾燥する。収
量4.47g。これを水に溶解し、MCI-GEL CHP20Pを充填し
た液体クロマトグラフィーにかける。展開溶媒は、H2O:
MeOH＝7:3を用いた。生成物のフラクションを集め、ロ
ータリーエバポレータで濃縮し、THFを加えると白色の
粉状の沈殿が析出する。これを過し、THFで洗浄後、
真空下で乾燥する。収量2.45g（化合物５）。
この錯体の融点、元素分析値、ならびにIRおよびNMRス
ペクトルデータを以下に示す。
ペクトルデータを以下に示す。
融点（分解点）:210〜215℃ 元素分析：C22H32N2O8Ptとして Ｃ Ｈ Ｎ Pt 計算値（％） 40.80 4.98 4.33 30.12 実測値（％） 40.61 4.99 4.32 29.98 IR（KBr）（cm-1）： 3500,3428,3076,2936,1738,1709,1638,1607,1491,1464,
1369,1311,1294,1265,1232,1170,1149,1033,961,793,65
8,6131 H NMR（400MHz、D2O中、内標はD2O中の1H） δ（pp
m）： 1,2−ジアミノシクロヘキサン部； 1.20（m,2H），〜1.4（2H）,1.61（d,2H）,2.12（d,2
H）,2.57（m,2H） ３−アセチル−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2,4
−ジオン部； 1.38（s,6H）,1.45（s,6H）,2.33（s,3H）,2.34（s,3
H） 上記の錯体を水から再結晶すると、化合物５の２水和物
が得られる。溶解度は7mg/mlである。
1369,1311,1294,1265,1232,1170,1149,1033,961,793,65
8,6131 H NMR（400MHz、D2O中、内標はD2O中の1H） δ（pp
m）： 1,2−ジアミノシクロヘキサン部； 1.20（m,2H），〜1.4（2H）,1.61（d,2H）,2.12（d,2
H）,2.57（m,2H） ３−アセチル−5,5−ジメチルテトラヒドロフラン−2,4
−ジオン部； 1.38（s,6H）,1.45（s,6H）,2.33（s,3H）,2.34（s,3
H） 上記の錯体を水から再結晶すると、化合物５の２水和物
が得られる。溶解度は7mg/mlである。
融点（分解点）：〜220℃ 元素分析：C22H36N2O10Pt（２水和物）として Ｃ Ｈ Ｎ Pt 計算値（％） 38.65 5.27 4.09 28.55 実測値（％） 38.72 5.28 4.09 28.60 IR（KBr）（cm-1）： 3374,3032,2926,1771,1738,1709,1638,1611,1578,1493,
1452,1367,1315,1255,1027,961,6111 H NMR（400MHz、D2O中、内標はD2O中の1H） δ（pp
m）： 水和していない錯体のスペクトルと同じスペクトルを示
す。
1452,1367,1315,1255,1027,961,6111 H NMR（400MHz、D2O中、内標はD2O中の1H） δ（pp
m）： 水和していない錯体のスペクトルと同じスペクトルを示
す。
実施例６ ３−アセチル−（5S）−５−メチルテトラヒドロフラン
−2,4−ジオン8.8g（56.4mmol）を水150mlに溶かし、Pt
（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）(OH)2水溶液335ml（26.8mmol）を氷冷下で滴下す
る。さらに室温で一夜撹拌する。ロータリーエバポレー
タで水を留去し、次に真空ポンプ減圧下で乾固する。テ
トラヒドロフラン200mlを加え、器壁付着物を粉砕化す
る。粉体を過により分け、粉体をテトラヒドロフラン
で洗い、乾燥する。これに水20ml加え撹拌し、氷冷後沈
殿を過する。この沈殿に水30mlを加え、加熱溶解後、
冷蔵庫で放置すると結晶が析出する。同様に水からの再
結晶を繰り返す。生成した結晶を風乾する。収量3.61
g。再結晶母液を濃縮することにより、さらに2.72gの結
晶が得られる。元素分析および1H NMRスペクトルによ
り、得られた結晶は化合物１であることが確認された。
−2,4−ジオン8.8g（56.4mmol）を水150mlに溶かし、Pt
（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）(OH)2水溶液335ml（26.8mmol）を氷冷下で滴下す
る。さらに室温で一夜撹拌する。ロータリーエバポレー
タで水を留去し、次に真空ポンプ減圧下で乾固する。テ
トラヒドロフラン200mlを加え、器壁付着物を粉砕化す
る。粉体を過により分け、粉体をテトラヒドロフラン
で洗い、乾燥する。これに水20ml加え撹拌し、氷冷後沈
殿を過する。この沈殿に水30mlを加え、加熱溶解後、
冷蔵庫で放置すると結晶が析出する。同様に水からの再
結晶を繰り返す。生成した結晶を風乾する。収量3.61
g。再結晶母液を濃縮することにより、さらに2.72gの結
晶が得られる。元素分析および1H NMRスペクトルによ
り、得られた結晶は化合物１であることが確認された。
実施例７ CDF1マウス（雄性、６週齢、１群５〜10匹使用）腹腔内
に、DBA/2マウスで継代したマウス白血病細胞L1210 105
個を移植した。移植日を０日として、１日目、５日目、
９日目の計３回、本発明化合物１〜５をそれぞれ被検薬
として腹腔内に投与した。各薬剤は、注射用蒸留水に溶
解して使用した。L1210移植マウスに対する白金錯体の
抗腫瘍作用の効果の判定は、以下の式により求められる
T/C値によって行なった。
に、DBA/2マウスで継代したマウス白血病細胞L1210 105
個を移植した。移植日を０日として、１日目、５日目、
９日目の計３回、本発明化合物１〜５をそれぞれ被検薬
として腹腔内に投与した。各薬剤は、注射用蒸留水に溶
解して使用した。L1210移植マウスに対する白金錯体の
抗腫瘍作用の効果の判定は、以下の式により求められる
T/C値によって行なった。
結果を表−１に示す。
実施例８ CDF1マウス（雄性、６週齢、１群５〜10匹使用）の腹腔
内に、DBA/2マウスで継代したシスプラチン耐性マウス
白血病細胞L1210/CDDP 105個を移植した。移植日を０日
として、１日目、５日目、９日目の計３回、本発明化合
物ならびに対照薬を腹腔内に投与した。
内に、DBA/2マウスで継代したシスプラチン耐性マウス
白血病細胞L1210/CDDP 105個を移植した。移植日を０日
として、１日目、５日目、９日目の計３回、本発明化合
物ならびに対照薬を腹腔内に投与した。
本発明化合物およびカルボプラチンは注射用蒸溜水に溶
解させ、シスプラチンは注射用生理食塩水に溶解させて
用いた。判定法は、実施例７と同じT/C値を用いた。結
果を表−２に示す。
解させ、シスプラチンは注射用生理食塩水に溶解させて
用いた。判定法は、実施例７と同じT/C値を用いた。結
果を表−２に示す。
実施例９ 実施例１の化合物１と実施例４の化合物４のマウスにお
ける急性毒性試験を行なった。
ける急性毒性試験を行なった。
Slc:ICRマウス（雄性、５週齢、１群６匹使用）の腹腔
内に被検薬を投与した。被検薬は蒸溜水に溶解して用い
た。投与後14日目の死亡率から、ミラー・タインター
（Miller Tainter）法を用いてLD50値を算出した。その
結果を表−３に示す。
内に被検薬を投与した。被検薬は蒸溜水に溶解して用い
た。投与後14日目の死亡率から、ミラー・タインター
（Miller Tainter）法を用いてLD50値を算出した。その
結果を表−３に示す。
実施例３の化合物３を用い、マウスにおける急性毒性試
験を行なった。週齢６週、被検薬の溶解液に0.05％、
“Tween 80"溶液を用いた以外は上記と同じ方法でLD50
を求めた。本錯体のLD50値は83mg/kgである。
験を行なった。週齢６週、被検薬の溶解液に0.05％、
“Tween 80"溶液を用いた以外は上記と同じ方法でLD50
を求めた。本錯体のLD50値は83mg/kgである。
参考例１ 〔Pt（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキ
サン）〕（３−アセチル−６−メチルテトラヒドロピラ
ン−2,4−ジオン）２・H2O （１）EP337,459の処方による錯体合成 〔Pt（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）
(OH)2〕水溶液100ml（4.2mmol）に３−アセチル−６−
メチルテトラヒドロピラン−2,4−ジオン1.72g（10.1mm
ol）を加え、室温で６時間撹拌した後、反応溶液を45〜
50℃で濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄
した後、40〜45℃で減圧乾燥し、淡黄色の錯体2.40g
（収率86％）を得た（サンプルＡ）。
サン）〕（３−アセチル−６−メチルテトラヒドロピラ
ン−2,4−ジオン）２・H2O （１）EP337,459の処方による錯体合成 〔Pt（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）
(OH)2〕水溶液100ml（4.2mmol）に３−アセチル−６−
メチルテトラヒドロピラン−2,4−ジオン1.72g（10.1mm
ol）を加え、室温で６時間撹拌した後、反応溶液を45〜
50℃で濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄
した後、40〜45℃で減圧乾燥し、淡黄色の錯体2.40g
（収率86％）を得た（サンプルＡ）。
この錯体の融点、元素分析値、ならびにIRデータを以下
に示す。
に示す。
融点（分解点）:184〜188℃ 元素分析：C22H34N2O9Ptとして Ｃ Ｈ Ｎ Pt 計算値（％） 39.70 5.15 4.21 29.31 実測値（％） 39.3 4.9 4.3 28.0 IR（KBr）（cm-1）： 3420,3200,3080,2980,2940,2860,1700,1660,1620,1570,
1390,1290,1260,1060,970,770 上記反応をさらに２回繰り返し、淡黄色の錯体を計7.10
gを得た。
1390,1290,1260,1060,970,770 上記反応をさらに２回繰り返し、淡黄色の錯体を計7.10
gを得た。
（２） （１）で得られた錯体の精製 （１）で得られた淡黄色本錯体にテトラヒドロフラン20
0mlを加え撹拌粉末化する。過で得られた粉末テトラ
ヒドロフラン100mlで洗う。過は黄色を呈する。この
ようにして得られた粉末を水に溶解し、スチレン−ジビ
ニルベンゼン共重合体の充填剤MCL GEL CHP20P（三菱化
成製）をつめたカラムに通す。展開溶媒として、水−メ
タノール比が7:3である溶媒を用いる。液体クロマトグ
ラフで判断して、高濃度に錯体を含むフラクションを分
取し、このフラクションを合わし、ロータリーエバポレ
ータで濃縮する。この濃度液を、前記と同じカラム、同
じ展開溶媒を用いて再度カラムクロマトグラフィーを行
ない、高濃度に錯体を含むフラクションを集め、ロータ
リーエバポレータで濃縮し、さらに凍結乾燥器で乾固す
る。白色の粉体2.64gを得た（サンプルＢ）。
0mlを加え撹拌粉末化する。過で得られた粉末テトラ
ヒドロフラン100mlで洗う。過は黄色を呈する。この
ようにして得られた粉末を水に溶解し、スチレン−ジビ
ニルベンゼン共重合体の充填剤MCL GEL CHP20P（三菱化
成製）をつめたカラムに通す。展開溶媒として、水−メ
タノール比が7:3である溶媒を用いる。液体クロマトグ
ラフで判断して、高濃度に錯体を含むフラクションを分
取し、このフラクションを合わし、ロータリーエバポレ
ータで濃縮する。この濃度液を、前記と同じカラム、同
じ展開溶媒を用いて再度カラムクロマトグラフィーを行
ない、高濃度に錯体を含むフラクションを集め、ロータ
リーエバポレータで濃縮し、さらに凍結乾燥器で乾固す
る。白色の粉体2.64gを得た（サンプルＢ）。
この錯体の融点、元素分析値、ならびにNMRスペクトル
データを以下に示す。
データを以下に示す。
融点（分解点）：〜230℃ 元素分析：C22H34N2O9Ptとして Ｃ Ｈ Ｎ Pt 計算値（％） 39.70 5.15 4.21 29.31 実測値（％） 39.42 4.91 4.15 29.1 1 H NMR（400MHz、D2O中、標準はD2Oに含まれる1H） δ
（ppm）： 4.78（m,1H）,4.48（m,1H）,2.6〜2.3（m,8H）,2.29
（s,3H）,2.23（s,3H）,2.04（d,2H）,1.57（d,2H）,1.
33（d,3H）,1.31（d,3H）,1.14（m,2H） 参考例２ 〔Pt（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキ
サン）〕（３−アセチルテトラヒドロピラン−2,4−ジ
オン）２・H2O ３−アセチルテトラヒドロピラン−2,4−ジオン1.56g
（10mmol）をエタノール50mlに溶解し、〔Pt（トランス
−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）(OH)2〕水溶液60
ml（4.0mmol）を氷冷下で撹拌しながら加えた。２日間
室温放置後、反応液を40℃の水溶中で減圧下、濃縮、乾
固した。得られた固体にテトラヒドロフランを加え、粉
末化し洗浄した。過後、室温減圧下で乾燥し、淡黄色
の錯体2.30gを得た（収率90％）。この淡黄色の錯体を
水に溶解し、参考例１の（２）と同様な方法で液体クロ
マト法で精製し、白色の粉体0.75を得た（サンプル
Ｃ）。
（ppm）： 4.78（m,1H）,4.48（m,1H）,2.6〜2.3（m,8H）,2.29
（s,3H）,2.23（s,3H）,2.04（d,2H）,1.57（d,2H）,1.
33（d,3H）,1.31（d,3H）,1.14（m,2H） 参考例２ 〔Pt（II）（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキ
サン）〕（３−アセチルテトラヒドロピラン−2,4−ジ
オン）２・H2O ３−アセチルテトラヒドロピラン−2,4−ジオン1.56g
（10mmol）をエタノール50mlに溶解し、〔Pt（トランス
−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）(OH)2〕水溶液60
ml（4.0mmol）を氷冷下で撹拌しながら加えた。２日間
室温放置後、反応液を40℃の水溶中で減圧下、濃縮、乾
固した。得られた固体にテトラヒドロフランを加え、粉
末化し洗浄した。過後、室温減圧下で乾燥し、淡黄色
の錯体2.30gを得た（収率90％）。この淡黄色の錯体を
水に溶解し、参考例１の（２）と同様な方法で液体クロ
マト法で精製し、白色の粉体0.75を得た（サンプル
Ｃ）。
この錯体の融点、元素分析値、ならびにNMRスペクトル
データを以下に示す。
データを以下に示す。
融点（分解点）：〜240℃ 元素分析：C20H30N2O9Ptとして Ｃ Ｈ Ｎ Pt 計算値（％） 37.68 4.74 4.39 30.60 実測値（％） 37.44 4.56 4.40 30.9 Ｉ1H NMR（400MHz、D2O中、標準はD2O中に含まれる1H）
δ（ppm）： 4.30（t,2H）,4.24（t,2H）,2.59（t,2H）,2.50〜2.47
（m,4H）,2.32（s,3H）,2.25（s,3H）,2.07（d,2H）,1.
58（m,2H）,1.34（m,2H）,1.17（m,2H） 参考例３ 参考例１および２で合成されたサンプルＡ、ＢおよびＣ
の抗腫瘍効果を下記の方法で評価した。
δ（ppm）： 4.30（t,2H）,4.24（t,2H）,2.59（t,2H）,2.50〜2.47
（m,4H）,2.32（s,3H）,2.25（s,3H）,2.07（d,2H）,1.
58（m,2H）,1.34（m,2H）,1.17（m,2H） 参考例３ 参考例１および２で合成されたサンプルＡ、ＢおよびＣ
の抗腫瘍効果を下記の方法で評価した。
CDF1マウス（雄性、６週齢、１群６〜10匹使用）腹腔内
に、DBA/2マウスで継代したマウス白血病細胞L1210 105
個を移植した。移植日を０日として、１日目、５日目、
９日目の計３回、被検薬を腹腔内投与した。各薬剤は、
0.05％“Tween 80"溶液に溶解または懸濁して使用し
た。効果判定は、以下の式により求められるT/C値、な
らびに30日目における生存マウス数によって行なった。
に、DBA/2マウスで継代したマウス白血病細胞L1210 105
個を移植した。移植日を０日として、１日目、５日目、
９日目の計３回、被検薬を腹腔内投与した。各薬剤は、
0.05％“Tween 80"溶液に溶解または懸濁して使用し
た。効果判定は、以下の式により求められるT/C値、な
らびに30日目における生存マウス数によって行なった。
結果を表−４に示す。
産業上の利用可能性 以上のように、本発明の白金錯体は静脈に投与可能な溶
解度を持ち、水溶液中で安定で、かつ結晶化などによる
精製が容易な白金錯体であり、また強い抗腫瘍活性を有
し毒性が小さいため、悪性腫瘍治療剤として有用であ
る。
解度を持ち、水溶液中で安定で、かつ結晶化などによる
精製が容易な白金錯体であり、また強い抗腫瘍活性を有
し毒性が小さいため、悪性腫瘍治療剤として有用であ
る。
Claims (5)
- 【請求項１】下記一般式（Ａ） 〔式（Ａ）において、R1は炭素数１〜５の低級炭化水素
基、R2、R3は水素原子または炭素数１〜３の低級炭化水
素基を示し、1,2−ジアミノシクロヘキサンの立体配置
は、シス、トランス−ｌ−もしくはトランス−ｄ−を示
す。〕 で表わされる新規白金（II）錯体。 - 【請求項２】R1がメチル基である請求の範囲第１項記載
の新規白金（II）錯体。 - 【請求項３】R2、R3が水素原子またはメチル基である請
求の範囲第１項または第２項記載の新規白金（II）錯
体。 - 【請求項４】R2が水素原子、R3がメチル基である請求の
範囲第３項記載の新規白金（II）錯体。 - 【請求項５】請求項１〜４記載の新規白金錯体（II）を
有効成分とする悪性腫瘍治療剤。
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|---|---|---|---|
| JP32337789 | 1989-12-12 | ||
| JP1-323377 | 1989-12-12 | ||
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Publications (1)
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0776229B2 (ja) |
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- 1996-11-15 GR GR960403052T patent/GR3021678T3/el unknown
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