JPS6097991A - １，２−ジアミノシクロヘキサン白金（２）錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はｌ、２−ジアミノシクロヘキサン白金（［［）
錯体に関する。本発明により、一般式（Ｉ） 　２− 〔式中、’　ＲユおよびＲ２は同＝もしくは異なって、
。

Ｎｏ、、ＭＯＯＣ，（ＣＨＯＨ）ｊｃＯＯ７，、（式中
、Ｍはアルカリ金属を′表わす）、 ■ ＣＨ２０ＣＯＣＨ３、ＣＨ，ＯＣＯＣＨ３またはＯＯ− とＲ２は一体となって、 −ｏｏｃ（ｃａｏＨ）、ｃｏｏ−１−００Ｃ（ＣＨＯＨ
）２ＣＯＯ−１７ｏｏｃ（ｃＨｏｃｏｃＨ，）、Ｃｏｏ
−（ただし馬および馬は同時にＮｏ３ではない）を表わ
し、また１、２−ジアミノシクロヘキサン（以下、ｄａ
ｃｈと称す）の立体配位はシス、トランス−ｄまたはト
ランス−ｔを表わす〕で表わされる、１．２−ジアミノ
シクロヘキサン白金（■）＠体が提供される。

種々の白金錯体が知られていて、それらが抗腫瘍活性を
有することも知られている。優れた抗腫瘍活性を有する
化合物はいつもめられており、この目的のため研究の結
果、全く新しい立体配位を有する化合物（Ｉ）が抗腫瘍
活性を有することを見出し本発明を完成した。

化合物（Ｉｌの製法を以下に示す。

ｐｔ（川（Ｎｏ３）、（シスｃｌａｃｈ　）、ＰｔｆＩ
ｒ）（ＮＯａ）２（）うｙ　ス−ｄ　−ａａｃｈ　）ま
たはＰｔ（Ｉｒｌ（ＮＯ４りＱ（）ランス−Ｌ　−ｄａ
ｃｈ　）　（これらの化合物の製法は特開昭５４−４４
６２０号公報に記載されている）と粘液酸、糖酸カリウ
ム、リンゴ酸、グルタル酸、ケトマロン酸、ジフェン酸
、α、β−ジフェニルコハク酸、テトラ−Ｏ−アセチル
−Ｄ−グルクロン酸、テトラ−Ｏ−アセチル粘液酸、テ
トラ−０−アセチルグルコン酸、ペンター０−アセチル
グルコン酸を水溶媒体中反応させて、対応する（シｘｄ
ａｃｈ）白金（ＴＴ）、（トラフ　ｙ、、　−ｄ　−ｄ
ａｃｈ　）白金（ＩＴ）ま、たけ（トランス−ｔ−４ａ
ｃｈ、　）白金ｒｒｒ）の粘液ｅ塩、糖酸塩、リンゴ酸
塩、グルタル酸塩、ケトマロン酸塩、ジフェン酸塩、α
、β−ジフェニルコハク酸塩、テトラ−Ｏ−アセチル−
Ｄ−グルクロン管塩、テトラ−０−アセチル−粘液酸塩
、テトラ−０−アセチルグルコン酸塩、ペンタ−０−ア
セチルグルコン酸塩カ得られる。

これらの反応は通常水中で必要に応じて加熱下に行なわ
れ、目的物は反応後、通常濃縮乾燥して粉末として、も
しくは結晶の沈殿物として得られる。

　５一 本化合物の具体例およびその元素分析値を第１表に示す
。

　６− 次に本化合物の抗腫瘍作用について以下に示す。

ＣＤＦマウス（１群６匹）にＬ　１２１０の１０５個の
細胞を腹腔内投与し、投与当日、５日目、９日目に供試
化合物を投与し、平均生存期間の延長（Ｔ／Ｃｆｇ）を
めた。結果を第２表に示す。

第　２　表 以下に実施例を示す。なお各実施例で得られた目的物の
元素分析値は第１表に示されている。

実施例１ ｐｔ（川（ＮＯ３）１１（）ランス−ｔｔ　−ｄａｃｈ
　）　１．５１（３，５ｏｎｍｏｌ　）を水１０ｄに直
火で加熱溶解し、室温まで冷却する。粘液酸０．７３１
　（３，５ｍ　ｍｏｌ　）を水１０ｄに懸濁し、５４　
Ｎａ０Ｔ（溶液を添加して攪拌溶解する。両溶液を混合
しくｐＴ（４）室温で４日間放置後、生じた白色沈殿を
戸数して、５０〜６０℃で減圧乾燥し、ムカト（トラン
ス−１−ｄａｃｈ）白金（ＩＴ）　１．０３，９　（収
率５８チ）を得る。

実施例２ ｐｔ、（川（ＮＯ３）＋１　（）ランス−１−ｄａｃｈ
　）　１．５１１（３，５ｍｍｏｌ　）を水１５ｘ／に
加熱溶解し、室温まで冷却する。Ｄ−糖酸カリウム０．
８６７　（３，５ｍｍｏｌ　）を水１５　ｗｌに溶解し
、これにＰ　ｔ、（ＩＩ）錯体溶液を加えたのち、溶液
のｐＨを５　％　ＫＯＨで５とする。

４日間室温放置し、生じた白色沈殿を戸数し、減圧乾燥
し、Ｄ−サッカラード（トランス−１−ｄａｃｈ）白金
（ＩＩ）１，２．Ｐ（収率６７チ）を得る。

１３一 実施例３ Ｐｔ（ＩＩ）（ＮＯｓ）ａ　（）ランス−１−ｄａｃｈ
）　１．０１（２，３ｍ　ｍｏｌ　）を水１０ｉｕに加
熱溶解し、室温に冷却後、Ｌ−リンゴ酸０．６２１１（
４，６ｍｍｏｌ　）を水１５−に溶解した溶液を加える
。５４　ＮａＯＨで溶液のｐＴ（を４として２か月間室
温放置し、生じた白色沈殿を戸数し、減圧乾燥し、Ｌ−
マレート（トランス−１−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）０．
５１．９　（収率５０％）を得る。

実施例４ ｐｔ、（川（ＮＯ５）ｇ　（）ランス−１−ｄａｃｈ　
）　０．５　、ｌｉ’（１，２ｍｍｏｌ）を水１０−に
加熱溶解し、この溶液にグルタル酸０．３１Ｊ　（２，
４ｍ　ｒｎｏｌ　）を水１０ｄに溶解した溶液を加える
。得られた溶液のｐＨを５優Ｎａ０Ｔ（で５に調整し、
３週間室温に放置する。析出した白色沈殿を戸数し、減
圧乾燥し、グルタレート（トランス−１−ｄａｃｈ）白
金（ＩＩ）０．１２．９（収率２１チ）を得る。

実施例５ Ｐｔ（ＩＩ）（ＮＯ３）＋１　（）ランス−１−ｄａｃ
ｈ　）　１．０１１１４− （２，４ｍ　ｍｏｌ　）を水１０　ｍｌ　Ｋ加熱溶解後
、室温に冷却した溶液にケトマロン酸・１水和物０．３
２９（２，４ｍ　ｍｏｌ　）を水５ｄＫ溶解した溶液を
加える。

混合溶液のｐＴ（を５　％　ＮａＯＨで５に調整し、１
週間室温放置する。生じた白色沈殿を加数し、減圧乾燥
し、ケトマロネート（トランス−！−ｄａｃｈ）白金（
川０．３　Ｉｉ（収率３０チ）を得る。

実施例６ Ｐｔ（ＩＴＩ（ＮＯ，）ａ　（）ランス−ｇ　−ｄａｃ
ｈ　）　０．５１１（１，２ｍｍｏｌ）を水１０−に加
熱溶解し、との溶液にジフェン酸０．２８．９　（１，
２ｍｍｏｌ　）を水６０−に５％　Ｎａ、ＯＨ添加して
溶解（ｐＨ＜７）した溶液を加える。水を加えて全ｔ　
１５０　ａｌ　、　ｐＨ６〜７に調整し、−昼夜放置後
、生じた沈殿を加数する。沈殿を水、エタノールで洗浄
後減圧乾燥１−、ジフエネート（トラｙ　ｘ−１−ｄａ
ｃｈ　）白金（ＴＩ）　ｏ、ｔｓＩ！（収率２８幅）を
得る。

実施例７ α、β−ジフェニルコハク酸０．３２９（１，２ｍｍｏ
ｌ　）を水８０ｄに溶解し、実権例６と同様な操作でＰ
ｔ（ＩＩ）（ＮＯｓ）ｇ　（）ランス−１−４ａｃｈ）
と反応サセ、α、β−ジフェニルサクシ、＊−）（）う
７　ス−１−ｄａｃｈ　）白金（ＩＴ）０．３５ｇ（収
率４８％）を得る。

実施例８ テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルクロン酸３．４　
ｇ（９，２ｍｍｏｌ−）をエタノール１００−に加温溶
解し、この溶液にＰｔ（ＩＩ）（Ｎｏ３）１１（トラン
ス−ｉ　−ｄａｃｈ　）　２．０９　（４，６ｍ　ｍｏ
ｂ　）を水２０ｄに加熱溶解した溶液を加える。この混
合溶液にＮａ０Ｔ（溶液（１、＋７　／１５ＷＬＩＨＩ
Ｏ）　５．５　ｄ　（９，２ｍｍｏｌ　）を加え、室温
で３日間放置後、減圧下切〜５０’Ｃで蒸発乾固する。

得られた残留物をベンゼン６０ｄで２回抽出し、ベンゼ
ン溶液を減圧乾固し、ビス（テトラ−Ｏ−アセチル−α
−Ｄ−グルクロネート）（トランス−１−ｄａｃｈ）白
金（ＩＩ）４．３ｇ（収率８９％）を得る。

実施例９ 実施例８において、テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グ
ルクロン酸の代わりにテトラ−０−アセチル−β−Ｄ−
グルクロン酸を用いル以外は実施例８と同様にして、ビ
ス（テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロネート）
（）ランス−１−ｄａｃｈ）白金（Ｉｆ）４．３Ｍ収率
８９％）を得る。

実施例１０ テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルクロン酸０．４４
１　（１，２ｍ　ｍｏｌ　）をエタノール２５ｄに加温
溶解した溶液に、ｐｉ）（Ｎｏ３）ｇ　（）ランス−７
−ｄａｃｈ　）　０．５０＃　（１，２ｍｕ＞ｏｌ　）
を水５ゴに加熱溶解した溶液を加える。この溶液にＮａ
ＯＨ溶液（１１１／　１５ｍ／　）　０．７　ｍ　（１
，２ｍｍｏｌ　）を加え、室温で３日間放置後、減圧下
４０〜５０℃で蒸発乾固する。

得られた残留物を水１５　ｔｎｌ　Ｋ溶解し、濾過後ろ
液を減圧下４０〜５０℃で蒸発乾固する。得られた残留
物をエタノール１５−に溶解し、濾過後ろ液を減圧下４
０〜５０℃で蒸発乾固し、残留物をベンゼン１０ｄで洗
浄する。得られた物質を減圧下１００℃で３時間乾燥し
、ナイトレート（テトラ−〇＝アセチルーα−Ｄ−グル
クロネート）（）ラ１７− ンスー１−４ａｃｈ）白金（ｕ）　ｏ、ｓ２ｇ　（収率
６０％）を得る。

実施例１１ 実施例１０において、テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−
グルクロン酸の代わりにテトラ−〇−アセチルーβ−Ｄ
−グルクロン酸を用いる以外は実施例１０と同様にして
、ナイトレート（テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−グル
クロネート）（トランス−１−ｄａｃｈ）白金（川０．
５２ｔ！（収率６０チ）を得る。

実施例１２ ＰｔｆＴ［）（Ｎｎｓ）ａ　（）ランス−１−ｄａｃｈ
）　１．２　、！ｉ’（２，６ｍ　ｍｏｌ　）を水１０
耐に加熱溶解した溶液に、テトラ−Ｏ−アセチル粘液酸
１．０１　（２，６ｍｍｏｌ）をエタノール３５ｄに加
温溶解した溶液を加え、５％Ｎａ０Ｔ（でｐＨを４に調
整する。２日間溶液を室温放置し、生じた沈殿を戸数し
、減圧乾燥し、テトラ−○−アセチルムカト（トランス
−Ｊ−ｄａｃｈ）白金（１）　１．２　、！ｉ＋　（収
率６５％）を得る。

実施例１３ ＝１８− ｐｔ、（ｎ）（Ｎｏ３）ａ　（）ランス−１−ｄａｃｈ
）　０．５１１を水５ｄに加熱溶解し室温まで冷やし、
エタノール５ｄを加える。別にテトラ−Ｏ−アセチルグ
ルコン酸・１水和物０．８８Ｆをエタノール２５コに加
温溶解する。両液を混合し、とれに１０．０％Ｎａ０Ｔ
（水溶液０．９２−を添加し室温で３日間放置後、減圧
下４０〜５０ｏＣＫて蒸発乾固する。ベンゼン１０ｄ２
回にて残留物より可溶部分を抽出する。

見られた物質を減圧下１００℃にて３時間乾燥し、ビス
（テトラ−０−アセチルグルコナト）（）ランス−１−
ｄａｃｈ）白金（ＩＩ）　０．７　ｇ（収率５５チ）を
得る。

実施例１４ 実施例１３において、テトラ−０−アセチルグルコン酸
・１水和物ｏ、ｓｓｇの代わりに、インター０−アセチ
ルグルコン酸・１水和物０．９８．！ｉ’を用いる以外
は実施例１３と同様にして、ビス（ペンタ−０−アセチ
ルグルコナト）（）ランス−／７ｄａｃｈ）白金（ＩＩ
）　ｏ、ｓ　ｐ　（収率６０％）を得る。

【図面の簡単な説明】

１９− １第１３図および第１４図 トルを示す。 第１図：ムカト（トランス−１−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ
）竺２図：Ｄ−サッカラード（トランス−１，−ｄａｃ
ｈ）白金（ＩＴ） 第３図：Ｌ−マレート（トランス−１−ｄａｃｈ）白金
（ＩＩ） 第４図：グルタレート（トランス−１−ｄａｃｈ）白金
（ＩＩ） 第５図二ケトマロネート（トランス−１−ｄａｃｈ）白
金（ＩＩ） 第６図ニジフェネート（トランス−１−ｄａｃｈ）白金
但） 第７図：α、β−ジフェニルサクシネート（トランス−
４−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ） 第８図：ビス（テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルク
ロネート）（トランス＝ｌ− ｄａｃｈ）白金（ｎ） 第９図：ビス（テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−グルク
ロネート）（トランス−１− ｄａｃｈ）白金（ＩＩ） 第１０図：テトラー〇−アセチルムカト（トランス−１
−ｄａｃｈ）白金（ＩＩ） 第１県図および第１２図は次の化合物の１３０−即スベ
クトルを示す。溶媒はＣＤＣ／、を用いた。 第１１図：ビス（テトラ−０−アセチル−α−Ｄ−グル
クロネート）（トランス−β− ｄａｃｈ）白金（ＩＩ） ８９．９２　ｐｐｍ　：　（４に帰属できるシグナル第
１２図：ビス（テトラ−Ｏ−アセチル−β−り一グルク
ロネート）（トランス−７− ｄａｃｈ）白金（勇 ９２．６５　ｐｐｍ　：　Ｃｚに帰属できるシグナル第
１３図：ビス（テトラ−Ｏ−アセチルグルコナト）（ト
ランス−１−ｄａｃｈ）白金（ＩＴＪ第１４図：ビス（
ペンタ−０−アセチルグルコナト）（トランス−ノーｄ
ａｃｈ　）白金（ＩＩ）２１− ２０−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ工およびＲ２は同一もしくは異なって、Ｎｏ
   ３、Ｍｏｏｃ（ｃＨｏＨ）ｓｃｏｏ−Ｃ式中、Ｍはアル
   カリ金属を表わす）、 とＲ２は一体となって、 １０ｃ（ＣＨＯＨ）、Ｃｏｏ”’、−００Ｃ（ＣＨＯＨ
   ）ＱＣＯＯ−１−ＯＯＣ（ＣＨＯＣＯＣＲ，）、ＣＯＯ
   −（ただしＲ工、Ｒ７は同時にＮｏ３ではない）を表わ
   し、また１、２−ジアミノシクロヘキサンの立体配位は
   シス、トランス−ｄまたはトランス−１を表わす〕で表
   わされる１、２−ジアミノシクロヘキサン白金（ｎ）　
   錯体。