JPH0780751B2 - ロールを解く能力を高めたロール状マトリックス体およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、使用環境に置く前にロール状の形に束縛され
ている、徐放されて活性剤を含有する重合体マトリツク
ス体の水性使用環境中でのロールを解く能力を高める方
法に関する。さらに詳しく述べると、本発明は、使用環
境中に置く前にロール状の形に束縛されている、そのよ
うな活性剤含有重合体マトリクス体（ラミネートマトリ
ツクス体を含めた）の水性使用環境中でのロールを解く
能力を高める方法において、前記マトリツクス体をロー
ル状の形に束縛する前にこの一方の面をエラストマーで
被覆することよりなる上記の方法に関する。

従来の技術および発明が解決すべき課題 活性剤を長期間に亘つて制御して放出することによつて
使用環境に活性剤を投与することは、獣薬学および獣医
学分野では周知のことである。好ましい結果を得るため
に様々な工夫が開発されてきた。哺乳類、特に反芻動
物、に用いるのに有用なそのような工夫の代表的な例
は、重合体マトリツクスタイプの様々な幾何学的形状の
ものである。反芻動物に用いるのに特に有用なものは、
哺乳動物の経口投与に適した大きさと形にすることので
きる、そして使用環境においたときそれらの初めの形ま
たは初めの形に近い形に戻る、大きさと構造を有するマ
トリツクスタイプのものである。ここで使用するマトリ
ツクス体という語には、ラミネートマトリツクス体も含
まれる。

上記のようなタイプの様々な幾何学的形状のマトリツク
ス体については1980年10月14日発行の米国特許第4,228,
149号に記載がある。活性剤含有弾性重合体シートおよ
び前記シートの一方の面または両面を被覆する重合体フ
イルムよりなるラミネートマトリツクス体も上記特許に
記載されている。穴をあけたラミネートマトリツクス体
は1986年７月22日発行の米国特許第4,601,893号に記載
されている。上記各特許の記載をここに参考として採用
する。

ここで「単純マトリツクス体」と呼ぶ、米国特許第4,22
8,149号の非ラミネートタイプの好ましいマトリツクス
体は、マトリツクス体が、活性剤を分散した媒体として
のエチレンビニルアセテート（EVA）共重合体の弾性シ
ートよりなるものである。上記特許に記載の好ましいラ
ミネートタイプのものは、活性剤含有シートが一方の面
または両面をEVAで被覆されているが、縁は被覆されて
いないものである。

米国特許第4,601,893号の好ましいラミネートマトリツ
クス体は活性剤含有コアーシートがEVAであるものであ
る。特に好ましいのは、コアーシートの両面がEVAフィ
ルムで被覆されているものである。

全てが反芻動物に活性剤を徐放する経口投与マトリツク
ス体である上記引用特許に記載されているものは、一般
に長方形の形にまず製造される。経口投与で用いられる
ようにするためにこれらを円筒状のまたは実質的に円筒
状の形に巻き（すなわちロール状にし）、束縛手段によ
つてそのような形に束縛する。このため、マトリツクス
を構成する重合体シートまたはラミネートマトリツクス
体のコアーシートの柔軟性、特にレジリエンスが、束縛
手段が束縛されたラミネートを放したとき、束縛された
マトリツクス体が使用環境、例えば反芻動物の第１胃
（rumend−reticular sac）中でロールを解く能力に関
して、重要となつてくる。

適当な束縛手段は例えば、生分解性の糸、テープまたは
グルー、水溶性接着剤、紙またはゼラチンカプセルであ
る。

ここに記載のマトリツクス体は種々の薬剤を反芻動物に
投与するのに用いることができる。ここに記載のマトリ
ツクス体に使用し得る代表的な活性剤は駆虫剤、抗菌
剤、ベータラクタム、アミノグリコシド、抗菌性成長促
進剤、必須ミネラル、ビタミン、サルフア剤および殺虫
剤である。

ここに記載のマトリツクス体は、反芻動物、特に蓄牛、
における寄生虫感染症の抑制（治療および予防）のため
の実用的なそして特に有用な手段を提供する。この目的
には、モランテル、ピランテル、レバミソール、テトラ
ミソール、オキサンテル、イベルメクチン、ピペラジ
ン、ジエチルカルバマジンおよびこれらの塩のような駆
虫剤が非常に有用である。

束縛されたマトリツクス体は、使用環境内に置くと、長
期間第１胃に保持されるように初めの長方形の形または
初めの長方形の形に近い形に開かなければならない。し
かしながら、束縛された形で長期間貯蔵されているとこ
れらはその形に固まる傾向となり、すなわち、レジリエ
ンスを失いがちとなり、そして比較的短時間（約２時
間）内での断面直径に対してロールを解く能力（これに
よつてマトリツクス体が確実に第１胃に保持されかつが
吐き戻されるのを防ぐことになる）を失いがちとなる。
すなわち、この技術によるマトリツクス体は時間と温度
の作用によつて老化し、使用環境、例えば第１胃内で保
持されるのに適した大きさにロールを解く能力が低下す
ることになる。

ここに記載の束縛されたマトリツクス体（ラミネートマ
トリツクス体を含む）をロール状の形に束縛する前にこ
れをエラストマーで被覆すると、長期間の貯蔵後でも使
用環境中でロールを解く能力が著しく高められることを
見だした。エラストマーを被覆した面はマトリツクス体
の弾性を改良し、マトリツクス体はより大きな程度でか
つより早い速度で束縛された形からもとに戻るすなわち
ロールを解く。ここで使用する「エラストマー」という
語は、引つ張つたとき、もとの形またはもとの形に近い
形にスナツプバツクする材料を包含する。さらに詳しく
述べると、熱硬化性および熱可塑性エラストマーまたは
弾性プラスチツクを包含し、その代表例はシリコーン、
例えばポリジメチルシロキサン、スチレエン−ジエンブ
ロツク共重合体、ポリウレタン、ニトチルゴム、オレフ
インおよびコポリエステルエーテルである。

本発明の範囲には、ロール状の形に束縛する前に引つ張
り応力を加えた上記のタイプのマトリツクス体（ラミネ
ートマトリツクス体を含む）も入る。そのような応力を
加えたマトリツクス体は、一定の放出速度とするため
に、同様な構造の応力の加わつていないマトリツクス体
よりも活性剤の装入量を少なくする必要があると報告さ
れている。これらは1986年10月30日付けの米国特許出願
第925,776号に記載されている。

課題を解決するための手段 本発明の方法は、マトリツクス体をロール状の形に束縛
する前に、この一方の面をエラストマーで被覆すること
よりなる。

ここに記載の方法は特に、モランテルあるいはモランテ
ルの水溶性酸付加塩、例えばクエン酸塩または酒石酸
塩、よりなる米国特許第4,601,893号に関するラミネー
トマトリツクス体に有用である。上記のマトリツクス体
では、コアーシート中のモランテルの量は、酸付加塩と
して計算して、コアーシートの重量の10〜75％の範囲に
し得る。コアーシートおよび外側のラミネートが構成材
料としてエチレンビニルアセテート（EVA）共重合体か
らなる前記ラミネート体が特に有用である。

単純マトリツクス体は米国特許第4,228,149号に記載の
ような公知の方法で製造される。その手順は活性剤、例
えばモランテルクエン酸塩または酒石酸塩、を軟化した
予備成形重合体に配合することよりなる。例えば、重合
体ストリツプを、活性剤を分解することなく重合体を軟
化するのに十分な温度に加熱したロールミルに通す。活
性剤はミルのニツプに徐々に加え、好ましい組成および
均質性が認められるまで、重合体の軟化ストリツプを再
循環させる。そして、ストリツプを希望する寸法のシー
トにする。

ラミネートマトリツクス体を含めたここに記載のマトリ
ツクス体は２つの平らな面と４つの狭い縁を有する薄い
長方形のマトリツクス体である。ここで使用する「面」
という語は平らな面の１つを指し、縁を指すものではな
い。マトリツクス体をロール状の形にすると、エラスト
マーを被覆した面はマトリツクス体の外側の面になる。

マトリツクス体は、圧力および熱によつてまたは結合剤
を使つて、選択したエラストマーをマトリツクス体の平
らな面に付着することにより被覆される。用いる具体的
な方法は、マトリツクス体に使用する重合体および活性
剤の性質によつて決まる。結合剤を使用する場合、結合
剤は、マトリツクス体に使用する重合体、活性剤および
使用環境に不活性かつ相溶性でなければならない。適当
な結合剤はエンサイクロペンデイア・オブ・ポリマーサ
イエンス・エンド・テクノロジー・ジヨン・ウイリー＆
サンズ、第８巻、1968年、に記載されている。

エラストマーの付着を圧力および熱で行なう場合、その
条件はもちろんマトリツクス体およびエラストマーの組
成によつて決まる。

好ましいエラストマーはシリコーンゴム、特にポリジメ
チルシロキサン構造に基づくものである。これらは生物
学的および化学的に不活性であり、無毒性かつ非刺激性
であり、広い温度範囲にわたつてそれらの物性を保持
し、そして薬用等級材料として入手しうるものである。
さらに、必要ならば、これらを架橋して広い範囲のエラ
ストマーを得ることができる。

マトリツクス体のエラストマーは、マトリツクス体が平
らなまたは実質的に平らな状態にあるとき、適当な手段
でマトリツクス体の平らな表面に付着させる。次にこの
被覆されたマトリツクス体を、エラストマー被覆面がマ
トリツクス体の外側となるようにロール状に巻いて束縛
する。被覆マトリツクス体をロール状に巻くことによ
り、エラストマー被覆は応力下に置かれる。このように
して生じた力によつて、被覆マトリツクス体は非被覆マ
トリツクス体よりも速くかつ大きな程度にロールを解く
ことができる。

被覆束縛マトリツクス体のロールを解く能力をさらに高
めるのに役立つ変形被覆法は、エラストマーをマトリツ
クス体に付着させる前に、これを引つ張ることよりなる
ものである。このような変形法の別の方法は、エラスト
マーを引つ張りそしてこれをやはり引つ張つたマトリツ
クス体に付着させるものである。

望ましいならば、これと同日付けの「ロール状マトリツ
クス体のロールを解く能力を高める方法」と題する特許
出願に記載の方法により、エラストマー被覆マトリツク
ス体にアニーリングまたは加熱工程を施す。アニーリン
グ工程はもちろんマトリツクス体をエラストマーで被覆
する前または後に行なうことができる。

アニーリング温度は約40℃〜約80℃にすることができ
る。約43℃〜約60℃が好ましい。アニーリング時間はア
ニーリング温度で変わる。さらに、その時間と温度は、
アニールするマトリツクス体をアニーリング工程に対し
て配置する方法で変わる。マトリツクス体はアニーリン
グ前に、それらのおおよその大きさまたは実際の大きさ
に打ち抜いたりまたは切断してよく、あるいは個々のマ
トリツクス体を打ち抜く前に、これらを打ち抜くシート
をアニールしてもよい。

単純マトリツクス体用の好ましい重合体は上記のような
EVAである。マトリツクス体がラミネートの場合、EVAは
コアー重合体およびラミネートの外層用に好ましい。

束縛される前のシートの寸法はもちろん目的の反芻動物
によつて決まる。牛の場合、厚さ、長さおよび幅は各２
〜4mm、５〜15cmおよび４〜10cmである。羊の場合、各
１〜3mm、５〜10cmおよび３〜8cmの寸法が適している。
シートは巻いて、貯蔵および反芻動物への投与のために
円筒状の形に束縛する。一般に、円筒形の高さは解けた
すなわち開いたシートの幅に等しい。牛に使用する場合
の束縛されたマトリツクス体の直径は2.0〜3.0cmであ
る。羊に使用する場合の直径は0.8〜1.5cmである。

反芻動物に使用する束縛されたマトリツクス体は、吐き
戻されるのを防止するのに十分に断面直径に対して第１
胃内で解かれなければならない。経験から、投与後約２
時間の間にこの程度に解かれなければならないことが立
証されてきた。

ラミネートマトリツクス体の活性剤含有層、例えばコア
ー、は上記のようにシート状に製造する。次に、コアー
シートを、ラミネートの外層を構成する重合体フイルム
の間にはさむ。これらは、活性剤またはラミネートを破
壊することなく結合を行なうのに十分な圧力および熱を
加えることにより、コアーシートに結合される。次い
で、ラミネートシートを希望の寸法に切断する。切断の
前または後に、公知の方法で希望の大きさおよび配置で
孔をあけてもよい。次に、このマトリツクス体を巻き、
そして束縛した形にする。

さらに、ここに記載のマトリツクス体に引つ張り応力を
加えるならば、単純マトリツクスの場合、この工程はシ
ートをロール状に巻く前の最終シートに行なう。ラミネ
ートマトリツクス体の場合、この工程はコアーシートだ
けに行なつてもよいが、孔あけを行なう前のまたは後の
ラミネートシートに行なうのが好ましい。前記のいずれ
の場合にも、引つ張り応力は被覆前または後に加えるこ
とができる。しかしながら、エラストマー被覆がマトリ
ツクス体から分離する可能性を最小にするために、被覆
工程の前に加えるのが好ましい。引つ張り応力は重合体
マトリツクスの降伏点をこえてはならない。応力は通常
長さに添つて、一方向にのみ加える。しかしながら、幅
または斜め（対角線）に添つて、あるいは上記方向のい
ずれかに添つて段階的にまたは同時に加えてもよい。次
に、ラミネートを希望の寸法に切断する。切断の前また
は後に、公知の方法で希望の大きさおよび配置の孔をあ
ける。（孔を生じる物質を使用する場合、これを好まし
い物質と共にコアーシートに配合する。） マトリツクス体はこれらの製造工程中加熱されるが、こ
の加熱のレベルおよび時間はアニーリング工程とならな
いことに特に言及する。ここで使用する「アニーリン
グ」という語は「加熱による焼き戻し」を意味する。従
来のマトリツクス体、例えば米国特許第4,228,149号お
よび第4,601,893号のもの、は製造中に加熱される。し
かしそれでも最終マトリツクス体は長期間の貯蔵でまた
は長期間貯蔵のシミユレート（例えば40℃で48時間加熱
する）で固まる傾向がある。

引つ張り応力を加えても加えなくても、エラストマー被
覆した孔あけラミネートがロールを解く度合いはある程
度までマトリツクス体の孔の数による。70℃の孔を持つ
マトリツクス体は、55以下の孔を持つマトリツクス体よ
りも、２時間でのロールを解く程度は大きい傾向にあ
る。

束縛されたマトリツクス体が使用環境中でロールを解く
速度および程度をさらに高めるために、被覆工程の前ま
たは後に本発明のエラストマー被覆マトリツクス体にア
リーニング工程を施してもよい。

実 施 例 実施例１ EVA（ビニルアセテート含有率19％のタイプMU−760、ニ
ユーヨーク州、ニユーヨーク、パークアベニユー99のU.
S.I.ケミカルス社販売）およびモランテル酒石酸塩の重
量比50/50混合物を１回押し出して均質な配合物を得
た。次にこの押し出しをチヨツプし、再押し出しして、
幅734mmおよび厚さ1.9mm（28.9×0.075インチ）のコア
ーシートを得た。

EVA（タイプMU−760）フイルムを210/215.6/210/215.6
のスクリユー温度（４区分）および226.7/237.8/226.7
℃のダイ温度（３区分）で押し出した。50〜60℃にてロ
ーラーの間で圧縮することによつて、まずコアーシート
の一方の面を次に他の面を押し出しEVAフイルム（厚さ
0.127mm）で被覆してラミネートを製造した。

Silastic（厚さ９ミル）382薬用用等級エラストマー
（ダウ・コーニング社）層をラミネートの一方の面にド
クターナイフで塗布した。このSilasticを50℃で24時間
硬化させた。

ラミネートシートを幅622.3mm（24.5インチ）に縁取り
し、各幅206mm（8.1インチ）の３枚のストリツプに切つ
た。各ストリツプをパンチヤーに次いでカツターに通し
て、直径2.7mm（0.106インチ）の40,55または70個の孔
を有する各マトリツクス体を得た。各マトリツクス体の
寸法は長さ20.8cm（8.187インチ）、幅9.5cm（3.75イン
チ）および厚さ2.16mm（0.085インチ）であつた。

水溶性接着剤テープを使つてマトリツクス体をロール状
の形に束縛し（一番外側が被覆面）、次に40℃で48時間
加熱して室温での長期間貯蔵をシミユレートした。次い
でマトリツクス体（孔数70）を40℃の水中に置き、個々
のマトリツクス体がロールを解く程度を、様々な時間間
隔でのマトリツクス体の断面直径を測ることによつて測
定した。

実施例２ エラストマー被覆としてシラスチツクの代わりにポリエ
ーテルウレタン（Ｑ−Thane、マスチユーセツツ州、モ
ールデン、キヤナルストリート 195のK.J.クイン＆Co.
販売）を使用して、実施例１の手順に従つた。ポリエー
テルウレタンをスクリユー温度160〜210℃およびダイ温
度171〜210℃で押し出した。これをラミネートの一方の
面に、60℃にてロールの間で圧縮することによつて付着
させた。

このようにし製造した被覆マトリツクス体は被覆されて
いないマトリツクス体よりもロールを解く速度は速くか
つその程度は大きかつた。

実施例３ ３つのロツトを製造し、実施例１の手順を繰り返した。
第１のロツトは40℃で96時間、第２のロツトは80℃で４
時間そして第３のロツトは室温で１週間硬化させた。

各バツチからのマトリツクス体は、対照マトリツクス体
よりもロールを解く速度は速くかつその程度を示す断面
直径は大きかつた。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】エチレンビニルアセテート共重合体のフィ
   ルム間に挟まれたモランテルまたはその水溶性酸付加塩
   を含むポリマーマトリックスからなる、水性使用環境に
   置く前にロール状の形に束縛されている活性剤を含有す
   る積層体の上記使用環境中でのロールを解く能力を高め
   る方法において、前記積層体をロール状の形に束縛する
   前にその一方の面をエラストマーで被覆することよりな
   る前記の方法。
2. 【請求項２】エラストマーがシリコーンゴムである請求
   項１の方法。
3. 【請求項３】モランテルの水溶性塩が、酒石酸塩または
   クエン酸塩である請求項２の方法。
4. 【請求項４】エラストマーで被覆した積層体を、ロール
   状の形に束縛する前に熱硬化工程に付する請求項３の方
   法。
5. 【請求項５】熱硬化工程の前または後に、１つまたは複
   数の大きな孔を積層体を貫いてつくる、請求項４の方
   法。
6. 【請求項６】大きな孔を積層体の表面に対称的に分布さ
   せる、請求項５の方法。
7. 【請求項７】ポリマーマトリックスが、モランテルの酒
   石酸塩とエチレンビニルアセテートとの1:1混合物を含
   み、そして積層体を貫いてつくられた大きな孔が、約0.
   5ないし10mmの直径を有する、請求項６の方法。
8. 【請求項８】硬化工程を室温で約１週間行う請求項３の
   方法。
9. 【請求項９】エチレンビニルアセテート共重合体のフィ
   ルム間に挟まれたモランテルまたはその水溶性酸付加塩
   を含むポリマーマトリックスからなり、一方の面がエラ
   ストマーで被覆されてなる、水性使用環境に活性な薬剤
   を制御しながら放出させるための積層体。
10. 【請求項１０】活性な薬剤がモランテルの酒石酸塩であ
    り、そしてエラストマーがシリコーンゴムである、請求
    項９の積層体。
11. 【請求項１１】積層体を貫いて、１つまたは複数の大き
    な孔を有する、請求項９の積層体。
12. 【請求項１２】エラストマーが、ポリ（ジメチルシロキ
    サン）である、請求項10の積層体。
13. 【請求項１３】エラストマーで被覆してから、室温ない
    し80℃の温度で約96ないし約４時間温度処理された、請
    求項12の積層体。
14. 【請求項１４】ロール状態に束縛されている、請求項13
    の積層体。