JPH0780877B2

JPH0780877B2 - エルゴリン誘導体およびその酸付加塩

Info

Publication number: JPH0780877B2
Application number: JP11397587A
Authority: JP
Inventors: 左千雄大野; 夕子海老原; 昌幸孝森; 賢二市原; 孝男坂
Original assignee: マルコ製薬株式会社
Priority date: 1987-05-11
Filing date: 1987-05-11
Publication date: 1995-08-30
Anticipated expiration: 2010-08-30
Also published as: JPS63277677A

Description

【発明の詳細な説明】 A.産業上の利用分野本発明は，式で表わされる新規な８β−エルゴリン誘導体およびその
酸付加塩に関する。

本発明化合物は優れた抗高血圧作用を有しており，高血
圧性疾患などを予防あるいは治療する医薬品として有用
である。

B.従来の技術と問題点麦角アルカロイドおよび関連化合物は多彩な薬理作用を
有しており，降圧作用を有することも良く知られている
［例えば,Lancet,211（1977）;Collect.Czech.Chem.Com
mun.,42,1407（1977）;Br.J.Pharmacol.,75,143p（198
2）;Arzneim.−Forsch.,33,1094（1983）;Arch.Int.Pha
rmacodyn.Ther.,272,71（1984）；新薬と臨床，35,63
（1986）などを参照。］。

半合成アルカロイドであるジヒドロエルゴトキシンは脳
および末梢循環障害改善薬としての他，抗高血圧薬とし
ても臨床的に用いられている［例えば，新薬と臨床，3
5,63（1986）などを参照。］。

ブロモクリプチンは末端肥大症，下垂体性巨人症，高プ
ロラクチン血症，パーキンソン氏病治療薬として用いら
れているが，降圧作用を有しているため高血圧症にも試
用されている［例えば,Lancet,211（1977）などを参
照。］。

一方，麦角アルカロイドおよびその関連化合物は薬理作
用が多彩な故に，薬理作用の選択性に乏しく，又，ドー
パミンD2−受容体刺激作用に基づくと考えられる嘔気お
よび嘔吐がかなりの頻度で観察され，時として臨床使用
に制限を強いられる。例えば，ブロモクリプチンを例に
とれば，嘔気が56.1％，嘔吐が23.3％と極めて高率で患
者に認められている［産科と婦人科，48,117（1981）;i
bid,48,241（1981）などを参照。］。このため，目的と
する薬理作用が強く，選択的であり，嘔気，嘔吐などの
副作用の少ない麦角アルカロイド関連化合物の創製が望
まれる。

本願化合物に密接に関係する化合物，すなわち,6−メチ
ルエルゴリン−８β−イルメチル基がヘテロ５員環に結
合した化合物に関する報告はわずかしか知られていな
い。特開昭58−194884には3,5−ジメチル−４−（６−
メチルエルゴリン−８β−イルメチル）ピラゾールおよ
び関連化合物について記載されており，抗プロラクチン
作用および血圧降下作用が述べられている。本願に特に
密接に関係する，すなわち,6−メチルエルゴリン−８β
−イルメチル基がヘテロ５員環内の窒素原子に結合した
化合物について記載した文献には，特開昭59−206382お
よび60−84286がある。前者は，例えば,1−（６−メチ
ルエルゴリン−８β−イルメチル）イミダゾリジン−2,
4−ジオンおよび関連化合物において降圧作用を開示し
ている。前者においては，さらにプロラクチン分泌抑制
作用についても記載している。後者は，例えば,3−（２
−ピリジル）−５−メチル−１−（６−メチルエルゴリ
ン−８β−イルメチル）ピラゾールおよび関連化合物に
ついて,PGF_２α拮抗作用を開示している。さらに抗セロ
トニン作用，低血圧作用，プロラクチンレベル低下作
用，ドーパミン受容体アゴニスト作用を記載している。

しかし,2−フェニルイミダゾールの５員環内の窒素原子
に２−ブロモ−６−メチル−８β−エルゴリニル基が結
合した化合物は知られていない。本発明化合物（Ｉ）
は，従来の技術から予測できない優れた薬理特性を有し
ている。

C.問題点を解決するための手段および作用本発明者らは，優れた薬理作用を有するエルゴリン誘導
体を合成し，特許出願した（特願60−299203および61−
177138）。今回さらに鋭意研究を行なった結果，極めて
優れた薬理作用を有する８β−エルゴリン誘導体である
本発明化合物（Ｉ）を合成し，本発明を完結するに至っ
た。

本発明化合物（Ｉ）は，一般式（式中,Xはクロル，ブロムおよびヨード原子などのハロ
ゲン原子，あるいはOSO₂Rで表わされるスルホニルオキ
シ基などの酸残基である脱離基を示す。Ｒはメチル，エ
チル，プロピルなどの低級アルキル基，あるいはフェニ
ル，クロロフェニル，メトキシフェニル，メチルフェニ
ルなどのアリル基を示す。）で表わされる化合物［Ｘが
ブロム原子である化合物はGer.Offen.,2,335,750（197
4）［Chem.Abstr.,80:146400d（1974）］，およびUS,4,
054,660（1977）［Chem.Abstr.,88:51070x（1977）］,X
がOSO₂RでＲが４−メチルフェニル基である化合物はEu
r.Pat.Appl.,8,801（1980）［Chem.Abstr.,93:132675d
（1980）］，およびEur.Pat.Appl.,30,351（1981）［Ch
em.Abstr.,95:187505v（1981）］に記載されている。］
にジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ヘキ
サメチルホスホルトリアミド，アセトン，メチルエチル
ケトンなどの反応に不活性な溶媒中，水素化ナトリウ
ム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウムなどの塩基存在下,2
−フェニルイミダゾールを，あるいは２−フェニルイミ
ダゾールのナトリウム塩あるいはカリウム塩などを,50
〜140°の温度で５分〜15時間反応させることにより，
容易に製造することができる。本発明化合物（Ｉ）は通
常の方法にて所望の酸付加塩とすることができる。酸付
加塩としては薬学的に無毒性な塩，たとえばフマル酸，
マレイン酸，酒石酸，塩酸，硫酸，メタンスルホン酸な
どの塩が適当である。

本発明化合物（Ｉ）は極めて優れた抗高血圧作用を示し
た。本発明化合物（Ｉ）は単独で，または他の組成物と
共に，例えば，錠剤，トローチ剤，丸剤，顆粒剤，散
剤，カプセル剤，アンプル剤，坐剤などの形態で使用す
ることができる。他の組成物としては，例えば，デンプ
ン，デキストリン，庶糖，乳糖，ケイ酸，カルボキシメ
チルセルロース，セルロース，ゼラチン，ポリビニルピ
ロリドン，グリセリン，寒天，炭酸カルシウム，炭酸水
素ナトリウム，パラフィン，セチルアルコール，ステア
リン酸エステル，カオリン，ペントナイト，タルク，ス
テアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウム，ポ
リエチレングリコール，水，エタノール，イソプロピル
アルコール，プロピレングリコールなどがあげられる。

本発明化合物（Ｉ）の，例えば経口投与に対する１日当
たりの投薬量は，体重1kg当たり,0.005〜10mgが適当で
ある。当然のことながら，投与する時の状態により，適
宜増減されるべきである。

D.実施例（１）１−（２−ブロモ−６−メチル−８β−エルゴリ
ニルメチル）−２−フェニルイミダゾール 60％油性水素化ナトリウム（0.8g）をジメチルホルムア
ミド（30ml）に加え，ついで２−フェニルイミダゾール
（3.0g）を徐々に添加。発泡が収まった後,2−ブロモ−
６−メチル−８β−エルゴリニルトシレートを添加
し，水浴上で１時間加熱。放冷後，水で希釈し放置。析
出結晶を濾取し，水洗。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：エタノール＝16:1）にて精製。エ
タノール−ヘキサンより再結晶し，無色プリズム晶,mp2
60〜267°（decomp.）,0.95gを得。

NMR（CDCl₃）δ:0.99（1H,brq,J＝12.0Hz）,1.56−2.97
［1OH,m,2.40（3H,s）］,3.15（1H,dd,J＝14.3,3.8H
z）,3.96（2H,d,J＝6.8Hz）,6.58−6.83（1H,m）,6.90
−7.20（4H,m）,7.25−7.63（5H,m）,8.21（1H,brs）。

Anal.Calcd forC₂₅H₂₆BrN₄:C,64.94;H,5.67;N,12.12.Fo
und:C,64.77;H,5.56;N,11.84。

（２）抗高血圧作用体重300〜350g（21〜25週齢）の自然発症高血圧ラット
を用い,tail cuff法により，無麻酔下で尾動脈収縮期圧
を非観血的に血圧計にて測定した。心拍数は脈波出力に
接続した心拍計を用い同時に測定した。血圧測定は予め
ラットを40℃の保温箱に10分間入れた後，ラットホルダ
ーに保定して行なった。検体は0.5％アラビアゴム末に
懸濁し,0.5ml/100gの容量で経口投与した。なお，ヒド
ララジン塩酸塩は水溶液として投与した。結果は表１お
よび２に示した。

（３）嘔吐作用体重10〜15kgの雑種成犬を用いた。十分な食餌を与え,3
0分後，上腕静脈内に被検薬を投与。投与後５時間，嘔
吐および一般行動を観察した。被検薬は0.1NHClに溶解
した後，さらに生理食塩水で希釈し投与した。結果は表
３に示した。

E.効果本発明化合物（Ｉ）は極めて優れた薬理特性を有する。
すなわち，強い降圧作用を示す一方，嘔吐などの副作用
は極めて弱い。

例えば，表１より明らかな如く，自然発症高血圧ラット
において，本発明化合物（Ｉ）は極めて強力な降圧作用
を示し，この作用は持続性であった。3mg/kgの経口投与
時の最大降圧は本発明化合物（Ｉ）では76mmHgと極めて
大きかった。一方，ブロモクリプチンメタンスルホン酸
塩，シアネルゴリン［Arzneim.Forsh.,33,1094（1983）
に記載の化合物］，ヒドララジン塩酸塩の最大降圧はそ
れぞれ,38,40,47mmHgであった。ジヒドロエルゴトキシ
ンメタンスルホン酸塩では10mg/kg投与時においても20m
mHgと極めて低かった。

降圧剤として臨床的に使用されているヒドララジン塩酸
塩は降圧に伴い，副作用として頻脈をおこすことが知ら
れている。表２より明らかな如く，心拍数を強く増加さ
せている。一方，本発明化合物（Ｉ）は，心拍数には全
く影響を与えなかった。

犬に於ける嘔吐作用の結果を表３に示した。ジヒドロエ
ルゴトキシンメタンスルホン酸塩は,10μg/kgの静注投
与時強い嘔吐作用を示した。ブロモクリプチンメタンス
ルホン酸塩は10〜30μg/kg,シアネルゴリンは100μg/kg
で嘔吐作用を示した。一方，本発明化合物（Ｉ）は,300
μg/kgにおいても嘔吐作用を示さなかった。

本発明化合物（Ｉ）は，以上の如く，極めて強い抗高血
圧作用を有しているにもかかわらず，心拍数に影響を与
えず，しかも嘔吐作用は極めて弱い，換言すれば安全域
が極めて広いという優れた薬理特性を有している。本発
明化合物（Ｉ）は，高血圧症および高血圧を伴う各種疾
患の予防あるいは治療のための医薬品として極めて有用
である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式で表わされる８β−エルゴリン誘導体およびその酸付加
塩
【請求項２】一般式（式中、Ｘはハロゲン原子、スルホニルオキシ基などの
酸残基である脱離基を示す。）で表わされる反応性中間
体に、２−フェニルイミダゾール、あるいはその金属塩
を反応させることを特徴とする式で表わされる８β−エルゴリン誘導体およびその酸付加
塩の製造方法。
【請求項３】式で表わされる８β−エルゴリン誘導体およびその酸付加
塩を必須成分とする高血圧性疾患治療剤。