JPH0699429B2 - エルゴリン誘導体およびその酸付加塩 - Google Patents

エルゴリン誘導体およびその酸付加塩

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JPH0699429B2
JPH0699429B2 JP29920385A JP29920385A JPH0699429B2 JP H0699429 B2 JPH0699429 B2 JP H0699429B2 JP 29920385 A JP29920385 A JP 29920385A JP 29920385 A JP29920385 A JP 29920385A JP H0699429 B2 JPH0699429 B2 JP H0699429B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

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Description

【発明の詳細な説明】 A.産業上の利用分野 本発明は、一般式 （式中、Ｒは窒素を含有する五員環で窒素原子上の１価
基である、イミダゾール−１−イル基、２−オキソオキ
サゾリジン−３−イル基、１−メチル−2,4−ジオキソ
イミダゾリジン−３−イル基、1,2,4−トリアゾール−
１−イル基、コハク酸イミド基、２−メチルイミダゾー
ル−１−イル基、２−エチルイミダゾール−１−イル
基、２−イソプロピルイミダゾール−１−イル基、２−
プロピルイミダゾール−１−イル基、２−フェニルイミ
ダゾール−１−イル基、５−エトキシカルボニル−４−
メチルイミダゾール−１−イル基、４−エトキシカルボ
ニル−５−メチルイミダゾール−１−イル基を示す。）
で表わされる新規なエルゴリン誘導体およびその酸付加
塩に関する。
本発明化合物（Ｉ）は優れた抗高血圧作用、血管拡張作
用、抗潰瘍作用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改善作用、
抗うつ作用、ドーパミン操作用などを有しており、高血
圧症、各種血管障害、消化器潰瘍、脳機能障害、うつ
病、パーキンソン病、高プロラクチン血症などを予防あ
るいは治療する医薬品として有用である。
B.従来の技術と問題点 麦角アルカロイドであるエルゴタミン、エルゴメトリン
はそれぞれ偏頭痛治療薬、子宮収縮薬として用いられて
いる。半合成アルカロイドであるメチルエルゴメトリン
（子宮収縮薬）、ジヒドロエルゴタミン（起立性低血
圧、偏頭痛治療薬）、ジヒドロエルゴトキシン（脳、末
梢循環障害改善薬、抗高血圧薬）、ブロモクリプチン
（末端肥大症、下垂体性巨人症、パーキンソン病治療
薬）なども臨床的に使用されている。
これら麦角アルカロイドおよび関連化合物は多彩な薬理
作用を有しており、降圧作用、血管拡張作用、抗潰瘍作
用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改善作用、抗うつ作用、
ドーパミン様作用を有することも良く知られている［た
とえば、“The Alkaloids",Vol.15,Academic Press,197
5,pp.1−40およびこの中の引用文献;Life Sci.,27,349
（1980）;Br.J.Pharmacol.,75,143p（1982）;Arzneim.F
orsch.,29,1227（1979）,ibid.,29,1213（1979）;Ger.O
ffen.,2,617,768;J.Med.Chem.,21,754（1978）;Life Sc
i.,29,2227（1981）;J.Pharm.Pharmacol.,28,563（197
6）;J.Med.Chem.,17,300（1974）,ibid,18,892（197
5）,ibid,20,1473（1977）;Experientia.,35,1677（197
9）;Br.Med.J.,4,442（1974）などを参照。］。
そして優れた薬理作用を有する医薬品を目指して多くの
研究が行われている［たとえば、Collect.Czech.Chem.C
ommun.,39,1768（1974），42,1407（1977），47,1757
（1982）;J.Pharm.Sci.,70,1319（1981）;Experientia,
28,819（1972）；薬理と治療，12,402（1984）;Arznei
m.Forsch.,33,1094（1983）,ibid,33,1098（1983）；ス
イス特許,551,975および551,976（1976）；チェコスロ
バキア特許,171,570（1978）；ドイツ特許公開,2,802,0
23および2,810,774（1978）,2,935,685および2,935,684
（1980）,3,026,271（1981）,3,240,727（1983）;EC特
許出願,1,115（1979）,8,802（1980）,56,358（198
2），フランス特許出願,2,421,176（1979）,2,434,814
（1980）,2,479,829（1981）；米国特許,4,199,579（19
80）,4,321,381（1982）；ベルギー特許,870,414（197
9）,896,609（1983）；スペイン特許,508,102（198
2）；特開昭53-84966，54-115400，55-892282，56-1562
79，57-156485，58-194884，58-85886，59-176285など
を参照。］。
一方、ヘテロ五員環にエルゴリン−８−イルメチル基が
結合した化合物に関する報告はわずかである（特開昭59
-206382，60-84286）。また、本発明化合物（Ｉ）に密
接に関係する。窒素を含有するヘテロ五員環の窒素原子
に直接エルゴリン−８−イルメチル基が結合した化合物
は極くわずかしか知られていない（特開昭59-20638
2）。
しかしながらこれらに記載されたものは優れた化合物で
はあるが、なお作用強度が弱い、作用の選択性に乏しい
あるいは毒性が高いなどの問題点を残している。
C.問題点を解決するための手段および作用 本発明者らは、麦角アルカロイド関連化合物に関して鋭
意研究を行なった結果、極めて優れた薬理作用を有する
本発明化合物（Ｉ）を合成し、本発明を完結するに至っ
た。
本発明化合物（Ｉ）は、式 で表わされるスルホン酸エステル［Helv.Chem.Acta.,4
1,1984（1958）,Collect.Czech.Chem.Commun,,33,577
（1968）などに記載の化合物］にジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルトリ
アミド、アセトン、メチルエチルケトンなどの適当な反
応に不活性な溶媒中、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、イミダゾール、
オキサゾリジン−２−オン、１−メチルイミダゾリジン
−2,4−ジオン、1,2,4−トリアゾール、コハク酸イミ
ド、２−メチルイミダゾール、２−エチルイミダゾー
ル、２−イソプロピルイミダゾール、２−プロピルイミ
ダゾール、２−フェニルイミダゾール、あるいはエチル
４−メチルイミダゾール−５−カルボキシレートを30〜
120°の温度で0.5〜15時間反応させることにより、容易
に製造することができる。
本発明化合物（Ｉ）は通常の方法にて所望の酸付加塩と
することができる。酸付加塩としては薬理学的に無毒性
な塩、たとえばフマル酸、マレイン酸、酒石酸、塩酸、
硫酸、メタンスルホン酸などの塩が適当である。
本発明化合物（Ｉ）は極めて優れた抗高血圧作用、血管
拡張作用、抗潰瘍作用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改善
作用、抗うつ作用、ドーパミン様作用を示した。
本発明化合物（Ｉ）は単独で、または他の組成物と共
に、たとえば、錠剤、トローチ剤、丸剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、アンプル剤、坐剤などの形態で使用す
ることができる。他の組成物としては、たとえば、デン
プン、デキストリン、蔗糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシ
メチルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸
水素ナトリウム、パラフィン、セチルアルコール、ステ
アリン酸エステル、カオリン、ペントナイト、タルク、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
ポリエチレングリコール、水、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、プロピレングリコールなどがあげられ
る。
本発明化合物（Ｉ）の経口投与に対する１日当たりの投
薬量は、体重1kg当たり、0.05〜20mgが適当である。当
然のことながら、投与する時の状態により、適宜増減さ
れるべきである。
D.実施例 1. １−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）イミ
ダゾール イミダゾール（2.0g）、ジメチルホルムアミド（20ml）
の混合物に50％油性水素化ナトリウム（1.0g）を徐々に
添加、後30分攪拌。ついで６−メチルエルゴリン−８β
−イルメチル トシレート（3.0g）を加え、水浴上で３
時間加熱。冷後、反応液に氷水を加え、析出結晶濾取、
水洗。エタノールに溶解し、ついで約1/3量に濃縮後放
置してmp＞260°（ｄ）の無色プリズム晶（1.3g）を
得。
NMR（CD3OD）δ:1.12（1H,q,J＝11.6Hz），1.80-3.05
（7H,m）,2.40（3H,s）,3.96（2H,d,J＝6.3Hz），6.63-
7.20（6H,m）,7.64（1H,br s）。
NMR（DMSO−d6）δ:1.01（1H,q,J＝11.9Hz），1.68-2.9
4（7H,m）,3.26（1H,dd,J＝14.2,5.4Hz）,3.91（2H,d,J
＝6.6Hz），6.57-7.23（6H,m）,7.60（1H,s）,10.73（1
H,br s）。
Anal.Calcd for C19H22N4:C,74.48;H,7.24;N,18.29。Fo
und:C,74.58;H,7.47;N,18.02。
フマル酸塩：無色針状晶（メタノール−エタノール）、
mp205-212°（ｄ）。
2. ３−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）オキ
サゾリジン−２−オン オキサゾリジン−２−オン（2.0g）、ジメチルホルムア
ミド（15ml）の混合物に50％油性水素化ナトリウム（0.
5g）を徐々に添加、後30分攪拌。ついで６−メチルエル
ゴリン−８β−イルメチル トシレート（2.0g）を加
え、水浴上で１時間加熱。ついで溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロルメ
タンに溶解し吸着、酢酸エチル：イソプロピルアルコー
ル＝1:1にて流出）にて精製。イソプロピルアルコール
より再結晶し、mp＞240°（ｄ）の無色針状晶（1.3g）
を得。
NMR（CDCl3）δ:1.15（1H,q,J＝11.8Hz），1.82-3.83
（12H,m）,2.47（3H,s），4.20-4.47（2H,m），6.75-7.
23（4H,m）,7.98（1H,br）。
Anal.Calcd for C19H23N3O2:C,70.13;H,7.12;N,12.91。
Found:C,70.01;H,7.34;N,12.88。
3. １−メチル−３−（６−メチルエルゴリン−８β−イル
メチル）イミダゾリジン−2,4−ジオン ６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレート
（0.5g）、１−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
（1.0g）、炭酸カリウム（1.0g）、メチルエチルケトン
（10ml）、ジメチルホルムアミド（10ml）の混合物を攪
拌下４時間還流。ついで溶媒を減圧留去し、水を加えて
ジクロルメタン抽出。有機層を水洗、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒留去して結晶を得。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ジクロルメタンに溶解し吸着、酢酸
エチルついで酢酸エチル：イソプロピルアルコール＝1:
1にて流出）にて精製。ジクロルメタン−ヘキサンより
再結晶して、mp＞210°（ｄ）の無色針状晶（0.3g）を
得。
NMR（CDCl3）δ:1.18（1H,q,J＝11.8Hz），1.86-3.10
（7H,m）,2.45（3H,s）,3.01（3H,s）,3.38（1H,dd,J＝
14.4,4.2Hz）,3.49（2H,d,J＝6.2Hz）,3.87（2H,s），
6.77-7.26（4H,m）,7.88（1H,br）。
IR（KBr）cm-1:3410（NH）,1768（CO）,1715（CO）。
Anal.Calcd for C20H24N4O2・1/12CH2Cl2:C,67.10;H,6.
78;N,15.58。Found:C,67.21;H,7.04;N,15.38。
4. １−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）−1,
2,4−トリアゾール 1,2,4−トリアゾール（2.0g）およびジメチルホルムア
ミド（20ml）の混合物に50％油性水素化ナトリウム（0.
4g）を徐々に添加、後30分攪拌。ついで６−メチルエル
ゴリン−８β−イルメチル トシレート（2.0g）を加
え、水浴上で１時間加熱。放冷後、反応液に水を加えて
析出結晶濾取し、水洗。アルミナカラムクロマトグラフ
ィー（ジクロルメタン）にて精製。メタノールより再結
晶して、mp245-253゜（ｄ）の無色針状晶（0.8g）を得。
NMR（CDCl3）δ:1.19（1H,q,J＝12.9Hz），1.85-3.13
（7H,m）,2.44（3H,s）,3.37（1H,dd,J＝14.3,3.8Hz）,
4.14（2H,d,like），6.71-6.94（2H,m），6.97-7.23（2
H,m）,7.90（1H,br）,7.93（1H,s）,8.48（1H,s）。
Anal.Calcd for C18H21N5:C,70.33;H,6.89;N,22.73。Fo
und:C,70.42;H,7.07;N,22.73。
5. Ｎ−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）−コ
ハク酸イミド コハク酸イミド（3.4g）およびジメチルホルムアミド
（50ml）の混合物に50％油性水素化ナトリウム（0.8g）
を徐々に添加、後30分攪拌。ついで６−メチルエルゴリ
ン−８β−イルメチル トシレート（2.0g）を加え、水
浴上で30分加熱。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、
析出結晶濾取し、水洗。結晶をエタノール中炭末処理。
エタノールより再結晶し、mp233-238゜（ｄ）の無色針状
晶（0.9g）を得。
NMR（CDCl3）δ:1.19（1H,q,J＝11.2Hz），1.82-3.10
（7H,m）,2.43（3H,s）,2.72（4H,s），3.21-3.74（3H,
m），6.70-7.20（4H,m）,7.89（1H,br）。
Anal.Calcd for C20H23N3O2:C,71.19;H,6.87;N,12.45。
Found:C,71.30;H,6.95;N,12.49。
6. ２−メチル−１−（６−メチルエルゴリン−８β−イル
メチル）−イミダゾール ２−メチルイミダゾール（1.2g）およびジメチルホルム
アミド（16ml）の混合物に50％油性水素化ナトリウム
（0.8g）を徐々に添加、後30分攪拌。ついで６−メチル
エルゴリン−８β−イルメチル トシレート（2.0g）を
加え、水浴上で３時間加熱。放冷後、反応液に氷水を加
えて、析出結晶濾取し、水洗。シリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム）にて精製。エタノールより再結
晶して、mp＞300°（ｄ）の無色針状晶（1.1g）を得。
NMR（CDCl3）δ:1.18（1H,q,J＝12.0Hz），1.79-3.10
（7H,m）,2.41（3H,s）,2.43（3H,s）,3.37（1H,dd,J＝
14.2,4.2Hz）,3.77（2H,d,J＝6.9Hz），6.74-6.93（4H,
m）,7.89（1H,br）。
Anal.Calcd for C20H24N4:C,74.97;H,7.55;N,17.48。Fo
und:C,74.71;H,7.85;N,17.18。
7. ２−エチル−１−（６−メチルエルゴリン−８β−イル
メチル）−イミダゾール ２−エチルイミダゾール（3.0g）およびジメチルホルム
アミド（60ml）の混合物に50％油性水素化ナトリウム
（0.9g）を徐々に添加、後30分攪拌。ついで６−メチル
エルゴリン−８β−イルメチル トシレート（3.0g）を
加え、水浴上で1.5時間加熱。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン）にて精
製。メタノール−イソプロピルアルコールより再結晶し
て、mp232-237°の無色針状晶（1.5g）を得。
NMR（CDCl3）δ:1.18（1H,q,J＝12.0Hz）,1.38（3H,t,J
＝7.4Hz），1.70-3.10（7H,m）,2.43（3H,s）,2.71（2
H,q,J＝7.4Hz）,3.37（1H,dd,J＝14.4,3.9Hz）,3.78（2
H,d,J＝6.9Hz），6.70-7.23（6H,m）,8.03（1H,br）。
Anal.Calcd for C21H26N4:C,75.41;H,7.84;N,16.75。Fo
und:C,75.01;H,7.86;N,16.84。
8. ２−イソプロピル−１−（６−メチルエルゴリン−８β
−イルメチル）−イミダゾール ２−イソプロピルイミダゾール（4.0g）およびジメチル
ホルムアミド（40ml）の混合物に50％油性水素化ナトリ
ウム（0.9g）を徐々に添加、後30分攪拌。ついで６−メ
チルエルゴリン−８β−イルメチル トシレート（2.0
g）を加え、水浴上２時間加熱。溶媒を減圧留去し、残
渣に水を、析出結晶を濾取し、水洗。シリカゲルクロマ
トグラフィー（アセトン）にて精製。結晶をメタノール
に溶解し、イソプロピルアルコールを加え、濃縮後放冷
し、mp283-288°（ｄ）の無色針状晶（0.6g）を得。
NMR（CDCl3）δ:1.18（1H,q,J＝11.7Hz）,1.34（3H,d,J
＝6.7Hz）,1.35（3H,d,J＝6.7Hz），1.80-3.09（7H,
m）,2.43（3H,s）,3.37（1H,dd,J＝14.3,4.4Hz）,3.80
（2H,d,J＝6.8Hz），6.65-7.25（6H,m）,8.14（1H,b
r）。
Anal.Calcd for C22H28N4:C,75.82;H,8.10;N,16.03。Fo
und:C,76.15;H,8.39;N,16.25。
9. １−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）−２
−プロピルイミダゾール ２−プロピルイミダゾール（2.1g）およびジメチルホル
ムアミド（50ml）の混合物に50％油性水素化ナトリウム
（0.68g）を徐々に添加、後30分攪拌。ついで６−メチ
ルエルゴリン−８β−イルメチル トシレート（2.0g）
を加え、水浴上で2.5時間加熱。溶媒を減圧留去し、残
渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ベンゼン＝1:2ついで酢酸エチル）にて精製。アセトン
−ヘキサンより再結晶して、mp223-227°（ｄ）の無色
針状晶（0.8g）を得。
NMR（CDCl3）δ:1.01（3H,t,J＝6.9Hz）,1.17（1H,q,J
＝12.0Hz），1.60-3.12（11H,m）,2.43（3H,s）,3.37
（1H,dd,J＝14.4,3.8Hz）,3.78（2H,d,J＝6.8Hz），6.7
1-7.25（6H,m）,7.94（1H,br）。
10.1−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル）−
２−フェニルイミダゾール ２−フェニルイミダゾール（10.5g）およびジメチルホ
ルムアミド（60ml）の混合物に50％油性水素化ナトリウ
ム（1.0g）を徐々に添加、後30分攪拌。ついで６−メチ
ルエルゴリン−８β−イルメチル トシレート（3.5g）
を加え、水浴上で２時間加熱。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン）にて精
製。ジクロルメタン中炭末処理。ジクロルメタン−酢酸
イソプロピルより再結晶して、mp193-195°の無色プリ
ズム晶（1.0g）を得。
NMR（CDCl3）δ:1.03（1H,q,J＝12.0Hz），1.58-3.04
（7H,m）,2.39（3H,m）,3.34（1H,dd,J＝14.7,3.9Hz）,
3.97（2H,d,J＝6.6Hz），6.62-6.88（2H,m），6.94-7.2
4（4H,m），7.28-7.67（5H,m）,8.04（1H,br）。
Anal.Calcd for C25H26N4:C,77.10;H,6.75;N,14.33。Fo
und:C,77.10;H,6.96;N,14.34。
11.エチル ４−メチル−１−（６−メチルエルゴリン
−８β−イルメチル）−５−イミダゾールカルボキシレ
ート（Ａ）およびエチル ５−メチル−１−（６−メチ
ルエルゴリン−８β−イルメチル）−４−イミダゾール
カルボキシレート（Ｂ） エチル ４−メチル−５−イミダゾールカルボキシレー
ト（10g）およびジメチルホルムアミド（70ml）の混合
物に50％油性水素化ナトリウム（1.6g）を徐々に加え、
後30分攪拌。ついで６−メチルエルゴリン−８β−イル
メチル トシレート（4.1g）を加え、水浴上で２時間加
熱。溶媒を減圧留去。残渣をアルミナカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）に付し、初流よりエチル ４−
メチル−１−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチ
ル）−５−イミダゾールカルボキシレートを得。ジクロ
ルメタン−エーテルより再結晶し、mp225-227°の無色
プリズム晶（0.7g）を得。
NMR（CDCl3）δ:1.13（1H,q,J＝11.7Hz）,1.38（3H,t,J
＝7.1Hz），1.76-3.08（7H,m）,2.41（3H,s）,2.50（3
H,s）,3.37（1H,dd,J＝14.4,4.2Hz），3.83-4.44［4H,
m,4.30（2H,q,J＝7.1Hz）］，6.67-6.92（2H,m），6.96
-7.23（2H,m）,7.39（1H,s）,8.02（1H,br）。
さらに後流より、エチル ５−メチル−１−（６−メチ
ルエルゴリン−８β−イルメチル）−４−イミダゾール
カルボキシレートを得。エタノール−ジクロルメタンよ
り再結晶し、mp248-251°の無色プリズム晶（0.8g）を
得。
NMR（CDCl3）δ:1.15（1H,q,J＝11.5Hz）,1.40（3H,t,J
＝7.0Hz），1.76-3.09（7H,m）,2.41（3H,s）,2.57（3
H,s）,3.37（1H,dd,J＝14.1,2.6Hz）,3.79（2H,d,J＝6.
5Hz）,4.34（2H,q,J＝7.0Hz），6.64-6.79（2H,m），6.
94-7.25（2H,m）,7.36（1H,s）,8.11（1H,br）。
12. 抗高血圧作用 体重300〜350g（21〜25週齢）の自然発症高血圧ラット
を用い、tail cuff法により、無麻酔下で尾動脈収縮期
圧を非観血的に血圧計にて測定した。心拍数は脈波出力
に接続した心拍計を用い同時に測定した。血圧測定は予
めラットを40°の保温箱に10分間入れた後、ラットホル
ダーに保定して行った。検体は0.5％アラビアゴム末に
懸濁し、0.5ml/100gの容量で経口投与した。なお、ヒド
ララジン塩酸塩は水溶液として投与した。結果は表１お
よび２に示した。
13. 胃液分泌抑制作用 ラット（体重200〜250g）を24時間絶食後、エーテル麻
酔下で開腹し、幽門部を結紮した。６時間後に撲殺し、
胃を摘出、胃液を採取し、胃液量を測定した。酸度はpH
メーターを用い0.02N水酸化ナトリウム水溶液でpH7.0ま
で測定した。また胃液量と酸度の積で、６時間当たりの
酸分泌量（μEq/6h）を算出した。
検体は５％アラビアゴム末に懸濁し、2ml/kgの容量で、
結紮直後に十二指腸内に投与した。動物は各々一群８匹
使用した。結果は表３に示した。
14. 抗潰瘍作用 Donryu系雄性ラット（体重240〜300g）を24時間絶食
後、被検薬を経口投与し、30分後にインドメタシン25mg
/kgを経口投与した。絶水、絶食状態で７時間後、撲殺
し胃を摘出した。２％ホルマリン溶液7.5mlを注入して
胃を固定した後、大弯に沿って切開し、胃腺部に発生し
ている個々の潰瘍の長さ（mm）を測定し、一匹当たりの
合計を潰瘍係数とした。
被検薬は0.5％アラビアゴム末に懸濁し、5ml/kgの容量
で投与した。インドメタシン（Sigma社製）は、0.5％CM
C−Na懸濁液とし、5ml/kgの容量で投与した。対照群は
0.5％アラビアゴム末懸濁液5ml/kgを経口投与した。動
物は一群７匹使用した。結果は表４に示した。
15. マウスのKCN誘発アノキシアに対する作用 ４週齢のddY系雄性マウスに被検薬を腹腔内投与、30分
後にKCN（2.5mg/kg）を尾動脈内投与した。投与終了か
ら死亡までの時間を調べた。死亡の判定は呼吸停止とし
た。３分間以上生存した動物は生存例とし、生存時間は
180秒として計算した。結果は表５に示した。
16. マウスのレセルピン誘発無動に対する作用 ４週齢のddY系雄性マウスにレセルピン（2mg/kg）を腹
腔内投与し、18〜22時間後に被検薬を腹腔内投与した。
その後、15、30、45、60分後に各１分間open−field法
にてマウスの行動量を測定し、４回の合計を各個体の行
動量とし、対照群と比較した。結果は表６に示した。
17. 一側黒質線条体破壊ラットにおける一側性回転運動刺激
作用 ペントバルビタールナトリウム（50mg/kg.ip）麻酔下
に、ラットを脳定位固定装置に固定し、Pellegrino＆Cu
shmanの脳図譜に従いA3.0,J2.6,D7.8に６−ヒドロキシ
ド−パミン（８μｇ−４μｌ）を注入した。注入７日後
にアポモルヒネ（0.25mg/kg,sc）投与し、明白に反側性
旋回運動を示すものを選択し、さらに７日後被検薬を腹
腔内投与後５分毎に１分間の旋回運動を60分間観察し
た。結果は表７に示した。
E.参考例 1. ６−メチルエルゴリン−８β−イルメタノール［J.Bio
l.Chem.,108,595（1935）.Helv.Chem.Acta.32,1947（19
49）,Collect.Czech.Chem.Commun.,33,577（1968）に記
載の化合物］ Collect.Crech.Chem.Commun.,33,577（1968）の方法を
改良して行った。
9,10−ジヒドロリゼルギン酸メチル（10g）、メタノー
ル（80ml）、水（40ml）の混合物に水素化ナトリウム
（10g）を徐々に添加。ついで１時間還流。反応液を減
圧濃縮し、氷水を加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥し
て、無色結晶（7.2g）を得。
2. ６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル トシレート ［Helv.Chem.Acta,41,1984（1958）,Collect.Czech.Che
m.Commun.,33,577（1968）などに記載の化合物］ ６−メチルエルゴリン−８β−イルメタノール（5.0
g）、ピリジン（50ml）の混合物に攪拌下ｐ−トルエン
スルホニル クロリド（5.0g）を徐々に添加、後３時間
攪拌。反応後、水（4ml）を加え、30分攪拌。ついで氷
水で希釈し、炭酸カリウムアルカリ性とし放置。析出結
晶を濾取、水洗、乾燥し、無色結晶（6.9g）を得。ジク
ロルメタン−酢酸イソプロピルより再結晶して、mp195-
199°（ｄ）の無色葉状晶を得。
NMR（CDCl3）δ:1.07（1H,br,q,J＝11.8Hz），1.70-3.1
6（7H,m）,2.41（3H,s）,2.44（3H,s）,3.33（1H,dd,J
＝14.6,4.1Hz），3.78-4.13（2H,m），6.63-6.88（2H,
m），6.96-7.40［4H,m,7.33（2H,ABtype d,J＝8.2H
z）］,7.78（2H,ABtype d,J＝8.2Hz）］,8.04（1H,b
r）。
F.効果 本発明化合物（Ｉ）は極めて優れた薬理作用を有する。
たとえば、表１より明らかな如く、本発明化合物（Ｉ）
は対照薬であるジヒドロエルゴトキシンに比し極めて強
くしかも持続性の降圧作用を示した。また、対照薬のヒ
ドララジンは、人に於いて、副作用の一つとして頻脈を
示すが、表２に示されるように心拍数を強く増加させ
た。しかし、本発明化合物（Ｉ）は心拍数を増加させな
いか、または減少させた。
表３に示されるように本発明化合物（Ｉ）は強い胃液分
泌抑制作用を示し、その効果は抗潰瘍薬であるシメチジ
ンの10倍以上であった。なおジヒドロエルゴトキシンは
有意な効果を示さなかった。また表４より明らかな如
く、本発明化合物（Ｉ）は対照薬であるジメチジンに比
較し、極めて強力な抗潰瘍作用を示した。なお、セトラ
キセート、ソファルコンは有意な効果を示さなかった。
本発明化合物（Ｉ）は表５の如く優れた脳保護作用を示
した。特に実施例２の化合物はジヒドロエルゴトキシン
メタンスルホン酸塩よりも優れたいた。脳保護作用が知
られるホパテン酸カルシウムおよびメクロフェノキサー
ト塩酸塩は無効であった。
ブロモクリプチンは、抗うつ作用を有している［J.Affe
ct.Disord.,1,173（1979）］が、抗うつ剤の検定法の１
つである本法において、表６の如く本発明化合物（Ｉ）
はブロモクリプチンに比し著しく優れた作用を示した。
さらに表７より明らかな如く、本発明化合物（Ｉ）は線
条体よりも側坐核に対して選択性が極めて高い、優れた
ドーパミン作動特性を示した。
本発明化合物（Ｉ）は優れた抗高血圧作用、血管拡張作
用、抗潰瘍作用、胃液分泌抑制作用、脳代謝改善作用、
抗うつ作用、ドーパミン様作用などを有しており、高血
圧症、各種血管障害、消化器潰瘍、脳機能障害、うつ
病、パーキンソン病、高プロラクチン血症などを予防あ
るいは治療する医薬品として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/48 ＡＢＵ 9454−4Ｃ ＡＣＬ ＡＥＦ 審査官 池田 正人 (56)参考文献 特開 昭60−84286（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−206382（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−194884（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは窒素を含有する五員環で窒素原子上の１価
    基である、イミダゾール−１−イル基、２−オキソオキ
    サゾリジン−３−イル基、１−メチル−2,4−ジオキソ
    イミダゾリジン−３−イル基、1,2,4−トリアゾール−
    １−イル基、コハク酸イミド基、２−メチルイミダゾー
    ル−１−イル基、２−エチルイミダゾール−１−イル
    基、２−イソプロピルイミダゾール−１−イル基、２−
    プロピルイミダゾール−１−イル基、２−フェニルイミ
    ダゾール−１−イル基、５−エトキシカルボニル−４−
    メチルイミダゾール−１−イル基、４−エトキシカルボ
    ニル−５−メチルイミダゾール−１−イル基を示す。）
    で表わされるエルゴリン誘導体およびその酸付加塩
JP29920385A 1985-02-21 1985-12-28 エルゴリン誘導体およびその酸付加塩 Expired - Lifetime JPH0699429B2 (ja)

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IT47672/86A IT1203744B (it) 1985-02-21 1986-02-20 Derivati di ergolina e loro sali di addizione con acidi
BE0/216288A BE904254A (fr) 1985-02-21 1986-02-20 Derives d'ergoline et leurs sels d'addition d'acide.
SE8600786A SE466016B (sv) 1985-02-21 1986-02-20 Ergolinderivat och syraadditionssalter daerav
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CH682/86A CH666270A5 (de) 1985-02-21 1986-02-20 Ergolinderivate.
US06/831,676 US4713457A (en) 1985-02-21 1986-02-21 Ergoline derivatives and acid addition salts thereof
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FR868602440A FR2577553B1 (fr) 1985-02-21 1986-02-21 Derives de l'ergoline et leurs sels formes par addition avec des acides, et leurs applications therapeutiques
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