JPH0780881B2 - 新規なキサンチン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする高血圧障害の予防及び治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なキサンチン誘導体及びその塩、これらの
製法並びに該化合物を有効成分とする高血圧障害の予防
及び治療剤に係る。

〔従来の技術〕

循環器系障害の治療用薬物の提供を目的として、テオフ
イリン及びその誘導体に関する研究が従来から鋭意なさ
れて来ており、その結果ペントキシフイリン即ち3,7−
ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチンが発
見され、この化合物が上記の治療用薬物として現在臨床
に供されている。

この公知化合物は、ホスホジエステラーゼを抑制し、こ
れによって赤血球変形能の促進作用、血小板粘着凝集能
抑制作用及び脳代謝賦活作用を発現する。しかしながら
出血性及び虚血性を問わず、慢性期の血管障害殊に脳血
管障害の薬物療法において必須とされる血管拡張作用に
関して、前記のペントキシフイリンは充分なものではな
いのが実情である。

〔発明が解決しようとする問題点） 従って、本発明が解決しようとする主たる課題は、上記
のテオフィリン及びペントキシフィリンと同様にキサン
チン骨格を有し且つ血管拡張作用において優れており、
高血圧障害の予防や治療に有効であり、延いては汎く循
環器系障害の予防や治療に使用し得る可能性のある薬物
を提供することにある。

本発明の附随的な課題は、無毒性乃至毒性が極めて低
く、従って使用安全性において優れている薬物を提供す
ることにある。

〔問題点を解決するための手段及び作用〕

本発明によれば、上記の課題は、一般式 （式中R¹は水素又は炭素数３−８のオキソアルキル基を
意味し、R²は炭素数１−12のアルキル基を意味し、R³は
ハロゲンまたは低級アルコキシを意味し、Ｘは炭素数２
−10のアルキレン基であって、途中に水酸基で置換され
ていることのできるアルキレン基を意味する） にて示される新規なキサンチン誘導体及びその塩により
解決される。

即ち、上記の一般式１にて示される化合物及びその塩は
優れた血管拡張作用を有し且つ毒性が極めて低いのであ
る。

上記の一般式Ｉにて示される化合物においてオキソアル
キル基とは、直鎖状又は枝鎖状のオキソアルキル基であ
ることができ、直鎖状オキソアルキル基の例としては２
−オキソプロピル、３−オキソブチル、４−オキソペン
チル、５−オキソヘキシル、６−オキソヘプチル、７−
オキソオクチル等を挙げることができ、枝鎖状オキソア
ルキル基の例としては１−メチル−２−オキソプロピ
ル、１−メチル−３−オキソブチル、１−メチル−４−
オキソペンチル、１−メチル−５−オキソヘキシル、１
−メチル−６−オキソヘプチル等を挙げることができ
る。アルキル基とは直鎖状、枝鎖状又は環状アルキル基
であることができ、直鎖状アルキル基の例としてはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−
デシル等を挙げることができ、枝鎖状アルキル基の例と
してはイソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、イソペンチル等を挙げることができ、又環状
アルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることが
できる。アルキレン基とは直鎖状又は枝鎖状のアルキレ
ン基であることができ、直鎖状アルキレン基の例として
はエチレン、トリエチレン、テトラエチレン、ペンタエ
チレン等を挙げることができ、枝鎖状アルキレン基の例
としてはメチルエチレン、エチルエチレン、プロピルエ
チレン、メチルプロピレン、エチルプロピレン、プロピ
ルプロピレン、メチルブチレン、エチルブチレン、プロ
ピルブチレン等を挙げることができる。ハロンゲンとは
弗素、塩素、臭素及び沃素を意味する。低級アルコキシ
基とは直鎖状、枝鎖状又は環状の低級アルコキシ基であ
ることができ、直鎖状低級アルコシキ基の例としては炭
素数１〜６のもの例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキ
シ等を挙げることができ、枝鎖状低級アルコキシ基の例
としてはイソプロポキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ、イソペントキシ等を挙げることが
でき、環状低級アルコキシ基の例としてはシクロプロポ
キシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキ
ソキシ等を挙げることができる。

本発明方法によれば、上記式Ｉにて示される化合物の内
でR¹が水素を意味する化合物（Ｉ−ａ）及びその塩は、
式 （式中R²は前記の意味を有する） にて示される３−アルキルキサンチンから出発して後記
Ａ法又はＢ法の何れかに従って反応させ、必要に応じ塩
に変ずることにより製造することができる。

Ａ法： （式中R²、R³及びＸは前記の意味を有し、Y¹は求核性脱
離基を意味する） このＡ法は３−アルキルキサンチン（II）又はそのアル
カリ金属塩を無水溶媒例えばエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等に溶解又は懸濁させた後に求核
性脱離基を有する４−置換ピペラジニルアルキル（II
I）を添加して反応させることにより実施することがで
きる。この場合に化合物（III）の添加は０〜５℃で行
ない、化合物IIとIIIの反応は80〜100℃で行なうのが有
利である。

Ｂ法： （式中R²、R³及びY¹は前記の意味を有し、Y³は求核性脱
離基を意味する） このＢ法は３−アルキルキサンチン（II）又はそのアル
カリ金属塩を、Ａ法におけると同様に無水の溶媒に溶解
又は懸濁させた後に、０〜５℃で、同一又は異なる求核
性置換基を有する化合物（IV）を過剰量添加し80〜100
℃で反応させて化合物Ｖに変じ、次いでこの化合物Ｖを
溶媒例えばアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム又はベ
ンゼンに懸濁又は溶解させ、トリエチルアミンの如き有
機塩基又は水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム
の如きアルカリ金属化合物の存在下に０〜５℃で４−置
換ピペラジン（VI）を添加し、80〜100℃で反応させて
化合物Ｉ−ａとなすことにより実施することができる。

これらＡ及びＢ法において用いられる３−アルキルキサ
ンチン（II）のアルカリ金属塩は、３−アルキルキサン
チン（II）を当モル量の水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムと共に水に溶解させ、次いで減圧下に水を留去さ
せることにより調製することができる。

本発明方法によれば、上記式Ｉにて示される化合物の内
でR¹がオキソアルキル基を意味する化合物（Ｉ−ｂ）及
びその塩は、R¹が水素を意味する式Ｉの化合物（Ｉ−
ａ）から出発し、これを必要に応じアルカリ金属塩に変
じ、上記Ａ及びＢ法と同様にして無水溶媒例えば前記の
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等に
溶解又は懸濁させた後に式 Y²−R^1a （VII） （式中R^1aは炭素数３〜８のオキソアルキル基を意味
し、Y²は求核性脱離基を意味する） にて示される化合物を添加して反応させ、次いで必要に
応じ塩に変ずることにより製造することができる。この
場合も、上記Ａ及びＢ法と同様に、化合物（VII）の添
加はＯ〜５℃で行ない且つ化合物Ｉ−ａとVIIとの反応
は80〜100℃で行うのが有利である。化合物Ｉ−ａのア
ルカリ金属塩は、化合物Ｉ−ａを当モル量の水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウムと共に水に溶解させ次いで減
圧下に水を留去させることにより調製することができ、
又は化合物Ｉ−ａを無水溶媒例えばエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等に溶解又は懸濁させ、当
モル量のアルカリ金属化合物例えば水素化ナトリウム、
tert−ブトキシカリウム、ブチルリチウム、金属ナトリ
ウム等を作用させて調製することができる。

尚、上記式III,IV,VI及びVIIにて示される化合物並びに
後記の諸式にて示される化合物における求核性脱離基と
はハロゲン、低級アルキルスルホニル又はアリールスル
ホニルであることができ、この場合のハロゲンの例とし
ては塩素、臭素及び沃素を挙げることができ、低級アル
キルスルホニルの例としてはメタンスルホニル、エタン
スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ペンタフ
ルオロエタンスルホニル等を挙げることができ、又アリ
ールスルホニルの例としてはベンゼンスルホニル、トル
エンスルホニル等を挙げることができる。

一般式Ｉ（Ｉ−ａ及びＩ−ｂ）にて示される化合物の塩
とは酸付加塩であり、この塩は本発明にあっては医薬品
として使用される関係上非毒性塩である。この塩形成用
の酸としては塩酸及び臭化水素酸の如きハロゲン化水素
酸、硫酸及び燐酸の如き鉱酸、酢酸、プロピオン酸、グ
ルコール酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク
酸、乳酸、安息香酸、桂皮酸の如き有機カルボン酸、メ
タンスルホン酸の如きアルキルスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸の如きアリールスルホン酸、シクロヘキシ
ルスルホン酸の如き環式アルキルスルホン酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、
Ｎ−アセチルグルタミン酸等のアミノ酸を挙げることが
できる。

尚、本発明方法の原料化合物であり式IIで示される３−
アルキルキサンチンは例えば特開昭55−57517公報に記
載の方法又は薬学雑誌第74巻、674（1957年）に記載の
方法に従って、又はこれらに記載の方法を応用して合成
することができ、又式VIIにて示される反応関与体は例
えば下記のようにして製造することができる。

例えば式IIIにて示される４−置換ピペラジニルアルキ
ルは式 （式中R³、Ｘ及びY¹は前記の意味を有し、Y⁴は求核性脱
離基を意味する） にて示されるように、４−置換ピペラジン（VIII）とハ
ロゲノアルキルアルコール（IX）とを、塩基例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムの存在下にメチルアルコール
又はエチルアルコール中で反応させて４−置換ピペラジ
ニルアルキルアルコール（Ｘ）とした後に、水酸基を求
核性脱離基例えばハロゲン、アルキルスルホネート、ア
リールスルホネートに変換することにより製造すること
ができる。

又、１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−４
−置換ピペラジン塩酸塩は式 （式中R³は前記の意味を有する） にて示されるように、４−置換ピペラジン（VIII）の塩
酸塩と、過剰量のエピクロルヒドリンとを、触媒量の塩
基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの存在下
に、反応を阻害しない溶媒中で例えばメチルアルコー
ル、エチルアルコール、プロピルアルコール、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン等中で
反応させることにより製造することができる。

〔医薬とする場合の剤型及び投与量〕

本発明による化合物及びその塩はこれを有効成分として
製剤化し、循環器系障害及び高血圧障害の予防及び治療
剤とすることができる。製剤化する場合に剤型的制限は
なく、従って錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、散剤、顆粒剤、坐座の如き固形製剤となすことも、
溶液、懸濁液、乳濁液の如き液状製剤となすこともでき
る。固型製剤となす場合には澱粉、乳糖、グルコース、
燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビア
ガム等の慣用の賦形剤を配合することができ、必要であ
れば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色剤等を用いることが
できる。液状製剤となす場合には安定剤、溶解補助剤、
懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を用いることがで
きる。

本発明による化合物又はその塩の投与量はその種類や剤
型、疾患の種類や程度、患者の年令や症状等のファクタ
に依存するが、一般的には、成人に対し１〜1000mg/日
程度であり、１〜４回／日に分けて投与される。経口投
与の場合には20〜500mg/日程度が適当である。

〔発明の効果〕

本発明による化合物及びその塩はは血管を拡張して血圧
を降下させる作用において優れており且つ毒性が極めて
低いので、高血圧障害の予防及び治療剤の有効成分とし
て有用である。

これらの化合物及び塩を製造する本発明方法は、自体公
知の化合物又はこれから容易に誘導し得る化合物を原料
物質としており、操作も容易であり、収率も比較的高
い。

〔製造例等〕

次に、製造例、薬効薬理試験例、及び製剤例に関連して
本発明を更に具体的に説明する。

製造例１ ａ）７−（４−ブロモブチル）−３−メチルキサンチン ３−メチルキサンチン16.6g（0.100モル）を1.0規定水
酸化ナトリウム水溶液100ml（0.100モル）に溶解させ、
この溶液中の水分を減圧下に留去した。得られる結晶を
無水ジメチルホルムアミド300ml中に懸濁させた後に、
1,4−ジブロモブタン216g（1.00モル）を添加し、アル
ゴン気流下に20℃で10時間攪拌し、次いで100℃で６時
間攪拌した後に反応混合物からジメチルホルムアミドを
減圧下に留去した。得られた残渣に水を添加し、析出結
晶を取し、水、エタノール及びエーテルで順次洗浄し
た。液については再び減圧下に濃縮した後に、上記と
同様に処理して結晶を得た。これらの結晶は所望の７−
（４−ブロモブチル）−３−メチルキサンチンであり、
上記で得られた結晶を合併した処25.9gであった（収率8
6.0％）。

融点:216〜220℃ MS（m/z）EI/DI: 302（(M+2)⁺）,300（M⁺）,221（ベースピーク）、 CI/DI（ｉ−Bu）： 303（(M+3)⁺）,301（(M+1)⁺）， 80（ベースピーク）₁ H−NMR（D₂O−NaOD）δ： 1.47−2.47（4H,m,Br−CH₂-CH₂ CH₂ CH₂Ｎ） 3.33−3.83（2H,m,Br−CH₂ −） 3.60 （3H,s,N₃-CH₃） 4.40 （2H,brt,N₇-CH₂） 7.88 （1H,s,C₈−Ｈ） ｂ）７−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−３−メチルキサンチン 上記ａ）項に記載の方法で得た７−（４−ブロモブチ
ル）−３−メチルキサンチン19.0g（63.1ミリモル）
と、トリエチルアミン11.4g（113ミリモル）と、１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン12.1g（63.1ミリ
モル）と、メタノール1.04lとの混合物をアルゴン気流
下で24時間還流した。次いで減圧下に溶媒を留去し、10
％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルム抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で
溶媒を留去して結晶を得た。抽出時の水性層に10％塩酸
を添加して中性となし、その際に生成する不溶性の結晶
を取した。これらの結晶は所望の７−｛４−［４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル｝−３−メチルキサンチンの黄色プリズム晶であり、
上記で得られた結晶を合併した処、10.6gであった（収
率40.9％）。

融点:208〜211℃ MS（m/z）EI/DI: 412（M⁺）,205（ベースピーク） CI/DI（ｉ−Bu）： 413（(M+1)⁺、ベースピーク）₁ H−NMR（DMSO−d₆）δ： 1.12−2.01（4H,m,N₇−CH₂ -CH₂ CH₂−） 3.36 （3H,s,N₃-CH₃） 3.76 （3H,s,OCH₃） 4.25 （2H,brt,J＝6.5Hz,N₇-CH₂） 6.78−7.03（4H,m,Ar−Ｈ） 8.03 （1H,s,C₈−Ｈ） 製造例２ ７−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル｝−３−メチル−１−（５−オキソヘ
キシル）キサンチン 製造例１に記載の方法で得た７−｛４−［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−３−
メチルキサンチン10.2g（24.8ミリモル）を無水ジメチ
ルホルムアミド51mlに懸濁させ、アルゴン気流下に20℃
で60％水素化ナトリウム0.654g（27.3ミリモル）を添加
し、80℃で10分間攪拌した。次いで５−オキソヘキシル
ブロマイド4.89g（27.3ミリモル）の無水ジメチルホル
ムアミド9.7ml溶液を20℃で20分間かけて添加した。こ
の混合物を80℃で６時間攪拌した後に、減圧下で溶媒
（ジメチルホルムアミド）を留去し、残渣に10％水酸化
ナトリウム溶液を添加し、クロロホルム抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留
去して所望の７−｛４−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−３−メチル−１−
（５−オキソヘキシル）キサンチン10.3gを黄色油状物
として得た（収率81.7％）。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（富士ゲルBW−820H、300g、展開溶媒ク
ロロホルム：メタノール＝30:1）にて精製した後にエタ
ノール／塩酸を添加して塩酸塩となし、エタノール／メ
タノール／メチルエチルケトンより再結晶させて所望化
合物の２塩酸塩を無色プリズム晶として得た。

遊離塩基 MS（m/z）EI/DI: 510（M⁺）,205（ベースピーク） CI/DI（ｉ−Bu）： 511（(M+1)⁺、ベースピーク）₁ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.33−2.03（8H,m,N₁-CH₂CH₂ CH₂ -， N₇-CH₂CH₂ CH₂ ） 2.13 （3H,s,CH₃CO-） 2.26−2.83（8H,m,CH₃COCH₂ ， 3.56 （3H,s,N₃-CH₃） 3.84 （3H,s,OCH₃） 3.73−4.00（2H,m,N₁-CH₂） 4.30 （2H,t,J＝7.0Hz,N₇-CH₂） 6.79−7.03（4H,m,Ar−Ｈ） 7.51 （1H,s,C₈−Ｈ） ２塩酸塩 融点:154−162℃ MS（m/z）EI/DI: 510（M⁺）,205（ベースピーク） CI/DI（ｉ−Bu）： 511（(M+1)⁺、ベースピーク）₁ H−NMR（DMSO−d₆）δ： 1.20−2.17（8H,m,N₁-CH₂CH₂ CH₂ ， N₇-CH₂CH₂ CH₂ -） 2.07 （3H,s,CH₃CO） 2.23−2.69（2H,m,CH₃COCH₂ ） 2.76−4.03（12H,m,ピペラジンH,N₁-CH₂） 3.43 （3H,s,N₃-CH₃） 3.79 （3H,s,OCH₃） 4.10−4.53（2H,m,N₇-CH₂） 6.83−7.17（4H,m,Ar−Ｈ） 8.20 （1H,s,C₈−Ｈ） 11.20−11.76（1H,brs,HCl） 元素分析（C₂₇H₃₈N₆O₄・2HCl）： 計算;C55.57,H6.91,N14.40 実測;C55.78,H6,96,N14.42 製造例３ ７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３−メチルキ
サンチン・塩酸塩 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの塩酸塩18.5
g（85.4ミリモル）と、エピクロルヒドリン26.7ml（343
ミリモル）と、水酸化ナトリウム171mg（4.27ミリモ
ル）と、メタノール170mlとを、アルゴン気流下に混合
し、20℃で48時間攪拌した。反応混合物から、メタノー
ルと過剰のエピクロルヒドリンとを減圧下に留去させて
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジンの塩酸塩を得た。

一方、３−メチルキサンチン12.9g（77.6ミリモル）を
水酸化ナトリウム3.11g（77.8ミリモル）の水80ml溶液
に溶解させた後に減圧下で乾固させ、これと前記の方法
で得た１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−
４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩とを無
水ジメチルホルムアミド200mlと共に混合し、アルゴン
気流下に100℃で55時間反応させた。反応混合物からジ
メチルホルムアミドを減圧下に留去させ、残渣に水を添
加し、析出結晶を取し、エタノール及びエーテルで充
分に洗浄して所望化合物29.1gを無色プリズム晶として
得た（収率83.1％）。

塩酸塩 MS（m/z）EI/DI: 414（M⁺）,205（ベースピーク） CI/DI（ｉ−Bu）： 415（(M+1)⁺）,167（ベースピーク）₁ H−NMR（D₂O−NaOD）δ： 2.33−3.30（10H,m,ピペラジンH, 3.42 （3H,s,N₃-CH₃） 3.82 （3H,s,OCH₃） 4.17−4.50（3H,m,N₇-CH₂CH） 7.00 （4H,s,Ar−Ｈ） 7.82 （1H,s,C₈−Ｈ） 製造例４ ７−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル｝−３−メチル−
１−（５−オキソヘキシル）キサンチン 製造例３で得た７−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジニル〕プロピル｝−３−
メチルキサンチン7.24g（18.9ミリモル）をアルゴン気
流下で無水ジメチルホルムアミド50mlに懸濁させ、０〜
５℃に保って60％水素化ナトリウム0.800g（2O.Oミリモ
ル）を添加した。20℃で10分間攪拌した後に氷冷し、０
〜５℃で５−オキソヘキシルブロマイド3.60g（20.1ミ
リモル）を滴下し、20℃で１時間、次いで80℃で60時間
攪拌した。反応混合物から、減圧下にジメチルホルムア
ミドを留去させ、残留物に10％水酸化ナトリウム水溶液
を添加し、塩化メチレン抽出し、抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去させ、。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（富士ゲル820MH、200
g、展開溶媒塩化メチレン：メタノール＝50:1）で分離
精製して所望の７−｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル｝
−３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチン
8.58gを黄色油状物として得た（収率94.1％）。

この化合物を更に当モル量のフマル酸と反応させ、メタ
ノール／メチルエチルケトンから再結晶させてそのフマ
ル酸塩を得た。

遊離塩基 MS（m/z）EI/DI: 512（M⁺）,205（ベースピーク） CI/DI（ｉ−Bu）： 513（(M+1)⁺、ベースピーク）₁ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.30−1.95（4H,m,N₁-CH₂CH₂ CH₂ -） 2.15 （3H,s,CH₃CO） 2.25−3.00（12H,m,ピペラジンH, 3.60 （3H,s,N₃-CH₃） 3.89 （3H,s,OCH₃） 3.80−4.85（5H,m,Ni−CH₂，N₇-CH₂ CH） 6.65−7.20（4H,m,Ar−Ｈ） 7.79 （1H,s,C₈−Ｈ） HRMS（m/z）： 512.27257（M⁺，C₂₆H₃₆N₆O₅，実測512.6140） フマル酸塩 融点:160−162℃ MS（m/z）EI/DI: 512（M⁺）,205（ベースピーク） CI/DI（ｉ−Bu）： 513（(M+1)⁺、ベースピーク）₁ H−NMR（DMSO−d₆）δ： 1.25−1.80（4H,m,N₁-CH₂CH₂ CH₂ -） 2.07 （3H,s,CH₃CO） 2.25−3.35（12H,m,CH₃COCH₂ ， 3.48 （3H,s,N₃-CH₃） 3.83 （3H,s,OCH₃） 3.65−4.75（5H,m,N₁-CH₂ ，N₇-CH₂ CH） 6.68 （2H,s, 6.85−7.20（4H,m,Ar−Ｈ） 8.06 （1H,s,C₈−Ｈ） 元素分析（C₂₆H₃₆N₆O₅・C₄H₄0₄）： 計算;C57.32,H6.41,N13.37 実測;C57.18,H6.63,N13,33 製造例５ ７−｛４−〔４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル｝−３−メチルキサンチン １−（２−クロロフェニル）ピペラジンの塩酸塩117mg
（0.500ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド2.0mlに
溶解させ、氷冷下に60％水素化ナトリウム80mg（2.00ミ
リモル）を添加してアルゴン気流下に30分間攪拌した。
次いで、製造例１のａ）項で得た７−（４−ブロモブチ
ル）−３−メチルキサンチン151mg（0.500ミリモル）を
徐々に添加した後に、20℃で２時間、80℃で２時間攪拌
した。反応混合物から、減圧下にジメチルホルムアミド
を留去させ、得られた残渣に水を添加して析出する結晶
を取し、水、エタノール及びエーテルで順次洗浄し、
乾燥させた。液に1.0規定塩酸を添加して中和させ、
減圧下に濃縮し、析出した結晶を取し、上記と同様に
処理した。これらの結晶は所望の７−｛４−〔４−（２
−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−３
−メチルキサンチンであり、得られた結晶を合併した
処、167mg得られた（収率80.1％）。

MS（m/z）EI/DI: 418（(M+2)⁺）,416（M⁺）,209（ベースピーク）， CI/DI（ｉ−Bu）： 419（(M+3)⁺）,417（(M+1)⁺） 製造例６ ７−｛４−〔４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル｝−３−メチル−１−（５−オキソヘキ
シル）キサンチン 製造例５で得た７−｛４−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−３−メチルキサン
チン41.7mg（0.100ミリモル）を無水ジメチルホルムア
ミド1.0ml中に懸濁させ、60％水素化ナトリウム6.00mg
（0.150ミリモル）を添加し、アルゴン気流下に20℃で3
0分間攪拌した。次いで５−オキソヘキシルブロマイド1
8.8mg（0.105ミリモル）を添加し、20℃で２時間、80℃
で６時間攪拌した。反応混合物から、減圧下にジメチル
ホルムアミドを留去させ、残留物に1.0規定塩酸を添加
し、塩化メチレン洗浄し、1.0規定水酸化ナトリウム水
溶液を添加して塩基性となし、塩化メチレン抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に留
去させて所望の７−｛４−〔４−（２−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−３−メチル−１−
（５−オキソヘキシル）キサンチンを淡黄色油状物とし
て46.4mg得た（収率90％）。

この化合物を更に当モル量のフマル酸と反応させ、メチ
ルエチルケトンから再結晶させてそのフマル酸塩を得
た。

遊離塩基 MS（m/z）EI/DI: 516（(M+2)⁺）,514（M⁺）,209（ベースピーク） CI/DI（ｉ−Bu）： 517（(M+3)⁺）,515（(M+1)⁺）、ベースピーク）₁ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.20−2.13（8H,m,,N₇-CH₂CH₂ CH₂ -， N₁-CH₂CH₂ CH₂ ） 2.13 （3H,s,CH₃CO） 2.33−2.80（8H,m,CH₃COCH₂ ， 2.87−3.23（4H,m, 3.75 （3H,s,N₃-CH₃） 4.03 （2H,brt,J＝6.OHz,N₁-CH₂） 4.33 （2H,t,J＝6.4Hz,N₇-CH₂） 6.80−7.47（4H,m,Ar−Ｈ） 7.57 （1H,s,C₈−Ｈ） HRMS（m/z）： 514.24342（M⁺，C₂₆H₃₅N₆O₃Cl 計算515.06025） フマル酸塩 融点:139.2℃ MS（m/z）EI/DI: 516（(M+2)⁺）,514（M⁺）,209（ベースピーク） CI/DI（ｉ−Bu）： 517（(M+3)⁺）、ベースピーク）₁ H−NMR（DMSO−d₆）δ： 1.17−2.07（8H,m,N₁-CH₂CH₂ CH₂ -， N₇-CH₂CH₂ CH₂ ） 2.10 （3H,s,CH₃CO） 2.20−3.30（12H,m,CH₃COCH₂ 3.50 （3H,s,N₃-CH₃） 3.67−4.17（2H,m,N₁-CH₂） 4.35 （2H,brt,N₇-CH₂） 6.70 （2H,s, 7.00−7.67（4H,m,Ar−Ｈ） 8.20 （1H,s,C₈−Ｈ） 元素分析（C₂₆H₃₅ClN₆O₃・C₄H₄O₄）： 計算;C57.09,H6.23,N13.32 実測;C56.80,H6.40,N13.17 製造例７ ７−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−３−メチルキサンチン ３−メチルキサンチン6.07g（36.5ミリモル）と水酸化
ナトリウム1.46g（36.5ミリモル）を水40mlに溶解さ
せ、減圧下に水分を留去して乾固させた。残渣に、１−
（２−クロロエチル）−４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン9.90g（36.9ミリモル）及び無水ジメチルホ
ルムアミド75mlを添加し、アルゴン気流下に20〜25℃で
３時間、45〜50℃で24時間攪拌した。反応混合物から、
ジメチルホルムアミドを減圧下に留去させ、残渣にメタ
ノールを添加し、析出する結晶を取し、クロロホルム
に溶解させ、不溶物を別し、液を減圧下に留去させ
て所望の７−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル〕エチル｝−３−メチルキサンチン1
3.5gを得た（収率96.3％）。

MS（m/z）EI/DI: 384（M⁺）,205（ベースピーク） CI/DI（ｉ−Bu）： 385（(M+1)⁺）、ベースピーク）₁ H−NMR（DMSO−d₆）δ： 2.43−3.17（10H,m, ピペラジンＨ） 3.37 （3H,s,N₃-CH₃） 3.80 （3H,s,OCH₃） 4.40 （2H,brt,N₇-CH₂） 6.93 （4H,m,Ar−Ｈ） 8.10 （1H,s,C₈−Ｈ） 製造例８ ７−｛２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−３−メチル−１−（５−オキソヘ
キシル）キサンチン 製造例７で得た７−｛２−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−３−メチルキサン
チン7.27g（18.9ミリモル）を無水ジメチルホルムアミ
ド50mlに懸濁させ、０〜５℃で60％水素化ナトリウム0.
800g（20.0ミリモル）を添加し、20℃で10分間攪拌し、
次いで氷冷した後に５−オキソヘキシルブロマイド3.60
g（20.1ミリモル）を滴下し、20℃で１時間、80℃で60
時間攪拌した。反応混合物から、ジメチルホルムアミド
を減圧下に留去させ、残渣に10％水酸化ナトリウム水溶
液を添加し、塩化メチレン抽出し、抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、次いで減圧下に溶媒を留去させた。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（富士ゲルBW820M
H、200g、展開溶媒塩化メチレン：メタノール＝50:1）
で分離精製して所望の７−｛２−〔４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−３−メチル
−１−（５−オキソヘキシル）キサンチンを黄色油状物
として8.58g得た（収率94.1％）。

この化合物を、更に、当モル量のフマル酸と反応させ、
メチルエチルケトン／メタノール溶媒から再結晶させて
そのフマル酸塩を得た。

遊離塩基 MS（m/z）EI/DI: 512（M⁺）,205（ベースピーク） CI/DI（ｉ−Bu）： 513（(M+1)⁺）、ベースピーク）₁ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.30−1.95（4H,m,N₁-CH₂CH₂ CH₂ ） 2.15 （3H,s,CH₃CO） 2.25−3.00（12H,m, ピペラジンH,CH₃COCH₂ ） 3.60 （3H,s,N₃-CH₃） 3.89 （3H,s,OCH₃） 3.80−4.85（5H,m,N₁-CH₂ CH₂CH₂， N₇-CH₂ CH） 6.65−7.20（4H,m,Ar−Ｈ） 7.79 （1H,s,C₈−Ｈ） HRMS（m/z）:512.27257（M⁺，C₂₆H₃₆N₆O₅，計算512.614
0） フマル酸塩 融点:160〜162℃ MS（m/z）EI/DI: 512（M⁺）、205（ベースピーク） CI/DI（ｉ−Bu）： 513（(M+1)⁺）、ベースピーク）₁ H−NMR（DMSO−d₆）δ： 1.25−1.80（4H,m,N₁-CH₂CH₂ CH₂ ） 2.07 （3H,s,CH₃CO） 2.25−3.25（12H,m,CH₃COCH₂ ， ピペラジンＨ） 3.48 （3H,s,N₃-CH₃） 3.83 （3H,s,OCH₃） 3.65−4.75（5H,m,N₁-CH₂，N₇-CH₂ CH） 6.68 （2H,s, 6.85−7.20（4H,m,Ar−Ｈ） 8.06 （1H,s,C₈−Ｈ） 元素分析（C₂₆H₃₆N₆O₅・C₄H₄O₄）： 計算;C57.32,H6.41,N13.37 実測;C57.18,H6.63,N13.33 薬効薬理試験例１ （血圧降下作用） １群５匹の自然発症高血圧雄性ラット（体重350〜400
g、収縮期血圧180mmHg以上）を実験動物とし、本発明に
よる化合物及び対照化合物（ヒドララジン及びプラゾシ
ン）を経口投与し、ラット尾動脈圧測定装置（夏目制作
所製のKN−210）を用いて尾動脈の収縮期血圧を３回測
定してその平均値を求め、これを基にして投与６時間後
迄の最大血圧変化率を算出した。

結果は下記の表に示される通りであり、本発明による化
合物は極めて強い血圧降下作用を有することが判明し
た。

薬効薬理試験例２ （急性毒性） 本発明による化合物及びその塩につきラットを実験動物
として急性毒性試験を実施した処、500mg/Kgの経口投与
において、何れの化合物及び塩に関しても毒性は何等認
められなかった。

製剤例１（錠剤） 製造例６による化合物（フマル酸塩）120gと、乳糖1000
gと、ヒドロキシプロピルセルロース48gとを混合し、エ
タノール水溶液（エタノール：水50:50）を用いて上記
混合物を顆粒化し、乾燥させ、篩処理し、コーンスター
チ34gと混合し、この混合物を常法により打錠して6000
錠の錠剤を得た。この各錠剤は有効成分を20mg含有して
いる。

この錠剤には、必要であればフイルムコーティング又は
糖衣を施こすことができる。

製剤例２（カプセル剤） 製剤例６による化合物（フマル酸塩） 200（ｇ） 乳糖 1470 ステアリン酸マグネシウム 30 上記諸成分を混合し、この粉末混合物を硬質ゼラチンカ
プセルに250mg宛装填して10000個のカプセル剤を得た。
この各カプセル剤は有効成分を20mg含有している。

製剤例３（顆粒剤） 製剤例７による化合物（フマル酸塩） 400（ｇ） ヒドロキシプロピルセルロース 200 コーンスターチ 3380 乳糖 6000 ステアリン酸マグネシウム 20 上記諸成分を用いて常法により顆粒剤10Kgを得た。この
顆粒剤は0.5g宛分包された（有効成分を20mg/包の割合
で含有）。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/06 (72)発明者 澤井 喜一 千葉県船橋市二宮１丁目36−14

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中R¹は水素又は炭素数３−８のオキソアルキル基を
   意味し、R²は炭素数１−12のアルキル基を意味し、R³は
   ハロゲンまたは低級アルコキシを意味し、Ｘは炭素数２
   −10のアルキレン基であって、途中に水酸基で置換され
   ていることのできるアルキレン基を意味する） にて示される、新規なキサンチン誘導体及びその塩。
2. 【請求項２】下記の化合物、即ち （ａ）７−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１
   −ピペラジニル］ブチル｝−３−メチル−１−（５−オ
   キソヘキシル）キサンチン、 （ｂ）７−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−１−
   ピペラジニル］ブチル｝−３−メチル−１−（５−オキ
   ソヘキシル）キサンチン、 （ｃ）７−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１
   −ピペラジニル］エチル｝−３−メチル−１−（５−オ
   キソヘキシル）キサンチン、 （ｄ）７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキ
   シフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３−メ
   チル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチン、 （ｅ）７−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１
   −ピペラジニル］ブチル｝−３−メチルキサンチン、 （ｆ）７−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−１−
   ピペラジニル］エチル｝−３−メチルキサンチン、 （ｇ）７−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１
   −ピペラジニル］エチル｝−３−メチルキサンチン、 （ｈ）７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキ
   シフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３−メ
   チルキサンチン、 又はこれら化合物の塩であることを特徴とする、特許請
   求の範囲第１項に記載の誘導体及びその塩。
3. 【請求項３】式 （式中R²は炭素数１−12のアルキル基を意味する） にて示される化合物と、式 （式中R³はハロゲン又は低級アルコキシ基を意味し、Ｘ
   は炭素数２−10のアルキレン基であって、途中に水酸基
   で置換されていることのできるアルキレン基を意味し、
   Y¹は求核性脱離基を意味する） にて示される化合物とを反応させ、得られる生成物を次
   いで必要に応じ塩に変ずることを特徴とする、式 （式中R²、R³及びＸは前記の意味を有する） にて示される、新規なキサンチン誘導体及びその塩の製
   法。
4. 【請求項４】式 （式中R²は炭素数１−12のアルキル基を意味する） にて示される化合物と、式 （式中R³はハロゲン又は低級アルコキシ基を意味し、Ｘ
   は炭素数２−10のアルキレン基であって、途中に水酸基
   で置換されていることのできるアルキレン基を意味し、
   Y¹は求核性脱離基を意味する） にて示される化合物とを反応させ、得られる式 （式中R²、R³及びＸは前記の意味を有する） にて示される化合物を式 Y²−R^1a （VII） （式中R^1aは炭素数３−８のオキソアルキル基を意味
   し、Y²は求核性脱離基を意味する） にて示される化合物と反応させ、得られる生成物を次い
   で必要に応じ塩に変ずることを特徴とする、式 （式中R^1a、R²、R³及びＸは前記の意味を有する） にて示される、新規なキサンチン誘導体及びその塩の製
   法。
5. 【請求項５】式 （式中R²は炭素数１−12のアルキル基を意味する） にて示される化合物と、式 Y¹−Ｘ−Y³ （式中Ｘは炭素数２−10のアルキレン基であって、途中
   に水酸基で置換されていることのできるアルキレン基を
   意味し、Y¹及びY³は求核性脱離基を意味する） にて示される化合物と反応させ、得られる式 （式中R²、Ｘ及びY³は前記の意味を有する） にて示される化合物を式 （式中R³はハロゲン又は低級アルコキシ基を意味する） にて示される化合物と反応させ、得られる生成物を次い
   で必要に応じ塩に変ずることを特徴とする、式 （式中R²、R³及びＸは前記の意味を有する） にて示される、新規なキサンチン誘導体及びその塩の製
   法。
6. 【請求項６】式 （式中R²は炭素数１−12のアルキル基を意味する） にて示される化合物と、式 Y¹−Ｘ−Y³ （IV） （式中Ｘは炭素数２−10のアルキレン基であって、途中
   に水酸基で置換されていることのできるアルキレン基を
   意味し、Y¹及びY³は求核性脱離基を意味する） にて示される化合物と反応させ、得られる式 （式中R²、Ｘ及びY³は前記の意味を有する） にて示される化合物を式 （式中R³はハロゲン又は低級アルコキシ基を意味する） にて示される化合物と反応させ、得られる式 （式中R²、R³及びＸは前記の意味を有する） にて示される化合物を式 Y²−R^1a （式中R^1aは炭素数３−８のオキソアルキル基を意味
   し、Y²は求核性脱離基を意味する） にて示される化合物と反応させ、得られる生成物を次い
   で必要に応じ塩に変ずることを特徴とする、式 （式中R^1a、R²、R³及びＸは前記の意味を有する） にて示される、新規なキサンチン誘導体及びその塩の製
   法。
7. 【請求項７】式 （式中R¹は水素又は炭素数３−８のオキソアルキル基を
   意味し、R²は炭素数１−12のアルキル基を意味し、R³は
   ハロゲンまたは低級アルコキシを意味し、Ｘは炭素数２
   −10のアルキレン基であって、途中に水酸基で置換され
   ていることのできるアルキレン基を意味する） にて示される、新規なキサンチン誘導体又はその塩を有
   効成分としていることを特徴とする、高血圧障害の予防
   及び治療剤。
8. 【請求項８】有効成分が （ａ）７−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１
   −ピペラジニル］ブチル｝−３−メチル−１−（５−オ
   キソヘキシル）キサンチン、 （ｂ）７−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−１−
   ピペラジニル］ブチル｝−３−メチル−１−（５−オキ
   ソヘキシル）キサンチン、 （ｃ）７−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１
   −ピペラジニル］エチル｝−３−メチル−１−（５−オ
   キソヘキシル）キサンチン、 （ｄ）７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキ
   シフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３−メ
   チル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチン、 （ｅ）７−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１
   −ピペラジニル］ブチル｝−３−メチルキサンチン、 （ｆ）７−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−１−
   ピペラジニル］エチル｝−３−メチルキサンチン、 （ｇ）７−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１
   −ピペラジニル］エチル｝−３−メチルキサンチン、 （ｈ）７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキ
   シフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル｝−３−メ
   チルキサンチン及び （ｉ）これら化合物の塩 から選ばれた少なくとも１種類の物質であることを特徴
   とする、特許請求の範囲第７項に記載の高血圧障害の予
   防及び治療剤。