JPH0782131A - ヒアルロニダーゼ活性阻害剤及び水中油型クリーム基剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 コンドロイチン硫酸又はその塩を含むヒアル
ロニダーゼ活性阻害剤とこのコンドロイチン硫酸又はそ
の塩を含み好ましくはコンキオリンをも含む水性成分
と、油性成分とをマイクロフルイダイザーを用いて乳化
してなる水中油型クリーム基剤。 【効果】 強固なクリーム状を呈し、平均粒子径も０．
１μｍ以下で、遠心分離機でも分離せず、５０℃長期保
存しても分離しない。皮膚の潤滑性と柔軟性を保ち、細
菌感染を防止するヒアルロン酸を分解するヒアルロニダ
ーゼの活性を抑制し、ヒアルロン酸を安定させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は安全性が高く、安定性に
優れたヒアルロニダーゼ活性阻害剤及び化粧品用或いは
皮膚外用剤の様な医薬品のクリーム基剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】クリームすなわちエマルジョンを作成す
る場合には、通常界面活性剤を用いて乳化されている
が、界面活性剤は人体に対する安全性に問題があり、極
力配合量を減少させることに努力が払われている。この
ため種々研究されているが、安定性がよく、且つ感触な
どの官能面で充分なものが得られていない。

【０００３】このため、ひとつの方策として、コロイド
性含水ケイ酸塩を利用し、水相の降伏値を上げ、エマル
ジョンの安定化を計ることも試みられている。コロイド
性含水ケイ酸塩は従来、増粘剤或いは乳化助剤として用
いられているが、コロイド性含水ケイ酸塩も、従来の技
術の範囲では、官能面また安定性の面においても問題が
あった。

【０００４】その解決方法のひとつとして、特開平３−
８３９０９号公報では、シリコン油を用いることが提案
されている。

【０００５】また特願平３−２２１２９０号公報では、
脂肪酸デキストリンを用いて解決する方法が提案されて
いる。

【０００６】一方、化粧品、皮膚外用剤等の乳化方法と
しては、従来回転式のホモジナイザーが汎用されてき
た。最近、高圧型のホモジナイザーが出現して、乳化力
も増してきた。しかし米国特許公報４，５３３，２５４
号に記載されたマイクロフルイダイザーが特に優れてい
る。この乳化装置は偏平なオリフィスを有する複数個の
ノズルから乳化形成用液体を高圧下に衝突させることに
よって乳化させるものであり、特に界面活性剤のような
乳化剤を使用することなくエマルジョンの形成を可能に
するものである。しかし、これを用いても、乳化形成の
処方が従来の処方では分離や安定性に問題があった。

【０００７】コンドロイチン硫酸はタンパク質コラーゲ
ンと共に人間や動物の軟骨、骨、角膜、臍帯、皮膚など
各種結合組織に広く分布するムコ多糖の一種である。Ｎ
−アセチルガラクトサミン、ウロン酸、硫酸等を等モル
含み、硫酸基の結合位置、ウロン酸の種類等で各種の異
性体が知られている。コンドロイチン硫酸は現在、医薬
品として動脈硬化、触毒、神経痛、関節炎あるいは腎炎
などの治療及び予防に用いられ、化粧品としては増粘
剤、感触改良剤として利用されているが、ヒアルロニダ
ーゼ活性阻害作用があることは知られていない。

【０００８】コンドロイチン硫酸の製造方法は、子ウシ
の鼻中隔軟骨などの組織を希アルカリで低温で抽出する
か、蛋白分解酵素で蛋白質を分解し、透析、イオン交換
法、ゲル濾過法等で脱塩後、凍結乾燥するか、又は減圧
濃縮した後、酢酸ナトリウムの存在下でエタノールを加
えるか、酢酸カルシウム又は酢酸ナトリウム緩衝液に溶
かした後、エタノールを加えて沈殿させる。工業的に
は、これらの抽出、除蛋白、脱塩、回収の各方法を適当
に組合わせて製造される。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、長期
にわたる安全性の保証のない合成薬品でなく、安全性が
保証された動物の抽出物を用いて、感作のおそれのある
蛋白質を充分に除くと共に、皮膚の潤滑性、柔軟性を保
ち、老化を防ぐヒアルロン酸を分解するヒアルロニダー
ゼの活性を抑制するヒアルロニダーゼ阻害剤を見つける
ことであり、もう一つの目的は、これを皮膚に適用する
ときに必要となるクリーム基剤の作成において、有害な
界面活性剤を使用することなく、官能面で充分満足で
き、安定性のよいエマルジョンを得ることである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の問
題を解決するため、鋭意研究を行った結果、コンドロイ
チン硫酸又はその塩が、ヒアルロニダーゼの活性を阻害
する作用および界面活性作用が大きいことを見出した。
また乳化方法としては、コンドロイチン硫酸又はその塩
を水相成分とし、この中に油滴成分を加えて前記の米国
特許４５３３２５４号公報に記載されたマイクロフルイ
ダイザーで乳化したクリーム基剤が好適であることを見
い出し、本発明を完成した。

【００１１】すなわち本発明は次の通りである。 （１） コンドロイチン硫酸又はその塩を含むヒアルロ
ニダーゼ活性阻害剤。

【００１２】（２） 油性成分と、コンドロイチン硫酸
又はその塩を含む、水性成分とを含有し、マイクロフル
イダイザーを用いて乳化してなる水中油型クリーム基
剤。

【００１３】（３） 油性成分と、コンドロイチン硫酸
又はその塩、及びコンキオリンを含む水性成分とを含有
し、マイクロフルイダイザーを用いて乳化してなる水中
油型クリーム基剤。

【００１４】ヒアルロニダーゼ活性阻害剤としてのコン
ドロイチン硫酸（塩）の配合量は水相成分によって影響
を受けるので処方によって異なるし、またそのコンドロ
イチン硫酸（塩）の種類やグレードによって異なるが、
一般的な範囲としては水相に対して、０．０１〜５．０
重量％である。

【００１５】乳化方法は、一般的なホモジナイザーも適
用できるが、特に前記の米国特許４５３３２５４号公報
に記載されているマイクロフルイダイザーを用いて乳化
すると安定性や安全性が増すことを見い出した。マイク
ロフルイダイザーを用いるときは、この機能を発揮する
処理圧７００kg／cm²以上で処理することが好ましい。

【００１６】コンドロイチン硫酸（塩）以外の原料は、
一般的な原料を使用して処方を組むことができる。多価
アルコールもすべて利用できるが、その中でもグリセリ
ンが最も優位である。また油相は４０重量％以下が好ま
しい。

【００１７】コンドロイチン硫酸（塩）は精製した状態
で市販されているので、これを利用すれば良い。またコ
ンドロイチン硫酸の品種は通常Ｎａ塩或いはフリーの酸
の形であるが、Ｋ，Ｍｇ，Ｆｅ塩等でも目的を達成する
ことができる。

【００１８】この物質を他の化粧品原料例えばスクワラ
ン、ホホバ油等の液状油、ミツロウ、セチルアルコール
等の固体油、各種の活性剤、グリセリン、１，３ブチレ
ングリコール等の保湿剤や各種薬剤等を添加してさまざ
まな剤形の化粧料を調製することができる。例えばロー
ション、クリーム、乳液、パック等で目的に応じて利用
形態を考えればよい。

【００１９】ヒアルロニダーゼは、生体中に広く分布
し、皮膚にも存在する酵素で、その名の通りヒアルロン
酸を分解する。ヒアルロン酸はβ−Ｄ−Ｎ−アセチルグ
ルコサミンとβ−Ｄ−グルクロン酸が交互に結合した直
鎖状の高分子多糖で、コンドロイチン硫酸などとともに
哺乳動物の結合組織に広く存在するグリコサミノグルカ
ンの一種である。

【００２０】結合組織内でのヒアルロン酸の機能とし
て、細胞間隙に水を保持し、また組織内にジェリー状の
マトリックスを形成して細胞を保持したり、皮膚の潤滑
性と柔軟性を保ち、外力（機械的障害）および細菌感染
を防止していると考えられる。皮膚のヒアルロン酸は齢
をとるにつれて減少し、その結果小ジワやかさつきなど
の老化をもたらすといわれている。

【００２１】従って、これを分解するヒアルロニダーゼ
の活性を抑制することは、製剤に使用されているヒアル
ロン酸の安定性や、皮膚に塗布した後の製剤のヒアルロ
ン酸及び皮膚に存在していたヒアルロン酸の安定に寄与
すると考えられる。また、ヒアルロニダーゼは炎症酵素
としても知られ、活性抑制することは炎症を抑え、ま
た、アレルギーにも抑制的に働くことが知られている。

【００２２】

【作用】文献によればコンドロイチン硫酸Ａ及びＣはコ
ウ丸ヒアルロニダーゼによって分解されると記載されて
いる。これと本発明の効果を考えあわせると、コンドロ
イチン硫酸が優先的にヒアルロニダーゼと反応すること
によってヒアルロン酸の分解が遅れて抑制されると考え
られる。

【００２３】

【実施例】以下に実施例によって、本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこの実施例によって何等限定さ
れるものではない。 （実施例１）クリーム （重量％） Ａ スクワラン １０．０ ミリスチン酸オクチルドデシル １０．０ ゲイロウ ５．０ ミツロウ ５．０ シリコン ０．５ Ｂ 精製水 ５６．１ コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．２ スメクトンＳＡ ０．５ グリセリン １０．０ ポリオキシエチレングリコール（分子量４０００） ２．０ パラオキシ安息香酸メチル ０．２ ヒアルロン酸Ｎａ ０．５ Ａ、Ｂそれぞれ計量し、加温溶解する。撹拌しつつＡと
Ｂを混合し、マイクロフルイダイザーＭ−１１０Ｙで処
理圧１６００kg／cmで処理した。

【００２４】 （実施例２）クリーム （重量％） Ａ スクワラン １０．０ ミリスチン酸オクチルドデシル １０．０ ミツロウ １．０ バチルアルコール ３．５ ステアリルアルコール ２．５ ステアリル酸 ０．５ シリコン ０．５ Ｂ 精製水 ４８．８ コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．５ ２％結晶性セルロース水溶液 １０．０ グリセリン １０．０ ポリオキシエチレングリコール（分子量６０００） １．０ ポリオキシエチレングリコール（分子量１５４０） １．０ パラオキシ安息香酸メチル ０．２ ヒアルロン酸Ｎａ ０．５ Ａ、Ｂそれぞれ計量し、加温溶解する。撹拌しつつＡと
Ｂを混合し、マイクロフルイダイザーＭ−１１０Ｙで処
理圧１６００kg／cmで処理した。

【００２５】（比較例１）実施例１を卓上ホモミキサー
ＬＲ−１（みづほ工業製）で乳化したもの。

【００２６】（比較例２）実施例１において、コンドロ
イチン硫酸の代わりに水を配合したもの。

【００２７】（比較例３）実施例２の処方を卓上ホモミ
キサーＬＲ−１（みづほ工業製）で乳化したもの。

【００２８】（比較例４）実施例２において、コンドロ
イチン硫酸の代わりに水を配合したもの。

【００２９】前記の実施例１，２、比較例１〜４のクリ
ームの状態、水中の油滴の平均粒子径、遠心分離機にか
けた結果、５０℃にて長期保存の結果を表１に示す。

【表１】

【００３０】（ヒアルロニダーゼ活性抑制試験）０．４
％ヒアルロン酸ナトリウム０．１Ｍ（ｐＨ６．０）リン
酸緩衝溶液を６ｇはかりとり、３７℃の恒温水槽で５分
間放置後、コンドロイチン硫酸ナトリウム試料の規定の
濃度の水溶液１．０mlを加え撹拌し、０．０１％ヒアル
ロニダーゼ（シグマ社製牛睾丸製、タイプＩ−Ｓ）０．
１Ｍ（ｐＨ６．０）リン酸緩衝溶液を１ml加えて直ちに
撹拌し、６mlを３７℃の恒温水槽に入れたオストワルド
粘度計に入れた。これを１分後、５分後、１０分後、２
０分後、４０分後に粘度を測定した。対照として、上記
試料液のかわりに純水を加え同様に測定した。１分後の
粘度を１００として、結果を指数で表２に示す。

【００３１】

【表２】

【００３２】

【発明の効果】本発明のコンドロイチン硫酸を含む処方
をマイクロフルイダイザーで乳化したものは強固なクリ
ーム状を呈し、平均粒子径も０．１μｍ以下で、遠心分
離にかけても分離せず、５０℃で保存しても３月以上分
離しない強固なクリームとなった。又界面活性剤を使用
していないので皮膚に安全である。皮膚の潤滑性と柔軟
性を保ち、外力（機械的障害）及び細菌感染を防止して
いるヒアルロン酸を分解するヒアルロニダーゼの活性を
抑制することは、製剤に使用されているヒアルロン酸の
安定性や、皮膚に塗布した後の製剤のヒアルロン酸の安
定性や、皮膚に塗布した後の製剤のヒアルロン酸及び皮
膚に存在していたヒアルロン酸の安定に寄与し、皮膚の
炎症を抑え、アレルギーにも抑制的に働く。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/725 ＡＤＡ ＡＥＤ 9454−4Ｃ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 コンドロイチン硫酸又はその塩を含むヒ
   アルロニダーゼ活性阻害剤。
2. 【請求項２】 油性成分と、コンドロイチン硫酸又はそ
   の塩を含む、水性成分とを含有し、マイクロフルイダイ
   ザーを用いて乳化してなる水中油型クリーム基剤。
3. 【請求項３】 油性成分と、コンドロイチン硫酸又はそ
   の塩、及びコンキオリンを含む水性成分とを含有し、マ
   イクロフルイダイザーを用いて乳化してなる水中油型ク
   リーム基剤。