JPH078872B2 - 新規なテトラシクロ化合物およびその製造法 - Google Patents
新規なテトラシクロ化合物およびその製造法Info
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- JPH078872B2 JPH078872B2 JP63-325492A JP32549288A JPH078872B2 JP H078872 B2 JPH078872 B2 JP H078872B2 JP 32549288 A JP32549288 A JP 32549288A JP H078872 B2 JPH078872 B2 JP H078872B2
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- tetradeca
- oxa
- diazatetracyclo
- hydroxy
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
-
- C12R1/465—
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なテトラシクロ化合物に関する。
さらに詳細には、本発明は薬理活性を有する新規なテト
ラシクロ化合物またはその塩およびそれらの製造法に関
する。
ラシクロ化合物またはその塩およびそれらの製造法に関
する。
従って、本発明の１つの目的は、抗腫瘍活性、抗菌活性
等の薬理活性を有する新規なテトラシクロ化合物および
医薬として許容されるその塩を提供することにある。
等の薬理活性を有する新規なテトラシクロ化合物および
医薬として許容されるその塩を提供することにある。
本発明のもう１つの目的は、発酵法及び合成法からなる
前記テトラシクロ化合物またはその塩の製造法を提供す
ることにある。
前記テトラシクロ化合物またはその塩の製造法を提供す
ることにある。
本発明は新規な化合物、FR−900482物質が初めて見出さ
れたことに基づくものである。
れたことに基づくものである。
さらに詳細には上記のFR−900482物質は、ストレプトミ
セス属に属する新菌種を発酵することにより得られる培
養ブロースから純粋な形で初めて分離されたものであ
る。
セス属に属する新菌種を発酵することにより得られる培
養ブロースから純粋な形で初めて分離されたものであ
る。
そして、FR−900482物質およびそのトリアセチル誘導体
の化学構造を明らかにするため鋭意研究した結果、本発
明の発明者らはそれらの化合物のユニークな化学構造を
決定し、更に本発明のテトラシクロ化合物を合成するこ
とに成功し、本発明を完成した。
の化学構造を明らかにするため鋭意研究した結果、本発
明の発明者らはそれらの化合物のユニークな化学構造を
決定し、更に本発明のテトラシクロ化合物を合成するこ
とに成功し、本発明を完成した。
本発明の新規なテトラシクロ化合物は下記の一般式で示
される。
される。
［式中、R1はホルミル基、保護されたホルミル基、ヒド
ロキシメシル基、保護されたヒドロキシメチル基、アリ
ールアミノメチル基、カルボキシ基、保護されたカルボ
キシ基もしくは置換イミノメチル基、R2はヒドロキシ
基、アルコキシ基もしくは保護されたヒドロキシ基、R3
は水素であり、かつR4はメチル基、ヒドロキシメチル基
もしくは保護されたヒドロキシメチル基であるか、また
はR3およびR4は互いに結合してメチレン基もしくはオキ
ソ基を形成し、R5はヒドロキシ基、アルコキシ基もしく
は保護されたヒドロキシ基、R6は水素、イミノ保護基も
しくはアルキル基をそれぞれ意味する］ 目的化合物（Ｉ）のうち、R1がホルミル基、R2およびR5
がそれぞれヒドロキシ基、R3およびR6がそれぞれ水素、
R4がカルバモイルオキシメチル基である化合物は発酵に
より生産され、FR−900482物質と命名された。
ロキシメシル基、保護されたヒドロキシメチル基、アリ
ールアミノメチル基、カルボキシ基、保護されたカルボ
キシ基もしくは置換イミノメチル基、R2はヒドロキシ
基、アルコキシ基もしくは保護されたヒドロキシ基、R3
は水素であり、かつR4はメチル基、ヒドロキシメチル基
もしくは保護されたヒドロキシメチル基であるか、また
はR3およびR4は互いに結合してメチレン基もしくはオキ
ソ基を形成し、R5はヒドロキシ基、アルコキシ基もしく
は保護されたヒドロキシ基、R6は水素、イミノ保護基も
しくはアルキル基をそれぞれ意味する］ 目的化合物（Ｉ）のうち、R1がホルミル基、R2およびR5
がそれぞれヒドロキシ基、R3およびR6がそれぞれ水素、
R4がカルバモイルオキシメチル基である化合物は発酵に
より生産され、FR−900482物質と命名された。
本発明のテトラシクロ化合物（Ｉ）において、不整炭素
原子および二重結合に起因する光学および幾何異性体の
ような１個以上の立体異性体が存在することがあり、そ
のような異性体も本発明の範囲内に包含される。
原子および二重結合に起因する光学および幾何異性体の
ような１個以上の立体異性体が存在することがあり、そ
のような異性体も本発明の範囲内に包含される。
目的化合物（Ｉ）の好適な塩とは慣用の医薬として許容
される塩であり、無機塩基塩［例えば、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、
アンモニウム塩］、有機塩基塩［例えば、有機アミン塩
（例えば，トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩等）］のような塩基との塩；無機酸付加塩
（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、隣酸塩
等）、有機酸付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
等）のような酸との塩；塩基性または酸性アミノ酸（例
えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）
との塩、等が挙げられる。
される塩であり、無機塩基塩［例えば、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、
アンモニウム塩］、有機塩基塩［例えば、有機アミン塩
（例えば，トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩等）］のような塩基との塩；無機酸付加塩
（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、隣酸塩
等）、有機酸付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
等）のような酸との塩；塩基性または酸性アミノ酸（例
えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）
との塩、等が挙げられる。
本発明において、目的のテトラシクロ化合物（Ｉ）は下
記に示す方法により製造することができる。
記に示す方法により製造することができる。
［Ｉ］発酵法；
ストレプトミセス属に属する菌種
［II］合成法；
（１）製造法１（イミノ保護基の導入）
（２）製造法２（６−ヒドロキシ基へのヒドロキシ保護
基の導入） （３）製造法３（９−ヒドロキシ基へのヒドロキシ保護
基の導入） （４）製造法４（８−ヒドロキシメチル基へのヒドロキ
シ保護基の導入） （５）製造法５（４−ヒドロキシメチル基へのヒドロキ
シ保護基の導入） （６）製造法６（塩基との反応） （７）製造法７（メチレン基の還元） （８）製造法８（ヒドロキシメチル基への還元） （９）製造法９（ホルミン保護基の導入） （10）製造法10（６−ヒドロキシ基のアルキル化） （11）製造法11（９−ヒドロキシ基のアルキル化） （12）製造法12（置換アミンとの反応） （13）製造法13（アリノールイミノ基の還元） （14）製造法14（保護されたヒドロキシメチル基の加水
分解） （15）製造法15（イミノ保護基の脱離） （16）製造法16（ホルミル基の酸化） （17）製造法17（メチレン基の酸化） （18）製造法18（カルボキシ保護基の導入） （19）製造法19（ホルミル保護基の脱離） （20）製造法20（イミノ基のアルキル化） （21）製造法21（保護された６−ヒドロキシ基の加水分
解） （22）製造法22（ヒドロキシイミノメチル基へのヒドロ
キシ保護基の導入） ［式中、R1，R2，R3，R4，R5およびR6はそれぞれ前記に
同じ、▲Ｒ1 a▼および▲Ｒ4 a▼はそれぞれ保護されたヒ
ドロキシメチル基、▲Ｒ1 b▼はホルミル基または保護さ
れたホルミル基、▲Ｒ1 c▼は保護されたホルミル基、▲
Ｒ1 d▼は置換イミノメチル基、▲Ｒ1 e▼はアリールイミ
ノメチル基、▲Ｒ1 f▼はアリールアミノメチル基、▲Ｒ
1 g▼は保護されたカルボキシ基、▲Ｒ1 h▼は保護された
ヒドロキシイミノメチル基、▲Ｒ2 a▼および▲Ｒ5 a▼は
それぞれ保護されたヒドロキシ基、▲Ｒ2 b▼および▲Ｒ
5 b▼はそれぞれアルコキシ基、▲Ｒ6 a▼はイミノ保護
基、▲Ｒ6 b▼はアルキル基をそれぞれ意味する］ 上記定義の具体例およびそれらの好ましい実施態様を以
下詳細に述べる。
基の導入） （３）製造法３（９−ヒドロキシ基へのヒドロキシ保護
基の導入） （４）製造法４（８−ヒドロキシメチル基へのヒドロキ
シ保護基の導入） （５）製造法５（４−ヒドロキシメチル基へのヒドロキ
シ保護基の導入） （６）製造法６（塩基との反応） （７）製造法７（メチレン基の還元） （８）製造法８（ヒドロキシメチル基への還元） （９）製造法９（ホルミン保護基の導入） （10）製造法10（６−ヒドロキシ基のアルキル化） （11）製造法11（９−ヒドロキシ基のアルキル化） （12）製造法12（置換アミンとの反応） （13）製造法13（アリノールイミノ基の還元） （14）製造法14（保護されたヒドロキシメチル基の加水
分解） （15）製造法15（イミノ保護基の脱離） （16）製造法16（ホルミル基の酸化） （17）製造法17（メチレン基の酸化） （18）製造法18（カルボキシ保護基の導入） （19）製造法19（ホルミル保護基の脱離） （20）製造法20（イミノ基のアルキル化） （21）製造法21（保護された６−ヒドロキシ基の加水分
解） （22）製造法22（ヒドロキシイミノメチル基へのヒドロ
キシ保護基の導入） ［式中、R1，R2，R3，R4，R5およびR6はそれぞれ前記に
同じ、▲Ｒ1 a▼および▲Ｒ4 a▼はそれぞれ保護されたヒ
ドロキシメチル基、▲Ｒ1 b▼はホルミル基または保護さ
れたホルミル基、▲Ｒ1 c▼は保護されたホルミル基、▲
Ｒ1 d▼は置換イミノメチル基、▲Ｒ1 e▼はアリールイミ
ノメチル基、▲Ｒ1 f▼はアリールアミノメチル基、▲Ｒ
1 g▼は保護されたカルボキシ基、▲Ｒ1 h▼は保護された
ヒドロキシイミノメチル基、▲Ｒ2 a▼および▲Ｒ5 a▼は
それぞれ保護されたヒドロキシ基、▲Ｒ2 b▼および▲Ｒ
5 b▼はそれぞれアルコキシ基、▲Ｒ6 a▼はイミノ保護
基、▲Ｒ6 b▼はアルキル基をそれぞれ意味する］ 上記定義の具体例およびそれらの好ましい実施態様を以
下詳細に述べる。
特に指示のない限り、この明細書に使用される「低級」
なる語は１〜６個の炭素原子を意味するものであり、
「高級」なる語は７〜20個の炭素原子を意味するもので
ある。
なる語は１〜６個の炭素原子を意味するものであり、
「高級」なる語は７〜20個の炭素原子を意味するもので
ある。
好適な「イミノ保護基」並びに「保護されたヒドロキシ
基」および「保護されたヒドロキシメチル基」および
「保護されたヒドロキシイミノメチル基」における好適
なヒドロキシ保護基としては、カルボン酸、炭酸、スル
ホン酸およびカルバミン酸に起因するカルバモイル基、
脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシル基お
よび芳香族基または複素環式基で置換された脂肪族アシ
ル基のようなアシル基が挙げられる。
基」および「保護されたヒドロキシメチル基」および
「保護されたヒドロキシイミノメチル基」における好適
なヒドロキシ保護基としては、カルボン酸、炭酸、スル
ホン酸およびカルバミン酸に起因するカルバモイル基、
脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシル基お
よび芳香族基または複素環式基で置換された脂肪族アシ
ル基のようなアシル基が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、飽和または不飽和の非環状ま
たは環状の脂肪族アシル基、例えば、低級または高級ア
ルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ビバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタ
ノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ス
テアロイル等）のようなアルカノイル基、低級アルキル
スルホニル基（例えば、メシル、エチルスルホニル、プ
ロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルス
ルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニル、等）のようなアルキルスルホ
ニル基;N−アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル等）；低級アルコキシ
カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル等）のようなアルコキシカ
ルボニル基；低級アルケノイル基（例えば、アクリロイ
ル、メタクリロイル、クロトノイル等）のようなアルケ
ノイル基；シクロ（低級）アルカンカルボニル基（例え
ば、シクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボ
ニル、シクロヘキサンカルボニル等）のようなシクロア
ルカンカルボニル基；等が挙げられる。
たは環状の脂肪族アシル基、例えば、低級または高級ア
ルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ビバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタ
ノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ス
テアロイル等）のようなアルカノイル基、低級アルキル
スルホニル基（例えば、メシル、エチルスルホニル、プ
ロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルス
ルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニル、等）のようなアルキルスルホ
ニル基;N−アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル等）；低級アルコキシ
カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル等）のようなアルコキシカ
ルボニル基；低級アルケノイル基（例えば、アクリロイ
ル、メタクリロイル、クロトノイル等）のようなアルケ
ノイル基；シクロ（低級）アルカンカルボニル基（例え
ば、シクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボ
ニル、シクロヘキサンカルボニル等）のようなシクロア
ルカンカルボニル基；等が挙げられる。
芳香族アシル基としては、アロイル基（例えば、ベンゾ
イル、トルオイル、キシロイル等）、Ｎ−アリ−ルカル
バモイル基（例えば、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−
トリルカルバモイル、Ｎ−ナフチルカルバモイル等）、
アレンスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ト
シル等）等が挙げられる。
イル、トルオイル、キシロイル等）、Ｎ−アリ−ルカル
バモイル基（例えば、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−
トリルカルバモイル、Ｎ−ナフチルカルバモイル等）、
アレンスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ト
シル等）等が挙げられる。
複素環式アシル基としては、複素環式カルボニル基（例
えば、フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチ
ノイル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボ
ニル、テトラゾリルカルボニル等）等が挙げられる。
えば、フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチ
ノイル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボ
ニル、テトラゾリルカルボニル等）等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、フェニ
ル（低級）アルカノイル基（例えば、フェニルアセチ
ル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイル等）
のようなアラルカノイル基、フェニル（低級）アルコキ
シカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、
フェネチルオキシカルボニル等）のようなアラルコキシ
カルボニル基、フェノキシ（低級）アルカノイル基（例
えば、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル
等）のようなアリールオキシアルカノイル基等が挙げら
れる。
ル（低級）アルカノイル基（例えば、フェニルアセチ
ル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイル等）
のようなアラルカノイル基、フェニル（低級）アルコキ
シカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、
フェネチルオキシカルボニル等）のようなアラルコキシ
カルボニル基、フェノキシ（低級）アルカノイル基（例
えば、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル
等）のようなアリールオキシアルカノイル基等が挙げら
れる。
複素環式基で置換された脂肪族アシル基としては、複素
環式（低級）アルカノイル基（例えば、チエニルアセチ
ル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、テトラゾ
リルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルア
セチル、チエニルプロピオニル、チアジアゾリルプロピ
オニル等）のような複素環式アルカノイル基等が挙げら
れる。
環式（低級）アルカノイル基（例えば、チエニルアセチ
ル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、テトラゾ
リルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルア
セチル、チエニルプロピオニル、チアジアゾリルプロピ
オニル等）のような複素環式アルカノイル基等が挙げら
れる。
これらアシル基は低級アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等）、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、フ
ッ素）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等）、低級アルキルチオ（例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、プチルチオ、ベンチルチオ、ヘキシルチオ
等）、ニトロ、等のような１個以上の適切な置換基でさ
らに置換されていてもよく、そのような置換基を有する
好ましいアシル基としては、モノ（またはジまたはト
リ）ハロアルカノイル基（例えば、クロロアセチル、ブ
ロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等）、モノ（またはジまたはトリ）ハロアルコキシカ
ルボニル基（（例えば、クロロメトキシカルボニル、ジ
クロロメトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル等）、ニトロ（またはハロまたは低級アル
コキシ）アラルコキシカルボニル基（例えば、ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボ
ニル、メトキシベンジルオキシカルボニル等）等が挙げ
られる。
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等）、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、フ
ッ素）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等）、低級アルキルチオ（例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、プチルチオ、ベンチルチオ、ヘキシルチオ
等）、ニトロ、等のような１個以上の適切な置換基でさ
らに置換されていてもよく、そのような置換基を有する
好ましいアシル基としては、モノ（またはジまたはト
リ）ハロアルカノイル基（例えば、クロロアセチル、ブ
ロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等）、モノ（またはジまたはトリ）ハロアルコキシカ
ルボニル基（（例えば、クロロメトキシカルボニル、ジ
クロロメトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル等）、ニトロ（またはハロまたは低級アル
コキシ）アラルコキシカルボニル基（例えば、ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボ
ニル、メトキシベンジルオキシカルボニル等）等が挙げ
られる。
このように定義されたイミノ保護基およびヒドロキシ保
護基のさらに好ましい例としては、カルバモイル基、低
級アルカノイル基、高級アルカノイル基、ハロゲンを有
していてもよいアロイル基、低級アルキルスルホニル
基、フェニル（低級）アルコキシカルボニル基およびＮ
−アリ−ルカルバモイル基が挙げられ、最も好ましい例
としてはカルバモイル基、アセチル基、プロピオニル
基、オクタノイル基、ｐ−ブロモベンゾイル基、メシル
基、ベンジルオキシカルボニル基およびＮ−フェニルカ
ルバモイル基が挙げられる。
護基のさらに好ましい例としては、カルバモイル基、低
級アルカノイル基、高級アルカノイル基、ハロゲンを有
していてもよいアロイル基、低級アルキルスルホニル
基、フェニル（低級）アルコキシカルボニル基およびＮ
−アリ−ルカルバモイル基が挙げられ、最も好ましい例
としてはカルバモイル基、アセチル基、プロピオニル
基、オクタノイル基、ｐ−ブロモベンゾイル基、メシル
基、ベンジルオキシカルボニル基およびＮ−フェニルカ
ルバモイル基が挙げられる。
好適な「アルコキシ基」としては、低級アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、イ
ソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）のような直鎖状
また分枝鎖アルコキシ基等が挙げられ、これらの中でさ
らに好ましい例としてはC1〜C4アルコキシ基が、最も好
ましい例としてはメトキシ基が挙げられる。
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、イ
ソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）のような直鎖状
また分枝鎖アルコキシ基等が挙げられ、これらの中でさ
らに好ましい例としてはC1〜C4アルコキシ基が、最も好
ましい例としてはメトキシ基が挙げられる。
好適な「保護されたホルミル基」としては、ホルミル基
の非環状または環状アセタール、例えば、ジ（低級）ア
ルコキシメチル基（例えば、ジメトキシメチル、ジエト
キシメチル、ジプロポキシメチル、ジイソプロポキシメ
チル、ジブトキシメチル、ジベンチルオキシメチル、ジ
ヘキシルオキシメチル等）のようなジアルコキシメチル
基、低級アルキレンジオキシメチル基（例えば、1,3−
ジオキソラン−２−イル、４−メチル−1,3−ジオキソ
ラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル等）のよ
うなアルキレンジオキシメチル基等が挙げられ、これら
の中でさらに好ましい例としてはジ（低級）アルコキシ
メチル基が、最も好ましい例としてはジメトキシメチル
基およびジエトキシメチル基が挙げられる。
の非環状または環状アセタール、例えば、ジ（低級）ア
ルコキシメチル基（例えば、ジメトキシメチル、ジエト
キシメチル、ジプロポキシメチル、ジイソプロポキシメ
チル、ジブトキシメチル、ジベンチルオキシメチル、ジ
ヘキシルオキシメチル等）のようなジアルコキシメチル
基、低級アルキレンジオキシメチル基（例えば、1,3−
ジオキソラン−２−イル、４−メチル−1,3−ジオキソ
ラン−２−イル、1,3−ジオキサン−２−イル等）のよ
うなアルキレンジオキシメチル基等が挙げられ、これら
の中でさらに好ましい例としてはジ（低級）アルコキシ
メチル基が、最も好ましい例としてはジメトキシメチル
基およびジエトキシメチル基が挙げられる。
好適な「保護されたカルボキシ基」としては低級アルコ
キシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エト
キカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル等）、ニトロを有していてもよいモノ（またはジま
たはトリ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル基
（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、
ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカル
ボニル等）等のようなエステル化されたカルボキシ基が
挙げられ、これらの中でさらに好ましい例としてはC1〜
C4アルコキシカルボキシ基が、最も好ましい例として
は、メトキシカルボニル基が挙げられる。
キシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エト
キカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル等）、ニトロを有していてもよいモノ（またはジま
たはトリ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル基
（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、
ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカル
ボニル等）等のようなエステル化されたカルボキシ基が
挙げられ、これらの中でさらに好ましい例としてはC1〜
C4アルコキシカルボキシ基が、最も好ましい例として
は、メトキシカルボニル基が挙げられる。
「アリールアミノメチル基」の好適なアリール部分とし
ては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチ
ル、ナフチル等が挙げられ、これらの中で好ましい例と
してはフェニルが挙げられる。
ては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチ
ル、ナフチル等が挙げられ、これらの中で好ましい例と
してはフェニルが挙げられる。
好適な「アルキル基」としては、低級アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル等）のような直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基等が挙げられ、これらの中でさらに好ましい例とし
てはC1〜C4アルキル基が挙げられ、最も好ましい例とし
てはメチル基が挙げられる。
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル等）のような直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基等が挙げられ、これらの中でさらに好ましい例とし
てはC1〜C4アルキル基が挙げられ、最も好ましい例とし
てはメチル基が挙げられる。
「置換イミノメチル基」における好適な置換イミノ部分
としては、アリールイミノ（例えば、フェニルイミノ、
トリルイミノ、キシリルイミノ、クメニルイミノ、メシ
チルイミノ、ナフチルイミノ等）、ヒドロキシイミノ、
低級アルコキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エト
キシイミノ、プロポキシイミノ、イソプロポキシイミ
ノ、ブトキシイミノ、ヘキシルオキシイミノ等）のよう
なアルコキシイミノ、低級アルカノイルオキシイミノ
（例えば、ホルミルオキシイミノ、アセトキシイミノ、
プロピオニルオキシイミノ、ブチリルオキシイミノ、ペ
ンタノイルオキシイミノ、ヘキサノイルオキシイミノ
等）のようなアシルオキシイミノ、セミカルバゾノ、ア
リールセミカルバゾノ（例えば、４−フェニルセミカル
バゾノ、４−トリルセミカルバゾノ、４−ナフチルセミ
カルバゾノ等）等が挙げられ、これらの中でさらに好ま
しい例としてはフェニルイミノ、ヒドロキシイミノ、C1
〜C4アルコキシイミノ、C1〜C4アルカノイルオキシイミ
ノ、セミカルバゾノおよびフェニルセミカルバゾノが挙
げられ、最も好ましい例としては、フェニルイミノ、ヒ
ドロキシイミノ、メトキシイミノ、アセトキシイミノ、
セミカルバゾノおよび４−フェニルセミカルバゾノが挙
げられる。
としては、アリールイミノ（例えば、フェニルイミノ、
トリルイミノ、キシリルイミノ、クメニルイミノ、メシ
チルイミノ、ナフチルイミノ等）、ヒドロキシイミノ、
低級アルコキシイミノ（例えば、メトキシイミノ、エト
キシイミノ、プロポキシイミノ、イソプロポキシイミ
ノ、ブトキシイミノ、ヘキシルオキシイミノ等）のよう
なアルコキシイミノ、低級アルカノイルオキシイミノ
（例えば、ホルミルオキシイミノ、アセトキシイミノ、
プロピオニルオキシイミノ、ブチリルオキシイミノ、ペ
ンタノイルオキシイミノ、ヘキサノイルオキシイミノ
等）のようなアシルオキシイミノ、セミカルバゾノ、ア
リールセミカルバゾノ（例えば、４−フェニルセミカル
バゾノ、４−トリルセミカルバゾノ、４−ナフチルセミ
カルバゾノ等）等が挙げられ、これらの中でさらに好ま
しい例としてはフェニルイミノ、ヒドロキシイミノ、C1
〜C4アルコキシイミノ、C1〜C4アルカノイルオキシイミ
ノ、セミカルバゾノおよびフェニルセミカルバゾノが挙
げられ、最も好ましい例としては、フェニルイミノ、ヒ
ドロキシイミノ、メトキシイミノ、アセトキシイミノ、
セミカルバゾノおよび４−フェニルセミカルバゾノが挙
げられる。
本発明におけるテトラシクロ化合物（Ｉ）の製造法下記
に詳細に説明する。
に詳細に説明する。
［Ｉ］発酵法：
本発明におけるFR−900482物質は、ストレプトミセス・
サンダエンシスNo.6897（Streptomyces Sandaensis No.
6897）のようなストレプトミセス属に属するFR−900482
物質生産菌を培地中で発酵させることにより、生産する
ことができる。
サンダエンシスNo.6897（Streptomyces Sandaensis No.
6897）のようなストレプトミセス属に属するFR−900482
物質生産菌を培地中で発酵させることにより、生産する
ことができる。
前記FR−900482物質の生産に使用する微生物の詳細を下
記に説明する。
記に説明する。
微生物
前記FR−900482物質の生産に使用することができる微生
物はストレプトミセス属に属するFR−900482物質生産株
であり、兵庫県三田市で採取された土壌標本から新たに
分離されたストレプトミセス・サンダエンシスNo.6897
を例示することができる。
物はストレプトミセス属に属するFR−900482物質生産株
であり、兵庫県三田市で採取された土壌標本から新たに
分離されたストレプトミセス・サンダエンシスNo.6897
を例示することができる。
この新たに分離されたストレプトミセス・サンダエンシ
スNo.6897の凍結乾燥標本は、1984年６月１日に工業技
術院微生物工業技術研究所（305、茨城県筑波郡谷田部
町東１丁目１−３）に寄託番号微工研菌寄第7654号とし
て寄託され、この寄託物は1985年５月18日に新しい寄託
番号微工研条寄第792号としてブタペスト条約ルートに
切り換えられた。
スNo.6897の凍結乾燥標本は、1984年６月１日に工業技
術院微生物工業技術研究所（305、茨城県筑波郡谷田部
町東１丁目１−３）に寄託番号微工研菌寄第7654号とし
て寄託され、この寄託物は1985年５月18日に新しい寄託
番号微工研条寄第792号としてブタペスト条約ルートに
切り換えられた。
新規なFR−900482物質の生産はこの明細書に記載の、例
示のみの目的で示した特定の微生物を使用することに限
られない。
示のみの目的で示した特定の微生物を使用することに限
られない。
本発明は、自然突然変異菌並びにＸ線照射、紫外線照
射、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジ
ン、２−アミノブリン等処理といった常法により前記微
生物から生産することができる人口突然変異菌をも含
む、FR−900482物質を生産することができるあらゆる突
然変異菌の使用にも包含している。
射、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジ
ン、２−アミノブリン等処理といった常法により前記微
生物から生産することができる人口突然変異菌をも含
む、FR−900482物質を生産することができるあらゆる突
然変異菌の使用にも包含している。
ストレプトミセス・サンダエンシスNo.6897は下記の形
態学的性質、培養特性、生物学的ならびに生理学的特徴
を有している。
態学的性質、培養特性、生物学的ならびに生理学的特徴
を有している。
［１］形態学的性質
原則としてシャーリングおよびゴットリープ記載の方法
「シャーリング、E.B.およびD.ゴットリープ：ストレプ
トミセス種の同定法、インターナショナル・ジャーナル
・オブ・システマチック・バクテリオロジー、16巻、31
3−340頁、1966年」（Shirling,E.B.and D.Gottlieb:Me
thods for characterization of Streptomycesspecies.
International Journal of Systematic Bacteriology,1
6,313−340,1966）をこの分類学的検討に使用した。
「シャーリング、E.B.およびD.ゴットリープ：ストレプ
トミセス種の同定法、インターナショナル・ジャーナル
・オブ・システマチック・バクテリオロジー、16巻、31
3−340頁、1966年」（Shirling,E.B.and D.Gottlieb:Me
thods for characterization of Streptomycesspecies.
International Journal of Systematic Bacteriology,1
6,313−340,1966）をこの分類学的検討に使用した。
形態学的観察は、イーストーマルトエキス寒天、オート
ミール寒天または無機塩−でん粉寒天上で30℃で14日間
成育させた培養物を用い、光学および電子顕微鏡で行っ
た。成熟胞子体は各胞子鎖中に10〜20個の胞子を有する
レクチフレキシビレス（Rectiflexibiles）およびレチ
ナクリアベルチ（Retinaculiaperti）を形成した。この
胞子は、電子顕微鏡観察では、円筒状で、大きさは0.5
〜0.7×0.6〜0.8μｍであった。胞子表面は滑らかであ
った。
ミール寒天または無機塩−でん粉寒天上で30℃で14日間
成育させた培養物を用い、光学および電子顕微鏡で行っ
た。成熟胞子体は各胞子鎖中に10〜20個の胞子を有する
レクチフレキシビレス（Rectiflexibiles）およびレチ
ナクリアベルチ（Retinaculiaperti）を形成した。この
胞子は、電子顕微鏡観察では、円筒状で、大きさは0.5
〜0.7×0.6〜0.8μｍであった。胞子表面は滑らかであ
った。
［２］培養特性
培養特性は上記シャーリングおよびゴットリープ、並び
にワックスマン「ワックスマン、S.A.:放線菌、第２
巻：属および種の分類、同定および性状、ウィリアムズ
・アンド・ウィルキンス社、バルチモア、1961年」（Wa
ksman,S.A.:The actinomycetes,vol.2:Classification,
identification and description of genera and speci
es.The Williams and Wilkins Co.,Baltimore,1961）記
載の10種類の培地で観察した。
にワックスマン「ワックスマン、S.A.:放線菌、第２
巻：属および種の分類、同定および性状、ウィリアムズ
・アンド・ウィルキンス社、バルチモア、1961年」（Wa
ksman,S.A.:The actinomycetes,vol.2:Classification,
identification and description of genera and speci
es.The Williams and Wilkins Co.,Baltimore,1961）記
載の10種類の培地で観察した。
培養は30℃で14日間行った。この研究で使用した色名は
新色名帖（日本色彩株式会社）に基づいた。オートミー
ル寒天、イーストーマルトエキス寒天および無機塩−で
ん粉寒天で生育させた場合、コロニーは灰色系に属し
た。可溶性色素はイーストーマルトエキス寒天で生じた
が他の培地では生じなかった。結果を表１に示す。
新色名帖（日本色彩株式会社）に基づいた。オートミー
ル寒天、イーストーマルトエキス寒天および無機塩−で
ん粉寒天で生育させた場合、コロニーは灰色系に属し
た。可溶性色素はイーストーマルトエキス寒天で生じた
が他の培地では生じなかった。結果を表１に示す。
細胞壁組成分析はベッカー等「ベッカー,B.,M.P.レヒェ
バリアー、R.E.ゴードンおよびH.A.レヒェバリアー：全
細胞加水分解物のペーパークロマトグラフイによるノカ
ルジアおよびストレプトミセスの迅速な鑑別：アプライ
ドマイクロバイオロジー.,12,421−423,1964」（Becke
r,B.,M.P.Lechevalier,R.E.Gordon and H.A.Lechevalie
r:Rapid differentiation bet−ween Nocardia and Str
eptomyces by paper chromatography of whole−cell h
ydrolysates:Appl.Microbiol.,12,421−423,1964） および山口「山口、T.:形態学的に明らかな放線菌の細
胞壁組成の比較：ジャーナルオブバクテリオロジー、8
9,444−453,1965」（Yamaguchi,T.:Comparison of the
cell−wall composition of morphologically distinct
actionomycetes:J.Bacteriol.,89,444−453,1965）の
方法により行った。No.6897株の全細胞加水分解物を分
析すると、LL−ジアミノピメリン酸が存在することが判
明した。従って，この菌株の細胞壁はタイプＩと考えら
れる。
バリアー、R.E.ゴードンおよびH.A.レヒェバリアー：全
細胞加水分解物のペーパークロマトグラフイによるノカ
ルジアおよびストレプトミセスの迅速な鑑別：アプライ
ドマイクロバイオロジー.,12,421−423,1964」（Becke
r,B.,M.P.Lechevalier,R.E.Gordon and H.A.Lechevalie
r:Rapid differentiation bet−ween Nocardia and Str
eptomyces by paper chromatography of whole−cell h
ydrolysates:Appl.Microbiol.,12,421−423,1964） および山口「山口、T.:形態学的に明らかな放線菌の細
胞壁組成の比較：ジャーナルオブバクテリオロジー、8
9,444−453,1965」（Yamaguchi,T.:Comparison of the
cell−wall composition of morphologically distinct
actionomycetes:J.Bacteriol.,89,444−453,1965）の
方法により行った。No.6897株の全細胞加水分解物を分
析すると、LL−ジアミノピメリン酸が存在することが判
明した。従って，この菌株の細胞壁はタイプＩと考えら
れる。
〔３〕生物学的ならびに生理学的性質
No.6897株の生理学的性質は前記シャーリングおよびゴ
ットリープの方法により検討した。結果を表２に示す。
ットリープの方法により検討した。結果を表２に示す。
生育温度範囲および至適温度は温度勾配培養器（東洋科
学産業株式会社製）を用い、イーストーマルトエキス寒
天で検討した。
学産業株式会社製）を用い、イーストーマルトエキス寒
天で検討した。
生育温度範囲は10〜35℃であり、至適温度は30〜32℃で
あった。でん粉加水分解は陽性であり、黒色色素産生は
陰性であった。
あった。でん粉加水分解は陽性であり、黒色色素産生は
陰性であった。
炭素源の利用性はプリドハムおよびゴットリーブの方法
「プリドハム、T.G.およびD.ゴットリーブ：菌種同定の
一助としての放線菌目による炭素化合物の利用性：ジャ
ーカル オブ バクテリオロジー.,56,107−114,1948」
（Pridham,T.G.and D.Gottlieb:The utilization of ca
rbon compounds by some Actinomycetales as an aid f
or species determination:J.Bacteriol.,56,107−114,
1948）により検討した。生育は30℃で14日間培養した後
に観察された。
「プリドハム、T.G.およびD.ゴットリーブ：菌種同定の
一助としての放線菌目による炭素化合物の利用性：ジャ
ーカル オブ バクテリオロジー.,56,107−114,1948」
（Pridham,T.G.and D.Gottlieb:The utilization of ca
rbon compounds by some Actinomycetales as an aid f
or species determination:J.Bacteriol.,56,107−114,
1948）により検討した。生育は30℃で14日間培養した後
に観察された。
この菌株の炭素源の利用性は表３に要約して示す。スク
ロースおよびＤ−フルクトースはNo.6897株により利用
されなかった。
ロースおよびＤ−フルクトースはNo.6897株により利用
されなかった。
No.6897株の顕微鏡学的研究および細胞壁組成分析を行
い、この菌株がストレプトミセス・ワックスマン・アン
ド・ヘンリチ1943（Streptomyces Waksman and Henrici
1943）なる属に属することが明らかになった。
い、この菌株がストレプトミセス・ワックスマン・アン
ド・ヘンリチ1943（Streptomyces Waksman and Henrici
1943）なる属に属することが明らかになった。
従って、この菌株と種々のストレプトミセス種とを、発
表された性状［インターナショナル ジャーナル オブ
システマチック バクテリオロジー 18,69−189,279
−392（1968）および19,391−512（1969），およびバー
ジーズ マニュアル オブ デターミネイティブ バク
テリオロジー,8版（1974）］［International Journal
of Systematic Bacteriology,18,69 to 189,279 to 392
（1968）and 19,391 to 512（1969）,and Bergy's Manu
al of Determinative Bacteriology 8th Edition（197
4）］に照合して、比較した。
表された性状［インターナショナル ジャーナル オブ
システマチック バクテリオロジー 18,69−189,279
−392（1968）および19,391−512（1969），およびバー
ジーズ マニュアル オブ デターミネイティブ バク
テリオロジー,8版（1974）］［International Journal
of Systematic Bacteriology,18,69 to 189,279 to 392
（1968）and 19,391 to 512（1969）,and Bergy's Manu
al of Determinative Bacteriology 8th Edition（197
4）］に照合して、比較した。
比較の結果、No.6897株はストレプトミセス・アブラビ
エンシス（ニシムラ等による）（Streptomyces aburavi
ensis Nishimura et al.）およびストレプトミセス・ニ
トロスポレウス（オカミによる）（Streptomyces nitro
sporeus Okami）に類似していた。従って、前記表１、
２および３に示すように、No.6897株をさらにストレプ
トミセス・アブラビエンシスIFO12830およびストレプト
ミセス・ニトロスポレウスIFO12803と比較した。その結
果、No.6897株は下記の点においてこれら２菌株と区別
でき、従って、No.6897株はストレプトミセスの新種と
考えられ、この微生物が分離された三田市で採取した土
壌にちなんで、ストレプトミセス・サンダエンシス・エ
スピー・ノブ（Streptomyces sandaensis sp.nov.）と
命名した。
エンシス（ニシムラ等による）（Streptomyces aburavi
ensis Nishimura et al.）およびストレプトミセス・ニ
トロスポレウス（オカミによる）（Streptomyces nitro
sporeus Okami）に類似していた。従って、前記表１、
２および３に示すように、No.6897株をさらにストレプ
トミセス・アブラビエンシスIFO12830およびストレプト
ミセス・ニトロスポレウスIFO12803と比較した。その結
果、No.6897株は下記の点においてこれら２菌株と区別
でき、従って、No.6897株はストレプトミセスの新種と
考えられ、この微生物が分離された三田市で採取した土
壌にちなんで、ストレプトミセス・サンダエンシス・エ
スピー・ノブ（Streptomyces sandaensis sp.nov.）と
命名した。
ストレプトミセス・アブラビエンシスIFO12830との違
い No.6897株の培養上の特徴は、グルコース−アスパラギ
ン寒天、スクロース−硝酸塩寒天およびポテト・デキス
トロース寒天ではストレプトミセス・アブラビエンシス
と異なっている。
い No.6897株の培養上の特徴は、グルコース−アスパラギ
ン寒天、スクロース−硝酸塩寒天およびポテト・デキス
トロース寒天ではストレプトミセス・アブラビエンシス
と異なっている。
No.6897株のゼラチン液化は陽性であるが、ストレプト
ミセス・アブラビエンシスのゼラチン液化は陰性であ
る。
ミセス・アブラビエンシスのゼラチン液化は陰性であ
る。
NaCl耐性では、No.6897株は５％NaCl存在下で生育でき
るが、ストレプトミセス・アブラビエンシスは同条件下
では生育できない。
るが、ストレプトミセス・アブラビエンシスは同条件下
では生育できない。
炭素源の利用性においては、No.6897株は、Ｄ−キシロ
ース、ラムノース、ラフィノース、Ｄ−ガラクトース、
Ｌ−アラビノース、Ｄ−マンノースおよびサリシンを利
用するが、ストレプトミセス・アブラビエンシスは利用
しない。また、No.6897株は酢酸ナトリウムを利用でき
ないが、ストレプトミセス・アブラビエンシスは利用で
きる。
ース、ラムノース、ラフィノース、Ｄ−ガラクトース、
Ｌ−アラビノース、Ｄ−マンノースおよびサリシンを利
用するが、ストレプトミセス・アブラビエンシスは利用
しない。また、No.6897株は酢酸ナトリウムを利用でき
ないが、ストレプトミセス・アブラビエンシスは利用で
きる。
ストレプトミセス・ニトロスポレウスIFO12803との違
い No.6897株の培養上の特徴は、グルコース−アスパラギ
ン寒天、グリセリン−アスパラギン寒天およびチロシン
寒天ではストレプトミセス・ニトロスポレウスとは異な
る。
い No.6897株の培養上の特徴は、グルコース−アスパラギ
ン寒天、グリセリン−アスパラギン寒天およびチロシン
寒天ではストレプトミセス・ニトロスポレウスとは異な
る。
No.6897株の硝酸塩還元およびウレアーゼ活性は陰性で
あるが、ストレプトミセス・ニトロスポレウスのそれは
陽性である。
あるが、ストレプトミセス・ニトロスポレウスのそれは
陽性である。
NaCl耐性においては、No.6897株は７％NaCl存在下で生
育できないが、ストレプトミセス・ニトロスポレウスは
同条件下で生育できる。炭素源の利用性においては、N
o.6897株はラクトースおよびクエン酸ナトリウムを利用
できないが、ストレプトミセス・ニトロスポレウスは利
用できる。No.6897株はラフィノースを利用できるが、
ストレプトミセス・ニトロスポレウスは利用できない。
育できないが、ストレプトミセス・ニトロスポレウスは
同条件下で生育できる。炭素源の利用性においては、N
o.6897株はラクトースおよびクエン酸ナトリウムを利用
できないが、ストレプトミセス・ニトロスポレウスは利
用できる。No.6897株はラフィノースを利用できるが、
ストレプトミセス・ニトロスポレウスは利用できない。
FR−900482物質の生産
この発明の新規FR−900482物質はストレプトミセス属に
属するFR−900482物質生産菌株（例えば、ストレプトミ
セス・サンダエンシスNo.6897;微工研条寄第792号）を
培地中で培養することにより生産できる。
属するFR−900482物質生産菌株（例えば、ストレプトミ
セス・サンダエンシスNo.6897;微工研条寄第792号）を
培地中で培養することにより生産できる。
一般に、前記FR−900482物質はFR−900482物質生産菌株
を同化し得る炭素および窒素源を含有する水性培地中
で、好ましくは好気的条件下で培養（例えば、振盪培
養、液中培養等）することにより生産することができ
る。
を同化し得る炭素および窒素源を含有する水性培地中
で、好ましくは好気的条件下で培養（例えば、振盪培
養、液中培養等）することにより生産することができ
る。
培地中の好ましい炭素源は、グルコース、キシロース、
ガラクトース、グリセリン、でん粉、デキストリン等の
ような炭水化物である。他の炭素源としては、マルトー
ス、ラムノース、ラフィノース、アラビノース、マンノ
ース、サリシン、コハク酸ナトリウム等が挙げられる。
ガラクトース、グリセリン、でん粉、デキストリン等の
ような炭水化物である。他の炭素源としては、マルトー
ス、ラムノース、ラフィノース、アラビノース、マンノ
ース、サリシン、コハク酸ナトリウム等が挙げられる。
好ましい窒素源はイーストエキス、ペプトン、グルテン
ミール、綿実粉、大豆粉、コーンスチープリカー、乾燥
酵母、麦芽、羽毛粉、ピーナツ粉等、並びにアンモニウ
ム塩（例えば、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、
燐酸アンモニウム等）、尿素、アミノ酸等のような無機
および有機窒素化合物である。
ミール、綿実粉、大豆粉、コーンスチープリカー、乾燥
酵母、麦芽、羽毛粉、ピーナツ粉等、並びにアンモニウ
ム塩（例えば、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、
燐酸アンモニウム等）、尿素、アミノ酸等のような無機
および有機窒素化合物である。
炭素および窒素源は、便宜上組合せて使用されるが、微
量の生長因子およびかなりの量の無機養素を含有する純
度の低い材料も使用に適しているため、それらを純粋な
形で使用する必要はない。所望により、炭酸ナトリウム
または炭酸カルシウム、燐酸ナトリウムまたは燐酸カリ
ウム、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、ヨウ化ナト
リウムまたはヨウ化カリウム、マグネシウム塩、銅塩、
コバルト塩等のような無機塩を培地に添加してもよい。
特に培養培地が著しく発泡する場合には、必要であれ
ば、液体パラフィン、脂肪油、植物油、鉱油またはシリ
コンのような消泡剤を添加してもよい。
量の生長因子およびかなりの量の無機養素を含有する純
度の低い材料も使用に適しているため、それらを純粋な
形で使用する必要はない。所望により、炭酸ナトリウム
または炭酸カルシウム、燐酸ナトリウムまたは燐酸カリ
ウム、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、ヨウ化ナト
リウムまたはヨウ化カリウム、マグネシウム塩、銅塩、
コバルト塩等のような無機塩を培地に添加してもよい。
特に培養培地が著しく発泡する場合には、必要であれ
ば、液体パラフィン、脂肪油、植物油、鉱油またはシリ
コンのような消泡剤を添加してもよい。
FR−900482物質を大量生産するための条件としては、液
中好気的培養が好ましい。少量生産の場合には、フラス
コまたはビン中での振盪培養または表面培養が使用され
る。さらに、生育を大きなタンク中で行う場合、FR−90
0482物質生産過程における発育遅延を避けるため微生物
の前培養物を用いて生産タンクに接種することが好まし
い。従って、まず最初に、比較的少量の培養培地に微生
物の胞子または菌糸を接種してその接種培地を培養する
ことにより前記微生物の前培養接種物を生産し、次いで
培養した前培養接種物を無菌的に大きなタンクに移すこ
とが望ましい。この前培養接種物を生産する培地は、FR
−900482物質の生産に使用される培地と実質的に同じか
または異なる培地であってもよい。
中好気的培養が好ましい。少量生産の場合には、フラス
コまたはビン中での振盪培養または表面培養が使用され
る。さらに、生育を大きなタンク中で行う場合、FR−90
0482物質生産過程における発育遅延を避けるため微生物
の前培養物を用いて生産タンクに接種することが好まし
い。従って、まず最初に、比較的少量の培養培地に微生
物の胞子または菌糸を接種してその接種培地を培養する
ことにより前記微生物の前培養接種物を生産し、次いで
培養した前培養接種物を無菌的に大きなタンクに移すこ
とが望ましい。この前培養接種物を生産する培地は、FR
−900482物質の生産に使用される培地と実質的に同じか
または異なる培地であってもよい。
培養混合物の撹拌および通気は種々の方法で行ってよ
い。撹拌はプロペラまたは類似の機械的撹拌装置を用い
るか、ファーメンターを回転または振盪することによる
か、種々のポンプ装置を用いるか、または滅菌空気を培
地に通すことにより行ってもよい。通気は滅菌空気を発
酵混合物に通すことにより行ってもよい。
い。撹拌はプロペラまたは類似の機械的撹拌装置を用い
るか、ファーメンターを回転または振盪することによる
か、種々のポンプ装置を用いるか、または滅菌空気を培
地に通すことにより行ってもよい。通気は滅菌空気を発
酵混合物に通すことにより行ってもよい。
発酵は通常、20℃〜40℃、好ましくは25℃〜35℃の温度
で約50〜150時間行われるが、これらは発酵条件や規模
により変化させることができる。
で約50〜150時間行われるが、これらは発酵条件や規模
により変化させることができる。
生産されたFR−900482物質は、他の既知の生物学的活性
物質の回収に通常用いられる慣用の手段により培養培地
から回収することができる。一般に、生産されたFR−90
0482物質の大部分は培養濾液中に存在する。従って、FR
−900482物質は、培養ブロースを濾過または遠心分離す
ることにより得られる濾液から、例えば減圧濃縮、凍結
乾燥、慣用の溶媒での抽出、pH調整、慣用の樹脂（例え
ば、陰イオンまたは陽イオン交換樹脂、非イオン性吸着
樹脂等）での処理、慣用の吸着剤（例えば、活性炭、ケ
イ酸、シリカゲル、セルロース、アルミナ等）での処
理、結晶化、再結晶化、等のような常法により分離、精
製することができる。上記方法により得られたFR−9004
82物質は下記の物理的ならびに化学的性質を有してお
り、シリカゲル薄層クロマトグラフィにより２種のRf値
を示す。
物質の回収に通常用いられる慣用の手段により培養培地
から回収することができる。一般に、生産されたFR−90
0482物質の大部分は培養濾液中に存在する。従って、FR
−900482物質は、培養ブロースを濾過または遠心分離す
ることにより得られる濾液から、例えば減圧濃縮、凍結
乾燥、慣用の溶媒での抽出、pH調整、慣用の樹脂（例え
ば、陰イオンまたは陽イオン交換樹脂、非イオン性吸着
樹脂等）での処理、慣用の吸着剤（例えば、活性炭、ケ
イ酸、シリカゲル、セルロース、アルミナ等）での処
理、結晶化、再結晶化、等のような常法により分離、精
製することができる。上記方法により得られたFR−9004
82物質は下記の物理的ならびに化学的性質を有してお
り、シリカゲル薄層クロマトグラフィにより２種のRf値
を示す。
（１）形状および色：
無色粉末
（２）元素分析：
C:49.73％,H:4.83％,N:12.52％,S:0.00％
（３）呈色反応：
陽性：硫酸反応、過マンガン酸カリウム反応、ニンヒド
リン反応、2,4−ジニトロフェニルヒドラジン反応、ヨ
ウ素蒸気反応、塩化第二鉄・フェリシアンカリウム反応 陰性：塩化第二鉄反応、坂口反応 （４）溶解性： 可溶：水、メタノール 不溶：アセトン、酢酸エチル、クロロホルム （５）融点： 175℃付近：うす黄色を示し始める 210℃付近：茶色に変わり、キャラメル化する 300℃付近：融解しない （６）比旋光度： ▲［α］23 D▼：＋８゜（ｃ＝1.0,H2O） ▲［α］23 D▼：−26.5゜（ｃ＝1.0,0.1N HC1） （７）紫外吸収スペクトル： （８）赤外吸収スペクトル： （９）分子量： SI質量分析:m/z（実測値）322 （10）13C核磁気共鳴スペクトル δ（ppm,DCl＋D2O,pD＝ca.1）:195.4（ｄ）,159.1
（ｓ）,156.3（ｓ）,147.4（ｓ）,136.6（ｓ）,118.3
（ｓ）,114.3（ｄ）,111.2（ｄ）,90.8（ｓ）,60.7
（ｔ）,49.4（ｔ）,44.1（ｄ）,36.3（ｄ）,36.3
（ｄ）， （11）1H核磁気共鳴スペクトル δ（ppm,DCl＋D2O,pD＝ca.1）:9.67（1H,s）,7.00（2H,
s）,5.21（1H,dd,J＝11,6Hz）,4.6（1H,d,J＝11Hz）,4.
16（1H,d,J＝17Hz）,4.04（1H,dd,J＝17,5Hz）,3.74（2
H,m）,3.65（1H,d,J＝6Hz） （12）薄層クロマトグラフィ： FR−900482物質はさらに下記の化学的特徴を有する。
リン反応、2,4−ジニトロフェニルヒドラジン反応、ヨ
ウ素蒸気反応、塩化第二鉄・フェリシアンカリウム反応 陰性：塩化第二鉄反応、坂口反応 （４）溶解性： 可溶：水、メタノール 不溶：アセトン、酢酸エチル、クロロホルム （５）融点： 175℃付近：うす黄色を示し始める 210℃付近：茶色に変わり、キャラメル化する 300℃付近：融解しない （６）比旋光度： ▲［α］23 D▼：＋８゜（ｃ＝1.0,H2O） ▲［α］23 D▼：−26.5゜（ｃ＝1.0,0.1N HC1） （７）紫外吸収スペクトル： （８）赤外吸収スペクトル： （９）分子量： SI質量分析:m/z（実測値）322 （10）13C核磁気共鳴スペクトル δ（ppm,DCl＋D2O,pD＝ca.1）:195.4（ｄ）,159.1
（ｓ）,156.3（ｓ）,147.4（ｓ）,136.6（ｓ）,118.3
（ｓ）,114.3（ｄ）,111.2（ｄ）,90.8（ｓ）,60.7
（ｔ）,49.4（ｔ）,44.1（ｄ）,36.3（ｄ）,36.3
（ｄ）， （11）1H核磁気共鳴スペクトル δ（ppm,DCl＋D2O,pD＝ca.1）:9.67（1H,s）,7.00（2H,
s）,5.21（1H,dd,J＝11,6Hz）,4.6（1H,d,J＝11Hz）,4.
16（1H,d,J＝17Hz）,4.04（1H,dd,J＝17,5Hz）,3.74（2
H,m）,3.65（1H,d,J＝6Hz） （12）薄層クロマトグラフィ： FR−900482物質はさらに下記の化学的特徴を有する。
（イ）下記の物理的、化学的性質を有する単一化合物
（以下FR−900482A物質と命名する）は、FR−900482物
質を塩酸で処理することにより得ることができる。
（以下FR−900482A物質と命名する）は、FR−900482物
質を塩酸で処理することにより得ることができる。
（１）形状および色：
無色粉末
（２）溶解性：
可溶：水，メタノール
不溶：アセトン，酢酸エチル，クロロホルム
（３）融点：
160゜付近：うす黄色を示し始める
200゜付近：茶色に変わる
200−300゜：暗色になる（融解しない）
（４）比旋光度：
▲［α］23 D▼：−27゜（ｃ＝1.0,0.1N HC1）
（５）紫外吸収スペクトル：
（６）赤外吸収スペクトル：
このようにして得られた単一FR−900482A物質は水酸化
ナトリウム溶液で中和することにより、シリカゲル薄層
クロマトグラフィで２種のRf値を示す元のFR−900482物
質に転換することができる。
ナトリウム溶液で中和することにより、シリカゲル薄層
クロマトグラフィで２種のRf値を示す元のFR−900482物
質に転換することができる。
（ロ）下記の物理的、化学的性質を有するFR−900482物
質の単一トリアセチル誘導体は、FR−900482物質を過剰
の無水酢酸で処理することにより得ることができる。
質の単一トリアセチル誘導体は、FR−900482物質を過剰
の無水酢酸で処理することにより得ることができる。
（１）形状および色：
無色の板状結晶
（２）元素分析：
実測値;C:53.85％,H:4.91％,N:9.19％
計測値；（C20H21O9N3として）
C:53.69％,H:4.73％,N:9.39％
（３）呈色反応：
陽性：硫酸セリウム反応，ヨウ素蒸気反応，燐モリブデ
ン酸反応 陰性：坂口反応 （４）溶解性： 可溶：クロロホルム，アセトン，メタノール 不溶：水 （５）融点： 170゜−173゜ （６）比旋光度： ▲［α］23 D▼：＋66.6゜（ｃ＝1.0,メタノール） （７）紫外吸収スペクトル： （８）赤外吸収スペクトル： （９）薄層クロマトグラフィ： （10）分子量： EI 質量分析:m/z 447（M+） 高分解質量分析： M+実測値;447.1286 M+計算値；（C20H21N3O9として） 447.1277 （11）13C核磁気共鳴スペクトル： δ（ppm,CDCl3）:21.0（ｑ）,21.7（ｑ）,22.9（ｑ）,3
1.6（ｄ）,39.8（ｄ）,40.2（ｄ）,52.9（ｔ）,63.2
（ｔ）,96.4（ｓ）,115.5（ｄ）,119.0（ｄ）,124.2
（ｓ）,136.2（ｓ）,149.4（ｓ）,149.7（ｓ）,155.9
（ｓ）,168.5（ｓ）,169.1（ｓ）,180.8（ｓ）,190.3
（ｄ） （12）1H核磁気共鳴スペクトル： δ（ppm,CDCl3）:9.9（1H,s）,7.31（1H,d,J＝1.3Hz）,
7.14（1H,d,J＝1.3Hz）,4.72（2H,broad）,4.4（1H,dd,
J＝12,7Hz）,4.35（1H,dd,J＝12,3.8Hz）,4.06（1H,dd,
J＝15,2Hz）,3.89（1H,dd,J＝7,3.8Hz）,3.74（1H,d,J
＝15Hz）,3.41（1H,d,J＝6.3Hz）,2.84（1H,dd,J＝6.3,
2Hz）,2.40（3H,s）,2.24（3H,s）,1.98（3H,s） 上記物理的、化学的性質およびＸ線回折から、前記FR−
900482物質のトリアセチル誘導体が下記の化学構造を有
することが明らかにされた。
ン酸反応 陰性：坂口反応 （４）溶解性： 可溶：クロロホルム，アセトン，メタノール 不溶：水 （５）融点： 170゜−173゜ （６）比旋光度： ▲［α］23 D▼：＋66.6゜（ｃ＝1.0,メタノール） （７）紫外吸収スペクトル： （８）赤外吸収スペクトル： （９）薄層クロマトグラフィ： （10）分子量： EI 質量分析:m/z 447（M+） 高分解質量分析： M+実測値;447.1286 M+計算値；（C20H21N3O9として） 447.1277 （11）13C核磁気共鳴スペクトル： δ（ppm,CDCl3）:21.0（ｑ）,21.7（ｑ）,22.9（ｑ）,3
1.6（ｄ）,39.8（ｄ）,40.2（ｄ）,52.9（ｔ）,63.2
（ｔ）,96.4（ｓ）,115.5（ｄ）,119.0（ｄ）,124.2
（ｓ）,136.2（ｓ）,149.4（ｓ）,149.7（ｓ）,155.9
（ｓ）,168.5（ｓ）,169.1（ｓ）,180.8（ｓ）,190.3
（ｄ） （12）1H核磁気共鳴スペクトル： δ（ppm,CDCl3）:9.9（1H,s）,7.31（1H,d,J＝1.3Hz）,
7.14（1H,d,J＝1.3Hz）,4.72（2H,broad）,4.4（1H,dd,
J＝12,7Hz）,4.35（1H,dd,J＝12,3.8Hz）,4.06（1H,dd,
J＝15,2Hz）,3.89（1H,dd,J＝7,3.8Hz）,3.74（1H,d,J
＝15Hz）,3.41（1H,d,J＝6.3Hz）,2.84（1H,dd,J＝6.3,
2Hz）,2.40（3H,s）,2.24（3H,s）,1.98（3H,s） 上記物理的、化学的性質およびＸ線回折から、前記FR−
900482物質のトリアセチル誘導体が下記の化学構造を有
することが明らかにされた。
11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４−ホ
ルミル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−
ジイル＝ジアセテート このようにして得られたFR−900482物質の単一トリアセ
チル誘導体は重炭酸ナトリウム水溶液により、シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィで２種類のRf値を示す元のFR−
900482物質に変換することができる。
ルミル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−
ジイル＝ジアセテート このようにして得られたFR−900482物質の単一トリアセ
チル誘導体は重炭酸ナトリウム水溶液により、シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィで２種類のRf値を示す元のFR−
900482物質に変換することができる。
（ハ）FR−900482物質は、図１および図２に示す核磁気
共鳴スペクトル、またはクロマトスキャンナーを用いる
シリカゲル薄層クロマトグラフィにより、中性付近では
２成分の混合物として、またpH1付近では単一成分とし
て存在することが証明された。
共鳴スペクトル、またはクロマトスキャンナーを用いる
シリカゲル薄層クロマトグラフィにより、中性付近では
２成分の混合物として、またpH1付近では単一成分とし
て存在することが証明された。
（ニ）前記シリカゲル薄層クロマトグラフィにおいてRf
値0.55を示す分離成分をさらにシリカゲル薄層クロマト
グラフィ付すと、FR−900482物質のRf値に相当する２種
類のRf値を示す。同様に、Rf値0.65を示す別の分離成分
をさらにシリカゲル薄層クロマトグラフィに付すと、FR
−900482物質のRf値に相当する２種類のRf値を示す。
値0.55を示す分離成分をさらにシリカゲル薄層クロマト
グラフィ付すと、FR−900482物質のRf値に相当する２種
類のRf値を示す。同様に、Rf値0.65を示す別の分離成分
をさらにシリカゲル薄層クロマトグラフィに付すと、FR
−900482物質のRf値に相当する２種類のRf値を示す。
FR−900482物質の上記化学的特徴から、FR−900482物質
は下記の平面構造式を有すると同定された。また、シリ
カゲル薄層クロマトグラフィで明らかにされた２成分は
同じ平面構造式を有する相互平衡混合物であると考えら
れる。
は下記の平面構造式を有すると同定された。また、シリ
カゲル薄層クロマトグラフィで明らかにされた２成分は
同じ平面構造式を有する相互平衡混合物であると考えら
れる。
４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート ［II］合成法： （１）製造法１（イミノ保護基の導入） 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、イミノ保護基を化合
物（Ｉ−ａ）またはその塩に導入することにより製造す
ることができる。
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート ［II］合成法： （１）製造法１（イミノ保護基の導入） 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、イミノ保護基を化合
物（Ｉ−ａ）またはその塩に導入することにより製造す
ることができる。
化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）の塩と同じものが挙げられる。
は、化合物（Ｉ）の塩と同じものが挙げられる。
この反応で使用される好適な導入剤としては、カルボン
酸、炭酸、スルホン酸およびこれらの反応誘導体（例え
ば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化
エステル等）のような、前記アシル基を導入することが
できる慣用のアシル化剤が挙げられる。このような反応
性誘導体の好ましい例としては、酸塩化物；酸臭化物；
置換された燐酸（例えば、ジアルキル燐酸、フェニル燐
酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸
等），ジアルキル亜燐酸，亜硫酸，チオ硫酸，硫酸，ア
ルキル炭酸塩（例えば、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸
プロピル等）、脂肪族カルボン酸（例えば、ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、ト
リクロロ酢酸等），芳香族カルボン酸（例えば、安息香
酸等）のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾールおよびテトラゾールのようなイミノ官
能基を含む複素環式化合物との活性化アミド；活性化エ
ステル（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル,2,4−ジ
ニトロフェニルエステル，トリクロロフェニルエステ
ル，ペンタクロロフェニルエステル，メシルフェニルエ
ステル，フェニルアゾフェニルエステル，フェニルチオ
エステル,p−ニトロフェニルチオエステル,p−クレシル
チオエステル，カルボキシメチルチオエステル，ピリジ
ルエステル，ピペリジニルエステル,8−キノリルチオエ
ステル，またはN,N−ジメチルヒドロキシルアミン,1−
ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン,N−ヒドロキシコハ
ク酸イミド,N−ヒドロキシフタル酸イミド,1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール,1−ヒドロキシ−６−クロロベン
ゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物とのエス
テル等）等が挙げられる。
酸、炭酸、スルホン酸およびこれらの反応誘導体（例え
ば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化
エステル等）のような、前記アシル基を導入することが
できる慣用のアシル化剤が挙げられる。このような反応
性誘導体の好ましい例としては、酸塩化物；酸臭化物；
置換された燐酸（例えば、ジアルキル燐酸、フェニル燐
酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸
等），ジアルキル亜燐酸，亜硫酸，チオ硫酸，硫酸，ア
ルキル炭酸塩（例えば、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸
プロピル等）、脂肪族カルボン酸（例えば、ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、ト
リクロロ酢酸等），芳香族カルボン酸（例えば、安息香
酸等）のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾールおよびテトラゾールのようなイミノ官
能基を含む複素環式化合物との活性化アミド；活性化エ
ステル（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル,2,4−ジ
ニトロフェニルエステル，トリクロロフェニルエステ
ル，ペンタクロロフェニルエステル，メシルフェニルエ
ステル，フェニルアゾフェニルエステル，フェニルチオ
エステル,p−ニトロフェニルチオエステル,p−クレシル
チオエステル，カルボキシメチルチオエステル，ピリジ
ルエステル，ピペリジニルエステル,8−キノリルチオエ
ステル，またはN,N−ジメチルヒドロキシルアミン,1−
ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン,N−ヒドロキシコハ
ク酸イミド,N−ヒドロキシフタル酸イミド,1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール,1−ヒドロキシ−６−クロロベン
ゾトリアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物とのエス
テル等）等が挙げられる。
この反応は、アルカリ金属（例えば、リチウム，ナトリ
ウム，カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カル
シウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナ
トリウム等）、アルカリ土類金属水素化物（例えば、水
素化カルシウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等）、アルカリ金属
炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、
アルカリ金属重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム，重
炭酸カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例え
ば、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カ
リウムｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属アルカン酸
（例えば、酢酸ナトリウム等）、トリアルキルアミン
（例えば、トリメチルアミン等）、ピリジン化合物（例
えば、ピリジン，ルチジン，ピコリン,4−ジメチルアミ
ノピリジン等）、キノリン等の有機または無機塩基の存
在下に行うことができる。
ウム，カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カル
シウム等）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナ
トリウム等）、アルカリ土類金属水素化物（例えば、水
素化カルシウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等）、アルカリ金属
炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、
アルカリ金属重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム，重
炭酸カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例え
ば、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カ
リウムｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属アルカン酸
（例えば、酢酸ナトリウム等）、トリアルキルアミン
（例えば、トリメチルアミン等）、ピリジン化合物（例
えば、ピリジン，ルチジン，ピコリン,4−ジメチルアミ
ノピリジン等）、キノリン等の有機または無機塩基の存
在下に行うことができる。
この反応中、イミノ保護基の導入剤が遊離形または塩の
形で使用される場合、反応は、カルボジイミド化合物
［例えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイド,N−
シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、N,N′−ジエチルカルボジイ
ミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エ
チル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド等］、ケテンイミン化合物［例えば、N,N′−カ
ルボニルビス（２−メチルイミダゾール），ペンタメチ
レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン，ジフェニルケ
テン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等］、オレフィニック
またはアセチレニックエーテル化合物（例えば、エトキ
シアセチレン、β−クロロビニルエチレンエーテル）、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体のスルホン酸
エステル［例えば、１−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール
等］、亜燐酸トリアルキルまたはトリフェニルホスフィ
ンと四塩化炭素、二硫化塩またはジアゼンジカルボン酸
塩との組合せ（例えば、ジアゼンジカルボン酸ジエチル
等）、燐化合物（例えば、ポリ燐酸エチル，ポリ燐酸イ
ソプロピル，塩化ホスホリル，三塩化燐等）、塩化チオ
ニル、塩化オキザリル,N−エチルベンズイソキサゾリウ
ム塩、Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３
−スルホン酸塩、N,N−ジ（低級）アルキルホルムアミ
ド（例えば、ジメチルホルムアミド等）等のアミド化合
物と塩化チオニル，塩化ホスホリル，ホスゲン等のハロ
ゲン化合物との反応により調整される試薬（所謂「ビル
スマイヤー試薬」）のような縮合剤の存在下に行うこと
が好ましい。
形で使用される場合、反応は、カルボジイミド化合物
［例えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイド,N−
シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、N,N′−ジエチルカルボジイ
ミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エ
チル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド等］、ケテンイミン化合物［例えば、N,N′−カ
ルボニルビス（２−メチルイミダゾール），ペンタメチ
レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン，ジフェニルケ
テン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等］、オレフィニック
またはアセチレニックエーテル化合物（例えば、エトキ
シアセチレン、β−クロロビニルエチレンエーテル）、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体のスルホン酸
エステル［例えば、１−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール
等］、亜燐酸トリアルキルまたはトリフェニルホスフィ
ンと四塩化炭素、二硫化塩またはジアゼンジカルボン酸
塩との組合せ（例えば、ジアゼンジカルボン酸ジエチル
等）、燐化合物（例えば、ポリ燐酸エチル，ポリ燐酸イ
ソプロピル，塩化ホスホリル，三塩化燐等）、塩化チオ
ニル、塩化オキザリル,N−エチルベンズイソキサゾリウ
ム塩、Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−３
−スルホン酸塩、N,N−ジ（低級）アルキルホルムアミ
ド（例えば、ジメチルホルムアミド等）等のアミド化合
物と塩化チオニル，塩化ホスホリル，ホスゲン等のハロ
ゲン化合物との反応により調整される試薬（所謂「ビル
スマイヤー試薬」）のような縮合剤の存在下に行うこと
が好ましい。
反応は通常、水、アセトン、塩化メチレン、アルコール
（例えば、メタノール，エタノール等），テトラヒドロ
フラン，ピリジン,N,N−ジメチルホルムアミド等の反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはこれらの混合物
中で行われるが、イミノ導入剤が、液体である場合に
は、この導入剤を溶媒として使用することもできる。
（例えば、メタノール，エタノール等），テトラヒドロ
フラン，ピリジン,N,N−ジメチルホルムアミド等の反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはこれらの混合物
中で行われるが、イミノ導入剤が、液体である場合に
は、この導入剤を溶媒として使用することもできる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却ないしは
加熱下に行われる。
加熱下に行われる。
この製造法は、反応中に化合物（Ｉ−ａ）においてR1で
表わされるヒドロキシイミノメチル基あるいはヒドロキ
シメチル基，R4で表わされるヒドロキシメチル基並びに
R2およびR5で表わされるヒドロキシ基の少なくとも１つ
が目的化合物（Ｉ−ｂ）においてそれぞれ相当する保護
されたヒドロキシイミノメチル基、保護されたヒドロキ
シメチル基並びに保護されたヒドロキシ基に変換される
場合もその範囲内に包含する。
表わされるヒドロキシイミノメチル基あるいはヒドロキ
シメチル基，R4で表わされるヒドロキシメチル基並びに
R2およびR5で表わされるヒドロキシ基の少なくとも１つ
が目的化合物（Ｉ−ｂ）においてそれぞれ相当する保護
されたヒドロキシイミノメチル基、保護されたヒドロキ
シメチル基並びに保護されたヒドロキシ基に変換される
場合もその範囲内に包含する。
（２）製造法２（６−ヒドロキシ基へのヒドロキシ保護
基の導入） （３）製造法３（９−ヒドロキシ基へのヒドロキシ保護
基の導入） （４）製造法４（８−ヒドロキシメチル基へのヒドロキ
シ保護基の導入） （５）製造法５（４−ヒドロキシメチル基へのヒドロキ
シ保護基の導入） 化合物（Ｉ−ｄ），（Ｉ−ｆ），（Ｉ−ｈ）および（Ｉ
−ｊ）またはそれらの塩は、化合物（Ｉ−ｃ），（Ｉ−
ｅ），（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｉ）またはそれらの塩に
ヒドロキシ保護基を導入することにより、それぞれ、製
造することができる。
基の導入） （３）製造法３（９−ヒドロキシ基へのヒドロキシ保護
基の導入） （４）製造法４（８−ヒドロキシメチル基へのヒドロキ
シ保護基の導入） （５）製造法５（４−ヒドロキシメチル基へのヒドロキ
シ保護基の導入） 化合物（Ｉ−ｄ），（Ｉ−ｆ），（Ｉ−ｈ）および（Ｉ
−ｊ）またはそれらの塩は、化合物（Ｉ−ｃ），（Ｉ−
ｅ），（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｉ）またはそれらの塩に
ヒドロキシ保護基を導入することにより、それぞれ、製
造することができる。
化合物（Ｉ−ｃ）〜（Ｉ−ｊ）の好適な塩としては化合
物（Ｉ）で示したものと同じものが挙げられる。
物（Ｉ）で示したものと同じものが挙げられる。
製造法２〜５で使用したヒドロキシ保護基の好適な導入
剤としては、製造法１で示したような、アシル基を導入
することができる前記の慣用のアシル化剤が挙げられ
る。
剤としては、製造法１で示したような、アシル基を導入
することができる前記の慣用のアシル化剤が挙げられ
る。
これらの反応は製造法１と実質的に同じ方法で行うこと
ができ、従って、反応方法および反応条件（例えば、溶
媒，反応温度，等）は製造法１での説明を援用できる。
ができ、従って、反応方法および反応条件（例えば、溶
媒，反応温度，等）は製造法１での説明を援用できる。
これら製造法２〜５における反応中に，
（ｉ） 製造法２〜４においては、出発化合物（Ｉ−
ｃ），（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｇ）のR1で示されるヒド
ロキシイミノメチル基またはヒドロキシメチル基が場合
によりそれぞれ相当する保護されたヒドロキシイミノメ
チル基またはヒドロキシメチル基に変換される場合， （ii） 製造法３〜５においては、出発化合物（Ｉ−
ｅ），（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｉ）のR2で示されるヒド
ロキシ基が場合によりそれぞれ相当する保護されたヒド
ロキシ基に変換される場合， （iii） 製造法2,3および５においては、出発化合物
（Ｉ−ｃ），（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｉ）のR4で示され
るヒドロキシメチル基が場合によりそれぞれ相当する保
護されたヒドロキシメチル基に変換される場合， （iv） 製造法2,4および５においては、出発化合物
（Ｉ−ｃ），（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｉ）のR5で示され
るヒドロキシ基が場合によりそれぞれ相当する保護され
たヒドロキシ基に変換される場合， （ｖ） 製造法２〜５においては、R6が水素である場合
に形成される、出発化合物（Ｉ−ｃ），（Ｉ−ｅ），
（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｉ）の遊離イミノ基が場合によ
りそれぞれ保護されたイミノ基に変換される場合， が生じることがあり、これらの場合も製造法２〜５の範
囲に包含される。
ｃ），（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｇ）のR1で示されるヒド
ロキシイミノメチル基またはヒドロキシメチル基が場合
によりそれぞれ相当する保護されたヒドロキシイミノメ
チル基またはヒドロキシメチル基に変換される場合， （ii） 製造法３〜５においては、出発化合物（Ｉ−
ｅ），（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｉ）のR2で示されるヒド
ロキシ基が場合によりそれぞれ相当する保護されたヒド
ロキシ基に変換される場合， （iii） 製造法2,3および５においては、出発化合物
（Ｉ−ｃ），（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｉ）のR4で示され
るヒドロキシメチル基が場合によりそれぞれ相当する保
護されたヒドロキシメチル基に変換される場合， （iv） 製造法2,4および５においては、出発化合物
（Ｉ−ｃ），（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｉ）のR5で示され
るヒドロキシ基が場合によりそれぞれ相当する保護され
たヒドロキシ基に変換される場合， （ｖ） 製造法２〜５においては、R6が水素である場合
に形成される、出発化合物（Ｉ−ｃ），（Ｉ−ｅ），
（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｉ）の遊離イミノ基が場合によ
りそれぞれ保護されたイミノ基に変換される場合， が生じることがあり、これらの場合も製造法２〜５の範
囲に包含される。
（６）製造法６（塩基との反応）
化合物（Ｉ−ｋ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｈ）また
はその塩に塩基を反応させることにより製造することが
できる。
はその塩に塩基を反応させることにより製造することが
できる。
化合物（Ｉ−ｈ）および（Ｉ−ｋ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）で示したものと同じものが挙げられ
る。
は、化合物（Ｉ）で示したものと同じものが挙げられ
る。
この反応で用いられる塩基としては、保護されたヒドロ
キシメチル基をメチレン基へ変換できる、製造法１で示
したような慣用の塩基が挙げられる。
キシメチル基をメチレン基へ変換できる、製造法１で示
したような慣用の塩基が挙げられる。
この反応は通常、水、アルコール（例えば、メタノー
ル，エタノール，等），ピリジン,N,N−ジメチルホルム
アミド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒
またはそれらの混合物中で行われ、さらに、使用される
塩基が液体である場合には、この塩基は溶媒としても使
用することができる。
ル，エタノール，等），ピリジン,N,N−ジメチルホルム
アミド等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒
またはそれらの混合物中で行われ、さらに、使用される
塩基が液体である場合には、この塩基は溶媒としても使
用することができる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、室温または加
温下に行われる。
温下に行われる。
この製造法は、その範囲内に、反応中にR1で示されるホ
ルミル基が場合によりヒドロキシメチル基に変換される
場合をも包含している。
ルミル基が場合によりヒドロキシメチル基に変換される
場合をも包含している。
（７）製造法７（メチレン基の還元）
化合物（Ｉ−ｌ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｋ）また
はその塩を還元することにより製造することができる。
はその塩を還元することにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｌ）の好適な塩としては化合物（Ｉ）で示
したものと同じものが挙げられる。
したものと同じものが挙げられる。
この製造法における還元は、接触還元法等のようなメチ
ル基をメチル基に還元できる常法により行うことができ
る。
ル基をメチル基に還元できる常法により行うことができ
る。
接触還元において使用される好適な触媒としては、白金
接触（例えば、白金板，白金海綿，白金黒，コロイド白
金，酸化白金，白金線等），パラジウム接触（例えば、
パラジウム海綿，パラジウム黒，酸化パラジウム，パラ
ジウム−炭素，コロイドパラジウム，パラジウム−硫化
バリウム，パラジウム−炭酸バリウム等），ニッケル接
触（例えば、還元ニッケル，酸化ニッケル，ラネーニッ
ケル等），コバルト接触（例えば、還元コバルト，ラネ
ーコバルト等），鉄触媒（例えば、還元鉄，ラネー鉄
等），銅触媒（例えば、還元銅，ラネー銅，ウルマン銅
等），等のような慣用の触媒が挙げられる。
接触（例えば、白金板，白金海綿，白金黒，コロイド白
金，酸化白金，白金線等），パラジウム接触（例えば、
パラジウム海綿，パラジウム黒，酸化パラジウム，パラ
ジウム−炭素，コロイドパラジウム，パラジウム−硫化
バリウム，パラジウム−炭酸バリウム等），ニッケル接
触（例えば、還元ニッケル，酸化ニッケル，ラネーニッ
ケル等），コバルト接触（例えば、還元コバルト，ラネ
ーコバルト等），鉄触媒（例えば、還元鉄，ラネー鉄
等），銅触媒（例えば、還元銅，ラネー銅，ウルマン銅
等），等のような慣用の触媒が挙げられる。
還元は通常、水，メタノール，エタノール，プロパノー
ル，ピリジン,N,N−ジメチルホルムアミド，塩化メチレ
ンまたはそれらの混合物のような、反応に悪影響を及ぼ
さない慣用の溶媒中で行われる。
ル，ピリジン,N,N−ジメチルホルムアミド，塩化メチレ
ンまたはそれらの混合物のような、反応に悪影響を及ぼ
さない慣用の溶媒中で行われる。
この還元の反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷
却ないし加温下に行われる。
却ないし加温下に行われる。
（８）製造法８（ヒドロキシメチル基への還元）
化合物（Ｉ−ｉ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｍ）また
はその塩を還元することにより製造することができる。
はその塩を還元することにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｍ）の好適な塩としては化合物（Ｉ）で示
したものと同じものが挙げられる。
したものと同じものが挙げられる。
この製造法における還元は、接触還元，還元剤を用いる
還元等のようなホルミル基または保護されたホルミル基
をヒドロキシメチル基に還元することができる常法によ
り行うことができる。
還元等のようなホルミル基または保護されたホルミル基
をヒドロキシメチル基に還元することができる常法によ
り行うことができる。
接触還元は製造法７と実質的に同じ方法で行うことがで
き、従って、好適な接触およびこの還元の反応条件（例
えば、溶媒，反応温度等）は製造法７における説明を援
用できる。
き、従って、好適な接触およびこの還元の反応条件（例
えば、溶媒，反応温度等）は製造法７における説明を援
用できる。
好適な還元剤としてはアルカリ水素化ホウ素（例えば、
水素化ホウ素ナトリウム，水素化シアノホウ素ナトリウ
ム等），アルカリアマルガム（例えば、アマルガムナト
リウム，等）等が挙げられる。
水素化ホウ素ナトリウム，水素化シアノホウ素ナトリウ
ム等），アルカリアマルガム（例えば、アマルガムナト
リウム，等）等が挙げられる。
還元剤を用いる還元は通常、製造法７の接触還元で示し
たような、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行
われる。
たような、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行
われる。
この還元の反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷
却ないし加温下に行われる。
却ないし加温下に行われる。
この還元は、その範囲の中に、R2，R4およびR5のヒドロ
キシ保護基並びにR6のイミノ保護基の少なくとも１つが
場合により反応中に同時に脱離する場合をも包含してい
る。
キシ保護基並びにR6のイミノ保護基の少なくとも１つが
場合により反応中に同時に脱離する場合をも包含してい
る。
さらに、この還元は製造法１に示したアルカリ金属水酸
化物を用いて行うこともできる。この場合、R4で示され
る保護されたヒドロキシメチル基が場合によりメチレン
基に変換されることがある。
化物を用いて行うこともできる。この場合、R4で示され
る保護されたヒドロキシメチル基が場合によりメチレン
基に変換されることがある。
（９）製造法９（ホルミル保護基の導入）
化合物（Ｉ−ｏ）またはその塩は、ホルミル保護基を化
合物（Ｉ−ｎ）またはその塩に導入することにより製造
することができる。
合物（Ｉ−ｎ）またはその塩に導入することにより製造
することができる。
化合物（Ｉ−ｎ）および（Ｉ−ｏ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）で示したものと同じものが挙げられ
る。
は、化合物（Ｉ）で示したものと同じものが挙げられ
る。
この反応において用いられるホルミル保護基の好適な導
入剤としては、アルカノール（例えば、メタノール，エ
タノール，プロパノール，イソプロパノール，ブタノー
ル，ペンチルアルコール，ヘキシルアルコール等），ア
ルカンジオール（例えば、エチレングリコール，プロピ
レングリコール,1,3−プロパンジオール等）等のような
アルコールが挙げられる。
入剤としては、アルカノール（例えば、メタノール，エ
タノール，プロパノール，イソプロパノール，ブタノー
ル，ペンチルアルコール，ヘキシルアルコール等），ア
ルカンジオール（例えば、エチレングリコール，プロピ
レングリコール,1,3−プロパンジオール等）等のような
アルコールが挙げられる。
この反応は好ましくは、水素ハロゲン化物（例えば、塩
化水素，臭化水素等）のような酸の存在する無水条件下
で行われる。
化水素，臭化水素等）のような酸の存在する無水条件下
で行われる。
さらに、この反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒中で行われ、多くの場合、ホルミル保護基の導
入剤として列挙したアルコールはそのまま溶媒として使
用することができる。
用の溶媒中で行われ、多くの場合、ホルミル保護基の導
入剤として列挙したアルコールはそのまま溶媒として使
用することができる。
この還元の反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷
却ないし加温下に行われる。
却ないし加温下に行われる。
（10）製造法10（６−ヒドロキシ基のアルキル化）
（11）製造法11（９−ヒドロキシ基のアルキル化）
化合物（Ｉ−ｐ）および（Ｉ−ｑ）またはそれらの塩は
化合物（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｅ）またはそれらの塩に
それぞれアルキル化剤を反応させることにより製造する
ことができる。
化合物（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｅ）またはそれらの塩に
それぞれアルキル化剤を反応させることにより製造する
ことができる。
化合物（Ｉ−ｐ）および（Ｉ−ｑ）の好適な塩としては
化合物（Ｉ）で示したものと同じものが挙げられる。
化合物（Ｉ）で示したものと同じものが挙げられる。
この反応に用いられる好適なアルキル化剤としては、硫
酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル，硫酸ジエチル
等），スルホン酸アルキル（例えば、スルホン酸メチル
等），ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル，エ
ウ化エチル，臭化プロピル等），ジアゾアルカン（例え
ば、ジアゾメタン，ジアゾエタン等）等のようなヒドロ
キシ基をアルコキシ基にアルキル化することができる慣
性のものが挙げられる。
酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル，硫酸ジエチル
等），スルホン酸アルキル（例えば、スルホン酸メチル
等），ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル，エ
ウ化エチル，臭化プロピル等），ジアゾアルカン（例え
ば、ジアゾメタン，ジアゾエタン等）等のようなヒドロ
キシ基をアルコキシ基にアルキル化することができる慣
性のものが挙げられる。
この反応は好ましくは、製造法１の説明において示した
ような無機または有機塩基の存在下に行われる。
ような無機または有機塩基の存在下に行われる。
さらに、この反応は通常、水，アセトン，塩化メチレ
ン，メタノール，エタノール，プロパノール，ピリジ
ン,N,N−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ
る。
ン，メタノール，エタノール，プロパノール，ピリジ
ン,N,N−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ
る。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却ないし加
温下に行われる。
温下に行われる。
製造法10は、その範囲内に、出発化合物（Ｉ−ｃ）にお
いてR5で示されるヒドロキシ基およびR6が水素である場
合に形成されるイミノ基の少なくとも１つが反応中に場
合によりそれぞれ相当するアルコキシ基およびアルキル
イミノ基に変換する場合も包含している。
いてR5で示されるヒドロキシ基およびR6が水素である場
合に形成されるイミノ基の少なくとも１つが反応中に場
合によりそれぞれ相当するアルコキシ基およびアルキル
イミノ基に変換する場合も包含している。
さらに、製造法11は、その範囲内に、出発化合物（Ｉ−
ｅ）においてR2で示されるヒドロキシ基およびR6が水素
である場合に形成されるイミノ基の少なくとも１つが反
応中に、場合により、それぞれ相当するアルコキシ基お
よびアルキルイミノ基に変化する場合も包含している。
ｅ）においてR2で示されるヒドロキシ基およびR6が水素
である場合に形成されるイミノ基の少なくとも１つが反
応中に、場合により、それぞれ相当するアルコキシ基お
よびアルキルイミノ基に変化する場合も包含している。
（12）製造法12（置換アミンとの反応）
化合物（Ｉ−ｒ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｍ）また
はその塩に置換アミンまたはその塩を反応させることに
より製造することができる。
はその塩に置換アミンまたはその塩を反応させることに
より製造することができる。
化合物（Ｉ−ｒ）の好適な塩としては化合物（Ｉ）で示
したものと同じものが挙げられる。
したものと同じものが挙げられる。
置換アミンの好適な塩としては化合物（Ｉ）で示したよ
うな酸との塩が挙げられる。
うな酸との塩が挙げられる。
この反応に用いられる好適な置換アミンとしては、アリ
ールアミン（例えば、アニリン，トルイジン，キシリジ
ン，クメニルアミン，メシチルアミン，ナフチルアミ
ン，等），ヒドロキシルアミン,O−アルキルヒドロキシ
ルアミン（例えば、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン
等），セミカルバジド，アリールセミカルバジド（例え
ば、４−フェニルセミカルバジド等）等が挙げられる。
ールアミン（例えば、アニリン，トルイジン，キシリジ
ン，クメニルアミン，メシチルアミン，ナフチルアミ
ン，等），ヒドロキシルアミン,O−アルキルヒドロキシ
ルアミン（例えば、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン
等），セミカルバジド，アリールセミカルバジド（例え
ば、４−フェニルセミカルバジド等）等が挙げられる。
反応は通常、水，塩化メチレン，メタノール，エタノー
ル，プロパノール，ピリジン,N,N−ジメチルホルムアミ
ドのような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒または
それらの混合物中で行われる。
ル，プロパノール，ピリジン,N,N−ジメチルホルムアミ
ドのような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒または
それらの混合物中で行われる。
置換アミンを塩の形で用いる場合には、この反応は製造
法１の説明で示したような塩基の存在下に行うのが好ま
しい。
法１の説明で示したような塩基の存在下に行うのが好ま
しい。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却ないし加
温下に行なわれる。
温下に行なわれる。
（13）製造法13（アリールイミノ基の還元）
化合物（Ｉ−ｔ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｓ）また
はその塩を還元することにより製造することができる。
はその塩を還元することにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｔ）の好適な塩としては化合物（Ｉ）で示
したものと同じものが挙げられる。
したものと同じものが挙げられる。
この製造法における還元は、接触還元等のようなアリー
ルイミノ基をアリールアミノ基に還元することができる
慣用の方法により行うことができる。
ルイミノ基をアリールアミノ基に還元することができる
慣用の方法により行うことができる。
接触還元は製造法７と実質的に同じ方法で行うことがで
き、従って、この還元の好適な触媒および反応条件（例
えば、溶媒，反応温度等）は製造法７の説明を援用でき
る。
き、従って、この還元の好適な触媒および反応条件（例
えば、溶媒，反応温度等）は製造法７の説明を援用でき
る。
（14）製造法14（保護されたヒドロキシメチル基の加水
分解） 化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｈ）また
はその塩を加水分解することにより製造することができ
る。
分解） 化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｈ）また
はその塩を加水分解することにより製造することができ
る。
加水分解は塩基または酸の存在下に行なうことができ、
好適な塩基としては製造法１で示したような無機塩基が
挙げられる。好適な酸としては有機酸（例えば、ギ酸，
酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸，ベンゼンスル
ホン酸,p−トルエンスルホン酸等）および無機酸（例え
ば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，燐酸等）が挙げられる。
好適な塩基としては製造法１で示したような無機塩基が
挙げられる。好適な酸としては有機酸（例えば、ギ酸，
酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸，ベンゼンスル
ホン酸,p−トルエンスルホン酸等）および無機酸（例え
ば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，燐酸等）が挙げられる。
この反応は通常、水，アセトン，塩化メチレン，メタノ
ール，エタノール，プロパノール，ピリジン,N,N−ジメ
チルホルムアミドのような反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。
ール，エタノール，プロパノール，ピリジン,N,N−ジメ
チルホルムアミドのような反応に悪影響を及ぼさない慣
用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却ないし加
温下に行われる。
温下に行われる。
（15）製造法15（イミノ保護基の除去）
化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｂ）また
はその塩からイミノ保護基を除去することにより製造す
ることができる。
はその塩からイミノ保護基を除去することにより製造す
ることができる。
この除去反応は還元、加水分解、等の慣用の方法で行う
ことができる。
ことができる。
この除去反応に適用し得る還元反応としては製造法７に
おいて説明したような接触還元が挙げられ、従って、反
応方法および反応条件（例えば、反応温度，溶媒等）は
製造法７の説明を援用できる。
おいて説明したような接触還元が挙げられ、従って、反
応方法および反応条件（例えば、反応温度，溶媒等）は
製造法７の説明を援用できる。
加水分解は塩基または酸の存在下に行うことが好まし
い。好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（例え
ば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等），アルカリ
土金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム，水酸化
カルシウム等），アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナ
トリウム，炭酸カリウム等），アルカリ土金属炭酸塩
（例えば、炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム等），ア
ルカリ金属重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム，重炭
酸カリウム等），等が挙げられる。
い。好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（例え
ば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等），アルカリ
土金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム，水酸化
カルシウム等），アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナ
トリウム，炭酸カリウム等），アルカリ土金属炭酸塩
（例えば、炭酸マグネシウム，炭酸カルシウム等），ア
ルカリ金属重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム，重炭
酸カリウム等），等が挙げられる。
好適な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸，酢酸，プロ
ピオン酸，トリフルオロ酢酸，ベンゼンスルホン酸,p−
トルエンスルホン酸等）および無機酸（例えば、塩酸，
臭化水素酸，硫酸，燐酸等）が挙げられる。トリフルオ
ロ酢酸を用いる酸加水分解は通常、カチオン捕捉剤（例
えば、フェノール，アニソール等）の添加により促進さ
れる。
ピオン酸，トリフルオロ酢酸，ベンゼンスルホン酸,p−
トルエンスルホン酸等）および無機酸（例えば、塩酸，
臭化水素酸，硫酸，燐酸等）が挙げられる。トリフルオ
ロ酢酸を用いる酸加水分解は通常、カチオン捕捉剤（例
えば、フェノール，アニソール等）の添加により促進さ
れる。
この加水分解における溶媒および反応温度は前記還元に
おいて示したものと同じでよい。
おいて示したものと同じでよい。
除去方法は除去されるイミノ保護基の種類により選択す
ることができる。
ることができる。
この製造法は、その範囲内に、出発化合物（Ｉ−ｂ）に
おいてR1で示される保護されたホルミル基が場合により
目的化合物（Ｉ−ａ）においてホルミル基に変換される
場合を包含している。
おいてR1で示される保護されたホルミル基が場合により
目的化合物（Ｉ−ａ）においてホルミル基に変換される
場合を包含している。
（16）製造法16（ホルミル基の酸化）
化合物（Ｉ−ｕ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｎ）また
はその塩のホルミル基を酸化することにより製造するこ
とができる。
はその塩のホルミル基を酸化することにより製造するこ
とができる。
化合物（Ｉ−ｕ）の好適な塩としては化合物（Ｉ）で示
したものと同じものが挙げられる。
したものと同じものが挙げられる。
この反応に用いるホルミル基の好適な酸化剤としては、
過マンガン酸カリウム，クロム化合物（例えば、三酸化
クロム，クロム酸，クロム酸ナトリウム，重クロム酸，
重クロム酸ナトリウム，重クロム酸ピリジン等），等が
挙げられる。
過マンガン酸カリウム，クロム化合物（例えば、三酸化
クロム，クロム酸，クロム酸ナトリウム，重クロム酸，
重クロム酸ナトリウム，重クロム酸ピリジン等），等が
挙げられる。
この酸化は製造法14の説明で示したような酸，好ましく
は硫酸の存在下に行うことができる。
は硫酸の存在下に行うことができる。
この反応は通常、水，アセトン，ジオキサン，ジメチル
ホルムアミド，ピリジン等の反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。
ホルムアミド，ピリジン等の反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却ないし加
温下に行われる。
温下に行われる。
この製造法は、その範囲内に、酸化が酸の存在下に行わ
れる場合、出発化合物（Ｉ−ｎ）においてR6で示される
イミノ保護基が反応中に場合により脱離する場合を包含
している。
れる場合、出発化合物（Ｉ−ｎ）においてR6で示される
イミノ保護基が反応中に場合により脱離する場合を包含
している。
（17）製造法17（メチレン基の酸化）
化合物（Ｉ−ｖ）またはその塩は化合物（Ｉ−ｋ）また
はその塩を酸化することにより製造することができる。
はその塩を酸化することにより製造することができる。
化合物（Ｉ−ｖ）の好適な塩としては化合物（Ｉ）で示
したものと同じものが挙げられる。
したものと同じものが挙げられる。
この酸化は化合物（Ｉ−ｋ）にオゾンを反応させ、次い
で必要とあらば得られたオゾニドを慣用の方法で分解し
て行うことができる。
で必要とあらば得られたオゾニドを慣用の方法で分解し
て行うことができる。
出発化合物（Ｉ−ｋ）にオゾンを反応させて製造したオ
ゾニドは通常還元により分解される。
ゾニドは通常還元により分解される。
還元は製造法７と実質的に同じ方法で行うことができ、
従って、この還元の反応条件（例えば、溶媒，反応温度
等）は製造法７の説明を援用できる。
従って、この還元の反応条件（例えば、溶媒，反応温度
等）は製造法７の説明を援用できる。
さらに、好適な還元剤の例としては、亜燐酸トリアルキ
ル（例えば、亜燐酸トリメチル等），トリフェニルホス
フィン，硫化ジメチル，重亜硫酸ナトリウム，亜硫酸ナ
トリウム，ヨウ化ナトリウム，塩化第一錫等が挙げられ
る。
ル（例えば、亜燐酸トリメチル等），トリフェニルホス
フィン，硫化ジメチル，重亜硫酸ナトリウム，亜硫酸ナ
トリウム，ヨウ化ナトリウム，塩化第一錫等が挙げられ
る。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却ないし加
温下に行われる。
温下に行われる。
（18）製造法18（カルボキシ保護基の導入）
化合物（Ｉ−ｗ）またはその塩は、カルボキシ保護基を
化合物（Ｉ−ｕ）またはその塩に導入することにより製
造することができる。
化合物（Ｉ−ｕ）またはその塩に導入することにより製
造することができる。
化合物（Ｉ−ｗ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で
示したものと同じものが挙げられる。
示したものと同じものが挙げられる。
この反応で使用されるカルボキシ保護基の好適な導入剤
としては、カルボキシ基をエステル化されたカルボキシ
基に変換することのできる慣用のエステル化剤、例え
ば、アルコールまたはハロゲン化物（例えば、塩化物，
臭化物，ヨウ化物），スルホン酸塩，硫酸塩，ジアゾア
ルカン化合物（例えば、ジアゾメタン，ジアゾエタン
等）のようなアルコールの反応性等価物等が挙げられ
る。
としては、カルボキシ基をエステル化されたカルボキシ
基に変換することのできる慣用のエステル化剤、例え
ば、アルコールまたはハロゲン化物（例えば、塩化物，
臭化物，ヨウ化物），スルホン酸塩，硫酸塩，ジアゾア
ルカン化合物（例えば、ジアゾメタン，ジアゾエタン
等）のようなアルコールの反応性等価物等が挙げられ
る。
この反応は塩基または酸の存在下に行うことができ、好
適な塩基としては、製造法１で挙げたような無機塩基が
挙げられる。好適な酸としては、製造法14で挙げたよう
な無機または有機酸が挙げられる。
適な塩基としては、製造法１で挙げたような無機塩基が
挙げられる。好適な酸としては、製造法14で挙げたよう
な無機または有機酸が挙げられる。
この反応は通常、水，メタノール，エタノール，プロパ
ノール，ジエチルエーテル，ピリジン,N,N−ジメチルホ
ルムアミド等の反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒ま
たはそれらの混合物中で行われる。
ノール，ジエチルエーテル，ピリジン,N,N−ジメチルホ
ルムアミド等の反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒ま
たはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却ないし加
温下に行われる。
温下に行われる。
（19）製造法19（ホルミル保護基の除去）
化合物（Ｉ−ｎ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｏ）ま
たはその塩からホルミル保護基を除去することにより製
造することができる。
たはその塩からホルミル保護基を除去することにより製
造することができる。
この除去反応は、加水分解等の常法にて行うことができ
る。
る。
加水分解は通常、所謂アセタール官能基を相当するカル
ボニル官能基に脱アセタールする際通常用いられる慣用
の方法で行われ、例えば、加水分解を無機酸（例えば、
塩酸，硫酸等），有機酸（例えば、ギ酸，酢酸，トリフ
ルオロ酢酸,p−トルエンスルホン酸等）のような酸また
は酸性イオン交換樹脂の存在下に行う酸加水分解で行う
ことが好ましい。
ボニル官能基に脱アセタールする際通常用いられる慣用
の方法で行われ、例えば、加水分解を無機酸（例えば、
塩酸，硫酸等），有機酸（例えば、ギ酸，酢酸，トリフ
ルオロ酢酸,p−トルエンスルホン酸等）のような酸また
は酸性イオン交換樹脂の存在下に行う酸加水分解で行う
ことが好ましい。
この反応は通常、水，アセトン，メチルエチルケトン，
ジオキサン，メタノール，エタノール,N,N−ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルスルホキシド等の反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ
る。
ジオキサン，メタノール，エタノール,N,N−ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルスルホキシド等の反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ
る。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却ないし加
温下に行われる。
温下に行われる。
この製造法は、その範囲内に、出発化合物（Ｉ−ｏ）に
おいてR6で示されるイミノ保護基が反応中に場合により
脱離する場合を包含している。
おいてR6で示されるイミノ保護基が反応中に場合により
脱離する場合を包含している。
（20）製造法20（イミノ基のアルキル化）
化合物（Ｉ−ｘ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ａ）ま
たはその塩にアルキル化剤を反応させることにより製造
することができる。
たはその塩にアルキル化剤を反応させることにより製造
することができる。
化合物（Ｉ−ｘ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で
示したものと同じものが挙げられる。
示したものと同じものが挙げられる。
この反応で使用される好適なアルキル化剤としては、製
造法10および11で挙げたような、イミノ基をアルキルイ
ミノ基へアルキル化することのできる慣用のアルキル化
剤が挙げられる。
造法10および11で挙げたような、イミノ基をアルキルイ
ミノ基へアルキル化することのできる慣用のアルキル化
剤が挙げられる。
この反応は製造法１の説明で挙げたような無機または有
機塩基の存在下に行うことが好ましい。
機塩基の存在下に行うことが好ましい。
この反応は通常、水，メタノール，エタノール，プロパ
ノール，ピリジン,N,N−ジメチルホルムアミド等の反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物
中で行われる。
ノール，ピリジン,N,N−ジメチルホルムアミド等の反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物
中で行われる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却ないし加
温下に行われる。
温下に行われる。
この製造法は、その範囲内に、出発化合物（Ｉ−ａ）に
おいてR2およびR5で示されるヒドロキシ基のうち少なく
とも１つが反応中に場合によりアルコキシ基へ変換され
る場合を包含している。
おいてR2およびR5で示されるヒドロキシ基のうち少なく
とも１つが反応中に場合によりアルコキシ基へ変換され
る場合を包含している。
（21）製造法21（保護された６−ヒドロキシ基の加水分
解） 化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｄ）ま
たはその塩を加水分解することにより製造することがで
きる。
解） 化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｄ）ま
たはその塩を加水分解することにより製造することがで
きる。
この加水分解は製造法14と実質的に同じ方法で行うこと
ができ、従って、加水分解で使用される好適な塩基また
は酸および反応条件（例えば、溶媒，反応温度等）は製
造法14の説明を援用できる。
ができ、従って、加水分解で使用される好適な塩基また
は酸および反応条件（例えば、溶媒，反応温度等）は製
造法14の説明を援用できる。
（22）製造法22（ヒドロキシイミノメチル基へのヒドロ
キシ保護基の導入） 化合物（Ｉ−ｚ）またはその塩は、ヒドロキシ保護基を
化合物（Ｉ−ｙ）またはその塩に導入することにより製
造することができる。
キシ保護基の導入） 化合物（Ｉ−ｚ）またはその塩は、ヒドロキシ保護基を
化合物（Ｉ−ｙ）またはその塩に導入することにより製
造することができる。
化合物（Ｉ−ｚ）および（Ｉ−ｙ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）で示したものと同じものが挙げられ
る。
は、化合物（Ｉ）で示したものと同じものが挙げられ
る。
この反応で使用される好適なヒドロキシ保護基導入剤と
しては、製造法１で挙げたような、アシル基を導入する
ことができる慣用のアシル化剤が挙げられる。
しては、製造法１で挙げたような、アシル基を導入する
ことができる慣用のアシル化剤が挙げられる。
この反応は製造法１と実質的に同じ方法で行うことがで
き、従って、反応方法および反応条件（例えば、溶媒，
反応温度等）は製造法１の説明を援用できる。
き、従って、反応方法および反応条件（例えば、溶媒，
反応温度等）は製造法１の説明を援用できる。
この製造法は、その範囲の中に、化合物（Ｉ−ｚ）にお
いてR4で示されるヒドロキシメチル基並びにR2およびR5
で示されるヒドロキシ基並びにR6が水素である場合に形
成されるイミノ基の少なくとも１つが反応中に場合によ
り目的化合物（Ｉ−ｚ）においてそれぞれ相当する保護
されたヒドロキシメチル基並びに保護されたヒドロキシ
基並びに保護されたイミノ基へ変換する場合を包含して
いる。
いてR4で示されるヒドロキシメチル基並びにR2およびR5
で示されるヒドロキシ基並びにR6が水素である場合に形
成されるイミノ基の少なくとも１つが反応中に場合によ
り目的化合物（Ｉ−ｚ）においてそれぞれ相当する保護
されたヒドロキシメチル基並びに保護されたヒドロキシ
基並びに保護されたイミノ基へ変換する場合を包含して
いる。
前記に説明した発酵法および合成法１〜22により得られ
る目的とするテトラシクロ化合物（Ｉ）は、常法、例え
ば、抽出，沈殿，分別結晶化，再結晶化，クロマトグラ
フィ等の方法で分離精製することができる。
る目的とするテトラシクロ化合物（Ｉ）は、常法、例え
ば、抽出，沈殿，分別結晶化，再結晶化，クロマトグラ
フィ等の方法で分離精製することができる。
合成法１〜22における上記反応または反応混合物の後処
理中、出発あるいは目的化合物の立体配置が場合により
他の立体配置に変換されることも考えられるが、このよ
うな場合もこの発明の範囲の中に包含される。
理中、出発あるいは目的化合物の立体配置が場合により
他の立体配置に変換されることも考えられるが、このよ
うな場合もこの発明の範囲の中に包含される。
本発明のテトラシクロ化合物（Ｉ）およびその医薬とし
て許容される塩は新規であり、抗腫瘍活性、抗菌活性等
の薬理活性を示し、従って、人をはじめとする哺乳動物
における腫瘍，感染症等の治療に有用である。
て許容される塩は新規であり、抗腫瘍活性、抗菌活性等
の薬理活性を示し、従って、人をはじめとする哺乳動物
における腫瘍，感染症等の治療に有用である。
前記テトラシクロ化合物（Ｉ）の有用性を示すため、化
合物（Ｉ）における代表的な化合物の薬理試験データを
以下に示す。
合物（Ｉ）における代表的な化合物の薬理試験データを
以下に示す。
試験１
FR−900482物質の抗腫瘍活性
FR−900482物質の抗腫瘍活性はマウスでの実験的腫瘍系
で検討した。
で検討した。
リンパ球性白血病p388をBDF1マウスに接種量１×106個
／マウスで腹腔内に移植した。腫瘍細胞移植24時間後
に、各用量段階のFR−900482物質を腹腔内投与した。投
与は腫瘍接種後1,2,3および４日目ごとに１日１回行っ
た。対照動物には生理食塩液を腹腔内投与した。注射容
量は各実験とも0.2mlであった。各実験群ともマウス６
匹を使用した。
／マウスで腹腔内に移植した。腫瘍細胞移植24時間後
に、各用量段階のFR−900482物質を腹腔内投与した。投
与は腫瘍接種後1,2,3および４日目ごとに１日１回行っ
た。対照動物には生理食塩液を腹腔内投与した。注射容
量は各実験とも0.2mlであった。各実験群ともマウス６
匹を使用した。
抗腫瘍活性は各マウス群の平均生存時間により評価し、
かつT/C％値（薬物投与群の平均生存時間／対照群の平
均生存時間×100）によっても表示した。
かつT/C％値（薬物投与群の平均生存時間／対照群の平
均生存時間×100）によっても表示した。
結果を表４に示す。
FR−900482物質は白血病p388に対し非常に有効であっ
た。用量3.2−18mg/kgではマウスの寿命を有意に増大し
た。
た。用量3.2−18mg/kgではマウスの寿命を有意に増大し
た。
試験２
FR−900482物質の抗菌作用
FR−900482物質の数種の細菌に対する抗菌活性は細菌ブ
イヨン培地におけるブロース段階希釈法により検討し
た。最小発育阻止濃度（MIC）は37゜で１晩培養した
後、μg/mlで表わした。
イヨン培地におけるブロース段階希釈法により検討し
た。最小発育阻止濃度（MIC）は37゜で１晩培養した
後、μg/mlで表わした。
FR−900482物質は種々の病原菌に対し抗菌活性を示し
た：例えば、バシラス・サブチリス（Bacillus subtili
s）ATCC6633（MIC:50μg/ml），エシエリキア・コリ（E
scherichia coli）NIHJJC−２（MIC:50μg/ml）および
シュードモナス・エルギノーザ（Pseudomonas aerugino
sa）NCTC−10490（MIC:25μg/ml） 試験３ FR−900482物質の急性毒性 FR−900482物質の腹腔内および静脈内注射による急性毒
性試験をddYマウスにおいて行った。LD50値はいずれも3
2mg/kgであった。
た：例えば、バシラス・サブチリス（Bacillus subtili
s）ATCC6633（MIC:50μg/ml），エシエリキア・コリ（E
scherichia coli）NIHJJC−２（MIC:50μg/ml）および
シュードモナス・エルギノーザ（Pseudomonas aerugino
sa）NCTC−10490（MIC:25μg/ml） 試験３ FR−900482物質の急性毒性 FR−900482物質の腹腔内および静脈内注射による急性毒
性試験をddYマウスにおいて行った。LD50値はいずれも3
2mg/kgであった。
試験４ インビトロ細胞毒性
（ｉ）試験方法
腫瘍移植の７日後に腹水をハンクス溶液で希釈して、マ
ウスリンパ球性白血病p388腫瘍細胞浮遊液を調整し、低
温で1000rpmで15分間遠心分離した。細胞液は10％仔牛
血清、ペニシリンＧ（60μg/ml）およびストレプトマイ
シン（20μg/ml）を添加したMFMダルベッコ（Dulbecc
o）培地に濃度2.5×106回/mlになるように調整した。次
いで、細胞液をプラスチック製組織培養皿に入れ、37゜
で適当に希釈した試験化合物で処理し、５％の炭酸ガス
を含有する加湿雰囲気中で72時間培養した。細胞生育を
50％阻止するのに必要な物質の濃度（IC50）（μg/ml）
は、薬理濃度の対数を薬物処理細胞の生育率（対照に対
する割合）に対しプロットして測定した。
ウスリンパ球性白血病p388腫瘍細胞浮遊液を調整し、低
温で1000rpmで15分間遠心分離した。細胞液は10％仔牛
血清、ペニシリンＧ（60μg/ml）およびストレプトマイ
シン（20μg/ml）を添加したMFMダルベッコ（Dulbecc
o）培地に濃度2.5×106回/mlになるように調整した。次
いで、細胞液をプラスチック製組織培養皿に入れ、37゜
で適当に希釈した試験化合物で処理し、５％の炭酸ガス
を含有する加湿雰囲気中で72時間培養した。細胞生育を
50％阻止するのに必要な物質の濃度（IC50）（μg/ml）
は、薬理濃度の対数を薬物処理細胞の生育率（対照に対
する割合）に対しプロットして測定した。
（ii）試験化合物
11−アセチル−４−ホルミル−８−カルバモイルオキ
シメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.
4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9
−ジイル＝ジアセテート（以下，化合物Ｒと称する）， 11−アセチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−８−
メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.
4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−
イル＝アセテート（以下，化合物Ｓと称する）， 11−アセチル−４−アセトキシメチル−８−カルバモ
イルオキシメチル−９−ヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−６−イル＝アセテート（以下，
化合物Ｔと称する）， ４−アセトキシメチル−11−アセチル−８−カルバモ
イルオキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシ
クロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエ
ン−6,9−ジイル＝ジアセテート（以下，化合物Ｕと称
する）， 11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４−
ホルミル−６−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテ
トラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−
トリエン−９−イル＝アセテート（以下，化合物Ｖと称
する）， 11−アセチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−６−
メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.
4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−
イルメチル＝カルバメート（以下，化合物Ｗと称す
る）。
シメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.
4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9
−ジイル＝ジアセテート（以下，化合物Ｒと称する）， 11−アセチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−８−
メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.
4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−
イル＝アセテート（以下，化合物Ｓと称する）， 11−アセチル−４−アセトキシメチル−８−カルバモ
イルオキシメチル−９−ヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−６−イル＝アセテート（以下，
化合物Ｔと称する）， ４−アセトキシメチル−11−アセチル−８−カルバモ
イルオキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシ
クロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエ
ン−6,9−ジイル＝ジアセテート（以下，化合物Ｕと称
する）， 11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４−
ホルミル−６−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテ
トラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−
トリエン−９−イル＝アセテート（以下，化合物Ｖと称
する）， 11−アセチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−６−
メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.
4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−
イルメチル＝カルバメート（以下，化合物Ｗと称す
る）。
（iii）試験結果
本発明の化合物または医薬として許容されるその塩類を
含有する医薬組成物は、例えば、外用，経口または非経
口投与に適した有機もしくは無機の担体もしくは賦形剤
と混合して、固体、半固体または液体等の医薬薬剤の形
で使用することができる。前記有効成分は、例えば、通
常無毒性な医薬として許容される担体と混合して、錠
剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、
懸濁液および使用に適したその他のあらゆる剤形にする
ことができる。使用し得る担体は、水、グルコース、ラ
クトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、で
ん粉ペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーン
スターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ポテトスター
チ、尿素およびその他の固体、半固体または液状の、製
剤製造に適した担体であり、さらに、助剤、安定化剤、
濃稠化剤、着色剤および香料を使用してもよい。目的と
する活性化合物は医薬組成物中に、疾病の過程および状
態に目的とする効果を十分に発揮する量を含有させる。
含有する医薬組成物は、例えば、外用，経口または非経
口投与に適した有機もしくは無機の担体もしくは賦形剤
と混合して、固体、半固体または液体等の医薬薬剤の形
で使用することができる。前記有効成分は、例えば、通
常無毒性な医薬として許容される担体と混合して、錠
剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、
懸濁液および使用に適したその他のあらゆる剤形にする
ことができる。使用し得る担体は、水、グルコース、ラ
クトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、で
ん粉ペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーン
スターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ポテトスター
チ、尿素およびその他の固体、半固体または液状の、製
剤製造に適した担体であり、さらに、助剤、安定化剤、
濃稠化剤、着色剤および香料を使用してもよい。目的と
する活性化合物は医薬組成物中に、疾病の過程および状
態に目的とする効果を十分に発揮する量を含有させる。
この組成物を人に適用する場合、非経口または経口投与
により適用するのが好ましい。テトラシクロ化合物
（Ｉ）の治療有効量は様々であり、治療患者個々の年齢
や状態により変化するが、一般に疾病の治療のためには
１日あたり約0.1−1000mg、好ましくは0.5−500mg、さ
らに好ましくは１−100mgの有効成分が投与され、通常
平均１回投与量としては約1mg、5mg、10mg、50mg、100m
g、250mgおよび500mgが投与される。
により適用するのが好ましい。テトラシクロ化合物
（Ｉ）の治療有効量は様々であり、治療患者個々の年齢
や状態により変化するが、一般に疾病の治療のためには
１日あたり約0.1−1000mg、好ましくは0.5−500mg、さ
らに好ましくは１−100mgの有効成分が投与され、通常
平均１回投与量としては約1mg、5mg、10mg、50mg、100m
g、250mgおよび500mgが投与される。
以下実施例に従い、この発明を説明する。
実施例１
ストレプトミセス・サンダエンシスNo.6897（Streptomy
ces sandaensis No.6897）の分離 ストレプトミセス・サンダエンシスNo.6897は下記に示
す希釈平板法により分離された。
ces sandaensis No.6897）の分離 ストレプトミセス・サンダエンシスNo.6897は下記に示
す希釈平板法により分離された。
兵庫県三田市で採取された土壌約1gを滅菌試験管に入
れ、滅菌水で容量を5mlとする。その混合物をチューブ
ブザーにより10秒間混ぜ合わせ、10分間静置する。上清
液を滅菌水を用い100倍まで系列希釈し、希釈液（0.1m
l）をペトリ皿において塩酸チアミン加クザペック寒天
（サッカロース30g,硫酸ナトリウム3g,リン酸水素二カ
リウム1g,硫酸マグネシウム0.5g,塩化カリウム0.5g,硫
酸第一鉄0.01g,塩酸チアミン0.1g,寒天20g,水道水1000m
l;pH7.2）上に広げる。30℃で21日間培養後平板上に出
現した生育コロニーを斜面［イースト−マルトエキス寒
天（ISP−培地２）］に移し、30℃で10日間培養する。
分離されたコロニー中にストレプトミセス・サンダエン
シスNo.6897を認める。
れ、滅菌水で容量を5mlとする。その混合物をチューブ
ブザーにより10秒間混ぜ合わせ、10分間静置する。上清
液を滅菌水を用い100倍まで系列希釈し、希釈液（0.1m
l）をペトリ皿において塩酸チアミン加クザペック寒天
（サッカロース30g,硫酸ナトリウム3g,リン酸水素二カ
リウム1g,硫酸マグネシウム0.5g,塩化カリウム0.5g,硫
酸第一鉄0.01g,塩酸チアミン0.1g,寒天20g,水道水1000m
l;pH7.2）上に広げる。30℃で21日間培養後平板上に出
現した生育コロニーを斜面［イースト−マルトエキス寒
天（ISP−培地２）］に移し、30℃で10日間培養する。
分離されたコロニー中にストレプトミセス・サンダエン
シスNo.6897を認める。
発酵
可溶性でん粉（２％），グルコース（0.5％），綿実粉
（１％），乾燥酵母（１％），コーンスチープリカー
（0.5％）および炭酸カルシウム（0.2％）を含有する種
培地（160ml）（水酸化ナトリウム水溶液でpH7.0に調
製）を８個の500ml容エルレンマイヤーフラスコそれぞ
れに加え、120℃で30分間滅菌する。ストレプトミセス
・サンダエンシスNo.6897（微工研条寄第792号）の斜面
培養物を１白金耳ずつ各培地に接種し、30℃で72時間回
転振盪機を用い200rpm,動程３インチで培養する。この
培養物を予め120℃で30分間滅菌しておいた30容ジャ
ーファーメンター中で前記種培地に接種し、通気（20
／分）および撹拌（200rpm）下に30℃で48時間培養す
る。この種培養物を、予め120℃で30分間滅菌した2000
容ステンレススチール製ファーメンターにおいて、可
溶性でん粉（８％），乾燥酵母（１％），ピーナツ粉末
（３％），および大豆ミール（0.5％）を含有する生産
培地（1760）（硫酸でpH6.2に調整）に接種し、通気
（880／分）および撹拌（130rpm）下に31℃で96時間
培養する。
（１％），乾燥酵母（１％），コーンスチープリカー
（0.5％）および炭酸カルシウム（0.2％）を含有する種
培地（160ml）（水酸化ナトリウム水溶液でpH7.0に調
製）を８個の500ml容エルレンマイヤーフラスコそれぞ
れに加え、120℃で30分間滅菌する。ストレプトミセス
・サンダエンシスNo.6897（微工研条寄第792号）の斜面
培養物を１白金耳ずつ各培地に接種し、30℃で72時間回
転振盪機を用い200rpm,動程３インチで培養する。この
培養物を予め120℃で30分間滅菌しておいた30容ジャ
ーファーメンター中で前記種培地に接種し、通気（20
／分）および撹拌（200rpm）下に30℃で48時間培養す
る。この種培養物を、予め120℃で30分間滅菌した2000
容ステンレススチール製ファーメンターにおいて、可
溶性でん粉（８％），乾燥酵母（１％），ピーナツ粉末
（３％），および大豆ミール（0.5％）を含有する生産
培地（1760）（硫酸でpH6.2に調整）に接種し、通気
（880／分）および撹拌（130rpm）下に31℃で96時間
培養する。
分離および精製
このようにして得られた培養ブロースを濾過助剤として
珪藻土（125kg）を用いて濾過する。得られた濾液（160
0）を非イオン性吸着樹脂「ダイアイオンHP−20」
（商標，三菱化成工業株式会社製）（400）を充填し
たカラムに付す。このカラムを水洗（400）後、50％
水性メタノール（1200）で溶出する。活性溶出液を30
0まで減圧濃縮する。この活性分画をイオン交換樹脂
「アンバーライトIRC−50」（商標，ロームアンドハー
スケミカル社製）（H+）（300）を充填したカラムに
付す。カラムを脱イオン水（600）で水洗し、0.1N塩
酸（1200）で溶出する。溶出液を12N水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、非イオン性吸着樹脂「ダイアイオン
HP−20」（200）を充填したカラムに付す。このカラ
ムを脱イオン水（200）で水洗し、50％水性メタノー
ル（600）で溶出する。活性溶出液を10まで減圧濃
縮し、これにｎ−ブタノール（15）を加え、10分間撹
拌する。この抽出操作を４回繰り返し、得られた抽出液
を合す（60）。次いで、このブタノール抽出液にｎ−
ヘキサン（240）を加え、10分間撹拌する。水層を分
離した後、ブタノール・ｎ−ヘキサン層に脱イオン水
（15）を加え、10分間撹拌する。水層を合し、６ま
で減圧濃縮した後、「アルミナオキシドAC−11」（商
標，住友化学工業株式会社製）（100）を充填したカ
ラムに付す。80％水性イソプロピルアルコールで溶出
し、得られた活性溶出液を300mlまで減圧濃縮する。こ
の活性分画を「トーヨーパールHW−40ファイン」（商
標，東洋曹達工業株式会社製）（７）を充填したカラ
ムクロマトグラフィに付し、脱イオン水にて溶出する。
活性物質を含む分画（30）を500mlまで減圧濃縮し、
凍結乾燥により粗粉末を得る。この粗粉末を脱イオン水
に溶解して最終濃度が50mg/mlになるようにし、高速液
体クロマトグラフィ（以下HPLCと称する）により精製す
る。HPLCは「ウォーターズモデルU6K」注入器を備えた
「ウォーターズモデル6000A」ポンプ（商標，製造元：
ウォーターズ・アソシエート社）を用いて行った。クロ
マトグラフィはUV検出器「ウォーターズモデル440」
（商標，製造元：ウォーターズアソシエイト社）を用
い、254nmの吸収により調べた。スチール性カラム（内
径7.9mm,長さ30cm）に「マイクロボンダパックC18」
（商標，製造元：ウォーターズ・アソシエート社）を充
填し、流速6ml/分で使用した。移動相にはメタノール−
蒸留水混液（1:9,v/v）を用いた。HPLCを上記条件下で
行い活性分画を集め（保持時間:8分）、溶媒を減圧留去
して、FR−900482物質の無色粉末1gを得る。
珪藻土（125kg）を用いて濾過する。得られた濾液（160
0）を非イオン性吸着樹脂「ダイアイオンHP−20」
（商標，三菱化成工業株式会社製）（400）を充填し
たカラムに付す。このカラムを水洗（400）後、50％
水性メタノール（1200）で溶出する。活性溶出液を30
0まで減圧濃縮する。この活性分画をイオン交換樹脂
「アンバーライトIRC−50」（商標，ロームアンドハー
スケミカル社製）（H+）（300）を充填したカラムに
付す。カラムを脱イオン水（600）で水洗し、0.1N塩
酸（1200）で溶出する。溶出液を12N水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和し、非イオン性吸着樹脂「ダイアイオン
HP−20」（200）を充填したカラムに付す。このカラ
ムを脱イオン水（200）で水洗し、50％水性メタノー
ル（600）で溶出する。活性溶出液を10まで減圧濃
縮し、これにｎ−ブタノール（15）を加え、10分間撹
拌する。この抽出操作を４回繰り返し、得られた抽出液
を合す（60）。次いで、このブタノール抽出液にｎ−
ヘキサン（240）を加え、10分間撹拌する。水層を分
離した後、ブタノール・ｎ−ヘキサン層に脱イオン水
（15）を加え、10分間撹拌する。水層を合し、６ま
で減圧濃縮した後、「アルミナオキシドAC−11」（商
標，住友化学工業株式会社製）（100）を充填したカ
ラムに付す。80％水性イソプロピルアルコールで溶出
し、得られた活性溶出液を300mlまで減圧濃縮する。こ
の活性分画を「トーヨーパールHW−40ファイン」（商
標，東洋曹達工業株式会社製）（７）を充填したカラ
ムクロマトグラフィに付し、脱イオン水にて溶出する。
活性物質を含む分画（30）を500mlまで減圧濃縮し、
凍結乾燥により粗粉末を得る。この粗粉末を脱イオン水
に溶解して最終濃度が50mg/mlになるようにし、高速液
体クロマトグラフィ（以下HPLCと称する）により精製す
る。HPLCは「ウォーターズモデルU6K」注入器を備えた
「ウォーターズモデル6000A」ポンプ（商標，製造元：
ウォーターズ・アソシエート社）を用いて行った。クロ
マトグラフィはUV検出器「ウォーターズモデル440」
（商標，製造元：ウォーターズアソシエイト社）を用
い、254nmの吸収により調べた。スチール性カラム（内
径7.9mm,長さ30cm）に「マイクロボンダパックC18」
（商標，製造元：ウォーターズ・アソシエート社）を充
填し、流速6ml/分で使用した。移動相にはメタノール−
蒸留水混液（1:9,v/v）を用いた。HPLCを上記条件下で
行い活性分画を集め（保持時間:8分）、溶媒を減圧留去
して、FR−900482物質の無色粉末1gを得る。
実施例２
FR−900482物質（57mg）を水（2ml）に溶解し、1N塩酸
（0.3ml）を加える。この溶液を室温で30分間放置し、
次いで凍結乾燥する。得られた粉末を五酸化リン存在下
真空乾燥し、次いで水酸化カリウムペレット存在下真空
乾燥して、FR−900482A物質の無色粉末（60mg）を得
る。
（0.3ml）を加える。この溶液を室温で30分間放置し、
次いで凍結乾燥する。得られた粉末を五酸化リン存在下
真空乾燥し、次いで水酸化カリウムペレット存在下真空
乾燥して、FR−900482A物質の無色粉末（60mg）を得
る。
このFR−900482A物質（5mg）を水（0.4ml）に溶解し、
0.1N水酸化ナトリウム水溶液（100μｌ）を加える。こ
の混合物を室温で１時間放置した後、シリカゲルプレー
トにスポットし、数種の溶媒系で展開する。得られた物
質は、シリカゲル薄層クロマトグラフィにおいてFR−90
0482物質と同じRf値を示した。
0.1N水酸化ナトリウム水溶液（100μｌ）を加える。こ
の混合物を室温で１時間放置した後、シリカゲルプレー
トにスポットし、数種の溶媒系で展開する。得られた物
質は、シリカゲル薄層クロマトグラフィにおいてFR−90
0482物質と同じRf値を示した。
実施例３
FR−900482物質（25mg）に、ピリジン（2ml）および無
水酢酸（1ml）を加える。20分間撹拌した後、得られた
溶液を室温で一夜放置する。過剰の溶媒を減圧下に高真
空ポンプで除去する。残渣をシリカゲル分取用薄層クロ
マトグラフィに付し、メタノールおよびクロロホルム
（5:95,v/v）の混液で展開して精製し、FR−900482物質
のトリアセチル誘導体の無色粉末（20mg）を得る。得ら
れた粉末を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混液で
結晶化して、上記物質の無色の板状晶を得る。
水酢酸（1ml）を加える。20分間撹拌した後、得られた
溶液を室温で一夜放置する。過剰の溶媒を減圧下に高真
空ポンプで除去する。残渣をシリカゲル分取用薄層クロ
マトグラフィに付し、メタノールおよびクロロホルム
（5:95,v/v）の混液で展開して精製し、FR−900482物質
のトリアセチル誘導体の無色粉末（20mg）を得る。得ら
れた粉末を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混液で
結晶化して、上記物質の無色の板状晶を得る。
FR−900482物質のトリアセチル誘導体（20mg）をメタノ
ール（1ml）に溶解し、10％重炭酸ナトリウム水溶液（1
ml）を加える。室温で一夜撹拌した後、得られた混合物
を分取用薄層クロマトグラフィに付し、クロロホルムお
よびメタノール（4:1,v/v）の混液で展開して、FR−900
482物質（10mg）を得る。
ール（1ml）に溶解し、10％重炭酸ナトリウム水溶液（1
ml）を加える。室温で一夜撹拌した後、得られた混合物
を分取用薄層クロマトグラフィに付し、クロロホルムお
よびメタノール（4:1,v/v）の混液で展開して、FR−900
482物質（10mg）を得る。
この物質は、シリカゲル薄層クロマトグラフィ（展開溶
媒：クロロホルム−メタノールの混液およびイソプロピ
ルアルコール−水の混液）および赤外線吸収スペクトル
の比較により同定した。
媒：クロロホルム−メタノールの混液およびイソプロピ
ルアルコール−水の混液）および赤外線吸収スペクトル
の比較により同定した。
実施例４
FR−900482物質（100mg）を水（3ml）に溶解し、無水酢
酸（30μ）を加える。室温で３時間撹拌後、得られる
混合物を分取用薄層クロマトグラフィに付し、クロロホ
ルムおよびアセトン（1:1,v/v）の混液で展開して、FR
−900482物質のモノアセチル誘導体（58.5mg）を得る。
酸（30μ）を加える。室温で３時間撹拌後、得られる
混合物を分取用薄層クロマトグラフィに付し、クロロホ
ルムおよびアセトン（1:1,v/v）の混液で展開して、FR
−900482物質のモノアセチル誘導体（58.5mg）を得る。
（１）比較光度：
▲［α］23 D▼：＋41゜（ｃ＝1.02,メタノール）
（２）赤外線吸収スペクトル：
（３）分子量：
SI 質量分析:m/z 364（M+＋１）,386（M+＋23）
（４）1H 核磁気共鳴スペクトル：
δ（ppm,CD3OD）:9.9（1H,s）,7.0（1H,d,J＝2Hz）,6.9
（1H,d,J＝2Hz）,4.7−4.5（2H,m）,3.85−3.75（2H,
m）,2.9（1H,d,J＝6Hz）,1.85（3H,s） 実施例５ 種々のpH値におけるFR−900482物質の２成分の混合比の
測定 FR−900482物質を濃度が10mg/mlになるように下記の種
々の緩衝液に溶解する。２時間放置した後、これらの溶
液各４μをシリカゲルの薄層クロマトグラフィに付
し、クロロホルムおよびメタノール（4:1,v/v）の混液
で展開する。展開後、２成分の混合比を254nmのクロマ
トスキャンナーで計算する。その結果を下記に示す。
（1H,d,J＝2Hz）,4.7−4.5（2H,m）,3.85−3.75（2H,
m）,2.9（1H,d,J＝6Hz）,1.85（3H,s） 実施例５ 種々のpH値におけるFR−900482物質の２成分の混合比の
測定 FR−900482物質を濃度が10mg/mlになるように下記の種
々の緩衝液に溶解する。２時間放置した後、これらの溶
液各４μをシリカゲルの薄層クロマトグラフィに付
し、クロロホルムおよびメタノール（4:1,v/v）の混液
で展開する。展開後、２成分の混合比を254nmのクロマ
トスキャンナーで計算する。その結果を下記に示す。
実施例６
４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（100mg）を水（3ml）に溶解し、無水酢酸（30μ）を
加え、室温で３時間撹拌する。反応混合物を分取用薄層
クロマトグラフィに付し、クロロホルムおよびアセトン
（1:1,v/v）の混液で展開して、11−アセチル−４−ホ
ルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11−ジア
ザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,
4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバート（80.5m
g）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:9.9（1H,s）,7.00（1H,d,J＝2
Hz）,6.9（1H,d,J＝2Hz）,4.7−4.5（2H,m）,3.85−3.7
5（2H,m）,3.00−2.85（1H,m）,1.85（3H,s） SI 質量分析:m/z 364（M+＋１） 実施例７ ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバート（5
0mg）のピリジン（2ml）溶液に塩化４−ブロモベンゾイ
ル（170mg）を加え、室温で１時間撹拌する。得られた
溶液を室温で一夜放置し、溶媒を減圧留去する。残渣に
重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル溶液を減圧下、蒸発乾固して得た
残渣（52mg）を分取用薄層クロマトグラフィに付す。メ
タノールおよびクロロホルム（1:9,v/v）の混液で展開
して、11−（４−ブロモベンゾイル）−４−ホルミル−
6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラ
シクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリ
エン−８−イルメチル＝カルバート（26mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD＋CDCl3）:9.88（1H,s）,7.50（2
H,d,J＝8.5Hz）,7.33（2H,d,J＝8.5Hz）,7.02（1H,d,J
＝1.3Hz）,6.99（1H,d,J＝1.3Hz）,4.65（2H,m）,3.97
（1H,dd,J＝2,15Hz）,3.09（1H,d,J＝15Hz）,3.40（2H,
m）,2.90（1H,dd,J＝2,7Hz） SI 質量分析:m/z 506（M+＋３）,504（M+＋１） 実施例８ ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（20mg）のメタノール（2ml）溶液に無水酢酸（1ml）を
加え、室温で１時間撹拌する。溶媒および過剰の無水酢
酸を減圧下に留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマ
トグラフィに付す。メタノールおよびクロロホルム（1:
9,v/v）の混液で展開して、11−アセチル−８−カルバ
モイルオキシメチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−
14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−イル＝アセ
テート（9mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.9（1H,s）,7.31（1H,d,J＝
1.5Hz）,7.17（1H,d,J＝1.5Hz）,6.70（1H,s）,5.06（1
H,dd,J＝2,12.7Hz）,4.78（2H,broad）,4.35（1H,dd,J
＝5,12.7Hz）,3.96（1H,dd,J＝2,14.7Hz）,3.71（1H,d,
J＝14.7Hz）,3.19（1H,d,J＝6.5Hz）,3.15（1H,dd,J＝
2,5Hz）,2.81（1H,dd,J＝2,6.5Hz）,2.40（3H,s）,1.90
（3H,s） SI 質量分析:m/z 406（M+＋１） 実施例９ 6,9−ジヒドロキシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（20mg）の
ピリジン（500μ）溶液に無水酢酸（16μ）を加
え、室温で一夜放置する。反応混合物を減圧下で蒸発乾
固し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付し、メタノールおよびクロロホルム（5:95,v/
v）の混液で溶出する。目的とする分画を合し、減圧下
で蒸発乾固して、11−アセチル−４−ホルミル−９−ヒ
ドロキシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテ
トラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−
トリエン−６−イル＝アセテート（19.5mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.85（1H,s）,7.27（1H,d,J＝
1.5Hz）,7.20（1H,d,J＝1.5Hz）,6.21（1H,s）,6.14（1
H,s）,4.50（1H,broad s）,3.87（1H,dd,J＝15,2Hz）,
3.61（1H,dd,J＝15,6.4Hz）,2.93（1H,ddd,J＝6.4,6.4,
2Hz）,2.77（1H,d,J＝6.4Hz）,2.31（3H,s）,2.18（3H,
s） EI 質量分析:m/z 344（M+） 実施例10 6,9−ジヒドロキシ−４−ジメトキシメチル−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カル
バメート（35mg）のピリジン（1ml）溶液に無水酢酸（1
00μ）を加え、室温で一夜放置する。反応混合物を減
圧下で蒸発乾固し、残留油状物を分取用薄層クロマトグ
ラフィに付し、メタノールおよびクロロホルム（1:9,v/
v）の混液で展開し、11−アセチル−８−カルバモイル
オキシメチル−９−ヒドロキシ−４−ジメトキシメチル
−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.
02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−イル
＝アセテート（22mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3＋CD3OD）:6.88（1H,d,J＝2Hz）,
6.77（1H,d,J＝2Hz）,5.37（1H,s）,4.53（1H,dd,J＝1
2,3Hz）,3.87（1H,dd,J＝15,2Hz）,3.73（1H,d,J＝15H
z）,3.30（6H,s）,3.20（1H,d,J＝6Hz）,2.83（1H,dd,J
＝6,2Hz）,2.33（3H,s）,1.89（3H,s） EI 質量分析:m/z 451（M+） さらに、同じ分取用薄層クロマトグラフィから11−アセ
チル−８−カルバモイルオキシメチル−４−ジメトキシ
メチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−
ジイル＝ジアセテート（11mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.92（1H,d,J＝2Hz）,6.77（1
H,d,J＝2Hz）,5.37（1H,s）,4.37（2H,d,J＝6Hz）,4.03
（1H,dd,J＝15,2Hz）,3.83（1H,t,J＝6Hz）,3.73（1H,
d,J＝15Hz）,3.41（1H,d,J＝6Hz）,3.30（6H,s）,2.80
（1H,dd,J＝6,2Hz）,2.33（3H,s）,2.23（3H,s）,1.97
（3H,s） EI 質量分析:m/z 493（M+） 実施例11 ４−ジエトキシメチル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カル
バメート（17mg）のピリジン（1ml）溶液に無水酢酸（2
0μ）を加え、室温で一夜放置する。反応混合物を減
圧下で蒸発乾固した後、残留油状物を分取用薄層クロマ
トグラフィに付し、メタノールおよびクロロホルム（5:
95,v/v）の混液で展開して、11−アセチル−８−カルバ
モイルオキシメチル−４−ジエトキシメチル−９−ヒド
ロキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−イ
ル＝アセテート（7mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.87（1H,d,J＝2Hz）,6.77（1
H,d,J＝2Hz）,5.43（1H,s）,4.90（1H,dd,J＝12,2Hz）,
4.33（1H,dd,J＝12,6Hz）,3.87（1H,dd,J＝15,2Hz）,3.
63（1H,d,J＝15Hz）,3.53（4H,q,J＝7Hz）,3.10（1H,d,
J＝6Hz）,3.07（1H,dd,J＝6,2Hz）,2.73（1H,dd,J＝6,2
Hz）,2.33（3H,s）,1.83（3H,s）,1.17（6H,t,J＝7Hz） EI 質量分析:m/z 479（M+） 実施例12 6,9−ジヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（4
mg）をピリジン（1ml）に溶解し、無水酢酸（50μ）
を加え、室温で一夜放置する。反応混合物を減圧下で蒸
発乾固し、残留油状物を分取用薄層クロマトグラフィに
付し、メタノールおよびクロロホルム（5:95,v/v）の混
液で展開して、８−アセトキシメチル−11−アセチル−
４−ホルミル−９−ヒドロキシ−14−オキサ−1,11−ジ
アザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−
2,4,6−トリエン−６−イル＝アセテート（1.5mg）を得
る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.90（1H,s）,7.31（1H,d,J＝
2Hz）,7.15（1H,d,J＝2Hz）,5.65（1H,s）,4.97（1H,d
d,J＝12,2Hz）,4.32（1H,dd,J＝12,6.7Hz）,3.94（1H,d
d,J＝15,2Hz）,3.72（1H,d,J＝15Hz）,3.25（1H,dd,J＝
6.7,2Hz）,3.18（1H,d,J＝6,5Hz）,2.80（1H,dd,J＝6.
5,2Hz）,2.39（3H,s）,2.07（3H,s）,1.88（3H,s） EI 質量分析:m/z 404（M+） 実施例13 6,9−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カル
バメート（21mg）のピリジン（1ml）溶液に無水酢酸（3
4μ）を加え、室温で一夜放置する。反応混合物を減
圧下に蒸発乾固し、残留油状物を分取用薄層クロマトグ
ラフィに付し、メタノールおよびクロロホルム（5:95,v
/v）の混液で展開して、４−アセトキシメチル−11−ア
セチル−８−カルバモイルオキシメチル−９−ヒドロキ
シ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−イル
＝アセテート（24mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.77（1H,d,J＝2Hz）,6.63（1
H,d,J＝2Hz）,5.03（2H,s）,4.87（1H,dd,J＝12,2Hz）,
4.33（1H,dd,J＝12,5Hz）,3.90（1H,dd,J＝15,2Hz）,3.
63（1H,d,J＝15Hz）,3.20−3.05（2H,m）,2.77（1H,dd,
J＝6,2Hz）,2.33（3H,s）,2.10（3H,s）,1.87（3H,s） EI 質量分析:m/z 449（M+） 実施例14 ４−ヒドロキシメチル−８−メチレン−14−オキサ−1,
11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラ
デカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジオール（10mg）をピリ
ジン（1ml）に溶解し、無水酢酸（100μ）を加え、室
温で一夜放置する。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、
残留油状物を分取用薄層クロマトグラフィに付し、メタ
ノールおよびクロロホルム（5:95,v/v）の混液で展開し
て、４−アセトキシメチル−11−アセチル−９−ヒドロ
キシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテトラ
シクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリ
エン−６−イル＝アセテート（6mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.80（1H,d,J＝2Hz）,6.73（1
H,d,J＝2Hz）,6.07（1H,s）,6.03（1H,s）,5.00（2H,
s）,3.83（1H,dd,J＝15,2Hz）,3.63（1H,dd,J＝15,6H
z）,3.00（1H,ddd,J＝6,6,2Hz）,2.80（1H,d,J＝6Hz）,
2.30（3H,s）,2.20（3H,s）,2.07（3H,s） EI 質量分析:m/z 388（M+） 実施例15 6,9−ジヒドロキシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（5mg）をメ
タノール（2ml）に溶解し、常温常圧下水素ガス中で２
時間10％パラジウム一炭素を用い接触還元に付す。反応
混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固して、４−ヒ
ドロキシメチル−８−メチル−14−オキサ−1,11−ジア
ザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,
4,6−トリエン−6,9−ジオールの油状残渣を得る。この
油状物をピリジン（1ml）に溶解し、無水酢酸（20μ
）を加え、室温で一夜放置する。得られた混合物を減
圧下に蒸発乾固して得た油状物を分取用薄層クロマトグ
ラフィに付す。メタノールおよびクロロホルム（5:95,v
/v）の混液で展開して、４−アセトキシメチル−11−ア
セチル−９−ヒドロキシ−８−メチル−14−オキサ−1,
11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラ
デカ−2,4,6−トリエン−６−イル＝アセテート（3mg）
を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.74（1H,d,J＝2Hz）,6.61（1
H,d,J＝2Hz）,5.02（2H,s）,3.90（1H,dd,J＝14.5,2.3H
z）,3.68（1H,d,J＝14.5Hz）,3.13（1H,d,J＝6Hz）,3.0
4（1H,q,J＝7Hz）,2.82（1H,dd,J＝6,2Hz）,2.33（3H,
s）,2.10（3H,s）,1.94（3H,s）,1.31（3H,d,J＝7Hz） EI 質量分析:m/z 390（M+） 実施例16 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（140mg）のメタノール（10ml）溶液を常温常圧下水素
ガス中で２時間、10％パラジウム炭素を用い接触還元に
付す。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固し
て、6,9−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−14−
オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメート（105mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,DCl＋D2O,pD≒１）:6.68（1H,s）,6.55
（1H,s）,5.22（1H,dd,J＝11.5,6Hz）,4.67（1H,dd,J＝
11.5,1.5Hz）,4.54（2H,s）,4.16（1H,d,J＝16Hz）,4.0
6（1H,dd,J＝16,5.7Hz）,3.80−3.64（3H,m）13 C NMR δ（ppm,DCl＋D2O,pD≒１）:159.3（ｓ）,155.
7（ｓ）,146.6（ｓ）,142.3（ｓ）,110.8（ｄ）,110.4
（ｄ）,110.3（ｓ）,90.9（ｓ）,63.6（ｔ）,61.0
（ｔ）,49.6（ｔ）,43.6（ｄ）,36.3（ｄ）,36.2（ｄ） SI 質量分析:m/z 324（M+＋１） 実施例17 11−アセチル−４−ホルミル−８−カルバモイルオキシ
メチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−
ジイル＝ジアセテート（20mg）を酢酸エチル（5ml）に
溶解し、常温常圧下２時間、10％パラジウム−炭素を用
い接触還元に付す。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下
に蒸発乾固する。残留油状物を分取用薄層クロマトグラ
フィに付し、メタノールおよびクロロホルム（5:95,v/
v）の混液で展開して、11−アセチル−８−カルバモイ
ルオキシメチル−４−ヒドロキシメチル−14−オキサ−
1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テト
ラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテート
（17mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3＋CD3OD）:6.80（1H,s）,6.70（1
H,s）,4.57（2H,s）,4.10−3.70（3H,m）,3.50（1H,d,J
＝6Hz）,2.83（1H,dd,J＝6,2Hz）,2.33（3H,s）,2.23
（3H,s）,1.97（3H,s） EI 質量分析:m/z 449（M+） 実施例18 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（30mg）のメタノール（3ml）溶液に水素化ホウ素ナト
リウム（40mg）を加え、室温で１時間撹拌する。溶媒を
減圧留去した後、残渣を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイ
オンHP−20」（商標名，三菱化成工業株式会社製）を充
填したカラムクロマトグラフィに付す。50％メタノール
で溶出し、目的化合物を含む分画を集める。溶媒を留去
して得た6,9−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−1
4−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメートをピリジン（1ml）に溶解する。この溶
液に無水酢酸（0.5ml）を加え、得られる溶液を室温で
一夜放置する。高真空ポンプで溶媒を留去すると油状物
が得られ、これを分取用薄層クロマトグラフィに付す。
メタノールおよびクロロホルム（1:9,v/v）の混液で展
開して、４−アセトキシメチル−11−アセチル−８−カ
ルバモイルオキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテ
トラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−
トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテート（12mg）を得
る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.78（1H,dd,J＝1.3Hz）,6.62
（1H,d,J＝1.3Hz）,5.02（2H,s）,4.65（2H,broad s）,
4.33（2H,d,J＝6.2Hz）,4.01（1H,dd,J＝2.1,15Hz）,3.
83（1H,t,J＝6.2Hz）,3.68（1H,d,J＝15Hz）,3.40（1H,
d,J＝6.5Hz）,2.81（1H,dd,J＝2.1,6.5Hz）,2.38（3H,
s）,2.23（3H,s）,2.21（3H,s）,2.00（3H,s） EI 質量分析:m/z 491（M+） 実施例19 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（50mg）の無水メタノール（20ml）溶液に無水の塩化水
素含有メタノール（塩化水素含量:10％w/w）（200μ
）を加え、室温で一夜放置する。この溶液にトリエチ
ルアミン（75μ）を加え、得られる溶液を減圧下に蒸
発乾固する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付
し、メタノールおよびクロロホルム（1:4,v/v）の混液
で展開して、6,9−ジヒドロキシ−４−ジメトキシメチ
ル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イル
メチル＝カルバメート（51mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,ピリジン−d5）:7.13（1H,s）,6,93（1
H,s）,6.00（1H,m）,5.50（1H,m）,5.43（1H,s）,4.20
−3.70（3H,m）,3.33（6H,s）,3.10（1H,m）,2.20（1H,
m） SI 質量分析:m/z 368（M+＋１） 実施例20 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（75mg）の無水エタノール（20ml）溶液に無水の塩化水
素含有エタノール（塩化水素含量:10％w/v）（100μ
）を加え、室温で２時間放置する。反応混合物を減圧
下に蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付す。メタノールおよびクロロホルム（1:9,v/
v）の混液で溶出し、目的とする分画を集め、減圧下で
蒸発乾固し、４−ジエトキシメチル−6,9−ジヒドロキ
シ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イル
メチル＝カルバメート（90mg）を得る。
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（100mg）を水（3ml）に溶解し、無水酢酸（30μ）を
加え、室温で３時間撹拌する。反応混合物を分取用薄層
クロマトグラフィに付し、クロロホルムおよびアセトン
（1:1,v/v）の混液で展開して、11−アセチル−４−ホ
ルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11−ジア
ザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,
4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバート（80.5m
g）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:9.9（1H,s）,7.00（1H,d,J＝2
Hz）,6.9（1H,d,J＝2Hz）,4.7−4.5（2H,m）,3.85−3.7
5（2H,m）,3.00−2.85（1H,m）,1.85（3H,s） SI 質量分析:m/z 364（M+＋１） 実施例７ ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバート（5
0mg）のピリジン（2ml）溶液に塩化４−ブロモベンゾイ
ル（170mg）を加え、室温で１時間撹拌する。得られた
溶液を室温で一夜放置し、溶媒を減圧留去する。残渣に
重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル溶液を減圧下、蒸発乾固して得た
残渣（52mg）を分取用薄層クロマトグラフィに付す。メ
タノールおよびクロロホルム（1:9,v/v）の混液で展開
して、11−（４−ブロモベンゾイル）−４−ホルミル−
6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラ
シクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリ
エン−８−イルメチル＝カルバート（26mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD＋CDCl3）:9.88（1H,s）,7.50（2
H,d,J＝8.5Hz）,7.33（2H,d,J＝8.5Hz）,7.02（1H,d,J
＝1.3Hz）,6.99（1H,d,J＝1.3Hz）,4.65（2H,m）,3.97
（1H,dd,J＝2,15Hz）,3.09（1H,d,J＝15Hz）,3.40（2H,
m）,2.90（1H,dd,J＝2,7Hz） SI 質量分析:m/z 506（M+＋３）,504（M+＋１） 実施例８ ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（20mg）のメタノール（2ml）溶液に無水酢酸（1ml）を
加え、室温で１時間撹拌する。溶媒および過剰の無水酢
酸を減圧下に留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマ
トグラフィに付す。メタノールおよびクロロホルム（1:
9,v/v）の混液で展開して、11−アセチル−８−カルバ
モイルオキシメチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−
14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−イル＝アセ
テート（9mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.9（1H,s）,7.31（1H,d,J＝
1.5Hz）,7.17（1H,d,J＝1.5Hz）,6.70（1H,s）,5.06（1
H,dd,J＝2,12.7Hz）,4.78（2H,broad）,4.35（1H,dd,J
＝5,12.7Hz）,3.96（1H,dd,J＝2,14.7Hz）,3.71（1H,d,
J＝14.7Hz）,3.19（1H,d,J＝6.5Hz）,3.15（1H,dd,J＝
2,5Hz）,2.81（1H,dd,J＝2,6.5Hz）,2.40（3H,s）,1.90
（3H,s） SI 質量分析:m/z 406（M+＋１） 実施例９ 6,9−ジヒドロキシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（20mg）の
ピリジン（500μ）溶液に無水酢酸（16μ）を加
え、室温で一夜放置する。反応混合物を減圧下で蒸発乾
固し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付し、メタノールおよびクロロホルム（5:95,v/
v）の混液で溶出する。目的とする分画を合し、減圧下
で蒸発乾固して、11−アセチル−４−ホルミル−９−ヒ
ドロキシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテ
トラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−
トリエン−６−イル＝アセテート（19.5mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.85（1H,s）,7.27（1H,d,J＝
1.5Hz）,7.20（1H,d,J＝1.5Hz）,6.21（1H,s）,6.14（1
H,s）,4.50（1H,broad s）,3.87（1H,dd,J＝15,2Hz）,
3.61（1H,dd,J＝15,6.4Hz）,2.93（1H,ddd,J＝6.4,6.4,
2Hz）,2.77（1H,d,J＝6.4Hz）,2.31（3H,s）,2.18（3H,
s） EI 質量分析:m/z 344（M+） 実施例10 6,9−ジヒドロキシ−４−ジメトキシメチル−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カル
バメート（35mg）のピリジン（1ml）溶液に無水酢酸（1
00μ）を加え、室温で一夜放置する。反応混合物を減
圧下で蒸発乾固し、残留油状物を分取用薄層クロマトグ
ラフィに付し、メタノールおよびクロロホルム（1:9,v/
v）の混液で展開し、11−アセチル−８−カルバモイル
オキシメチル−９−ヒドロキシ−４−ジメトキシメチル
−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.
02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−イル
＝アセテート（22mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3＋CD3OD）:6.88（1H,d,J＝2Hz）,
6.77（1H,d,J＝2Hz）,5.37（1H,s）,4.53（1H,dd,J＝1
2,3Hz）,3.87（1H,dd,J＝15,2Hz）,3.73（1H,d,J＝15H
z）,3.30（6H,s）,3.20（1H,d,J＝6Hz）,2.83（1H,dd,J
＝6,2Hz）,2.33（3H,s）,1.89（3H,s） EI 質量分析:m/z 451（M+） さらに、同じ分取用薄層クロマトグラフィから11−アセ
チル−８−カルバモイルオキシメチル−４−ジメトキシ
メチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−
ジイル＝ジアセテート（11mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.92（1H,d,J＝2Hz）,6.77（1
H,d,J＝2Hz）,5.37（1H,s）,4.37（2H,d,J＝6Hz）,4.03
（1H,dd,J＝15,2Hz）,3.83（1H,t,J＝6Hz）,3.73（1H,
d,J＝15Hz）,3.41（1H,d,J＝6Hz）,3.30（6H,s）,2.80
（1H,dd,J＝6,2Hz）,2.33（3H,s）,2.23（3H,s）,1.97
（3H,s） EI 質量分析:m/z 493（M+） 実施例11 ４−ジエトキシメチル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カル
バメート（17mg）のピリジン（1ml）溶液に無水酢酸（2
0μ）を加え、室温で一夜放置する。反応混合物を減
圧下で蒸発乾固した後、残留油状物を分取用薄層クロマ
トグラフィに付し、メタノールおよびクロロホルム（5:
95,v/v）の混液で展開して、11−アセチル−８−カルバ
モイルオキシメチル−４−ジエトキシメチル−９−ヒド
ロキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−イ
ル＝アセテート（7mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.87（1H,d,J＝2Hz）,6.77（1
H,d,J＝2Hz）,5.43（1H,s）,4.90（1H,dd,J＝12,2Hz）,
4.33（1H,dd,J＝12,6Hz）,3.87（1H,dd,J＝15,2Hz）,3.
63（1H,d,J＝15Hz）,3.53（4H,q,J＝7Hz）,3.10（1H,d,
J＝6Hz）,3.07（1H,dd,J＝6,2Hz）,2.73（1H,dd,J＝6,2
Hz）,2.33（3H,s）,1.83（3H,s）,1.17（6H,t,J＝7Hz） EI 質量分析:m/z 479（M+） 実施例12 6,9−ジヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（4
mg）をピリジン（1ml）に溶解し、無水酢酸（50μ）
を加え、室温で一夜放置する。反応混合物を減圧下で蒸
発乾固し、残留油状物を分取用薄層クロマトグラフィに
付し、メタノールおよびクロロホルム（5:95,v/v）の混
液で展開して、８−アセトキシメチル−11−アセチル−
４−ホルミル−９−ヒドロキシ−14−オキサ−1,11−ジ
アザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−
2,4,6−トリエン−６−イル＝アセテート（1.5mg）を得
る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.90（1H,s）,7.31（1H,d,J＝
2Hz）,7.15（1H,d,J＝2Hz）,5.65（1H,s）,4.97（1H,d
d,J＝12,2Hz）,4.32（1H,dd,J＝12,6.7Hz）,3.94（1H,d
d,J＝15,2Hz）,3.72（1H,d,J＝15Hz）,3.25（1H,dd,J＝
6.7,2Hz）,3.18（1H,d,J＝6,5Hz）,2.80（1H,dd,J＝6.
5,2Hz）,2.39（3H,s）,2.07（3H,s）,1.88（3H,s） EI 質量分析:m/z 404（M+） 実施例13 6,9−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カル
バメート（21mg）のピリジン（1ml）溶液に無水酢酸（3
4μ）を加え、室温で一夜放置する。反応混合物を減
圧下に蒸発乾固し、残留油状物を分取用薄層クロマトグ
ラフィに付し、メタノールおよびクロロホルム（5:95,v
/v）の混液で展開して、４−アセトキシメチル−11−ア
セチル−８−カルバモイルオキシメチル−９−ヒドロキ
シ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−イル
＝アセテート（24mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.77（1H,d,J＝2Hz）,6.63（1
H,d,J＝2Hz）,5.03（2H,s）,4.87（1H,dd,J＝12,2Hz）,
4.33（1H,dd,J＝12,5Hz）,3.90（1H,dd,J＝15,2Hz）,3.
63（1H,d,J＝15Hz）,3.20−3.05（2H,m）,2.77（1H,dd,
J＝6,2Hz）,2.33（3H,s）,2.10（3H,s）,1.87（3H,s） EI 質量分析:m/z 449（M+） 実施例14 ４−ヒドロキシメチル−８−メチレン−14−オキサ−1,
11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラ
デカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジオール（10mg）をピリ
ジン（1ml）に溶解し、無水酢酸（100μ）を加え、室
温で一夜放置する。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、
残留油状物を分取用薄層クロマトグラフィに付し、メタ
ノールおよびクロロホルム（5:95,v/v）の混液で展開し
て、４−アセトキシメチル−11−アセチル−９−ヒドロ
キシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテトラ
シクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリ
エン−６−イル＝アセテート（6mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.80（1H,d,J＝2Hz）,6.73（1
H,d,J＝2Hz）,6.07（1H,s）,6.03（1H,s）,5.00（2H,
s）,3.83（1H,dd,J＝15,2Hz）,3.63（1H,dd,J＝15,6H
z）,3.00（1H,ddd,J＝6,6,2Hz）,2.80（1H,d,J＝6Hz）,
2.30（3H,s）,2.20（3H,s）,2.07（3H,s） EI 質量分析:m/z 388（M+） 実施例15 6,9−ジヒドロキシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（5mg）をメ
タノール（2ml）に溶解し、常温常圧下水素ガス中で２
時間10％パラジウム一炭素を用い接触還元に付す。反応
混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固して、４−ヒ
ドロキシメチル−８−メチル−14−オキサ−1,11−ジア
ザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,
4,6−トリエン−6,9−ジオールの油状残渣を得る。この
油状物をピリジン（1ml）に溶解し、無水酢酸（20μ
）を加え、室温で一夜放置する。得られた混合物を減
圧下に蒸発乾固して得た油状物を分取用薄層クロマトグ
ラフィに付す。メタノールおよびクロロホルム（5:95,v
/v）の混液で展開して、４−アセトキシメチル−11−ア
セチル−９−ヒドロキシ−８−メチル−14−オキサ−1,
11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラ
デカ−2,4,6−トリエン−６−イル＝アセテート（3mg）
を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.74（1H,d,J＝2Hz）,6.61（1
H,d,J＝2Hz）,5.02（2H,s）,3.90（1H,dd,J＝14.5,2.3H
z）,3.68（1H,d,J＝14.5Hz）,3.13（1H,d,J＝6Hz）,3.0
4（1H,q,J＝7Hz）,2.82（1H,dd,J＝6,2Hz）,2.33（3H,
s）,2.10（3H,s）,1.94（3H,s）,1.31（3H,d,J＝7Hz） EI 質量分析:m/z 390（M+） 実施例16 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（140mg）のメタノール（10ml）溶液を常温常圧下水素
ガス中で２時間、10％パラジウム炭素を用い接触還元に
付す。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固し
て、6,9−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−14−
オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメート（105mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,DCl＋D2O,pD≒１）:6.68（1H,s）,6.55
（1H,s）,5.22（1H,dd,J＝11.5,6Hz）,4.67（1H,dd,J＝
11.5,1.5Hz）,4.54（2H,s）,4.16（1H,d,J＝16Hz）,4.0
6（1H,dd,J＝16,5.7Hz）,3.80−3.64（3H,m）13 C NMR δ（ppm,DCl＋D2O,pD≒１）:159.3（ｓ）,155.
7（ｓ）,146.6（ｓ）,142.3（ｓ）,110.8（ｄ）,110.4
（ｄ）,110.3（ｓ）,90.9（ｓ）,63.6（ｔ）,61.0
（ｔ）,49.6（ｔ）,43.6（ｄ）,36.3（ｄ）,36.2（ｄ） SI 質量分析:m/z 324（M+＋１） 実施例17 11−アセチル−４−ホルミル−８−カルバモイルオキシ
メチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−
ジイル＝ジアセテート（20mg）を酢酸エチル（5ml）に
溶解し、常温常圧下２時間、10％パラジウム−炭素を用
い接触還元に付す。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下
に蒸発乾固する。残留油状物を分取用薄層クロマトグラ
フィに付し、メタノールおよびクロロホルム（5:95,v/
v）の混液で展開して、11−アセチル−８−カルバモイ
ルオキシメチル−４−ヒドロキシメチル−14−オキサ−
1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テト
ラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテート
（17mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3＋CD3OD）:6.80（1H,s）,6.70（1
H,s）,4.57（2H,s）,4.10−3.70（3H,m）,3.50（1H,d,J
＝6Hz）,2.83（1H,dd,J＝6,2Hz）,2.33（3H,s）,2.23
（3H,s）,1.97（3H,s） EI 質量分析:m/z 449（M+） 実施例18 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（30mg）のメタノール（3ml）溶液に水素化ホウ素ナト
リウム（40mg）を加え、室温で１時間撹拌する。溶媒を
減圧留去した後、残渣を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイ
オンHP−20」（商標名，三菱化成工業株式会社製）を充
填したカラムクロマトグラフィに付す。50％メタノール
で溶出し、目的化合物を含む分画を集める。溶媒を留去
して得た6,9−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−1
4−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメートをピリジン（1ml）に溶解する。この溶
液に無水酢酸（0.5ml）を加え、得られる溶液を室温で
一夜放置する。高真空ポンプで溶媒を留去すると油状物
が得られ、これを分取用薄層クロマトグラフィに付す。
メタノールおよびクロロホルム（1:9,v/v）の混液で展
開して、４−アセトキシメチル−11−アセチル−８−カ
ルバモイルオキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテ
トラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−
トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテート（12mg）を得
る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.78（1H,dd,J＝1.3Hz）,6.62
（1H,d,J＝1.3Hz）,5.02（2H,s）,4.65（2H,broad s）,
4.33（2H,d,J＝6.2Hz）,4.01（1H,dd,J＝2.1,15Hz）,3.
83（1H,t,J＝6.2Hz）,3.68（1H,d,J＝15Hz）,3.40（1H,
d,J＝6.5Hz）,2.81（1H,dd,J＝2.1,6.5Hz）,2.38（3H,
s）,2.23（3H,s）,2.21（3H,s）,2.00（3H,s） EI 質量分析:m/z 491（M+） 実施例19 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（50mg）の無水メタノール（20ml）溶液に無水の塩化水
素含有メタノール（塩化水素含量:10％w/w）（200μ
）を加え、室温で一夜放置する。この溶液にトリエチ
ルアミン（75μ）を加え、得られる溶液を減圧下に蒸
発乾固する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付
し、メタノールおよびクロロホルム（1:4,v/v）の混液
で展開して、6,9−ジヒドロキシ−４−ジメトキシメチ
ル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イル
メチル＝カルバメート（51mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,ピリジン−d5）:7.13（1H,s）,6,93（1
H,s）,6.00（1H,m）,5.50（1H,m）,5.43（1H,s）,4.20
−3.70（3H,m）,3.33（6H,s）,3.10（1H,m）,2.20（1H,
m） SI 質量分析:m/z 368（M+＋１） 実施例20 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（75mg）の無水エタノール（20ml）溶液に無水の塩化水
素含有エタノール（塩化水素含量:10％w/v）（100μ
）を加え、室温で２時間放置する。反応混合物を減圧
下に蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付す。メタノールおよびクロロホルム（1:9,v/
v）の混液で溶出し、目的とする分画を集め、減圧下で
蒸発乾固し、４−ジエトキシメチル−6,9−ジヒドロキ
シ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イル
メチル＝カルバメート（90mg）を得る。
SI 質量分析:m/z 396（M+＋１）
実施例21
４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（40mg）を1N水酸化ナトリウム水溶液（4ml）に溶解
し、アルゴン雰囲気下に50℃で100分間加熱する。反応
混合物を冷却し、1N塩酸（4ml）で中和し、得られた水
溶液を凍結乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィに付し、メタノールおよびクロロホルム（1:4,
v/v）の混液で溶出する。目的とする分画を集め、減圧
下で蒸発乾固して、6,9−ジヒドロキシ−８−メチレン
−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.
02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カル
バルデヒド（23mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:9.81（1H,s）,7.05（1H,d,J＝
1.3Hz）,6.90（1H,d,J＝1.3Hz）,6.80（1H,d,J＝1.6H
z）,6.07（1H,d,J＝1.6Hz）,3.76−3.68（2H,m）,2.40
（1H,m）,2.30（1H,m） SI 質量分析:m/z 261（M+＋１） 実施例22 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（100mg）を1N水酸化ナトリウム水溶液（10ml）に溶解
し、得られる薄黄色の溶液を室温で72時間放置する。反
応混合物を1N塩酸で中和後、凍結乾燥する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、メタノールおよ
びクロロホルム（1:9,v/v）の混液で溶出する。目的と
する分画を集め、減圧下に蒸発乾固して、４−ヒドロキ
シメチル−８−メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテ
トラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−
トリエン−6,9−ジオール（21mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:6.60（1H,s）,6.58（1H,d,J＝
2Hz）,6.36（1H,s）,5.87（1H,d,J＝2Hz）,4.47（2H,
s）,3.77−3.57（2H,m）,2.43−2.20（2H,m） SI 質量分析:m/z 263（M+＋１） 同じ溶媒系でさらに溶出して、6,9−ジヒドロキシ−８
−ヒドロキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラ
シクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリ
エン−４−カルバルデヒド（4.5mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:9.87（1H,s）,7.00（1H,d,J＝
2Hz）,6.83（1H,d,J＝2Hz）,4.50（1H,dd,J＝12,3Hz）,
4.10（1H,dd,J＝12,6Hz）,3.80−3.60（2H,m）,2.60−
2.33（2H,m） SI 質量分析:m/z 279（M+＋１） 実施例23 11−アセチル−４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメート（55mg）をアセトン（2ml）およびヨウ
化メチル（2ml）の混液に溶解する。この溶液に炭酸カ
リウム（150mg）を加え、窒素雰囲気下に45℃で一夜撹
拌する。この混合物を室温に冷却し濾過後、濾過残渣を
クロロホルムおよびアセトン（1:1,v/v,10ml）の混液で
洗浄する。濾液と洗液を合わせ、減圧下に蒸発乾固す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、
クロロホルムおよびアセトン（4:1,v/v）の混液で溶出
する。目的とする分画を集め、減圧下に蒸発乾固し、残
渣を分取用薄層クロマトグラフィに付す。クロロホルム
およびメタノール（1:1,v/v）の混液で展開して、11−
アセチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イル
メチル＝カルバメート（11mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.95（1H,s）,7.23（1H,s）,
6.93（1H,s）,5.08（1H,dd,J＝1.4,13Hz）,4.79（2H,s
like）,4.58（1H,dd,J＝4.1,13Hz）,3.99（1H,dd,J＝2.
3,14.9Hz）,3.96（3H,s）,3.67（1H,d,J＝14.9Hz）,3.2
8（1H,d,J＝4.1Hz）,3.22（1H,d,J＝6.3Hz）,2.80（1H,
dd,J＝2.3,6.3Hz）,1.88（3H,s） EI 質量分析:m/z 377（M+＋１） さらに、同じ分取用薄層クロマトグラフィから11−アセ
チル−４−ホルミル−6,9−ジメトキシ−14−オキサ−
1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テト
ラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメ
ート（20mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.93（1H,s）,7.13（1H,s）,
6.91（1H,s）,4.66（1H,dd,J＝6.3,11.3Hz）,4.64（2H,
s）,4.31（1H,dd,J＝2.7,11.3Hz）,3.93（3H,s）,3.66
（3H,s）,3.44（1H,dd,J＝2.7,6.3Hz）,3.25（1H,d,J＝
6.3Hz）,2.86（1H,dd,J＝2.3,6.3Hz）,1.87（3H,s） EI 質量分析:391（M+） 実施例24 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（50mg）をメタノール（5ml）に溶解する。アニリン
（0.05ml）をこの溶液に加え、混合物を室温で３時間放
置して、6,9−ジヒドロキシ−４−フェニルイミノメチ
ル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イル
メチル＝カルバメートを含む溶液を得る。この溶液に10
％パラジウム−炭素（100mg）を加え、水素雰囲気（4.5
気圧）下に室温で２時間撹拌する。この混合物をセルロ
ース粉末を濾過助剤として濾過し、濾過残渣をメタノー
ル（20ml）で洗浄する。濾液と洗液を合わせ、減圧下に
蒸発乾固し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付
す。クロロホルム，メタノールおよび水（65:25,4v/v/
v）の混液で展開して、４−アニリノメチル−6,9−ジヒ
ドロキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.
4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−
イルメチル＝カルバメート（25mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:7.0−7.2（2H）,6.3−6.5（5
H）,5.2−4.4（3H,m）,4.18（2H,s）,3.9−3.2（3H,
m）,2.6（1H,m） SI 質量分析:m/z 399（M+＋１）,421（M+＋23） 実施例25 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（50mg）を塩化メシル（12μ）を含むピリジン（1.19
ml）に溶解する。この溶液を窒素雰囲気下にドライアイ
ス−四塩化炭素浴中で１時間撹拌する。溶媒を減圧下に
留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付す。ク
ロロホルムおよびメタノールの混液で展開して、４−ホ
ルミル−6,9−ジヒドロキシ−11−メシル−14−オキサ
−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テ
トラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバ
メート（47mg）を得る。
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（40mg）を1N水酸化ナトリウム水溶液（4ml）に溶解
し、アルゴン雰囲気下に50℃で100分間加熱する。反応
混合物を冷却し、1N塩酸（4ml）で中和し、得られた水
溶液を凍結乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィに付し、メタノールおよびクロロホルム（1:4,
v/v）の混液で溶出する。目的とする分画を集め、減圧
下で蒸発乾固して、6,9−ジヒドロキシ−８−メチレン
−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.
02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カル
バルデヒド（23mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:9.81（1H,s）,7.05（1H,d,J＝
1.3Hz）,6.90（1H,d,J＝1.3Hz）,6.80（1H,d,J＝1.6H
z）,6.07（1H,d,J＝1.6Hz）,3.76−3.68（2H,m）,2.40
（1H,m）,2.30（1H,m） SI 質量分析:m/z 261（M+＋１） 実施例22 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（100mg）を1N水酸化ナトリウム水溶液（10ml）に溶解
し、得られる薄黄色の溶液を室温で72時間放置する。反
応混合物を1N塩酸で中和後、凍結乾燥する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、メタノールおよ
びクロロホルム（1:9,v/v）の混液で溶出する。目的と
する分画を集め、減圧下に蒸発乾固して、４−ヒドロキ
シメチル−８−メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテ
トラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−
トリエン−6,9−ジオール（21mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:6.60（1H,s）,6.58（1H,d,J＝
2Hz）,6.36（1H,s）,5.87（1H,d,J＝2Hz）,4.47（2H,
s）,3.77−3.57（2H,m）,2.43−2.20（2H,m） SI 質量分析:m/z 263（M+＋１） 同じ溶媒系でさらに溶出して、6,9−ジヒドロキシ−８
−ヒドロキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラ
シクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリ
エン−４−カルバルデヒド（4.5mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:9.87（1H,s）,7.00（1H,d,J＝
2Hz）,6.83（1H,d,J＝2Hz）,4.50（1H,dd,J＝12,3Hz）,
4.10（1H,dd,J＝12,6Hz）,3.80−3.60（2H,m）,2.60−
2.33（2H,m） SI 質量分析:m/z 279（M+＋１） 実施例23 11−アセチル−４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメート（55mg）をアセトン（2ml）およびヨウ
化メチル（2ml）の混液に溶解する。この溶液に炭酸カ
リウム（150mg）を加え、窒素雰囲気下に45℃で一夜撹
拌する。この混合物を室温に冷却し濾過後、濾過残渣を
クロロホルムおよびアセトン（1:1,v/v,10ml）の混液で
洗浄する。濾液と洗液を合わせ、減圧下に蒸発乾固す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、
クロロホルムおよびアセトン（4:1,v/v）の混液で溶出
する。目的とする分画を集め、減圧下に蒸発乾固し、残
渣を分取用薄層クロマトグラフィに付す。クロロホルム
およびメタノール（1:1,v/v）の混液で展開して、11−
アセチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イル
メチル＝カルバメート（11mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.95（1H,s）,7.23（1H,s）,
6.93（1H,s）,5.08（1H,dd,J＝1.4,13Hz）,4.79（2H,s
like）,4.58（1H,dd,J＝4.1,13Hz）,3.99（1H,dd,J＝2.
3,14.9Hz）,3.96（3H,s）,3.67（1H,d,J＝14.9Hz）,3.2
8（1H,d,J＝4.1Hz）,3.22（1H,d,J＝6.3Hz）,2.80（1H,
dd,J＝2.3,6.3Hz）,1.88（3H,s） EI 質量分析:m/z 377（M+＋１） さらに、同じ分取用薄層クロマトグラフィから11−アセ
チル−４−ホルミル−6,9−ジメトキシ−14−オキサ−
1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テト
ラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメ
ート（20mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.93（1H,s）,7.13（1H,s）,
6.91（1H,s）,4.66（1H,dd,J＝6.3,11.3Hz）,4.64（2H,
s）,4.31（1H,dd,J＝2.7,11.3Hz）,3.93（3H,s）,3.66
（3H,s）,3.44（1H,dd,J＝2.7,6.3Hz）,3.25（1H,d,J＝
6.3Hz）,2.86（1H,dd,J＝2.3,6.3Hz）,1.87（3H,s） EI 質量分析:391（M+） 実施例24 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（50mg）をメタノール（5ml）に溶解する。アニリン
（0.05ml）をこの溶液に加え、混合物を室温で３時間放
置して、6,9−ジヒドロキシ−４−フェニルイミノメチ
ル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イル
メチル＝カルバメートを含む溶液を得る。この溶液に10
％パラジウム−炭素（100mg）を加え、水素雰囲気（4.5
気圧）下に室温で２時間撹拌する。この混合物をセルロ
ース粉末を濾過助剤として濾過し、濾過残渣をメタノー
ル（20ml）で洗浄する。濾液と洗液を合わせ、減圧下に
蒸発乾固し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付
す。クロロホルム，メタノールおよび水（65:25,4v/v/
v）の混液で展開して、４−アニリノメチル−6,9−ジヒ
ドロキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.
4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−
イルメチル＝カルバメート（25mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:7.0−7.2（2H）,6.3−6.5（5
H）,5.2−4.4（3H,m）,4.18（2H,s）,3.9−3.2（3H,
m）,2.6（1H,m） SI 質量分析:m/z 399（M+＋１）,421（M+＋23） 実施例25 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（50mg）を塩化メシル（12μ）を含むピリジン（1.19
ml）に溶解する。この溶液を窒素雰囲気下にドライアイ
ス−四塩化炭素浴中で１時間撹拌する。溶媒を減圧下に
留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付す。ク
ロロホルムおよびメタノールの混液で展開して、４−ホ
ルミル−6,9−ジヒドロキシ−11−メシル−14−オキサ
−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テ
トラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバ
メート（47mg）を得る。
SI 質量分析:m/z 400（M+＋１）
実施例26
４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（32mg）をN,N−ジメチルホルムアミド（1.0ml）および
ピリジン（1.0ml）の混液に溶解する。この溶液に氷水
浴中窒素雰囲気下で撹拌しながら、塩化オクタノイル
（17μ）を加える。混合物を氷水浴中窒素雰囲気下に
２時間撹拌後、減圧下に蒸発乾固する。残渣を分取用薄
層クロマトグラフィに付し、クロロホルムおよびメタノ
ールの混液で展開して、４−ホルミル−6,9−ジヒドロ
キシ−11−オクタノイル−14−オキサ−1,11−ジアザテ
トラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−
トリエン−８−イルメチル＝カルバメート（33mg）を得
る。
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（32mg）をN,N−ジメチルホルムアミド（1.0ml）および
ピリジン（1.0ml）の混液に溶解する。この溶液に氷水
浴中窒素雰囲気下で撹拌しながら、塩化オクタノイル
（17μ）を加える。混合物を氷水浴中窒素雰囲気下に
２時間撹拌後、減圧下に蒸発乾固する。残渣を分取用薄
層クロマトグラフィに付し、クロロホルムおよびメタノ
ールの混液で展開して、４−ホルミル−6,9−ジヒドロ
キシ−11−オクタノイル−14−オキサ−1,11−ジアザテ
トラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−
トリエン−８−イルメチル＝カルバメート（33mg）を得
る。
SI 質量分析:m/z 448（M+＋１）
実施例27
6,9−ジヒドロキシ−４−ジメトキシメチル−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カル
バメート（22mg）および重炭酸ナトリウム（12mg）を水
（0.5ml）に溶解する。この溶液に氷水浴中撹拌下、ク
ロロ蟻酸ベンジル（0.02ml）を加える。混合物を氷水浴
中で30分間撹拌後、分取用薄層クロマトグラフィに付
す。クロロホルムおよびメタノールの混液で展開して、
11−ベンジルオキシカルボニル−6,9−ジヒドロキシ−
４−ジメトキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテト
ラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−ト
リエン−８−イルメチル＝カルバメート（15mg）を得
る。
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カル
バメート（22mg）および重炭酸ナトリウム（12mg）を水
（0.5ml）に溶解する。この溶液に氷水浴中撹拌下、ク
ロロ蟻酸ベンジル（0.02ml）を加える。混合物を氷水浴
中で30分間撹拌後、分取用薄層クロマトグラフィに付
す。クロロホルムおよびメタノールの混液で展開して、
11−ベンジルオキシカルボニル−6,9−ジヒドロキシ−
４−ジメトキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテト
ラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−ト
リエン−８−イルメチル＝カルバメート（15mg）を得
る。
EI 質量分析:m/z 501（M+）
実施例28
11−ベンジルオキシカルボニル−6,9−ジヒドロキシ−
４−ジメトキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテト
ラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−ト
リエン−８−イルメチル＝カルバメート（15mg）をピリ
ジン（1.0ml）および無水酢酸（0.5ml）の混液に溶解
し、室温で１日撹拌する。溶液に４−ジメチルアミノピ
リジン（触媒量）を加え、室温で12時間撹拌する。反応
混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留物を分取用薄層クロ
マトグラフィに付す。クロロホルムおよびメタノールの
混液で展開して、11−ベンジルオキシカルボニル−８−
カルバモイルオキシメチル−４−ジメトキシメチル−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテート（17mg）を得る。
４−ジメトキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテト
ラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−ト
リエン−８−イルメチル＝カルバメート（15mg）をピリ
ジン（1.0ml）および無水酢酸（0.5ml）の混液に溶解
し、室温で１日撹拌する。溶液に４−ジメチルアミノピ
リジン（触媒量）を加え、室温で12時間撹拌する。反応
混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留物を分取用薄層クロ
マトグラフィに付す。クロロホルムおよびメタノールの
混液で展開して、11−ベンジルオキシカルボニル−８−
カルバモイルオキシメチル−４−ジメトキシメチル−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテート（17mg）を得る。
SI 質量分析:m/z 586（M+＋１）
実施例29
11−ベンジルオキシカルボニル−８−カルバモイルオキ
シメチル−４−ジメトキシメチル−14−オキサ−1,11−
ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ
−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテート（270m
g）をメタノール（10ml）に溶解する。この溶液に10％
パラジウム−炭素（300mg）を加え、水素雰囲気下（20p
si）に室温で１時間撹拌する。反応混合物をセルロース
粉末を濾過助剤として濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固
する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付し、メタ
ノールおよびクロロホルムの混液で展開して、８−カル
バモイルオキシメチル−４−ジメトキシメチル−14−オ
キサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.
010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテート（80mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.95（1H,s）,6.77（1H,s）,
5.37（1H,s）,4.63（2H,broad s）,4.34（2H,d,J＝6H
z）,3.99（1H,dd,J＝3,15Hz）,3.83（1H,t,J＝6Hz）,3.
61（1H,d,J＝15Hz）,3.30（6H,s）,2.35（3H,s）,2.22
（3H,s） SI 質量分析:m/z 452（M+＋１） 実施例30 11−アセチル−４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメート（25mg）をテトラヒドロフラン（2.5m
l）に溶解し、この溶液を水酸化ナトリウム（40％オイ
ル含有,3mg）のテトラヒドロフラン（0.5ml）懸濁液に
加える。この混合物に氷水浴中で塩化オクタノイル（12
μ）のテトラヒドロフラン（108μ）溶液を加え、
１時間氷水浴中で撹拌する。室温で36時間撹拌した後、
塩化オクタノイル（50μ）を追加し、室温で３時間撹
拌する。次いでこの反応混合物を分取用薄層クロマトグ
ラフィに付す。クロロホルムおよびアセトン（1:1,v/
v）の混液で展開して、11−アセチル−８−カルバモイ
ルオキシメチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−14−
オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−イル＝オク
タノエート（7mg）を得る。
シメチル−４−ジメトキシメチル−14−オキサ−1,11−
ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ
−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテート（270m
g）をメタノール（10ml）に溶解する。この溶液に10％
パラジウム−炭素（300mg）を加え、水素雰囲気下（20p
si）に室温で１時間撹拌する。反応混合物をセルロース
粉末を濾過助剤として濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固
する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付し、メタ
ノールおよびクロロホルムの混液で展開して、８−カル
バモイルオキシメチル−４−ジメトキシメチル−14−オ
キサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.
010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテート（80mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.95（1H,s）,6.77（1H,s）,
5.37（1H,s）,4.63（2H,broad s）,4.34（2H,d,J＝6H
z）,3.99（1H,dd,J＝3,15Hz）,3.83（1H,t,J＝6Hz）,3.
61（1H,d,J＝15Hz）,3.30（6H,s）,2.35（3H,s）,2.22
（3H,s） SI 質量分析:m/z 452（M+＋１） 実施例30 11−アセチル−４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメート（25mg）をテトラヒドロフラン（2.5m
l）に溶解し、この溶液を水酸化ナトリウム（40％オイ
ル含有,3mg）のテトラヒドロフラン（0.5ml）懸濁液に
加える。この混合物に氷水浴中で塩化オクタノイル（12
μ）のテトラヒドロフラン（108μ）溶液を加え、
１時間氷水浴中で撹拌する。室温で36時間撹拌した後、
塩化オクタノイル（50μ）を追加し、室温で３時間撹
拌する。次いでこの反応混合物を分取用薄層クロマトグ
ラフィに付す。クロロホルムおよびアセトン（1:1,v/
v）の混液で展開して、11−アセチル−８−カルバモイ
ルオキシメチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−14−
オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−イル＝オク
タノエート（7mg）を得る。
SI 質量分析:m/z 490（M+＋１）
実施例31
11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４−ホ
ルミル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−
ジイル＝ジアセテート（29mg）のアセトン（2ml）溶液
に氷水浴中で三酸化クロム（26mg），水（76μ）およ
び硫酸（22μ）の混合物を加える。氷水浴中で30分間
撹拌した後、イソプロピルアルコール（2ml）を加え
る。得られた混合物を水（10ml）に加え、クロロホルム
およびメタノール（2:1,v/v）（10ml×５）の混液で抽
出する。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、
次いで減圧下に蒸発乾固する。残渣を分取用薄層クロマ
トグラフィに付し、クロロホルム，メタノールおよび水
（65:25:4,v/v/v）の混液で展開して、6,9−ジアセトキ
シ−８−カルバモイルオキシメチル−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−４−カルボン酸（5mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:7.34（1H,s）,7.19（1H,s）,
4.25（1H,dd,J＝8.1,11.7Hz）,4.1−3.5（4H）,2.95（1
H,d,J＝7.2Hz）,2.30（3H,s）,2.13（3H,s） SI 質量分析:m/z 444（M+＋23）,422（M+＋１） 実施例32 6,9−ジアセトキシ−８−カルバモイルオキシメチル−1
4−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カルボン酸
（12mg）のメタノール（2ml）溶液に室温でジアゾメタ
ン（過剰）のジエチルエーテル溶液を加える。この混合
物を室温で20分間放置し、次いで減圧下に蒸発乾固す
る。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付し、クロロ
ホルムおよびメタノール（15:1,v/v）の混液で展開し
て、6,9−ジアセトキシ−８−カルバモイルオキシメチ
ル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カル
ボン酸メチル（5mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:7.47（1H,s）,7.30（1H,s）,
4.62（2H,broad s）,4.32（2H,d,J＝5.4Hz）,3.86（4H,
s）,2.37（3H,s）,2.20（3H,s） 実施例33 6,9−ジヒドロキシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（30mg）の
N,N−ジメチルホルムアミド（1.0ml）溶液に氷水浴中で
水素化ナトリウム（40％オイル含有,4.6mg）のN,N−ジ
メチルホルムアミド（0.5ml）懸濁液を加える。この混
合物に氷水浴中でヨウ化メチル（7.2μ）のN,N−ジメ
チルホルムアミド（0.1ml）溶液を加える。氷水浴中で
１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、
残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付し、クロロホル
ムおよびメタノール（8:1,v/v）の混液で展開して、９
−ヒドロキシ−６−メトキシ−８−メチレン−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（1
9mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.90（1H,s）,7.13（1H,d,J＝
2Hz）,6.97（1H,d,J＝2Hz）,6.63（1H,d,J＝2Hz）,6.17
（1H,d,J＝2Hz）,3.97（3H,s）,3.89（1H,dd,J＝2,14.9
Hz）,3.58（1H,dd,J＝4.5,14.9Hz）,2.3−3.0（4H） SI 質量分析:m/z 275（M+＋１） さらに、同じ分取用薄層クロマトグラフィから６−メト
キシ−11−メチル−８−メチレン−14−オキサ−1,11−
ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ
−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（2mg）を得
る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.89（1H,s）,7.12（1H,d,J＝
1.4Hz）,6.96（1H,d,J＝1.4Hz）,6.61（1H,d,J＝1.4H
z）,6.16（1H,d,J＝1.4Hz）,3.99（3H,s）,3.83（1H,d
d,J＝1.9,15Hz）,3.64（1H,dd,J＝6.2,15Hz）,2.43（3
H,s）,1.89（1H,ddd,J＝1.9,6.2,6.8Hz）,1.79（1H,d,J
＝6.8Hz） 実施例34 6,9−ジアセトキシ−８−カルバモイルオキシメチル−1
4−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カルボン酸
メチル（5mg）のピリジン（1.0ml）溶液に無水酢酸（0.
5ml）を加え、室温で５時間撹拌する。反応混合物を減
圧下に蒸発乾固し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィ
に付し、クロロホルムおよびメタノール（30:1,v/v）の
混液で展開して、6,9−ジアセトキシ−11−アセチル−
８−カルバモイルオキシメチル−14−オキサ−1,11−ジ
アザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−
2,4,6−トリエン−４−カルボン酸メチル（5mg）を得
る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:7.44（1H,d,J＝1.1Hz）,7.31
（1H,d,J＝1.1Hz）,4.63（2H,broad s）,4.39（1H,dd,J
＝7.0,11.9Hz）,4.33（1H,dd,J＝4.3,11.9Hz）,4.04（1
H,dd,J＝2.4,14.9Hz）,3.89（3H,s）,3.86（1H,dd,J＝
4.3,7.0Hz）,3.74（1H,d,J＝14.9Hz）,3.40（1H,d,J＝
6.8Hz）,2.82（1H,dd,J＝2.4,6.8Hz）,2.38（3H,s）,2.
24（3H,s）,1.97（3H,s） SI 質量分析:m/z 478（M+＋１） 実施例35 6,9−ジヒドロキシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（151mg）の
メタノール（15ml）溶液に６％塩化水素−メタノール溶
液（0.5ml）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌
し、減圧下に蒸発乾固して、４−ジメトキシメチル−８
−メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ
［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−
6,9−ジオールの粗生成物（286mg）を得る。この粗生成
物（260mg）をピリジン（5.0ml）および無水酢酸（2.5m
l）の混液に溶解する。この溶液に４−ジメチルアミノ
ピリジン（25mg）を加え、室温で２日間撹拌し、減圧下
に蒸発乾固する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに
付し、クロロホルムおよびアセトン（15:1,v/v）の混液
で展開して、11−アセチル−４−ジメトキシメチル−８
−メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ
［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−
6,9−ジイル＝ジアセテートのＡ異性体（100mg）を得
る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.82（1H,s）,6.77（1H,s）,
6.17（1H,s）,5.78（1H,s）,5.35（1H,s）,4.08（1H,d
d,J＝2.7,14.9Hz）,3.72（1H,d,J＝14.9Hz）,3.35（1H,
d,J＝6.3Hz）,3.29（6H,s）,2.99（1H,dd,J＝2.7,6.3H
z）,2.34（3H,s）,2.24（3H,s）,1.87（3H,s） SI 質量分析:m/z 433（M+＋１） さらに、同じ分取用薄層クロマトグラフィから11−アセ
チル−４−ジメトキシメチル−８−メチレン−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテ
ートのＢ異性体（100mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.96（1H,d,J＝2Hz）,6.90（1
H,d,J＝2Hz）,6.18（1H,s）,5.53（1H,s）,5.34（1H,
s）,3.97（1H,dd,J＝2.7,14.4Hz）,3.60（1H,dd,J＝5.
4,14.4Hz）,3.30（6H,s）,2.90−3.15（2H）,2.32（3H,
s）,2.25（3H,s）,2.22（3H,s） SI 質量分析:m/z 433（M+＋１） 実施例36 11−アセチル−４−ジメトキシメチル−８−メチレン−
14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテートのＢ異性体（12mg）を塩化メチレンに溶解
し、ドライアイス−四塩化炭素浴中で30分間オゾンを吹
き込み、次いで窒素を３分間通気する。この混合物に、
ドライアイス−四塩化炭素浴中、窒素雰囲気下に硫化ジ
メチル（0.5ml）を加え、得られる混合物を10分間撹拌
する。室温で15分間放置した後、減圧下に蒸発乾固し、
残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付す。ｎ−ヘキサ
ンおよび酢酸エチル（1:2,v/v）の混液で展開して、11
−アセチル−４−ジメトキシメチル−８−オキソ−14−
オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテートのＢ異性体（2mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.97（1H,d,J＝1.6Hz）,6.969
（1H,d,J＝1.6Hz）,5.35（1H,s）,4.05（1H,dd,J＝1.4,
14.6Hz）,3.65（1H,dd,J＝6.2,14.6Hz）,3.33（3H,s）,
3.32（3H,s）,3.35−3.29（1H）,3.16（1H,dt,J＝1.4,
6.2Hz）,2.38（3H,s）,2.26（3H,s）,2.22（3H,s） SI 質量分析:m/z 435（M+＋１） 実施例37 11−アセチル−４−ジメトキシメチル−８−メチレン−
14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテートのＡ異性体（45mg）を塩化メチレン（15m
l）に溶解し、ドライアイス−四塩化炭素浴中で10分間
オゾンを吹き込み、次いで３分間窒素を通気する。この
混合物に、ドライアイス−四塩化炭素浴中、窒素雰囲気
下に硫化ジメチル（0.5ml）を加え、室温で20分間放置
し、減圧下に蒸発乾固する。残渣を分取用薄層クロマト
グラフィに付し、ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル（1:2,
v/v）の混液で展開して、11−アセチル−４−ジメトキ
シメチル−８−オキソ−14−オキサ−1,11−ジアザテト
ラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−ト
リエン−6,9−ジイル＝ジアセテートのＡ異性体（34m
g）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.86（1H,d,J＝0.8Hz）,6.84
（1H,d,J＝0.8Hz）,5.35（1H,s）,4.10（1H,dd,J＝2.7,
14.6Hz）,3.75（1H,d,J＝14.6Hz）,3.31（3H,s）,3.29
（3H,s）,3.23（1H,d,J＝6.2Hz）,3.04（1H,dd,J＝1.9,
6.2Hz）,2.36（3H,s）,2.23（3H,s）,1.94（3H,s） SI 質量分析:m/z 435（M+＋１） 実施例38 11−アセチル−４−ジメトキシメチル−８−オキソ−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテートのＡ異性体（6mg）のアセトン（0.5ml）溶
液にｐ−トルエンスルホン酸（1mg）を加える。この混
合物を室温で１時間撹拌し、次いで分取用薄層クロマト
グラフィに付し、クロロホルムおよびアセトン（5:1,v/
v）の混液で展開して、４−ホルミル−８−オキソ−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテート（1mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:7.20（1H,d,J＝1.4Hz）,7.05
（1H,d,J＝1.4Hz）,3.77（1H,dd,J＝2.7,13.5Hz）,2.94
（1H,d,J＝13.5Hz）,2.38（3H,s）,2.26（1H,d,J＝6.8H
z）,2.15−2.20（1H）,2.17（3H,s） SI 質量分析:m/z 369（M+＋23） 実施例39 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（100mg）のメタノール（5ml）溶液にヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（90mg）および重炭酸ナトリウム（106mg）を
加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に蒸
発乾固する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付
し、クロロホルム，メタノールおよび水（6:4:1,v/v/
v）の混液で展開して、6,9−ジヒドロキシ−４−ヒドロ
キシイミノメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシ
クロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエ
ン−８−イルメチル＝カルバメート（105mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:7.94（1H,s）， SI 質量分析:m/z 337（M+＋１）,359（M+＋23） 実施例40 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（50mg）のメタノール（5ml）溶液に重炭酸ナトリウム
（27mg）およびセミカルバジド塩酸塩（35mg）を加え、
室温で１時間撹拌後、減圧下に蒸発乾固する。残渣を分
取用薄層クロマトグラフィに付し、クロロホルム，メタ
ノールおよび水（6:4:1,v/v/v）の混液で展開して、6,9
−ジヒドロキシ−４−セミカルバゾノメチル−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カル
バメート（59mg）を得る。
ルミル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−
ジイル＝ジアセテート（29mg）のアセトン（2ml）溶液
に氷水浴中で三酸化クロム（26mg），水（76μ）およ
び硫酸（22μ）の混合物を加える。氷水浴中で30分間
撹拌した後、イソプロピルアルコール（2ml）を加え
る。得られた混合物を水（10ml）に加え、クロロホルム
およびメタノール（2:1,v/v）（10ml×５）の混液で抽
出する。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、
次いで減圧下に蒸発乾固する。残渣を分取用薄層クロマ
トグラフィに付し、クロロホルム，メタノールおよび水
（65:25:4,v/v/v）の混液で展開して、6,9−ジアセトキ
シ−８−カルバモイルオキシメチル−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−４−カルボン酸（5mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:7.34（1H,s）,7.19（1H,s）,
4.25（1H,dd,J＝8.1,11.7Hz）,4.1−3.5（4H）,2.95（1
H,d,J＝7.2Hz）,2.30（3H,s）,2.13（3H,s） SI 質量分析:m/z 444（M+＋23）,422（M+＋１） 実施例32 6,9−ジアセトキシ−８−カルバモイルオキシメチル−1
4−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カルボン酸
（12mg）のメタノール（2ml）溶液に室温でジアゾメタ
ン（過剰）のジエチルエーテル溶液を加える。この混合
物を室温で20分間放置し、次いで減圧下に蒸発乾固す
る。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付し、クロロ
ホルムおよびメタノール（15:1,v/v）の混液で展開し
て、6,9−ジアセトキシ−８−カルバモイルオキシメチ
ル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カル
ボン酸メチル（5mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:7.47（1H,s）,7.30（1H,s）,
4.62（2H,broad s）,4.32（2H,d,J＝5.4Hz）,3.86（4H,
s）,2.37（3H,s）,2.20（3H,s） 実施例33 6,9−ジヒドロキシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（30mg）の
N,N−ジメチルホルムアミド（1.0ml）溶液に氷水浴中で
水素化ナトリウム（40％オイル含有,4.6mg）のN,N−ジ
メチルホルムアミド（0.5ml）懸濁液を加える。この混
合物に氷水浴中でヨウ化メチル（7.2μ）のN,N−ジメ
チルホルムアミド（0.1ml）溶液を加える。氷水浴中で
１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、
残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付し、クロロホル
ムおよびメタノール（8:1,v/v）の混液で展開して、９
−ヒドロキシ−６−メトキシ−８−メチレン−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（1
9mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.90（1H,s）,7.13（1H,d,J＝
2Hz）,6.97（1H,d,J＝2Hz）,6.63（1H,d,J＝2Hz）,6.17
（1H,d,J＝2Hz）,3.97（3H,s）,3.89（1H,dd,J＝2,14.9
Hz）,3.58（1H,dd,J＝4.5,14.9Hz）,2.3−3.0（4H） SI 質量分析:m/z 275（M+＋１） さらに、同じ分取用薄層クロマトグラフィから６−メト
キシ−11−メチル−８−メチレン−14−オキサ−1,11−
ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ
−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（2mg）を得
る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.89（1H,s）,7.12（1H,d,J＝
1.4Hz）,6.96（1H,d,J＝1.4Hz）,6.61（1H,d,J＝1.4H
z）,6.16（1H,d,J＝1.4Hz）,3.99（3H,s）,3.83（1H,d
d,J＝1.9,15Hz）,3.64（1H,dd,J＝6.2,15Hz）,2.43（3
H,s）,1.89（1H,ddd,J＝1.9,6.2,6.8Hz）,1.79（1H,d,J
＝6.8Hz） 実施例34 6,9−ジアセトキシ−８−カルバモイルオキシメチル−1
4−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カルボン酸
メチル（5mg）のピリジン（1.0ml）溶液に無水酢酸（0.
5ml）を加え、室温で５時間撹拌する。反応混合物を減
圧下に蒸発乾固し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィ
に付し、クロロホルムおよびメタノール（30:1,v/v）の
混液で展開して、6,9−ジアセトキシ−11−アセチル−
８−カルバモイルオキシメチル−14−オキサ−1,11−ジ
アザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−
2,4,6−トリエン−４−カルボン酸メチル（5mg）を得
る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:7.44（1H,d,J＝1.1Hz）,7.31
（1H,d,J＝1.1Hz）,4.63（2H,broad s）,4.39（1H,dd,J
＝7.0,11.9Hz）,4.33（1H,dd,J＝4.3,11.9Hz）,4.04（1
H,dd,J＝2.4,14.9Hz）,3.89（3H,s）,3.86（1H,dd,J＝
4.3,7.0Hz）,3.74（1H,d,J＝14.9Hz）,3.40（1H,d,J＝
6.8Hz）,2.82（1H,dd,J＝2.4,6.8Hz）,2.38（3H,s）,2.
24（3H,s）,1.97（3H,s） SI 質量分析:m/z 478（M+＋１） 実施例35 6,9−ジヒドロキシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（151mg）の
メタノール（15ml）溶液に６％塩化水素−メタノール溶
液（0.5ml）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌
し、減圧下に蒸発乾固して、４−ジメトキシメチル−８
−メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ
［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−
6,9−ジオールの粗生成物（286mg）を得る。この粗生成
物（260mg）をピリジン（5.0ml）および無水酢酸（2.5m
l）の混液に溶解する。この溶液に４−ジメチルアミノ
ピリジン（25mg）を加え、室温で２日間撹拌し、減圧下
に蒸発乾固する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに
付し、クロロホルムおよびアセトン（15:1,v/v）の混液
で展開して、11−アセチル−４−ジメトキシメチル−８
−メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ
［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−
6,9−ジイル＝ジアセテートのＡ異性体（100mg）を得
る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.82（1H,s）,6.77（1H,s）,
6.17（1H,s）,5.78（1H,s）,5.35（1H,s）,4.08（1H,d
d,J＝2.7,14.9Hz）,3.72（1H,d,J＝14.9Hz）,3.35（1H,
d,J＝6.3Hz）,3.29（6H,s）,2.99（1H,dd,J＝2.7,6.3H
z）,2.34（3H,s）,2.24（3H,s）,1.87（3H,s） SI 質量分析:m/z 433（M+＋１） さらに、同じ分取用薄層クロマトグラフィから11−アセ
チル−４−ジメトキシメチル−８−メチレン−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテ
ートのＢ異性体（100mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.96（1H,d,J＝2Hz）,6.90（1
H,d,J＝2Hz）,6.18（1H,s）,5.53（1H,s）,5.34（1H,
s）,3.97（1H,dd,J＝2.7,14.4Hz）,3.60（1H,dd,J＝5.
4,14.4Hz）,3.30（6H,s）,2.90−3.15（2H）,2.32（3H,
s）,2.25（3H,s）,2.22（3H,s） SI 質量分析:m/z 433（M+＋１） 実施例36 11−アセチル−４−ジメトキシメチル−８−メチレン−
14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテートのＢ異性体（12mg）を塩化メチレンに溶解
し、ドライアイス−四塩化炭素浴中で30分間オゾンを吹
き込み、次いで窒素を３分間通気する。この混合物に、
ドライアイス−四塩化炭素浴中、窒素雰囲気下に硫化ジ
メチル（0.5ml）を加え、得られる混合物を10分間撹拌
する。室温で15分間放置した後、減圧下に蒸発乾固し、
残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付す。ｎ−ヘキサ
ンおよび酢酸エチル（1:2,v/v）の混液で展開して、11
−アセチル−４−ジメトキシメチル−８−オキソ−14−
オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテートのＢ異性体（2mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.97（1H,d,J＝1.6Hz）,6.969
（1H,d,J＝1.6Hz）,5.35（1H,s）,4.05（1H,dd,J＝1.4,
14.6Hz）,3.65（1H,dd,J＝6.2,14.6Hz）,3.33（3H,s）,
3.32（3H,s）,3.35−3.29（1H）,3.16（1H,dt,J＝1.4,
6.2Hz）,2.38（3H,s）,2.26（3H,s）,2.22（3H,s） SI 質量分析:m/z 435（M+＋１） 実施例37 11−アセチル−４−ジメトキシメチル−８−メチレン−
14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテートのＡ異性体（45mg）を塩化メチレン（15m
l）に溶解し、ドライアイス−四塩化炭素浴中で10分間
オゾンを吹き込み、次いで３分間窒素を通気する。この
混合物に、ドライアイス−四塩化炭素浴中、窒素雰囲気
下に硫化ジメチル（0.5ml）を加え、室温で20分間放置
し、減圧下に蒸発乾固する。残渣を分取用薄層クロマト
グラフィに付し、ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル（1:2,
v/v）の混液で展開して、11−アセチル−４−ジメトキ
シメチル−８−オキソ−14−オキサ−1,11−ジアザテト
ラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−ト
リエン−6,9−ジイル＝ジアセテートのＡ異性体（34m
g）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.86（1H,d,J＝0.8Hz）,6.84
（1H,d,J＝0.8Hz）,5.35（1H,s）,4.10（1H,dd,J＝2.7,
14.6Hz）,3.75（1H,d,J＝14.6Hz）,3.31（3H,s）,3.29
（3H,s）,3.23（1H,d,J＝6.2Hz）,3.04（1H,dd,J＝1.9,
6.2Hz）,2.36（3H,s）,2.23（3H,s）,1.94（3H,s） SI 質量分析:m/z 435（M+＋１） 実施例38 11−アセチル−４−ジメトキシメチル−８−オキソ−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテートのＡ異性体（6mg）のアセトン（0.5ml）溶
液にｐ−トルエンスルホン酸（1mg）を加える。この混
合物を室温で１時間撹拌し、次いで分取用薄層クロマト
グラフィに付し、クロロホルムおよびアセトン（5:1,v/
v）の混液で展開して、４−ホルミル−８−オキソ−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテート（1mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:7.20（1H,d,J＝1.4Hz）,7.05
（1H,d,J＝1.4Hz）,3.77（1H,dd,J＝2.7,13.5Hz）,2.94
（1H,d,J＝13.5Hz）,2.38（3H,s）,2.26（1H,d,J＝6.8H
z）,2.15−2.20（1H）,2.17（3H,s） SI 質量分析:m/z 369（M+＋23） 実施例39 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（100mg）のメタノール（5ml）溶液にヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（90mg）および重炭酸ナトリウム（106mg）を
加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に蒸
発乾固する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付
し、クロロホルム，メタノールおよび水（6:4:1,v/v/
v）の混液で展開して、6,9−ジヒドロキシ−４−ヒドロ
キシイミノメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシ
クロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエ
ン−８−イルメチル＝カルバメート（105mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:7.94（1H,s）， SI 質量分析:m/z 337（M+＋１）,359（M+＋23） 実施例40 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（50mg）のメタノール（5ml）溶液に重炭酸ナトリウム
（27mg）およびセミカルバジド塩酸塩（35mg）を加え、
室温で１時間撹拌後、減圧下に蒸発乾固する。残渣を分
取用薄層クロマトグラフィに付し、クロロホルム，メタ
ノールおよび水（6:4:1,v/v/v）の混液で展開して、6,9
−ジヒドロキシ−４−セミカルバゾノメチル−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カル
バメート（59mg）を得る。
SI 質量分析:m/z 379（M+＋１）
実施例41
４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（50mg）のメタノール（5ml）溶液に重炭酸ナトリウム
（27mg）および４−フェニルセミカルバジド塩酸塩（59
mg）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧
下に蒸発乾固する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィ
に付し、クロロホルムおよびメタノール（3:1,v/v）の
混液で展開して、6,9−ジヒドロキシ−４−（４−フェ
ニルセミカルバゾノメチル）−14−オキサ−1,11−ジア
ザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,
4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート（64m
g）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）： 5.0−5.3（1H）,4.4−4.8（2H）,3.5−3.8（2H）,2.4−
2.8（2H） SI 質量分析:m/z 455（M+＋１） 実施例42 6,9−ジヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（9
8mg）のメタノール（3ml）溶液に無水酢酸（40μ）を
加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に蒸
発乾固する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付
し、クロロホルムおよびメタノール（10:1,v/v）の混液
で展開して、11−アセチル−6,9−ジヒドロキシ−８−
ヒドロキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシ
クロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエ
ン−４−カルバルデヒド（71mg）を得る。
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（50mg）のメタノール（5ml）溶液に重炭酸ナトリウム
（27mg）および４−フェニルセミカルバジド塩酸塩（59
mg）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧
下に蒸発乾固する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィ
に付し、クロロホルムおよびメタノール（3:1,v/v）の
混液で展開して、6,9−ジヒドロキシ−４−（４−フェ
ニルセミカルバゾノメチル）−14−オキサ−1,11−ジア
ザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,
4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート（64m
g）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）： 5.0−5.3（1H）,4.4−4.8（2H）,3.5−3.8（2H）,2.4−
2.8（2H） SI 質量分析:m/z 455（M+＋１） 実施例42 6,9−ジヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−14−オキ
サ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］
テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデヒド（9
8mg）のメタノール（3ml）溶液に無水酢酸（40μ）を
加える。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に蒸
発乾固する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付
し、クロロホルムおよびメタノール（10:1,v/v）の混液
で展開して、11−アセチル−6,9−ジヒドロキシ−８−
ヒドロキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシ
クロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエ
ン−４−カルバルデヒド（71mg）を得る。
SI 質量分析:m/z 321（M+＋１）
実施例43
11−アセチル−6,9−ジヒドロキシ−８−ヒドロキシメ
チル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.
02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カル
バルデヒド（18mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（1.0
ml）溶液に、氷水浴中、イソシアン酸フェニル（12.5μ
）のN,N−ジメチルホルムアミド（1.25ml）溶液を加
える。この混合物を氷水浴中で30分間撹拌し、室温でさ
らに１時間撹拌する。この混合物を減圧下に蒸発乾固
し、分取用薄層クロマトグラフィに付し、クロロホルム
およびメタノール（15:1,v/v）の混液で展開して、11−
アセチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−６−（Ｎ−
フェニルカルバモイルオキシ）−14−オキサ−1,11−ジ
アザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−
2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝Ｎ−フェニルカル
バメート（12mg）を得る。
チル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.
02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カル
バルデヒド（18mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（1.0
ml）溶液に、氷水浴中、イソシアン酸フェニル（12.5μ
）のN,N−ジメチルホルムアミド（1.25ml）溶液を加
える。この混合物を氷水浴中で30分間撹拌し、室温でさ
らに１時間撹拌する。この混合物を減圧下に蒸発乾固
し、分取用薄層クロマトグラフィに付し、クロロホルム
およびメタノール（15:1,v/v）の混液で展開して、11−
アセチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−６−（Ｎ−
フェニルカルバモイルオキシ）−14−オキサ−1,11−ジ
アザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−
2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝Ｎ−フェニルカル
バメート（12mg）を得る。
SI 質量分析:m/z 559（M+＋１）
実施例44
11−ベンジルオキシカルボニル−6,9−ジヒドロキシ−
４−ジメトキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテト
ラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−ト
リエン−８−イルメチル＝カルバメート（400mg）のピ
リジン（10ml）および無水酢酸（5ml）の溶液に４−ジ
メチルアミノピリジン（10mg）を加える。混合物を室温
で一夜撹拌し、減圧下に蒸発乾固する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルムおよび
メタノール（50:1,v/v）の混液で溶出する。目的とする
分画を集め、減圧下に蒸発乾固して、11−ベンジルオキ
シカルボニル−８−カルバモイルオキシメチル−４−ジ
メトキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシク
ロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン
−6,9−ジイル＝ジアセテート（458mg）を得る。
４−ジメトキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテト
ラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−ト
リエン−８−イルメチル＝カルバメート（400mg）のピ
リジン（10ml）および無水酢酸（5ml）の溶液に４−ジ
メチルアミノピリジン（10mg）を加える。混合物を室温
で一夜撹拌し、減圧下に蒸発乾固する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルムおよび
メタノール（50:1,v/v）の混液で溶出する。目的とする
分画を集め、減圧下に蒸発乾固して、11−ベンジルオキ
シカルボニル−８−カルバモイルオキシメチル−４−ジ
メトキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシク
ロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン
−6,9−ジイル＝ジアセテート（458mg）を得る。
SI 質量分析:m/z 586（M+＋１）
実施例45
11−ベンジルオキシカルボニル−８−カルバモイルオキ
シメチル−４−ジメトキシメチル−14−オキサ−1,11−
ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ
−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテート（100m
g）のメタノール（10ml）溶液に10％パラジウム−炭素
（50mg）を加え、水素雰囲気下（20psi）、室温で１時
間撹拌する。反応混合物をセルロース粉末を濾過助剤と
して濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固する。残渣を分取
用薄層クロマトグラフィに付し、クロロホルムおよびメ
タノール（10:1,v/v）の混液で展開して、８−カルバモ
イルオキシメチル−４−ジメトキシメチル−14−オキサ
−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テ
トラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテー
トのＡ異性体（31mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.95（1H,s）,6.77（1H,s）,
5.37（1H,s）,4.63（2H,broad s）,4.34（2H,d,J＝6H
z）,3.99（1H,dd,J＝3,15Hz）,3.83（1H,t,J＝6Hz）,3.
61（1H,d,J＝15Hz）,3.30（6H,s）,3.0−3.2（1H）,2.3
5（3H,s）,2.22（3H,s） SI 質量分析:m/z 452（M+＋１） さらに、同じ分取用薄層クロマトグラフィから８−カル
バモイルオキシメチル−４−ジメトキシメチル−14−オ
キサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.
010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテートのＢ異性体（41mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.94（1H,s）,6.86（1H,s）,
5.30（1H,s）,4.5−5.0（4H）,4.25（1H,dd,J＝3.2,7.2
Hz）,3.91（1H,dd,J＝2.7,14.4Hz）,3.61（1H,dd,J＝6.
3,14.4Hz）,3.31（6H,s）,2.77（1H,d,J＝6.3Hz）,2.3
−2.5（1H）,2.31（3H,s）,2.12（3H,s） SI 質量分析:m/z 452（M+＋１） 実施例46 水素化ナトリウム（40％オイル含有,4mg）のテトラヒド
ロフラン（0.5ml）懸濁液に、氷水浴中、８−カルバモ
イルオキシメチル−４−ジメトキシメチル−14−オキサ
−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テ
トラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテー
トのＢ異性体（20mg）のテトラヒドロフラン（2.0mg）
溶液を加える。この溶液に、氷水浴中、ヨウ化メチルを
加え、室温で３時間撹拌した後、反応混合液に、氷水浴
中、酢酸（0.1ml）を加える。得られた混合物を減圧下
に蒸発乾固し、残留油状物を分取用薄層クロマトグラフ
ィに付し、クロロホルムおよびメタノール（8:1,v/v）
の混液で展開して、８−カルバモイルオキシメチル−４
−ジメトキシメチル−11−メチル−14−オキサ−1,11−
ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ
−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテート（11m
g）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.92（1H,d,J＝1Hz）,6.84（1
H,d,J＝1Hz）,5.32（1H,s）,4.82（1H,dd,J＝3.2,11.9H
z）,4.76（1H,dd,J＝6.8,11.9Hz）,4.59（2H,broad
s）,4.13（1H,dd,J＝3.2,6.8Hz）,3.93（1H,dd,J＝2.7,
14.9Hz）,3.66（1H,dd,J＝6.8,14.9Hz）,3.323（3H,
s）,3.315（3H,s）,2.41（3H,s）,2.32（3H,s）,2.25−
2.35（2H）,2.19（3H,s） SI 質量分析:m/z 466（M+＋１）,488（M+＋23） 実施例47 11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４−ホ
ルミル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−
ジイル＝ジアセテート（52mg）のメタノール（5ml）溶
液に、氷水浴中、重炭酸ナトリウム（10mg）を加える。
この混合物を氷水浴中で30分間、室温でさらに2.5時間
撹拌する。反応混合物に氷水浴中で酢酸を加えてpHを約
６に調整し、減圧下に蒸発乾固する。残渣をクロロホル
ムおよびメタノール（5:1,v/v）の混液（5ml×３）で抽
出する。抽出液を合し、減圧下に蒸発濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロ
ロホルムおよびメタノール（50:1,v/v）の混液で溶出し
て、11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４
−ホルミル−６−ヒドロキシ−14−オキサ−1,11−ジア
ザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,
4,6−トリエン−９−イル＝アセテート（26mg）を得
る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:9.80（1H,s）,7.00（1H,d,J＝
2Hz）,6.83（1H,d,J＝2Hz）,4.46（1H,dd,J＝7.2,11.7H
z）,4.14（1H,dd,J＝2,11.7Hz）,3.7−4.0（3H,m）,3.6
0（1H,d,J＝6.3Hz）,2.90（1H,m）,2.18（3H,s）,1.88
（3H,s） 実施例48 実施例47と同様にして、９−アセトキシ−８−カルバモ
イルオキシメチル−６−ヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−４−カルボン酸メチルを得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:7.29（1H,d,J＝1.4Hz）,6.97
（1H,d,J＝1.4Hz）,4.86（2H,broad s）,4.26（1H,dd,J
＝7.3,13Hz）,4.20（1H,dd,J＝2.4,13Hz）,4.08（1H,d
d,J＝2.4,7.3Hz）,3.97（1H,dd,J＝2.2,14Hz）,3.86（3
H,s）,3.68（1H,d,J＝14Hz）,3.10（1H,m）,2.26（1
H）,2.24（3H,s） 実施例49 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（100mg）のメタノール（5ml）溶液にＯ−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（105mg）および重炭酸ナトリウム
（106mg）を加え、室温で1.5時間撹拌し、減圧下に蒸発
乾固する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付し、
クロロホルムおよびメタノール（4:1,v/v）の混液で展
開して、6,9−ジヒドロキシ−４−メトキシイミノメチ
ル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イル
メチル＝カルバメート（80mg）を得る。
シメチル−４−ジメトキシメチル−14−オキサ−1,11−
ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ
−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテート（100m
g）のメタノール（10ml）溶液に10％パラジウム−炭素
（50mg）を加え、水素雰囲気下（20psi）、室温で１時
間撹拌する。反応混合物をセルロース粉末を濾過助剤と
して濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固する。残渣を分取
用薄層クロマトグラフィに付し、クロロホルムおよびメ
タノール（10:1,v/v）の混液で展開して、８−カルバモ
イルオキシメチル−４−ジメトキシメチル−14−オキサ
−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テ
トラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテー
トのＡ異性体（31mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.95（1H,s）,6.77（1H,s）,
5.37（1H,s）,4.63（2H,broad s）,4.34（2H,d,J＝6H
z）,3.99（1H,dd,J＝3,15Hz）,3.83（1H,t,J＝6Hz）,3.
61（1H,d,J＝15Hz）,3.30（6H,s）,3.0−3.2（1H）,2.3
5（3H,s）,2.22（3H,s） SI 質量分析:m/z 452（M+＋１） さらに、同じ分取用薄層クロマトグラフィから８−カル
バモイルオキシメチル−４−ジメトキシメチル−14−オ
キサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.
010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテートのＢ異性体（41mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.94（1H,s）,6.86（1H,s）,
5.30（1H,s）,4.5−5.0（4H）,4.25（1H,dd,J＝3.2,7.2
Hz）,3.91（1H,dd,J＝2.7,14.4Hz）,3.61（1H,dd,J＝6.
3,14.4Hz）,3.31（6H,s）,2.77（1H,d,J＝6.3Hz）,2.3
−2.5（1H）,2.31（3H,s）,2.12（3H,s） SI 質量分析:m/z 452（M+＋１） 実施例46 水素化ナトリウム（40％オイル含有,4mg）のテトラヒド
ロフラン（0.5ml）懸濁液に、氷水浴中、８−カルバモ
イルオキシメチル−４−ジメトキシメチル−14−オキサ
−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テ
トラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテー
トのＢ異性体（20mg）のテトラヒドロフラン（2.0mg）
溶液を加える。この溶液に、氷水浴中、ヨウ化メチルを
加え、室温で３時間撹拌した後、反応混合液に、氷水浴
中、酢酸（0.1ml）を加える。得られた混合物を減圧下
に蒸発乾固し、残留油状物を分取用薄層クロマトグラフ
ィに付し、クロロホルムおよびメタノール（8:1,v/v）
の混液で展開して、８−カルバモイルオキシメチル−４
−ジメトキシメチル−11−メチル−14−オキサ−1,11−
ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ
−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテート（11m
g）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:6.92（1H,d,J＝1Hz）,6.84（1
H,d,J＝1Hz）,5.32（1H,s）,4.82（1H,dd,J＝3.2,11.9H
z）,4.76（1H,dd,J＝6.8,11.9Hz）,4.59（2H,broad
s）,4.13（1H,dd,J＝3.2,6.8Hz）,3.93（1H,dd,J＝2.7,
14.9Hz）,3.66（1H,dd,J＝6.8,14.9Hz）,3.323（3H,
s）,3.315（3H,s）,2.41（3H,s）,2.32（3H,s）,2.25−
2.35（2H）,2.19（3H,s） SI 質量分析:m/z 466（M+＋１）,488（M+＋23） 実施例47 11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４−ホ
ルミル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−
ジイル＝ジアセテート（52mg）のメタノール（5ml）溶
液に、氷水浴中、重炭酸ナトリウム（10mg）を加える。
この混合物を氷水浴中で30分間、室温でさらに2.5時間
撹拌する。反応混合物に氷水浴中で酢酸を加えてpHを約
６に調整し、減圧下に蒸発乾固する。残渣をクロロホル
ムおよびメタノール（5:1,v/v）の混液（5ml×３）で抽
出する。抽出液を合し、減圧下に蒸発濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロ
ロホルムおよびメタノール（50:1,v/v）の混液で溶出し
て、11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４
−ホルミル−６−ヒドロキシ−14−オキサ−1,11−ジア
ザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,
4,6−トリエン−９−イル＝アセテート（26mg）を得
る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:9.80（1H,s）,7.00（1H,d,J＝
2Hz）,6.83（1H,d,J＝2Hz）,4.46（1H,dd,J＝7.2,11.7H
z）,4.14（1H,dd,J＝2,11.7Hz）,3.7−4.0（3H,m）,3.6
0（1H,d,J＝6.3Hz）,2.90（1H,m）,2.18（3H,s）,1.88
（3H,s） 実施例48 実施例47と同様にして、９−アセトキシ−８−カルバモ
イルオキシメチル−６−ヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−４−カルボン酸メチルを得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:7.29（1H,d,J＝1.4Hz）,6.97
（1H,d,J＝1.4Hz）,4.86（2H,broad s）,4.26（1H,dd,J
＝7.3,13Hz）,4.20（1H,dd,J＝2.4,13Hz）,4.08（1H,d
d,J＝2.4,7.3Hz）,3.97（1H,dd,J＝2.2,14Hz）,3.86（3
H,s）,3.68（1H,d,J＝14Hz）,3.10（1H,m）,2.26（1
H）,2.24（3H,s） 実施例49 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（100mg）のメタノール（5ml）溶液にＯ−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（105mg）および重炭酸ナトリウム
（106mg）を加え、室温で1.5時間撹拌し、減圧下に蒸発
乾固する。残渣を分取用薄層クロマトグラフィに付し、
クロロホルムおよびメタノール（4:1,v/v）の混液で展
開して、6,9−ジヒドロキシ−４−メトキシイミノメチ
ル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イル
メチル＝カルバメート（80mg）を得る。
実施例50
6,9−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノメチル−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメート（88mg）をピリジン（3ml）および無水
酢酸（1.5ml）の混液に溶解する。この溶液を室温で20
時間撹拌し、減圧下に蒸発乾固し、次いで分取用薄層ク
ロマトグラフィに付し、クロロホルムおよびメタノール
（12:1,v/v）の混液で展開して、４−アセトキシイミノ
メチル−11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル
−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.
02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジ
イル＝ジアセテート（90mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:8.23（1H,s）,7.15（1H,d,J＝
2Hz）,7.02（1H,d,J＝2Hz）,4.68（2H,broad s）,4.2−
4.6（2H,m）,4.02（1H,dd,J＝3,14Hz）,3.7−3.9（1H,
m）,3.70（1H,d,J＝14Hz）,3.39（1H,d,J＝6Hz）,2.80
（1H,dd,J＝3,6Hz）,2.34（3H,s）,2.20（6H,s）,1.95
（3H,s） 実施例51 11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４−ホ
ルミル−６−ヒドロキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテ
トラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−
トリエン−９−イル＝アセテート（25mg）のアセトン
（1ml）およびヨウ化メチル（1ml）の混液に重炭酸カリ
ウム（50mg）を加え、混合もの45℃で３時間撹拌する。
反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィに付し、クロ
ロホルムおよびメタノール（15:1,v/v）の混液で展開し
て、11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４
−ホルミル−６−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザ
テトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6
−トリエン−９−イル＝アセテート（25mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.89（1H,s）,7.06（1H,d,J＝
1Hz）,6.87（1H,d,J＝1Hz）,4.73（2H,broad s）,4.52
（1H,dd,J＝7,11Hz）,4.23（1H,dd,J＝2,11Hz）,4.03
（1H,dd,J＝2,14Hz）,3.92（3H,s）,3.87（1H,dd,J＝2,
7Hz）,3.68（1H,d,J＝14Hz）,3.44（1H,d,J＝6Hz）,2.8
2（1H,dd,J＝2.6Hz）,2.20（3H,s）,1.90（3H,s） 実施例52 6,9−ジヒドロキシ−４−メトキシイミノメチル−14−
オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメート（55mg）をピリジン（3ml）および無水
酢酸（1.5ml）の混液に溶解し、室温で12時間撹拌す
る。この混合物を減圧下に蒸発乾固し、次いで分取用薄
層クロマトグラフィに付し、クロロホルムおよびメタノ
ール（20:1,v/v）の混液で展開して、11−アセチル−８
−カルバモイルオキシメチル−４−メトキシイミノメチ
ル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイ
ル＝ジアセテート（62mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:7.90（1H,s）,7.00（1H,d,J＝
1Hz）,6.82（1H,d,J＝1Hz）,4.80（2H,broad s）,4.32
（2H,d,J＝6Hz）,4.00（1H,dd,J＝2,14Hz）,3.92（3H,
s）,3.80（1H,t,J＝6Hz）,3.67（1H,d,J＝14Hz）,3.37
（1H,d,J＝7Hz）,2.77（1H,dd,J＝2,7Hz）,2.31（3H,
s）,2.17（3H,s）,1.94（3H,s） 実施例53 11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４−ホ
ルミル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−
ジイル＝ジアセテート（40mg）のメタノール（2ml）溶
液にヒドロキシルアミン塩酸塩（10mg）および重炭酸ナ
トリウム（8mg）を加える。この混合物を室温で２時間
撹拌し、減圧下に蒸発乾固し、残渣を分取用薄層クロマ
トグラフィに付す。クロロホルムおよびメタノール（1
0:1,v/v）の混液で展開して、11−アセチル−８−カル
バモイルオキシメチル−４−ヒドロキシイミノメチル−
14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテート（13mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:8.00（1H,s）,7.03（1H,d,J＝
2Hz）,6.92（1H,d,J＝2Hz）,4.0−4.6（3H,m）,3.5−3.
9（3H,m）,2.87（1H,d,J＝6Hz）,2.35（3H,s）,2.20（3
H,s）,1.93（3H,s） 実施例54 実施例38と同様の方法で、８−カルバモイルオキシメチ
ル−４−ジメトキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザ
テトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6
−トリエン6,9−ジイル＝ジアセテートをｐ−トルエン
スルホン酸と反応させて、８−カルバモイルオキシメチ
ル−４−ホルミル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシ
クロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエ
ン−6,9−ジイル＝ジアセテートを得る。さらに、この
生成物を実施例17と同様に接触還元に付して、８−カル
バモイルオキシメチル−４−ヒドロキシメチル−14−オ
キサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.
010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテートを得る。1 H NMR δ（ppm,CDDl3）:6.77（1H,s）,6.61（1H,s）,
4.51（2H,s）,2.97（1H,d,J＝6.3Hz）,2.30（3H,s）,2.
14（3H,s） SI 質量分析:m/z 408（M+＋１） 実施例55 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（50mg）および４−ジメチルアミノピリジン（150mg）
のジメチルホルムアミド（2ml）溶液に、氷水浴中、塩
化プロピオニル（0.1ml）を加える。この混合物を室温
で20時間撹拌し、減圧下に蒸発乾固し、残渣を分取用薄
層クロマトグラフィに付し、クロロホルムおよびメタノ
ール（10:1,v/v）の混液で展開して、８−カルバモイル
オキシメチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−11−プ
ロピオニル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ
［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−
６−イル＝プロピオネート（30mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.96（1H,s）,7.37（2H,s）,
5.00（2H,broad s）,4.58（1H,dd,J＝5,11Hz）,4.2−4.
5（1H）,4.17（1H,dd,J＝6,11Hz）,3.5−3.8（3H）,3.2
7（1H,t,J＝6Hz）,2.82（2H,q,J＝7.2Hz）,2.34（2H,q,
J＝7.2Hz）,1.26（3H,t,J＝7.2Hz）,1.19（3H,t,J＝7.2
Hz） 実施例56 実施例52と同様の方法で、6,9−ジヒドロキシ−８−メ
チレン−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カ
ルバルデヒド（6mg）に80℃で無水酢酸（0.2ml）を反応
させ、11−アセチル−４−ホルミル−８−メチレン−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテート（4mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.97（1H,s）,7.40（1H,d,J＝
1Hz）,7.31（1H,d,J＝1Hz）,6.37（1H,s）,5.70（1H,
s）,3.5−4.2（2H）,2.9−3.2（2H）,2.37（3H,s）,2.2
5（3H,s）,2.22（3H,s） EI 質量分析:m/z 386（M+）
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメート（88mg）をピリジン（3ml）および無水
酢酸（1.5ml）の混液に溶解する。この溶液を室温で20
時間撹拌し、減圧下に蒸発乾固し、次いで分取用薄層ク
ロマトグラフィに付し、クロロホルムおよびメタノール
（12:1,v/v）の混液で展開して、４−アセトキシイミノ
メチル−11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル
−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.
02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジ
イル＝ジアセテート（90mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:8.23（1H,s）,7.15（1H,d,J＝
2Hz）,7.02（1H,d,J＝2Hz）,4.68（2H,broad s）,4.2−
4.6（2H,m）,4.02（1H,dd,J＝3,14Hz）,3.7−3.9（1H,
m）,3.70（1H,d,J＝14Hz）,3.39（1H,d,J＝6Hz）,2.80
（1H,dd,J＝3,6Hz）,2.34（3H,s）,2.20（6H,s）,1.95
（3H,s） 実施例51 11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４−ホ
ルミル−６−ヒドロキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテ
トラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−
トリエン−９−イル＝アセテート（25mg）のアセトン
（1ml）およびヨウ化メチル（1ml）の混液に重炭酸カリ
ウム（50mg）を加え、混合もの45℃で３時間撹拌する。
反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィに付し、クロ
ロホルムおよびメタノール（15:1,v/v）の混液で展開し
て、11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４
−ホルミル−６−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザ
テトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6
−トリエン−９−イル＝アセテート（25mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.89（1H,s）,7.06（1H,d,J＝
1Hz）,6.87（1H,d,J＝1Hz）,4.73（2H,broad s）,4.52
（1H,dd,J＝7,11Hz）,4.23（1H,dd,J＝2,11Hz）,4.03
（1H,dd,J＝2,14Hz）,3.92（3H,s）,3.87（1H,dd,J＝2,
7Hz）,3.68（1H,d,J＝14Hz）,3.44（1H,d,J＝6Hz）,2.8
2（1H,dd,J＝2.6Hz）,2.20（3H,s）,1.90（3H,s） 実施例52 6,9−ジヒドロキシ−４−メトキシイミノメチル−14−
オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメート（55mg）をピリジン（3ml）および無水
酢酸（1.5ml）の混液に溶解し、室温で12時間撹拌す
る。この混合物を減圧下に蒸発乾固し、次いで分取用薄
層クロマトグラフィに付し、クロロホルムおよびメタノ
ール（20:1,v/v）の混液で展開して、11−アセチル−８
−カルバモイルオキシメチル−４−メトキシイミノメチ
ル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.0
2,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイ
ル＝ジアセテート（62mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:7.90（1H,s）,7.00（1H,d,J＝
1Hz）,6.82（1H,d,J＝1Hz）,4.80（2H,broad s）,4.32
（2H,d,J＝6Hz）,4.00（1H,dd,J＝2,14Hz）,3.92（3H,
s）,3.80（1H,t,J＝6Hz）,3.67（1H,d,J＝14Hz）,3.37
（1H,d,J＝7Hz）,2.77（1H,dd,J＝2,7Hz）,2.31（3H,
s）,2.17（3H,s）,1.94（3H,s） 実施例53 11−アセチル−８−カルバモイルオキシメチル−４−ホ
ルミル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−
ジイル＝ジアセテート（40mg）のメタノール（2ml）溶
液にヒドロキシルアミン塩酸塩（10mg）および重炭酸ナ
トリウム（8mg）を加える。この混合物を室温で２時間
撹拌し、減圧下に蒸発乾固し、残渣を分取用薄層クロマ
トグラフィに付す。クロロホルムおよびメタノール（1
0:1,v/v）の混液で展開して、11−アセチル−８−カル
バモイルオキシメチル−４−ヒドロキシイミノメチル−
14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテート（13mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CD3OD）:8.00（1H,s）,7.03（1H,d,J＝
2Hz）,6.92（1H,d,J＝2Hz）,4.0−4.6（3H,m）,3.5−3.
9（3H,m）,2.87（1H,d,J＝6Hz）,2.35（3H,s）,2.20（3
H,s）,1.93（3H,s） 実施例54 実施例38と同様の方法で、８−カルバモイルオキシメチ
ル−４−ジメトキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザ
テトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6
−トリエン6,9−ジイル＝ジアセテートをｐ−トルエン
スルホン酸と反応させて、８−カルバモイルオキシメチ
ル−４−ホルミル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシ
クロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエ
ン−6,9−ジイル＝ジアセテートを得る。さらに、この
生成物を実施例17と同様に接触還元に付して、８−カル
バモイルオキシメチル−４−ヒドロキシメチル−14−オ
キサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.
010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテートを得る。1 H NMR δ（ppm,CDDl3）:6.77（1H,s）,6.61（1H,s）,
4.51（2H,s）,2.97（1H,d,J＝6.3Hz）,2.30（3H,s）,2.
14（3H,s） SI 質量分析:m/z 408（M+＋１） 実施例55 ４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル＝カルバメート
（50mg）および４−ジメチルアミノピリジン（150mg）
のジメチルホルムアミド（2ml）溶液に、氷水浴中、塩
化プロピオニル（0.1ml）を加える。この混合物を室温
で20時間撹拌し、減圧下に蒸発乾固し、残渣を分取用薄
層クロマトグラフィに付し、クロロホルムおよびメタノ
ール（10:1,v/v）の混液で展開して、８−カルバモイル
オキシメチル−４−ホルミル−９−ヒドロキシ−11−プ
ロピオニル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ
［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−
６−イル＝プロピオネート（30mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.96（1H,s）,7.37（2H,s）,
5.00（2H,broad s）,4.58（1H,dd,J＝5,11Hz）,4.2−4.
5（1H）,4.17（1H,dd,J＝6,11Hz）,3.5−3.8（3H）,3.2
7（1H,t,J＝6Hz）,2.82（2H,q,J＝7.2Hz）,2.34（2H,q,
J＝7.2Hz）,1.26（3H,t,J＝7.2Hz）,1.19（3H,t,J＝7.2
Hz） 実施例56 実施例52と同様の方法で、6,9−ジヒドロキシ−８−メ
チレン−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.
1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カ
ルバルデヒド（6mg）に80℃で無水酢酸（0.2ml）を反応
させ、11−アセチル−４−ホルミル−８−メチレン−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−6,9−ジイル＝
ジアセテート（4mg）を得る。1 H NMR δ（ppm,CDCl3）:9.97（1H,s）,7.40（1H,d,J＝
1Hz）,7.31（1H,d,J＝1Hz）,6.37（1H,s）,5.70（1H,
s）,3.5−4.2（2H）,2.9−3.2（2H）,2.37（3H,s）,2.2
5（3H,s）,2.22（3H,s） EI 質量分析:m/z 386（M+）
図１および図２は本発明で得られるFR−900482物質の中
性付近（測定溶媒：D2O）およびpH＝１付近（測定溶
媒：D2O＋DCl）で測定した13C核磁気共鳴スペクトルを
それぞれ表わす。
性付近（測定溶媒：D2O）およびpH＝１付近（測定溶
媒：D2O＋DCl）で測定した13C核磁気共鳴スペクトルを
それぞれ表わす。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ１２Ｒ 1:465）
(72)発明者 高瀬 茂弘
兵庫県西宮市塩瀬町生瀬61―９
審査官 谷口 博
Claims (20)
- 【請求項１】式： ［式中、R1はホルミル基、保護されたホルミル基、ヒド
ロキシメチル基、保護されたヒドロキシメチル基、アリ
ールアミノメチル基、カルボキシ基、保護されたカルボ
キシ基もしくは置換イミノメチル基、R2はヒドロキシ
基、アルコキシ基もしくは保護されたヒドロキシ基、R3
は水素であり、かつR4はメチル基、ヒドロキシメチル基
もしくは保護されたヒドロキシメチル基であるか、また
はR3およびR4は互いに結合してメチレン基もしくはオキ
ソ基を形成し、R5はヒドロキシ基、アルコキシ基もしく
は保護されたヒドロキシ基、R6は水素、イミノ保護基も
しくはアルキル基をそれぞれ意味する］ で示される新規なテトラシクロ化合物またはその医薬と
して許容される塩。 - 【請求項２】R1がホルミル基、ジアルコキシメチル基、
ヒドロキシメチル基、アシルオキシメチル基、アリール
アミノメチル基、カルボキシ基、エステル化されたカル
ボキシ基、アリールイミノメチル基、ヒドロキシイミノ
メチル基、アルコキシイミノメチル基、アシルオキシイ
ミノメチル基、セミカルバゾノメチル基もしくはアリー
ルセミカルバゾノメチル基、R2がヒドロキシ基、アルコ
キシ基もしくはアシルオキシ基、R3が水素であり、かつ
R4がメチル基、ヒドロキシメチル基もしくはアシルオキ
シメチル基であるか、またはR3およびR4が互いに結合し
てメチレン基もしくはオキソ基を形成し、R5がヒドロキ
シ基、アルコキシ基もしくはアシルオキシ基、R6が水
素、アシル基もしくはアルキル基である特許請求の範囲
第１）項に記載の化合物。 - 【請求項３】R1がホルミル基、ジ（低級）アルコキシメ
チル基、ヒドロキシメチル基、低級アルカノイルオキシ
メチル基、アリールアミノメチル基、カルボキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、アリールイミノメチル基、
低級アルコキシイミノメチル基、低級アルカノイルオキ
シイミノメチル基、セミカルバゾノメチル基もしくはア
リールセミカルバゾノメチル基、R2がヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、高級アル
カノイルオキシ基もしくはアリールカルバモイルオキシ
基、R3が水素であり、かつR4がメチル基、ヒドロキシメ
チル基、カルバモイルオキシメチル基、低級アルカノイ
ルオキシメチル基もしくはアリールカルバモイルオキシ
メチル基であるか、またはR3およびR4が互いに結合して
メチレン基もしくはオキソ基を形成し、R5がヒドロキシ
基、低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ
基、R6が水素、低級アルカノイル基、高級アルカノイル
基、ハロゲンを有していてもよいアロイル基、低級アル
キルスルホニル基、アリール（低級）アルコキシカルボ
ニル基もしくは低級アルキル基である特許請求の範囲第
２）項に記載の化合物。 - 【請求項４】４−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−
オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−８−イルメチル
＝カルバメートである特許請求の範囲第３）項に記載の
化合物またはその塩酸塩。 - 【請求項５】11−アセチル−８−カルバモイルオキシメ
チル−４−ホルミル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラ
シクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリ
エン−6,9−ジイル＝ジアセテートである特許請求の範
囲第３）項に記載の化合物。 - 【請求項６】11−アセチル−４−ホルミル−９−ヒドロ
キシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11−ジアザテトラ
シクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリ
エン−６−イル＝アセテートである特許請求の範囲第
３）項に記載の化合物。 - 【請求項７】４−アセトキシメチル−11−アセチル−８
−カルバモイルオキシメチル−９−ヒドロキシ−14−オ
キサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.
010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−６−イル＝ア
セテートである特許請求の範囲第３）項に記載の化合
物。 - 【請求項８】４−アセトキシメチル−11−アセチル−８
−カルバモイルオキシメチル−14−オキサ−1,11−ジア
ザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,
4,6−トリエン−6,9−ジイル＝ジアセテートである特許
請求の範囲第３）項に記載の化合物。 - 【請求項９】11−アセチル−８−カルバモイルオキシメ
チル−４−ホルミル−６−メトキシ−14−オキサ−1,11
−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデ
カ−2,4,6−トリエン−９−イル＝アセテートである特
許請求の範囲第３）項に記載の化合物。 - 【請求項１０】11−アセチル−４−ホルミル−９−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテト
ラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−ト
リエン−８−イルメチル＝カルバメートである特許請求
の範囲第３）項に記載の化合物。 - 【請求項１１】6,9−ジヒドロキシ−８−メチレン−14
−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.0
10,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン−４−カルバルデ
ヒドである特許請求の範囲第３）項に記載の化合物。 - 【請求項１２】４−アセトキシメチル−11−アセチル−
９−ヒドロキシ−８−メチレン−14−オキサ−1,11−ジ
アザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−
2,4,6−トリエン−６−イル＝アセテートである特許請
求の範囲第３）項に記載の化合物。 - 【請求項１３】８−カルバモイルオキシメチル−４−ヒ
ドロキシメチル−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシク
ロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラデカ−2,4,6−トリエン
−6,9−ジイル＝ジアセテートである特許請求の範囲第
３）項に記載の化合物。 - 【請求項１４】11−アセチル−８−カルバモイルオキシ
メチル−４−ホルミル−６−メトキシ−14−オキサ−1,
11−ジアザテトラシクロ［7.4.1.02,7.010,12］テトラ
デカ−2,4,6−トリエン−９−イル＝アセテートである
特許請求の範囲第３）項に記載の化合物。 - 【請求項１５】ストレプトミセス属に属するFR−900482
物質産生菌株を培地中で培養し、得られた培養物から 式： で示されるFR−900482物質を分離採取することによりFR
−900482物質を得る方法。 - 【請求項１６】式： ［式中、R1はホルミル基、保護されたホルミル基、ヒド
ロキシメチル基、保護されたヒドロキシメチル基、アリ
ールアミノメチル基、カルボキシ基、保護されたカルボ
キシ基もしくは置換イミノメチル基、R2はヒドロキシ、
アルコキシ基もしくは保護されたヒドロキシ基、R3は水
素であり、かつR4はメチル基、ヒドロキシメチル基もし
くは保護されたヒドロキシメチル基であるか、またはR3
およびR4は互いに結合してメチレン基もしくはオキソ基
を形成し、R5はヒドロキシ基、アルコキシ基もしくは保
護されたヒドロキシ基を意味する］ で示される化合物またはその塩にイミノ保護基を導入
し、式： ［式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ前記に同
じ、▲Ｒ6 a▼はイミノ保護基を意味する］ で示される化合物またはその塩を得る方法。 - 【請求項１７】式： ［式中、R1、R3、R4およびR5はそれぞれ前記に同じ、R6
は水素、イミノ保護基もしくはアルキル基を意味する］ で示される化合物またはその塩にヒドロキシ保護基を導
入し、式： ［式中、R1、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ前記に同
じ、▲Ｒ2 a▼は保護されたヒドロキシ基を意味する］ で示される化合物またはその塩を得る方法。 - 【請求項１８】式： ［式中、R1、R2、R3、R4およびR6はそれぞれ前記に同
じ］ で示される化合物またはその塩にヒドロキシ保護基を導
入し、式： ［式中、R1、R2、R3、R4およびR6はそれぞれ前記に同
じ、▲Ｒ5 a▼は保護されたヒドロキシ基を意味する］ で示される化合物またはその塩を得る方法。 - 【請求項１９】式： ［式中、R1、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ前記に同
じ］ で示される化合物またはその塩にアルキル化剤を反応さ
せ、式： ［式中、R1、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ前記に同
じ、▲Ｒ2 b▼はアルコキシ基を意味する］ で示される化合物またはその塩を得る方法。 - 【請求項２０】式： ［式中、R1、▲Ｒ2 a▼、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ
前記に同じ］ で示される化合物またはその塩を加水分解し、 式： ［式中、R1、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ前記に同
じ］ で示される化合物またはその塩を得る方法。
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