JPH026341B2 - - Google Patents
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Description
本発明は２−アリルシクロペンタノン類の新規
製造法に関する。 さらに詳しくはプロスタグランジン誘導体を製
造するための汎用的な重要中間体である２−アリ
ルシクロペンタノン類の新規な製造法に関する。 プロスタグランジン類は温血動物の生体内に広
く分布し、生物学的および薬理学的に高度な活性
を有し生体の諸機能を調節する局所ホルモン（オ
ータコイド）として知られている。その特異な生
理活性の故にプロスタグランジン誘導体を合成
し、新たな薬物を発見しようとする試みが広く行
なわれている。本発明者は別途提案した方法によ
り下図で示したように２−アリルシクロペンタノ
ン類を出発物質として有用なプロスタグランジン
誘導体である４−チアプロスタグランジンE1類
および４−チアプロスタグランジンI1類の製造に
成功し報告している（１例を紹介すると坂内ら、
Chem.Pharm.Bull.、30、1102（1982）など）。 上記報告では出発原料の２−アリルシクロペン
タノン類は下図に示すようにフルフラールから得
られたフラン誘導体を酸化的にメタノール付加さ
せ、付加体を再環化後に異性化させ、必要に応じ
て光学分割した後に水酸基を保護して２−アリル
−２−シクロペンテノン類とし、これに有機銅化
合物を共役付加させることにより光学活性体およ
びセラミ体の２−アリルシクロペンタノン類に導
びく方法で目的物を得ている。 上記方法は製造工程が長く、しかも光学分割が
可能であるものの困難を極めるという欠点があ
る。 本発明者はこの欠点を克服すべく鋭意研究した
結果本発明に到達したものである。しかるに本発
明は後で詳述するように製造工程が２工程と極め
て簡略化され、しかも出発原料には光学純品とし
ても容易に入手できる４−置換−２−シクロペン
テノン類を用いることができるという点で非常に
優れた方法である。 すなわち本発明の方法は、下記式〔〕 〔式中、R11はトリ（C1〜C6）炭化水素−シリル
基または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物を、下記式〔〕 〔式中、R21はトリ（C1〜C6）炭化水素−シリル
基または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基を表わし、Ｙはヨウ素原子、フエニ
ルチオ基、C1〜C5アルキル置換エチニル基、ま
たはシアノ基を表わし、R3はC5〜C8の直鎖もし
くは分岐のアルキル基、５〜６員の脂環式基、ま
たは５〜６員の脂環式基が置換したC1〜C2のア
ルキル基を表わす。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物またはその鏡
像体あるいはそれら任意の割合の混合物と、非プ
ロトン性有機溶媒と三価の有機リン化合物の存在
下に共役付加反応せしめ、次いでクロロギ酸アリ
ルを反応せしめ、場合によつて保護された水酸基
の脱保護反応に付すことにより、下記式〔〕 〔式中、R1、R2、およびR3は前記定義と同じで
ある。〕 で表わされる２−アリルオキシカルボニルシクロ
ペンタノン類またはその立体異性体あるいはそれ
ら任意の割合の混合物を製造し、次いでこの２−
アリルオキシカルボニルシクペンタノン類を０価
または１価の遷移金属錯体と反応せしめることを
特徴とする、下記式〔〕 〔式中、R1、R2、およびR3は前記定義に同じで
ある。〕 で表わされる２−アリルシクロペンタノン類また
はその立体異性体あるいはそれら任意の混合物の
新規製造法である。 すなわち本発明の方法は２工程からなつてい
る。第１段階は４−置換−２−シクロペンテノン
類に有機銅リチウム化合物を共役付加させて得ら
れるエノレート中間体をクロロギ酸アリルで捕捉
して２−アリルオキシカルボニルシクロペンタノ
ン類を製造する工程であり、第２段階はその製造
された２−アリルオキシカルボニルシクロペンタ
ノン類の脱炭酸アリル化反応による２−アリルシ
クロペンタノン類の製造工程である。以下順を追
つて説明する。 第１段階の反応に用いる出発原料は、上記式
〔〕で表わされる４−置換−２−シクロペンテ
ノン類またはその鏡像体あるいはそれらの任意の
割合の混合物であり、本発明者が別途提案した方
法により容易に入手可能な既知物質である。 上記式〔〕においてR11はトリ（C1〜C6）炭
化水素−シリル基または水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基を表わす。 トリ（C1〜C6）炭化水素−シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フエニル基などがあげられるがｔ−ブチルジメチ
ルシリル基が特に好ましい。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えば、メトキシメチル基、１
−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピ
ル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メ
トキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラ
ヒドロフラニル基、または（1S，5R）−および／
または（1R，5S）−６，６−ジメチル−３−オキ
サ−２−オキソビシクロ〔３，１，０〕ヘキス−
４−イル基をあげることができるが、２−テトラ
ヒドロピラニル基が好ましい。これらのシリル基
およびアセタール結合を形成する基は水素基の保
護基であると理解されるべきである。これらの保
護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件
下で容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水
酸基とすることができる。従つてこのような性状
を有している水酸基の保護基はシリル基やアセタ
ール結合を形成する基の代わりとして使用するこ
とができる。 上記式〔〕で表わされる４−置換−２−シク
ロペンテノン類の具体例としては上記R11が置換
したものすべてをあげることができる。 ここで特記すべきは上記式〔〕の化合物は不
斉炭素を有しており、このため光学異性体が存在
するということである。プロスタグランジン誘導
体を合成するという立場からいえば４位の絶体配
置はＲが好ましいがdl体であつても後の工程の適
当な段階で立体異性体を分離することが可能であ
るから十分その目的を達成する。 特に好ましい形として化合物を例示すると、 ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−シクロペンテノン、 ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−シクロペンテノン、 ４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−シクロペンテノン、 ４（Ｒ）−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
２−シクロペンテノン、 ４（RS）−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−２−シクロペンテノン、 ４（Ｓ）−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
２−シクロペンテノン、 などである。 本発明方法における今一方の原料化合物である
上記式〔〕で表わされる有機銅リチウム化合物
またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物はそれ自身公知の方法（例えばG.H.
Posner、Organic Reaction、Vol.19、１（1972）
などを参照）あるいは本発明者が別途提案した方
法により、対応する有機リチウム化合物と第１銅
塩とを反応させることにより容易に得られる。 上記式〔〕においてR21はトリ（C1〜C6）炭
化水素−シリル基または水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基を表わし、R11であ
げられたものが同様にあげられる。R3はC5〜C8
の直鎖もしくは分岐のアルキル基、５〜６員の脂
環式基、または５〜６員の脂環式基が置換した
C1〜C2のアルキル基を表わす。 C5〜C8の直鎖もしくは分岐のアルキル基とし
ては、ペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル
基、２−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、ヘ
プチル基、オクチル基など、好ましくはペンチル
基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−メチルヘ
キシル基など、さらに好ましくはペンチル基、２
−メチルヘキシル基などをあげることができる。
５〜６員の脂環式基としてはシクロペンチル基、
シクロヘキシル基、５〜６員の脂環式基が置換し
たC1〜C2のアルキル基としてはシクロペンチル
メチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロ
ペンチルエチル基、２−シクロヘキシルエチル
基、１−シクロペンチルエチル基、１−シクロヘ
キシルエル基などをあげることができる。Ｙはヨ
ウ素原子、フエニルチオ基、C1〜C5アルキル置
換エチニル基（例えばペンチルエチニル基、ｔ−
ブチルエチニル基など）、またはシアノ基を表わ
すが、ヨウ素原子、フエニルチオ基、ペンチルエ
チニル基などが特に好ましい。 上記式〔〕の化合物も不斉炭素を有しており
光学異性体が存在するが、プロスタグランジン誘
導体を合成する目的からは、絶体配置がＳの異性
体が好ましい。しかし光学活性な上記式〔〕の
化合物を用いれば後の適当な段階で光学異性体を
分離できるのでdl体でもその目的を達することが
できる。 本発明方法はまず４−置換−２−シクロペンテ
ノン類と有機銅リチウム化合物とを非プロトン性
有機溶媒と三価の有機リン化合物の存在下に共役
付加反応させることによつて実施される。 三価の有機リン化合物としては、例えば、トリ
アルキルホスフイン（例えば、トリエチルホスフ
イン、トリブチルホスフインなど）、トリアルキ
ルホスフアイト（例えば、トリメチルホスフアイ
ト、トリエチルホスフアイト、トリイソプロピル
ホスフアイト、トリブチルホスフアイトなど）、
あるいはヘキサメチルホスホラストリアミドなど
があげられる。 ４−置換−２−シクロペンテノン類に対して有
機銅リチウム化合物は0.9〜1.5倍モル、好ましく
は1.0〜1.2倍モル使用し、三価の有機リン化合物
は有機銅リチウム化合物に対して2.0〜2.5倍モル
の範囲で使用される。 反応は通常、４−置換−２−シクロペンテノン
類を有機溶媒に溶解した溶液を、有機溶媒に溶解
した有機銅リチウム化合物の溶液に添加し、撹拌
することにより達成される。ここで用いられる有
機溶媒としてはエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどが好適
にあげられ、二種以上の混合溶媒として用いるこ
とも可能であり、通常の実施態様である。すなわ
ち有機銅リチウム化合物を製造する時に用いられ
た有機溶媒を含有している反応系に、該４−置換
−２−シクロペンテノン類を適当な有機溶媒に溶
解させて添加される結果、混合溶媒系となる。有
機溶媒の使用量は反応を円滑に進行させるに十分
な量があれば良く、通常は反応剤の容量の１〜
100倍容量、好ましくは５〜30倍容量が用いられ
る。 反応温度は−100℃〜−20℃、特に好ましくは
−80℃〜−40℃の範囲の温度で行なわれ、反応の
終点は薄層クロマトグラフイー等の追跡手段によ
つて追跡し決定し、15分〜３時間行なえば十分で
あるが、通常−78℃で１時間程度行なわれる。 本発明方法ではこれまでの操作で反応系内には
該４−置換−２−シクロペンテノン類の３位に郭
有機銅リチウム化合物の有機基部分であるアルケ
ニル基が４位の置換基とはトランスの立体関係で
付加し、２位に陰イオンが生成したいわゆる共役
付加エノレートの形になつていると想定されてい
る。本発明方法ではこの共役付加エノレートに対
してクロロギ酸アリルを反応させ、該エノレート
の２位をアリルオキシカルボニル化することによ
り達成される。 従来、４−置換−２−シクロペンテノン類への
共役付加によつて生成したエノレートをクロロギ
酸エステルで捕捉し、２位にアルコキシカルボニ
ル基を導入する方法は本発明者らによつて試みら
れており、低収率ながら、アルコキシカルボニル
基の導入に成功している（例えば、融ら、
Tetrahedron Letters、4087（1976）や、R.G.
Salmonら、J.Org.Chem.、40、1488（1975）など
を参照）。これらの例ではクロロギ酸メチルでの
捕捉反応について報告されてはいるが、アリルエ
ステルの例は報告されていない。ところが本発明
方法では第２段階目の反応について後で詳述する
ように、このアリルエステルこそが本発明方法を
完遂するために必須な条件となり、それ故、クロ
ロギ酸アリルでエノレートの捕捉が成功したこと
が本発明方法の完成の本質であるといえるわけで
ある。 クロロギ酸アリルはもとの４−置換−２−シク
ロペンテノン類に対して1.0〜5.0倍モル、好まし
くは1.2〜3.0倍モル使用し、前述の有機溶媒に溶
解させて添加する。反応温度は−20℃〜−100℃、
好ましくは−40℃〜−78℃の範囲が採用され、反
応時間は15分〜２時間、通常は30分〜１時間で十
分である。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離、精製、単離される。例えば抽出、
洗浄、クロマトグラフイーによる分離などであ
る。 かくして、前記式〔〕で表わされる化合物の
うち、その水酸基がすべて保護されたものが得ら
れる。しかもクロロギ酸アリル処理によるアリル
オキシカルボニル基は３位の共役付加により導入
されたアルケニル基とはトランスの立体関係を保
持して導入される。 すなわち、４−置換−２−シクロペンテノン類
と有機銅リチウム化合物とクロロギ酸アリルの三
成分は位置特異的、立体特異的な反応を行なつて
最終生成物に到るわけで、この経緯をもつてわか
りやすく説明すると次の式に示したようになる。 つまり光学活性４−置換−２−シクロペンテノ
ン類と光学活性有機銅リチウム化合物とを反応さ
せると（式１）〜（式４）のいずれか１つの反応
が進行するがdl体どうしを反応させると（式１）
〜（式４）のすべての反応が、いずれか一方がdl
体の場合は（式１）と（式２）あるいは（式３）
と（式４）が進行し、立体異性混合物を与える。 生成物は場合によつて保護された水酸基の脱保
護反応に付して遊離の水酸基とする。脱保護反応
自身は公知の反応であり、その一例を示すと保護
基がトリ（C1〜C6）炭化水素−シリル基の場合
には、例えば、酢酸、フツ化水素酸、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオラ
イドなどを触媒とし、水、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、ジオキサン、メタノール、エタ
ノール、アセトン、アセトニトリルなどを反応溶
媒として行なう。反応は通常−78℃〜−100℃の
温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。保護基
が水酸基の保護基と共にアセタール結合を形成す
る基の場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸およびそのピリジン塩または陽イオン交換
樹脂などを触媒として上記溶媒中で同様の温度範
囲で同様の時間実施される。 かくして前記式〔〕で表わされる２−アリル
オキシカルボニルシクロペンタノン類またはその
立体異性体あるいはそれら任意の割合の混合物が
得られるが、その具体例を（式１）で示したプロ
スタグランジン骨格を有する誘導体をその代表例
にとり、以下例示する。 (1) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−１−
オクテニル）−４−ヒドロキシシクロペンタノ
ン (2) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−１−
ノネニル）−４−ヒドロキシシクロペンタノン (3) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−１−
デセニル）−４−ヒドロキシシクロペンタノン (4) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（3S，5S）−(E)−３−ヒドロキシ−
５−メチル−１−ノネニル）−４−ヒドロキシ
シクロペンタノン (5) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（3S，5R）−(E)−３−ヒドロキシ−
５−メチル−１−ノネニル）−４−ヒドロキシ
シクロペンタノン (6) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−３−
シクロペンチル−プロペニル）−４−ヒドロキ
シシクロペンタノン (7) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−３−
シクロヘキシル−１−プロペニル）−４−ヒド
ロキシシクロペンタノン (8) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−４−
シクロヘキシル−１−ブチニル）−４−ヒドロ
キシシクロペンタノン (9) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−５−
シクロペンチル−１−ペンテニル）−４−ヒド
ロキシシクロペンタノン (10) (1)〜(9)のビス（２−テトラヒドロピラニル）
エーテル (11) (1)〜(9)のビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
エーテル (12) (1)〜(9)の４−ｔ−ブチルジメチルシリル−
3′−（２−テトラヒドロピラニル）エーテル (13) (1)〜(9)の４−（２−テトラヒドロピラニル）
−3′−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル 本発明方法の第２段階はこうして得られた前記
式〔〕で表わされる２−アリルオキシカルボニ
ルシクロペンタノン類またはその立体異性体ある
いはそれらの任意の割合の混合物を低原子価の遷
移金属錯体と反応せしめることにより達成され
る。 ０価または１価の遷移金属としては０価のパラ
ジウム、０価のニツケル、０価の白金、１価のロ
ジウムなどがあげられるが０価のパラジウムが特
に好ましい。これらの低原子価の遷移金属は適当
な配位子を配位させた錯体の形で使用するのが都
合が良い。かかる錯体としては特に配位の性質で
その反応性が大きく変化することはないが通常最
も一般的に用いられるのはトリフエニルホスフイ
ンを配位子とした錯体であり、しかるにトリフエ
ニルホスフイン錯体を例にとつて具体例をあげる
とテトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジ
ウム（Ｏ）、テトラキス（トリフエニルホスフイ
ン）ニツケル（Ｏ）、テトラキス（トリフエニル
ホスフイン）白金（Ｏ）、またはトリス（トリフ
エニルホスフイン）ロジウム（Ｉ）などである。 上記遷移金属錯体は２−アリルオキシカルボニ
ルシクロペンタノン類の脱炭酸アリル化反応に対
して触媒的に作用するため、その使用量は２−ア
リルオキシカルボニルシクロペンタノン類に対し
て１モル％〜30モル％、通常は３〜10モル％、好
ましくは５モル％量で触媒として十分の機能を発
揮する。 一般にこの種の反応は用いる溶媒によつて反応
の進行状況が微妙に変化することが知られている
が、本発明方法において溶媒を用いる場合は、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼンなどを用いることができ、特に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましく用いら
れる。溶媒の使用量は反応剤の容量に対して１〜
100倍容量、好ましくは５〜30倍容量用いられる。 反応温度は０℃〜60℃、好ましくは20℃〜40℃
の範囲が選ばれ、反応時間は反応温度によつて異
なるため薄層クロマトグラフイーなどで追跡しな
がら行なうが30分〜５時間も行なえば十分であ
る。通常は20℃〜30℃で２時間実施される。 反応後は通常の方法により抽出、洗浄、クロマ
トグラフイーなどによる単離操作を経て、前記式
〔〕で表わされる２−アリルシクロペンタノン
類またはその立体異性体あるいはそれら任意の割
合の混合物が得られる。本発明の第二段階の脱炭
酸アリル化反応は位置特異性を保持しながら、し
かも立体特異的に進行することが知られている。
そのために出発物質である２−アリルオキシカル
ボニルシクロペンタノン類の２位の立体配置はそ
のまま生成物である２−アリルシクロペンタノン
類にひきつがれ、結果的に２位の立体配置は一義
的に決定される。このことを言いかえると今まで
詳述してきた第一段階と第二段階の工程をかけて
最初の４−置換−２−シクロペンテノン類の３位
に有機銅リチウム化合物の有機基部分であるアル
ケニル基を４位の置換基とはトランスの立体関係
を保持して導入し、続いて２位にアリル基を３位
のアルケニル基とトランスの立体関係を保つて導
入し、結果的に最終目的物である２−アリルシク
ロペンタノン類を立体特異的に得たことになるわ
けである。すなわち有機銅リチウム化合物が４−
置換−２−シクロペンテノン類に共役付加して生
成したエノレートの間接的な位置、立体特異的ア
リル化が達成できたことになる。 従来、このようなエノレートのアリルハライド
（例えばアリルクロライド、アリルブロマイド、
アリルアイオダイドなど）を用いた捕捉反応によ
る直接的なアリル化は非常に困難を極めることが
知られている。例えばG.H.Posnerら、J.Am.
Chem.Soc.、97、107（1975）の報告によると２−
シクロペンテノンに対してビニル基を共役付加し
て得られた銅エノレートでさえそのアリル化は位
置特異性を失なつた３−ビニル−５−アリルシク
ロペンタノン類を生成する。さらに本発明方法の
ように４位に置換基を有している２−シクロペン
テノン類は４位の置換基が生成したエノレートの
２位に対して立体障害として作用し、位置特異性
が失なわれたり、ポリアリル化が進行し、目的物
の収率は極めて低いことも知られている（G.
Storkら、J.Am.Chem.Soc.、97、6260（1975））。
このような背景のなかで本発明方法は従来不可能
に近かつた３，４−ジ置換シクロペンタノンエノ
レートの２位に間接的にではあるが、位置および
立体特異的にアリル化が可能になつた意義は誠に
大きいといえる。 なお、従来、α−アリルオキシカルボニルケト
ンを低原子価の遷移金属錯体触媒による脱炭酸的
アリル化反応自身は三枝らによつて知られてい
る。例えば三枝ら、J.Am.Chem.Soc.、102、
6381（1980）などが参考となる。しかしこの報告
ではシクロヘキサン系、シクロペンタノン系の比
較的単純な系での反応についての記載しかなく、
前述したように３，４−ジ置換−２−アリルオキ
シカルボニルシクロペンタノン類のような２位で
比較的に立体障害が予想される系に対する応用例
はなく、この点からも本発明方法の有用性が明ら
かとなるところである。 かくして得られた前記式〔〕で表わされる２
−アリルシクロペンタノン類またはその立体異性
体あるいはそれら任意の割合の混合物は前述のよ
うに、４−チアプロスタグランジンE1類、およ
びI1類の出発物質となる有用な中間体であり、そ
の具体例は前出の２−アリルオキシカルボニルシ
クロペンタノン類に対応する誘導体をそのままあ
げることができる。 以下、本発明方法を実施例により更に詳細に説
明する。 実施例 １ dl−(E)−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−１−オクテン（1.84ｇ、5.0ｍmol）のエーテル
（15ml）溶液に2.1Mのｔ−ブチルリチウムのペン
タン溶液（4.8ml、10.0ｍmol）を−78℃で加え、
２時間撹拌した。この溶液にフエニルチオ銅(I)
（863mg、5.0ｍmol）、ヘキサメチルホスホラスト
リアミド（1.63ｇ、10.0ｍmol）のエーテル（10
ml）溶液を加え、−78℃で１時間撹拌した。この
溶液にdl−４−ｔ−ブチルジメチルオキシ−２−
シクロペンテノン（880mg、4.15ｍmol）のエー
テル（10ml）溶液を加え、−78℃で15分、−40℃で
１時間撹拌した。クロロギ酸アリル（1.5ｇ、
12.5ｍmol）のエーテル（５ml）溶液を加え、−
40℃で１時間撹拌を継続した。アンモニア性塩化
アンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出し、塩
化アンモニウム水溶液で洗浄後、有機層と硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮して４ｇの粗生成物を
得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ベンゼン）に付して分離し、（2R，3R，
4R）−および（2S，3S，4S）−２−アリルオキシ
カルボニル−３−（（RS）−(E)−３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−オクテニル）−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタノン
（547mg、1.02ｍmol、25％）を得た。 NMR（CDCl3、δ（ppm））； 0.08（12H、ｓ）、0.85（21H、ｓ）、1.3（8H、
ｍ）、1.9〜2.7（3H、ｍ）、3.10（1H、ｍ）、3.9〜
4.2（2H、ｍ）、4.60（2H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.0
〜5.7（5H、ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 3100、1760、1735、1655、1460、1360、1255、
1120、1080、965、935、850、835、770、670。 Mass（20eV；ｍ／ｅ、％）； 538（0.1）、523（0.1）、497（0.5）、481（５）、423
（23）、397（９）、383（８）、323（８）、292（８）
、
282（７）、266（24）、240（19）、239（100）、215
（８）、197（８）、195（７）、147（11）、77（19）
、
75（14）。 実施例 ２ 実施例１とほぼ同じ条件で(E)−３（Ｓ）−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−１−ヨード−１−オ
クテン（2.02ｇ、5.5ｍmol；〔α〕21 D30.6゜）と４
（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シ
クロペンテノン（1.06ｇ、5.0ｍmol）とをヨウ化
第一銅（1.05ｇ、5.5ｍmol）とトリブチルホスフ
イン（2.2ｇ、11ｍmol）の存在下に反応させた
後、クロロギ酸アリル（723mg、６ｍmol）をさ
らに反応させた。5.63ｇの粗生成物をカラムクロ
マトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：
１）に対して（2R，3R，4R）−２−アリルオキ
シカルボニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−オクテニル）−４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタノ
ン（714mg、1.33ｍmol、27％）を得た。このも
ののNMR、IR、Massは実施例１で得られたも
のと全く一致した。 実施例 ３〜５ 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。
（2R，3R，4R）−および（2S，3S，4S）−２−ア
リルオキシカルボニル−３−（（RS）−(E)−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキ
シル−１−プロペニル）−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシシクロペンタノン（収率32％；実
施例３）、（2R，3R，4R）−および（2S，3S，
4S）−２−アリルオキシカルボニル−３−（（RS）
−(E)−３−ブチルジメチルシリルオキシ−４−シ
クロヘキシル−１−ブテニル）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシシクロペンタノン（収率29
％；実施例４）、（2R，3R，4R）−２−アリルオ
キシカルボニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−５−メチル−１−ノネ
ニル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシ
クロペンタノン（収率23％；実施例５）。これら
化合物の特徴的なスペクトルデータを次の表に列
挙する。
製造法に関する。 さらに詳しくはプロスタグランジン誘導体を製
造するための汎用的な重要中間体である２−アリ
ルシクロペンタノン類の新規な製造法に関する。 プロスタグランジン類は温血動物の生体内に広
く分布し、生物学的および薬理学的に高度な活性
を有し生体の諸機能を調節する局所ホルモン（オ
ータコイド）として知られている。その特異な生
理活性の故にプロスタグランジン誘導体を合成
し、新たな薬物を発見しようとする試みが広く行
なわれている。本発明者は別途提案した方法によ
り下図で示したように２−アリルシクロペンタノ
ン類を出発物質として有用なプロスタグランジン
誘導体である４−チアプロスタグランジンE1類
および４−チアプロスタグランジンI1類の製造に
成功し報告している（１例を紹介すると坂内ら、
Chem.Pharm.Bull.、30、1102（1982）など）。 上記報告では出発原料の２−アリルシクロペン
タノン類は下図に示すようにフルフラールから得
られたフラン誘導体を酸化的にメタノール付加さ
せ、付加体を再環化後に異性化させ、必要に応じ
て光学分割した後に水酸基を保護して２−アリル
−２−シクロペンテノン類とし、これに有機銅化
合物を共役付加させることにより光学活性体およ
びセラミ体の２−アリルシクロペンタノン類に導
びく方法で目的物を得ている。 上記方法は製造工程が長く、しかも光学分割が
可能であるものの困難を極めるという欠点があ
る。 本発明者はこの欠点を克服すべく鋭意研究した
結果本発明に到達したものである。しかるに本発
明は後で詳述するように製造工程が２工程と極め
て簡略化され、しかも出発原料には光学純品とし
ても容易に入手できる４−置換−２−シクロペン
テノン類を用いることができるという点で非常に
優れた方法である。 すなわち本発明の方法は、下記式〔〕 〔式中、R11はトリ（C1〜C6）炭化水素−シリル
基または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物を、下記式〔〕 〔式中、R21はトリ（C1〜C6）炭化水素−シリル
基または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基を表わし、Ｙはヨウ素原子、フエニ
ルチオ基、C1〜C5アルキル置換エチニル基、ま
たはシアノ基を表わし、R3はC5〜C8の直鎖もし
くは分岐のアルキル基、５〜６員の脂環式基、ま
たは５〜６員の脂環式基が置換したC1〜C2のア
ルキル基を表わす。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物またはその鏡
像体あるいはそれら任意の割合の混合物と、非プ
ロトン性有機溶媒と三価の有機リン化合物の存在
下に共役付加反応せしめ、次いでクロロギ酸アリ
ルを反応せしめ、場合によつて保護された水酸基
の脱保護反応に付すことにより、下記式〔〕 〔式中、R1、R2、およびR3は前記定義と同じで
ある。〕 で表わされる２−アリルオキシカルボニルシクロ
ペンタノン類またはその立体異性体あるいはそれ
ら任意の割合の混合物を製造し、次いでこの２−
アリルオキシカルボニルシクペンタノン類を０価
または１価の遷移金属錯体と反応せしめることを
特徴とする、下記式〔〕 〔式中、R1、R2、およびR3は前記定義に同じで
ある。〕 で表わされる２−アリルシクロペンタノン類また
はその立体異性体あるいはそれら任意の混合物の
新規製造法である。 すなわち本発明の方法は２工程からなつてい
る。第１段階は４−置換−２−シクロペンテノン
類に有機銅リチウム化合物を共役付加させて得ら
れるエノレート中間体をクロロギ酸アリルで捕捉
して２−アリルオキシカルボニルシクロペンタノ
ン類を製造する工程であり、第２段階はその製造
された２−アリルオキシカルボニルシクロペンタ
ノン類の脱炭酸アリル化反応による２−アリルシ
クロペンタノン類の製造工程である。以下順を追
つて説明する。 第１段階の反応に用いる出発原料は、上記式
〔〕で表わされる４−置換−２−シクロペンテ
ノン類またはその鏡像体あるいはそれらの任意の
割合の混合物であり、本発明者が別途提案した方
法により容易に入手可能な既知物質である。 上記式〔〕においてR11はトリ（C1〜C6）炭
化水素−シリル基または水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基を表わす。 トリ（C1〜C6）炭化水素−シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フエニル基などがあげられるがｔ−ブチルジメチ
ルシリル基が特に好ましい。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えば、メトキシメチル基、１
−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピ
ル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メ
トキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラ
ヒドロフラニル基、または（1S，5R）−および／
または（1R，5S）−６，６−ジメチル−３−オキ
サ−２−オキソビシクロ〔３，１，０〕ヘキス−
４−イル基をあげることができるが、２−テトラ
ヒドロピラニル基が好ましい。これらのシリル基
およびアセタール結合を形成する基は水素基の保
護基であると理解されるべきである。これらの保
護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件
下で容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水
酸基とすることができる。従つてこのような性状
を有している水酸基の保護基はシリル基やアセタ
ール結合を形成する基の代わりとして使用するこ
とができる。 上記式〔〕で表わされる４−置換−２−シク
ロペンテノン類の具体例としては上記R11が置換
したものすべてをあげることができる。 ここで特記すべきは上記式〔〕の化合物は不
斉炭素を有しており、このため光学異性体が存在
するということである。プロスタグランジン誘導
体を合成するという立場からいえば４位の絶体配
置はＲが好ましいがdl体であつても後の工程の適
当な段階で立体異性体を分離することが可能であ
るから十分その目的を達成する。 特に好ましい形として化合物を例示すると、 ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−シクロペンテノン、 ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−シクロペンテノン、 ４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−シクロペンテノン、 ４（Ｒ）−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
２−シクロペンテノン、 ４（RS）−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−２−シクロペンテノン、 ４（Ｓ）−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
２−シクロペンテノン、 などである。 本発明方法における今一方の原料化合物である
上記式〔〕で表わされる有機銅リチウム化合物
またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物はそれ自身公知の方法（例えばG.H.
Posner、Organic Reaction、Vol.19、１（1972）
などを参照）あるいは本発明者が別途提案した方
法により、対応する有機リチウム化合物と第１銅
塩とを反応させることにより容易に得られる。 上記式〔〕においてR21はトリ（C1〜C6）炭
化水素−シリル基または水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基を表わし、R11であ
げられたものが同様にあげられる。R3はC5〜C8
の直鎖もしくは分岐のアルキル基、５〜６員の脂
環式基、または５〜６員の脂環式基が置換した
C1〜C2のアルキル基を表わす。 C5〜C8の直鎖もしくは分岐のアルキル基とし
ては、ペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル
基、２−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、ヘ
プチル基、オクチル基など、好ましくはペンチル
基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−メチルヘ
キシル基など、さらに好ましくはペンチル基、２
−メチルヘキシル基などをあげることができる。
５〜６員の脂環式基としてはシクロペンチル基、
シクロヘキシル基、５〜６員の脂環式基が置換し
たC1〜C2のアルキル基としてはシクロペンチル
メチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロ
ペンチルエチル基、２−シクロヘキシルエチル
基、１−シクロペンチルエチル基、１−シクロヘ
キシルエル基などをあげることができる。Ｙはヨ
ウ素原子、フエニルチオ基、C1〜C5アルキル置
換エチニル基（例えばペンチルエチニル基、ｔ−
ブチルエチニル基など）、またはシアノ基を表わ
すが、ヨウ素原子、フエニルチオ基、ペンチルエ
チニル基などが特に好ましい。 上記式〔〕の化合物も不斉炭素を有しており
光学異性体が存在するが、プロスタグランジン誘
導体を合成する目的からは、絶体配置がＳの異性
体が好ましい。しかし光学活性な上記式〔〕の
化合物を用いれば後の適当な段階で光学異性体を
分離できるのでdl体でもその目的を達することが
できる。 本発明方法はまず４−置換−２−シクロペンテ
ノン類と有機銅リチウム化合物とを非プロトン性
有機溶媒と三価の有機リン化合物の存在下に共役
付加反応させることによつて実施される。 三価の有機リン化合物としては、例えば、トリ
アルキルホスフイン（例えば、トリエチルホスフ
イン、トリブチルホスフインなど）、トリアルキ
ルホスフアイト（例えば、トリメチルホスフアイ
ト、トリエチルホスフアイト、トリイソプロピル
ホスフアイト、トリブチルホスフアイトなど）、
あるいはヘキサメチルホスホラストリアミドなど
があげられる。 ４−置換−２−シクロペンテノン類に対して有
機銅リチウム化合物は0.9〜1.5倍モル、好ましく
は1.0〜1.2倍モル使用し、三価の有機リン化合物
は有機銅リチウム化合物に対して2.0〜2.5倍モル
の範囲で使用される。 反応は通常、４−置換−２−シクロペンテノン
類を有機溶媒に溶解した溶液を、有機溶媒に溶解
した有機銅リチウム化合物の溶液に添加し、撹拌
することにより達成される。ここで用いられる有
機溶媒としてはエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどが好適
にあげられ、二種以上の混合溶媒として用いるこ
とも可能であり、通常の実施態様である。すなわ
ち有機銅リチウム化合物を製造する時に用いられ
た有機溶媒を含有している反応系に、該４−置換
−２−シクロペンテノン類を適当な有機溶媒に溶
解させて添加される結果、混合溶媒系となる。有
機溶媒の使用量は反応を円滑に進行させるに十分
な量があれば良く、通常は反応剤の容量の１〜
100倍容量、好ましくは５〜30倍容量が用いられ
る。 反応温度は−100℃〜−20℃、特に好ましくは
−80℃〜−40℃の範囲の温度で行なわれ、反応の
終点は薄層クロマトグラフイー等の追跡手段によ
つて追跡し決定し、15分〜３時間行なえば十分で
あるが、通常−78℃で１時間程度行なわれる。 本発明方法ではこれまでの操作で反応系内には
該４−置換−２−シクロペンテノン類の３位に郭
有機銅リチウム化合物の有機基部分であるアルケ
ニル基が４位の置換基とはトランスの立体関係で
付加し、２位に陰イオンが生成したいわゆる共役
付加エノレートの形になつていると想定されてい
る。本発明方法ではこの共役付加エノレートに対
してクロロギ酸アリルを反応させ、該エノレート
の２位をアリルオキシカルボニル化することによ
り達成される。 従来、４−置換−２−シクロペンテノン類への
共役付加によつて生成したエノレートをクロロギ
酸エステルで捕捉し、２位にアルコキシカルボニ
ル基を導入する方法は本発明者らによつて試みら
れており、低収率ながら、アルコキシカルボニル
基の導入に成功している（例えば、融ら、
Tetrahedron Letters、4087（1976）や、R.G.
Salmonら、J.Org.Chem.、40、1488（1975）など
を参照）。これらの例ではクロロギ酸メチルでの
捕捉反応について報告されてはいるが、アリルエ
ステルの例は報告されていない。ところが本発明
方法では第２段階目の反応について後で詳述する
ように、このアリルエステルこそが本発明方法を
完遂するために必須な条件となり、それ故、クロ
ロギ酸アリルでエノレートの捕捉が成功したこと
が本発明方法の完成の本質であるといえるわけで
ある。 クロロギ酸アリルはもとの４−置換−２−シク
ロペンテノン類に対して1.0〜5.0倍モル、好まし
くは1.2〜3.0倍モル使用し、前述の有機溶媒に溶
解させて添加する。反応温度は−20℃〜−100℃、
好ましくは−40℃〜−78℃の範囲が採用され、反
応時間は15分〜２時間、通常は30分〜１時間で十
分である。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離、精製、単離される。例えば抽出、
洗浄、クロマトグラフイーによる分離などであ
る。 かくして、前記式〔〕で表わされる化合物の
うち、その水酸基がすべて保護されたものが得ら
れる。しかもクロロギ酸アリル処理によるアリル
オキシカルボニル基は３位の共役付加により導入
されたアルケニル基とはトランスの立体関係を保
持して導入される。 すなわち、４−置換−２−シクロペンテノン類
と有機銅リチウム化合物とクロロギ酸アリルの三
成分は位置特異的、立体特異的な反応を行なつて
最終生成物に到るわけで、この経緯をもつてわか
りやすく説明すると次の式に示したようになる。 つまり光学活性４−置換−２−シクロペンテノ
ン類と光学活性有機銅リチウム化合物とを反応さ
せると（式１）〜（式４）のいずれか１つの反応
が進行するがdl体どうしを反応させると（式１）
〜（式４）のすべての反応が、いずれか一方がdl
体の場合は（式１）と（式２）あるいは（式３）
と（式４）が進行し、立体異性混合物を与える。 生成物は場合によつて保護された水酸基の脱保
護反応に付して遊離の水酸基とする。脱保護反応
自身は公知の反応であり、その一例を示すと保護
基がトリ（C1〜C6）炭化水素−シリル基の場合
には、例えば、酢酸、フツ化水素酸、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオラ
イドなどを触媒とし、水、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、ジオキサン、メタノール、エタ
ノール、アセトン、アセトニトリルなどを反応溶
媒として行なう。反応は通常−78℃〜−100℃の
温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。保護基
が水酸基の保護基と共にアセタール結合を形成す
る基の場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸およびそのピリジン塩または陽イオン交換
樹脂などを触媒として上記溶媒中で同様の温度範
囲で同様の時間実施される。 かくして前記式〔〕で表わされる２−アリル
オキシカルボニルシクロペンタノン類またはその
立体異性体あるいはそれら任意の割合の混合物が
得られるが、その具体例を（式１）で示したプロ
スタグランジン骨格を有する誘導体をその代表例
にとり、以下例示する。 (1) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−１−
オクテニル）−４−ヒドロキシシクロペンタノ
ン (2) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−１−
ノネニル）−４−ヒドロキシシクロペンタノン (3) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−１−
デセニル）−４−ヒドロキシシクロペンタノン (4) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（3S，5S）−(E)−３−ヒドロキシ−
５−メチル−１−ノネニル）−４−ヒドロキシ
シクロペンタノン (5) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（3S，5R）−(E)−３−ヒドロキシ−
５−メチル−１−ノネニル）−４−ヒドロキシ
シクロペンタノン (6) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−３−
シクロペンチル−プロペニル）−４−ヒドロキ
シシクロペンタノン (7) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−３−
シクロヘキシル−１−プロペニル）−４−ヒド
ロキシシクロペンタノン (8) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−４−
シクロヘキシル−１−ブチニル）−４−ヒドロ
キシシクロペンタノン (9) （2R，3R，4R）−２−アリルオキシカルボ
ニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ヒドロキシ−５−
シクロペンチル−１−ペンテニル）−４−ヒド
ロキシシクロペンタノン (10) (1)〜(9)のビス（２−テトラヒドロピラニル）
エーテル (11) (1)〜(9)のビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
エーテル (12) (1)〜(9)の４−ｔ−ブチルジメチルシリル−
3′−（２−テトラヒドロピラニル）エーテル (13) (1)〜(9)の４−（２−テトラヒドロピラニル）
−3′−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル 本発明方法の第２段階はこうして得られた前記
式〔〕で表わされる２−アリルオキシカルボニ
ルシクロペンタノン類またはその立体異性体ある
いはそれらの任意の割合の混合物を低原子価の遷
移金属錯体と反応せしめることにより達成され
る。 ０価または１価の遷移金属としては０価のパラ
ジウム、０価のニツケル、０価の白金、１価のロ
ジウムなどがあげられるが０価のパラジウムが特
に好ましい。これらの低原子価の遷移金属は適当
な配位子を配位させた錯体の形で使用するのが都
合が良い。かかる錯体としては特に配位の性質で
その反応性が大きく変化することはないが通常最
も一般的に用いられるのはトリフエニルホスフイ
ンを配位子とした錯体であり、しかるにトリフエ
ニルホスフイン錯体を例にとつて具体例をあげる
とテトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジ
ウム（Ｏ）、テトラキス（トリフエニルホスフイ
ン）ニツケル（Ｏ）、テトラキス（トリフエニル
ホスフイン）白金（Ｏ）、またはトリス（トリフ
エニルホスフイン）ロジウム（Ｉ）などである。 上記遷移金属錯体は２−アリルオキシカルボニ
ルシクロペンタノン類の脱炭酸アリル化反応に対
して触媒的に作用するため、その使用量は２−ア
リルオキシカルボニルシクロペンタノン類に対し
て１モル％〜30モル％、通常は３〜10モル％、好
ましくは５モル％量で触媒として十分の機能を発
揮する。 一般にこの種の反応は用いる溶媒によつて反応
の進行状況が微妙に変化することが知られている
が、本発明方法において溶媒を用いる場合は、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼンなどを用いることができ、特に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましく用いら
れる。溶媒の使用量は反応剤の容量に対して１〜
100倍容量、好ましくは５〜30倍容量用いられる。 反応温度は０℃〜60℃、好ましくは20℃〜40℃
の範囲が選ばれ、反応時間は反応温度によつて異
なるため薄層クロマトグラフイーなどで追跡しな
がら行なうが30分〜５時間も行なえば十分であ
る。通常は20℃〜30℃で２時間実施される。 反応後は通常の方法により抽出、洗浄、クロマ
トグラフイーなどによる単離操作を経て、前記式
〔〕で表わされる２−アリルシクロペンタノン
類またはその立体異性体あるいはそれら任意の割
合の混合物が得られる。本発明の第二段階の脱炭
酸アリル化反応は位置特異性を保持しながら、し
かも立体特異的に進行することが知られている。
そのために出発物質である２−アリルオキシカル
ボニルシクロペンタノン類の２位の立体配置はそ
のまま生成物である２−アリルシクロペンタノン
類にひきつがれ、結果的に２位の立体配置は一義
的に決定される。このことを言いかえると今まで
詳述してきた第一段階と第二段階の工程をかけて
最初の４−置換−２−シクロペンテノン類の３位
に有機銅リチウム化合物の有機基部分であるアル
ケニル基を４位の置換基とはトランスの立体関係
を保持して導入し、続いて２位にアリル基を３位
のアルケニル基とトランスの立体関係を保つて導
入し、結果的に最終目的物である２−アリルシク
ロペンタノン類を立体特異的に得たことになるわ
けである。すなわち有機銅リチウム化合物が４−
置換−２−シクロペンテノン類に共役付加して生
成したエノレートの間接的な位置、立体特異的ア
リル化が達成できたことになる。 従来、このようなエノレートのアリルハライド
（例えばアリルクロライド、アリルブロマイド、
アリルアイオダイドなど）を用いた捕捉反応によ
る直接的なアリル化は非常に困難を極めることが
知られている。例えばG.H.Posnerら、J.Am.
Chem.Soc.、97、107（1975）の報告によると２−
シクロペンテノンに対してビニル基を共役付加し
て得られた銅エノレートでさえそのアリル化は位
置特異性を失なつた３−ビニル−５−アリルシク
ロペンタノン類を生成する。さらに本発明方法の
ように４位に置換基を有している２−シクロペン
テノン類は４位の置換基が生成したエノレートの
２位に対して立体障害として作用し、位置特異性
が失なわれたり、ポリアリル化が進行し、目的物
の収率は極めて低いことも知られている（G.
Storkら、J.Am.Chem.Soc.、97、6260（1975））。
このような背景のなかで本発明方法は従来不可能
に近かつた３，４−ジ置換シクロペンタノンエノ
レートの２位に間接的にではあるが、位置および
立体特異的にアリル化が可能になつた意義は誠に
大きいといえる。 なお、従来、α−アリルオキシカルボニルケト
ンを低原子価の遷移金属錯体触媒による脱炭酸的
アリル化反応自身は三枝らによつて知られてい
る。例えば三枝ら、J.Am.Chem.Soc.、102、
6381（1980）などが参考となる。しかしこの報告
ではシクロヘキサン系、シクロペンタノン系の比
較的単純な系での反応についての記載しかなく、
前述したように３，４−ジ置換−２−アリルオキ
シカルボニルシクロペンタノン類のような２位で
比較的に立体障害が予想される系に対する応用例
はなく、この点からも本発明方法の有用性が明ら
かとなるところである。 かくして得られた前記式〔〕で表わされる２
−アリルシクロペンタノン類またはその立体異性
体あるいはそれら任意の割合の混合物は前述のよ
うに、４−チアプロスタグランジンE1類、およ
びI1類の出発物質となる有用な中間体であり、そ
の具体例は前出の２−アリルオキシカルボニルシ
クロペンタノン類に対応する誘導体をそのままあ
げることができる。 以下、本発明方法を実施例により更に詳細に説
明する。 実施例 １ dl−(E)−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−１−オクテン（1.84ｇ、5.0ｍmol）のエーテル
（15ml）溶液に2.1Mのｔ−ブチルリチウムのペン
タン溶液（4.8ml、10.0ｍmol）を−78℃で加え、
２時間撹拌した。この溶液にフエニルチオ銅(I)
（863mg、5.0ｍmol）、ヘキサメチルホスホラスト
リアミド（1.63ｇ、10.0ｍmol）のエーテル（10
ml）溶液を加え、−78℃で１時間撹拌した。この
溶液にdl−４−ｔ−ブチルジメチルオキシ−２−
シクロペンテノン（880mg、4.15ｍmol）のエー
テル（10ml）溶液を加え、−78℃で15分、−40℃で
１時間撹拌した。クロロギ酸アリル（1.5ｇ、
12.5ｍmol）のエーテル（５ml）溶液を加え、−
40℃で１時間撹拌を継続した。アンモニア性塩化
アンモニウム水溶液を加え、エーテル抽出し、塩
化アンモニウム水溶液で洗浄後、有機層と硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮して４ｇの粗生成物を
得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ベンゼン）に付して分離し、（2R，3R，
4R）−および（2S，3S，4S）−２−アリルオキシ
カルボニル−３−（（RS）−(E)−３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−オクテニル）−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタノン
（547mg、1.02ｍmol、25％）を得た。 NMR（CDCl3、δ（ppm））； 0.08（12H、ｓ）、0.85（21H、ｓ）、1.3（8H、
ｍ）、1.9〜2.7（3H、ｍ）、3.10（1H、ｍ）、3.9〜
4.2（2H、ｍ）、4.60（2H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.0
〜5.7（5H、ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 3100、1760、1735、1655、1460、1360、1255、
1120、1080、965、935、850、835、770、670。 Mass（20eV；ｍ／ｅ、％）； 538（0.1）、523（0.1）、497（0.5）、481（５）、423
（23）、397（９）、383（８）、323（８）、292（８）
、
282（７）、266（24）、240（19）、239（100）、215
（８）、197（８）、195（７）、147（11）、77（19）
、
75（14）。 実施例 ２ 実施例１とほぼ同じ条件で(E)−３（Ｓ）−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−１−ヨード−１−オ
クテン（2.02ｇ、5.5ｍmol；〔α〕21 D30.6゜）と４
（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シ
クロペンテノン（1.06ｇ、5.0ｍmol）とをヨウ化
第一銅（1.05ｇ、5.5ｍmol）とトリブチルホスフ
イン（2.2ｇ、11ｍmol）の存在下に反応させた
後、クロロギ酸アリル（723mg、６ｍmol）をさ
らに反応させた。5.63ｇの粗生成物をカラムクロ
マトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：
１）に対して（2R，3R，4R）−２−アリルオキ
シカルボニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−オクテニル）−４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシクロペンタノ
ン（714mg、1.33ｍmol、27％）を得た。このも
ののNMR、IR、Massは実施例１で得られたも
のと全く一致した。 実施例 ３〜５ 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。
（2R，3R，4R）−および（2S，3S，4S）−２−ア
リルオキシカルボニル−３−（（RS）−(E)−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキ
シル−１−プロペニル）−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシシクロペンタノン（収率32％；実
施例３）、（2R，3R，4R）−および（2S，3S，
4S）−２−アリルオキシカルボニル−３−（（RS）
−(E)−３−ブチルジメチルシリルオキシ−４−シ
クロヘキシル−１−ブテニル）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシシクロペンタノン（収率29
％；実施例４）、（2R，3R，4R）−２−アリルオ
キシカルボニル−３−（（Ｓ）−(E)−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−５−メチル−１−ノネ
ニル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシ
クロペンタノン（収率23％；実施例５）。これら
化合物の特徴的なスペクトルデータを次の表に列
挙する。
【表】
実施例 ６
実施例１で得られた（2R，3R，4R）−および
（2S，3S，4S）−２−アリルオキシカルボニル−
３−（（RS）−(E)−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−オクテニル）−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシシクロペンタノン（97mg、0.18
ｍmol）をmlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに
溶かし、テトラキス（トリフエニルホスフイン）
パラジウム（Ｏ）（10mg、0.009ｍmol）を窒素雰
囲気下で加え、室温にて２時間撹拌した。酢酸エ
チルと飽和食塩水を加えて抽出し、得られた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して150mgの
粗生成物を得、これを調製用薄層クロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢エチル＝10：１）にかけて
（2R，3R，4R）−および（2S，3S，4S）−２−ア
リル−３−（（RS）−(E)−３−ｔブチルジメチルシ
リルオキシ−１−オクテニル）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシシクロペンタノン（59mg、
0.12ｍmol、67％）を得た。このものは別途合成
した標品とtlc、NMR、IR、およびMassスペク
トルが完全に一致した。 NMR（CDCl3、δ（ppm））； 0.04（12H、ｓ）、0.86（21H、ｓ）、1.1〜1.5
（8H、ｍ）、1.6〜2.8（6H、ｍ）、3.8〜4.3（2H、
ｍ）、4.75〜4.95（1H、ｍ）、4.95〜5.15（1H、
ｍ）、5.35〜5.60（3H、ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 3100、2970、2950、2870、1745、1640、1460、
1360、1255、1110、1000、965、910、875、
835、805、770。 Mass（20eV；ｍ／ｅ）； 494（M+）、479、437、379。 実施例 ７〜10 実施例６と同様にして実施例２〜５で得られた
化合物からそれぞれ対応する脱炭酸アリル化生成
物である（2R，3R，4R）−２−アリル−３−
（（Ｓ）−(E)−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテニル）−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシシクロペンタノン（実施例７、収率
71％）、（2R，3R，4R）−および（2S，3S，4S）
−２−アリル−３−（（RS）−(E)−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキシル−１
−プロペニル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシシクロペンタノン（実施例８、収率69％）、
（2R，3R，4R）−および（2S，3S，4S）−２−ア
リル−３−（（RS）−(E)−３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−４−シクロヘキシル−１−ブテニ
ル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシク
ロペンタノン（実施例９、収率61％）、および
（2R，3R，4R）−２−アリル−３−（（Ｓ）−(E)−
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチ
ル−１−ノネニル）−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシシクロペンタノン（実施例10、収率74
％）を得た。これらの生成物は別途合成した標品
と薄層クロマトグラフイー、NMR、IR、および
Massスペクトルがすべて一致した。特徴的なス
ペクトルデーターを次の表に列挙する。
（2S，3S，4S）−２−アリルオキシカルボニル−
３−（（RS）−(E)−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−オクテニル）−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシシクロペンタノン（97mg、0.18
ｍmol）をmlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに
溶かし、テトラキス（トリフエニルホスフイン）
パラジウム（Ｏ）（10mg、0.009ｍmol）を窒素雰
囲気下で加え、室温にて２時間撹拌した。酢酸エ
チルと飽和食塩水を加えて抽出し、得られた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して150mgの
粗生成物を得、これを調製用薄層クロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢エチル＝10：１）にかけて
（2R，3R，4R）−および（2S，3S，4S）−２−ア
リル−３−（（RS）−(E)−３−ｔブチルジメチルシ
リルオキシ−１−オクテニル）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシシクロペンタノン（59mg、
0.12ｍmol、67％）を得た。このものは別途合成
した標品とtlc、NMR、IR、およびMassスペク
トルが完全に一致した。 NMR（CDCl3、δ（ppm））； 0.04（12H、ｓ）、0.86（21H、ｓ）、1.1〜1.5
（8H、ｍ）、1.6〜2.8（6H、ｍ）、3.8〜4.3（2H、
ｍ）、4.75〜4.95（1H、ｍ）、4.95〜5.15（1H、
ｍ）、5.35〜5.60（3H、ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 3100、2970、2950、2870、1745、1640、1460、
1360、1255、1110、1000、965、910、875、
835、805、770。 Mass（20eV；ｍ／ｅ）； 494（M+）、479、437、379。 実施例 ７〜10 実施例６と同様にして実施例２〜５で得られた
化合物からそれぞれ対応する脱炭酸アリル化生成
物である（2R，3R，4R）−２−アリル−３−
（（Ｓ）−(E)−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテニル）−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシシクロペンタノン（実施例７、収率
71％）、（2R，3R，4R）−および（2S，3S，4S）
−２−アリル−３−（（RS）−(E)−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキシル−１
−プロペニル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシシクロペンタノン（実施例８、収率69％）、
（2R，3R，4R）−および（2S，3S，4S）−２−ア
リル−３−（（RS）−(E)−３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−４−シクロヘキシル−１−ブテニ
ル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシシク
ロペンタノン（実施例９、収率61％）、および
（2R，3R，4R）−２−アリル−３−（（Ｓ）−(E)−
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチ
ル−１−ノネニル）−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシシクロペンタノン（実施例10、収率74
％）を得た。これらの生成物は別途合成した標品
と薄層クロマトグラフイー、NMR、IR、および
Massスペクトルがすべて一致した。特徴的なス
ペクトルデーターを次の表に列挙する。
【表】
実施例 11
実施例例１と同様にして、(E)−３（Ｓ）−（２−
テトラヒドロピラニル）オキシ−１−ヨード−１
−オクテンと４（Ｒ）−（２−テトラヒドンロピラ
ニル）オキシ−２−シクロペンテノンを出発原料
として用いて、（2R，3R，4R）−２−アリルオキ
シカルボニル−３−〔（Ｓ）−(E)−３−（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシ−１−オクテニル〕−４
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシシクロペ
ンタノンを得た。 収率は、58％であつた。 この化合物のスペクトルデータを以下に示す。 NMR〔CDCl3、δ（ppm）〕； 0.87（3H、ｔ）、1.0〜2.7（23H、ｍ）、3.1（1H、
ｍ）、3.4〜4.2（6H、ｍ）、4.6（4H、ｍ）、5.0〜
5.7（5H、ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 3100、1760、1735、1655、1460、1360、1255、
1120、1080、1030、970。 EI−MS（ｍ／ｅ）； 478、437、393、376。 実施例 12 実施例６と同様にして実施例11で得られた化合
物から（2R，3R，4R）−２−アリル−３−〔（Ｓ）
−(E)−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
−１−オクテニル〕−４−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシシクロペンタノンを収率73％で得
た。 この化合物のスペクトルデータを以下に示す。 NMR（CDCl3、δ（ppm）； 0.87（3H、ｔ）、1.0〜2.8（26H、ｍ）、3.4〜4.2
（6H、ｍ）、4.6（2H、ｍ）、5.0〜5.7（5H、ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 3100、2970、2950、2870、1745、1640、1460、
1360、1255、1120、1030、1000、970。 EI−MS（ｍ／ｅ）； 434、308、332。
テトラヒドロピラニル）オキシ−１−ヨード−１
−オクテンと４（Ｒ）−（２−テトラヒドンロピラ
ニル）オキシ−２−シクロペンテノンを出発原料
として用いて、（2R，3R，4R）−２−アリルオキ
シカルボニル−３−〔（Ｓ）−(E)−３−（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシ−１−オクテニル〕−４
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシシクロペ
ンタノンを得た。 収率は、58％であつた。 この化合物のスペクトルデータを以下に示す。 NMR〔CDCl3、δ（ppm）〕； 0.87（3H、ｔ）、1.0〜2.7（23H、ｍ）、3.1（1H、
ｍ）、3.4〜4.2（6H、ｍ）、4.6（4H、ｍ）、5.0〜
5.7（5H、ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 3100、1760、1735、1655、1460、1360、1255、
1120、1080、1030、970。 EI−MS（ｍ／ｅ）； 478、437、393、376。 実施例 12 実施例６と同様にして実施例11で得られた化合
物から（2R，3R，4R）−２−アリル−３−〔（Ｓ）
−(E)−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
−１−オクテニル〕−４−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシシクロペンタノンを収率73％で得
た。 この化合物のスペクトルデータを以下に示す。 NMR（CDCl3、δ（ppm）； 0.87（3H、ｔ）、1.0〜2.8（26H、ｍ）、3.4〜4.2
（6H、ｍ）、4.6（2H、ｍ）、5.0〜5.7（5H、ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 3100、2970、2950、2870、1745、1640、1460、
1360、1255、1120、1030、1000、970。 EI−MS（ｍ／ｅ）； 434、308、332。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R1、R2は同一もしくは異なり、水素原
子、トリ（C1〜C6）炭化水素−シリル基、また
は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基であり、R3はC5〜C8の直鎖もしくは分岐
のアルキル基、５〜６員の脂環式基、または５〜
６員の脂環式基が置換したC1〜C2のアルキル基
を表わす。〕 で表わされる２−アリルオキシカルボニルシクロ
ペンタノン類、またはその立体異性体あるいはそ
れら任意の割合の混合物を０価または１価の遷移
金属錯体と反応せしめることを特徴とする下記式
〔〕 〔式中、R1、R2、およびR3は前記定義に同じで
ある。〕 で表わされる２−アリルシクロペンタノン類また
はその立体異性体あるいはそれら任意の割合の混
合物の新規製造法。 ２ ０価または１価の遷移金属錯体がテトラキス
（トリフエニルホスフイン）パラジウム（０）、テ
トラキス（トリフエニルホスフイン）ニツケル
（０）、テトラキス（トリフエニルホスフイン）白
金（０）、またはトリス（トリフエニルホスフイ
ン）ロジウム（）クロライドであるである特許
請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ ０価または１価の遷移金属錯体との反応を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する特許
請求の範囲第１項又は第２項に記載の製造法。 ４ 下記式〔〕 〔式中、R11はトリ（C1〜C6）炭化水素−シリル
基または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物を、 下記式〔〕 〔式中、R21はトリ（C1〜C6）炭化水素−シリル
基または水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基を表わし、Ｙはヨウ素原子、フエニ
ルチオ基、C1〜C5アルキル置換エチニル基、ま
たはシアノ基を表わし、R3はC5〜C8の直鎖もし
くは分岐のアルキル基、５〜６員の脂環式基、ま
たは５〜６員の脂環式基が置換したC1〜C2のア
ルキル基を表わす。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物またはその鏡
像体あるいはそれらの任意の割合の混合物と、非
プロトン性有機溶媒と三価の有機リン化合物の存
在下に共役付加反応せしめ、次いでクロロギ酸ア
リルを反応せしめ、場合によつて保護された水酸
基の脱保護反応に付すことにより、下記式〔〕 〔式中、R1、R2は同一もしくは異なり、水素原
子、トリ（C1〜C6）炭化水素−シリル基、また
は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基であり、R3はC5〜C8の直鎖もしくは分岐
のアルキル基、５〜６員の脂環式基、または５〜
６員の脂環式基が置換したC1〜C2のアルキル基
を表わす。〕 で表わされる２−アリルオキシカルボニルシクロ
ペンタノン類またはその立体異性体あるいはそれ
ら任意の割合の混合物を製造し、次いで０価また
は１価の遷移金属錯体と反応せしめることを特徴
とする、下記式〔〕 〔式中、R1、R2、およびR3は前記定義に同じで
ある。〕 で表わされる２−アリルシクロペンタノン類また
はその立体異性体あるいはそれら任意の割合の混
合物の新規製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57155116A JPS5944336A (ja) | 1982-09-08 | 1982-09-08 | ２−アリルシクロペンタノン類の新規製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57155116A JPS5944336A (ja) | 1982-09-08 | 1982-09-08 | ２−アリルシクロペンタノン類の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5944336A JPS5944336A (ja) | 1984-03-12 |
| JPH026341B2 true JPH026341B2 (ja) | 1990-02-08 |
Family
ID=15598929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57155116A Granted JPS5944336A (ja) | 1982-09-08 | 1982-09-08 | ２−アリルシクロペンタノン類の新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5944336A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03257640A (ja) * | 1990-03-08 | 1991-11-18 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | マイクロプロセッサの暴走対策装置 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7109371B2 (en) | 2004-01-05 | 2006-09-19 | Johnson Matthey Public Limited Company | Prostaglandin synthesis |
-
1982
- 1982-09-08 JP JP57155116A patent/JPS5944336A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03257640A (ja) * | 1990-03-08 | 1991-11-18 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | マイクロプロセッサの暴走対策装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5944336A (ja) | 1984-03-12 |
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