JPH0793943B2 - 生体適合性粘彈性ゲルスラリー、その製法と用途 - Google Patents
生体適合性粘彈性ゲルスラリー、その製法と用途Info
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- JPH0793943B2 JPH0793943B2 JP3167278A JP16727891A JPH0793943B2 JP H0793943 B2 JPH0793943 B2 JP H0793943B2 JP 3167278 A JP3167278 A JP 3167278A JP 16727891 A JP16727891 A JP 16727891A JP H0793943 B2 JPH0793943 B2 JP H0793943B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、生体適合性粘彈性ポ
リマーゲルスラリー、それらの製法及びそれらの医療上
の用途に関する。
リマーゲルスラリー、それらの製法及びそれらの医療上
の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】以後、「ポリマーゲル」という用語は、
少くとも２つの成分、１つは溶媒、他はその溶媒に溶け
ずに、定常状態で流動性を示さないポリマーからなる系
という定義に用いられる。ポリマーが不溶性であるの
は、化学結合によるとみられる架橋、結晶子または多種
の結合によって与えられるからなるものである。（Ｊ.
Ｄ.Ｆerry,Ｖiscoelastic properties of polymers．Ｊ
ohn Ｗiley＆ Ｓons,Ｉnc.，１９６１年、３９１頁）。
溶媒成分は、通常、ゲルの大部分を占める。ゲルの中の
溶媒が水である時、このようなゲルはヒドロゲルと呼ば
れる。ヒドロゲルの最も広範囲な実用的用途としてはコ
ラーゲンゲルの組織増大への利用である。このような場
合には、ヒドロゲル自体は用いられないが、粘稠溶液が
皮膚または皮下組織内に注入され、コラーゲンが直ちに
ゲルを生成し、かつ人工細胞間のマトリックスを生成す
る（Ｔ.Ｒ．Ｋnapp等、Ｉnjectable Ｃollagen for Ｓo
ftＴissue Ａugmentation．Ｐlastic and Ｒe−constru
ctive Ｓurgery，６０巻、１９７７年、３９８〜４０５
頁）。
少くとも２つの成分、１つは溶媒、他はその溶媒に溶け
ずに、定常状態で流動性を示さないポリマーからなる系
という定義に用いられる。ポリマーが不溶性であるの
は、化学結合によるとみられる架橋、結晶子または多種
の結合によって与えられるからなるものである。（Ｊ.
Ｄ.Ｆerry,Ｖiscoelastic properties of polymers．Ｊ
ohn Ｗiley＆ Ｓons,Ｉnc.，１９６１年、３９１頁）。
溶媒成分は、通常、ゲルの大部分を占める。ゲルの中の
溶媒が水である時、このようなゲルはヒドロゲルと呼ば
れる。ヒドロゲルの最も広範囲な実用的用途としてはコ
ラーゲンゲルの組織増大への利用である。このような場
合には、ヒドロゲル自体は用いられないが、粘稠溶液が
皮膚または皮下組織内に注入され、コラーゲンが直ちに
ゲルを生成し、かつ人工細胞間のマトリックスを生成す
る（Ｔ.Ｒ．Ｋnapp等、Ｉnjectable Ｃollagen for Ｓo
ftＴissue Ａugmentation．Ｐlastic and Ｒe−constru
ctive Ｓurgery，６０巻、１９７７年、３９８〜４０５
頁）。
【０００３】ヒドロゲルは、そのほか、身体の外側、眼
の表面にコンタクト角膜レンズとして用いられる（Ｍ.
Ｆ．Ｒefojo,Ｏphthalmic,Ｈydrogels,in Ｓynthetic
Ｂiomedical Ｐolymers，編集者Ｍ. Ｓzycher及びＷ.
Ｊ．Ｒobinson,Ｔechnomics，１９８０年、１７１
頁）。 さらに、ヒドロゲルは、薬物の放出（Ｂ.Ｅ.
ＭcＣarey等、Ｃurrent Ｅye Ｒeseach，３巻、８項、
１９８４年、９７７頁）、創傷用治療に（Ｐ.Ｙ. Ｗan
g,Ｉnfected Ｓkin Ｗounds in Ｒodents,Ｐohymeric
Ｍaterials and Ａrtificical Ｏrgans，編集者Ｃ.Ｄ．
Ｇerelin,ＡＣＳ ＳymposiumＳeries ２５６，ＡＣＳ,
Ｗashington,Ｄ.Ｃ.，１９８４年、１８１頁）に用いら
れることが示唆されている。ヒドロゲルのこの注目すべ
き応用は、その３つの主要な性質 （１）大量の水を保持する特性、（２）細胞間マトリッ
クス内にスペースを作りそれを埋める特性、及び（３）
屈接光に対して明瞭な固体の形態を生成する特性に基づ
くものである。その他にヒドロゲルが薬剤放出用として
細胞間マトリックスの増加に用いられる時、ヒドロゲル
は、細胞毒性及び免疫原性のない、かつ、炎症や異物反
応の原因とならないものとして表わされる高度に生体適
合性である極めて重要な性質も有する。
の表面にコンタクト角膜レンズとして用いられる（Ｍ.
Ｆ．Ｒefojo,Ｏphthalmic,Ｈydrogels,in Ｓynthetic
Ｂiomedical Ｐolymers，編集者Ｍ. Ｓzycher及びＷ.
Ｊ．Ｒobinson,Ｔechnomics，１９８０年、１７１
頁）。 さらに、ヒドロゲルは、薬物の放出（Ｂ.Ｅ.
ＭcＣarey等、Ｃurrent Ｅye Ｒeseach，３巻、８項、
１９８４年、９７７頁）、創傷用治療に（Ｐ.Ｙ. Ｗan
g,Ｉnfected Ｓkin Ｗounds in Ｒodents,Ｐohymeric
Ｍaterials and Ａrtificical Ｏrgans，編集者Ｃ.Ｄ．
Ｇerelin,ＡＣＳ ＳymposiumＳeries ２５６，ＡＣＳ,
Ｗashington,Ｄ.Ｃ.，１９８４年、１８１頁）に用いら
れることが示唆されている。ヒドロゲルのこの注目すべ
き応用は、その３つの主要な性質 （１）大量の水を保持する特性、（２）細胞間マトリッ
クス内にスペースを作りそれを埋める特性、及び（３）
屈接光に対して明瞭な固体の形態を生成する特性に基づ
くものである。その他にヒドロゲルが薬剤放出用として
細胞間マトリックスの増加に用いられる時、ヒドロゲル
は、細胞毒性及び免疫原性のない、かつ、炎症や異物反
応の原因とならないものとして表わされる高度に生体適
合性である極めて重要な性質も有する。
【０００４】最近、非常に生物学的相容性の良好な、ヒ
ドロゲルとが開発された。これらのゲルは、ビニルスル
ホンで架橋したヒアルロナン（ヒアルロン酸）（Ｂalaz
s及びＬeshchiner，米国特許第４，６０５，６９１号）
または他のポリマーまたは低分子量物質で架橋したヒア
ルロナンの混合物(Balazs及びＬeshchiner，米国特許
４，５８２，８６５号)をベースにしている。ハイラン
として公知の、化学的に修飾したヒアルロナンから製造
された類似のゲル類が、従来技術（Ｂalazs等、米国特
許第４，７１３，４４８号）にも記載されている。 こ
れらのゲル類は、薬物放出（Ｂalazs及びＬeshchine
米国特許第４，６３６，５２４号）及び医薬分野におけ
る他の目的に用いられる（Ｅ.Ａ．Ｂalazs及びＥ.Ａ．
Ｌeshchiner（１９８９年）。ヒアルロナンその架橋誘
導体−ハイラインー及びそれらの医薬的応用、〔Ｉn：
Ｃellulosics Ｕtilization：Ｒesearch and Ｒewards
in Ｃellulosics．Ｐroceedings of the Ｎisshinbo Ｉ
nternational Ｃonference onＣellulosics Ｕtilizati
on in the ＮearＦuture．（Ｅds．Ｉnagaki,Ｈ．and
Ｐhillips,Ｇ.Ｏ.）Ｅlsevier,Ａpplied Ｓcience，Ｎe
w Ｙork pp.２３３−２４１.〕。
ドロゲルとが開発された。これらのゲルは、ビニルスル
ホンで架橋したヒアルロナン（ヒアルロン酸）（Ｂalaz
s及びＬeshchiner，米国特許第４，６０５，６９１号）
または他のポリマーまたは低分子量物質で架橋したヒア
ルロナンの混合物(Balazs及びＬeshchiner，米国特許
４，５８２，８６５号)をベースにしている。ハイラン
として公知の、化学的に修飾したヒアルロナンから製造
された類似のゲル類が、従来技術（Ｂalazs等、米国特
許第４，７１３，４４８号）にも記載されている。 こ
れらのゲル類は、薬物放出（Ｂalazs及びＬeshchine
米国特許第４，６３６，５２４号）及び医薬分野におけ
る他の目的に用いられる（Ｅ.Ａ．Ｂalazs及びＥ.Ａ．
Ｌeshchiner（１９８９年）。ヒアルロナンその架橋誘
導体−ハイラインー及びそれらの医薬的応用、〔Ｉn：
Ｃellulosics Ｕtilization：Ｒesearch and Ｒewards
in Ｃellulosics．Ｐroceedings of the Ｎisshinbo Ｉ
nternational Ｃonference onＣellulosics Ｕtilizati
on in the ＮearＦuture．（Ｅds．Ｉnagaki,Ｈ．and
Ｐhillips,Ｇ.Ｏ.）Ｅlsevier,Ａpplied Ｓcience，Ｎe
w Ｙork pp.２３３−２４１.〕。
【０００５】
【課題を解決するための手段】１つの観点では、この発
明は、第１相が水性媒体中に膨潤したポリマーゲルであ
り、第２相は、上記ゲル相が不均一に分散している液相
であり、この２つの相からなる生体適合性の粘彈性ゲル
スラリーを提供する。他の観点では、この発明は、液相
がポリマーの粘彈性の水性溶液である、生体適合性の粘
彈性ゲルスラリーを提供する。
明は、第１相が水性媒体中に膨潤したポリマーゲルであ
り、第２相は、上記ゲル相が不均一に分散している液相
であり、この２つの相からなる生体適合性の粘彈性ゲル
スラリーを提供する。他の観点では、この発明は、液相
がポリマーの粘彈性の水性溶液である、生体適合性の粘
彈性ゲルスラリーを提供する。
【０００６】さらに他の観点では、この発明は、ゲル相
が不溶性のヒアルロナン及びその誘導体からなる生体適
合性粘彈性ゲルスラリーを提供する。また他の観点で
は、この発明は、液相がヒアルロナン及びその誘導体の
水性溶液からなる生体適合の粘彈性ゲルスラリーを提供
する。さらにまた他の観点では、この発明はゲル及び液
相の水性媒体が、生理的に受容な物質、代表的には水ま
たは食塩水である生体適合の粘彈性ゲルスラリーを提供
する。
が不溶性のヒアルロナン及びその誘導体からなる生体適
合性粘彈性ゲルスラリーを提供する。また他の観点で
は、この発明は、液相がヒアルロナン及びその誘導体の
水性溶液からなる生体適合の粘彈性ゲルスラリーを提供
する。さらにまた他の観点では、この発明はゲル及び液
相の水性媒体が、生理的に受容な物質、代表的には水ま
たは食塩水である生体適合の粘彈性ゲルスラリーを提供
する。
【０００７】この発明は、さらに、これらのゲルスラリ
ーの製造法を提供する。最後に、この発明は、この生体
適合ゲルスラリーの流動特性及び拡散特性を調整する方
法を提供する。この発明は、非常に異常で、極めて有用
な特性を有する生成物が２相ゲルスラリーの形態で、は
なわち、好ましくは、粘彈性ポリマー溶液である第２相
の中に、不均一に分配された膨潤したポリマーゲル粒子
からなる第１相の２相ゲルスラリーの形態で製造される
という事実に基づいているものである。
ーの製造法を提供する。最後に、この発明は、この生体
適合ゲルスラリーの流動特性及び拡散特性を調整する方
法を提供する。この発明は、非常に異常で、極めて有用
な特性を有する生成物が２相ゲルスラリーの形態で、は
なわち、好ましくは、粘彈性ポリマー溶液である第２相
の中に、不均一に分配された膨潤したポリマーゲル粒子
からなる第１相の２相ゲルスラリーの形態で製造される
という事実に基づいているものである。
【０００８】この発明の生成物に適切な種々のポリマー
ゲルがある。ゲルのポリマー成分は、天然のポリマーま
たは合成ポリマーである。天然のポリマーは、多糖類、
蛋白質及び核酸類からなる群から選択される。この群の
中で天然の多糖類の例としては、ヒアルロナン（ヒアル
ロン酸及びその生物学的受容な塩）、他のグリコサミノ
グリカン類、コンドロイチン硫酸塩、ケラチン硫酸塩、
ヘパリン、ヘパラン硫酸塩、アルギン酸及びその生物学
的に受容な塩、澱粉、アミロース等が挙げられる。天然
の多糖類の合成的誘導体、例えばカルボメチルセルロー
ス、種々のアルキルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシセルロース及び酸化澱粉がこの発明
の目的のために用いられる。適切な蛋白質の例として
は、コラーゲン、アルブミン、エラスチン、種々のグロ
ブリン等、及びそれらの生物学的に受容な合成誘導体が
挙げられる。
ゲルがある。ゲルのポリマー成分は、天然のポリマーま
たは合成ポリマーである。天然のポリマーは、多糖類、
蛋白質及び核酸類からなる群から選択される。この群の
中で天然の多糖類の例としては、ヒアルロナン（ヒアル
ロン酸及びその生物学的受容な塩）、他のグリコサミノ
グリカン類、コンドロイチン硫酸塩、ケラチン硫酸塩、
ヘパリン、ヘパラン硫酸塩、アルギン酸及びその生物学
的に受容な塩、澱粉、アミロース等が挙げられる。天然
の多糖類の合成的誘導体、例えばカルボメチルセルロー
ス、種々のアルキルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシセルロース及び酸化澱粉がこの発明
の目的のために用いられる。適切な蛋白質の例として
は、コラーゲン、アルブミン、エラスチン、種々のグロ
ブリン等、及びそれらの生物学的に受容な合成誘導体が
挙げられる。
【０００９】この発明による生成物のゲル成分の製造に
用いられる合成ポリマーとしては、水溶性または水に膨
潤しうるポリマーが挙げられ、例えばポリアクリル酸、
ポリメタクリル酸、それらのコポリマー、及びアクリル
酸もしくはメタクリル酸ポリ（ヒドロキシエチル）エス
テル、ポリアクリルアミド等、ポリビニルアルコール、
マレイン酸やフマール酸のコポリマー等のような誘導体
がある。
用いられる合成ポリマーとしては、水溶性または水に膨
潤しうるポリマーが挙げられ、例えばポリアクリル酸、
ポリメタクリル酸、それらのコポリマー、及びアクリル
酸もしくはメタクリル酸ポリ（ヒドロキシエチル）エス
テル、ポリアクリルアミド等、ポリビニルアルコール、
マレイン酸やフマール酸のコポリマー等のような誘導体
がある。
【００１０】基本的には、この発明に用いられるゲルの
タイプには２つある。その１つは、共有結合性またはイ
オン性の架橋により不溶化されたポリマーからなるゲル
である。可能な架橋反応は、数多くあって、当業者にと
ってはよく知られている。第２のタイプのゲルは、特定
の溶媒、ヒドロゲルの場合には水、に対しては限定され
た親和性を有することにより特徴づけられるポリマーか
ら作られ、そのためこれらのゲルは、溶媒に不溶である
が、ポリマーの性質、溶媒、温度、ｐＨ及び低分子量物
質の存在によりある程度溶媒に膨潤する。
タイプには２つある。その１つは、共有結合性またはイ
オン性の架橋により不溶化されたポリマーからなるゲル
である。可能な架橋反応は、数多くあって、当業者にと
ってはよく知られている。第２のタイプのゲルは、特定
の溶媒、ヒドロゲルの場合には水、に対しては限定され
た親和性を有することにより特徴づけられるポリマーか
ら作られ、そのためこれらのゲルは、溶媒に不溶である
が、ポリマーの性質、溶媒、温度、ｐＨ及び低分子量物
質の存在によりある程度溶媒に膨潤する。
【００１１】架橋ゲルの場合には、同種または異種の化
合物に属する、数種の天然または合成のポリマーの混合
物から製造される。この発明の記載において、これらの
ゲル類は「混合ゲル」と称される。混合ゲルの例として
は、コラーゲン及びヒアルロンの混合物から製造された
ゲル、カルボキシメチルセルロース及びビニルスルホン
のような適切な試薬で架橋したアルギン酸等から製造さ
れたゲルが挙げられる。
合物に属する、数種の天然または合成のポリマーの混合
物から製造される。この発明の記載において、これらの
ゲル類は「混合ゲル」と称される。混合ゲルの例として
は、コラーゲン及びヒアルロンの混合物から製造された
ゲル、カルボキシメチルセルロース及びビニルスルホン
のような適切な試薬で架橋したアルギン酸等から製造さ
れたゲルが挙げられる。
【００１２】ゲル生成ポリマーの選択には、この発明に
よる生成物の最終的なまたは意図した用途に依存する。
いずれにしてもゲル生成ポリマーは、医薬領域にそれら
の特定の適用をすることによりある程度の生体適合性を
有する。ここで用いられる「生体適合性（biocompabili
ty）」という用語は、最も広い意味で、この発明の生成
物と接触しようとする生きた組織に好ましくない作用も
しくは副作用が全くないかまたは最小限であることを意
味する。起こり得る副作用としては、毒性、炎症、免疫
反応、異物反応、被包反応等が挙げられる。生体適合性
の程度に関する要件は、特定の適用により実質的に変化
し得る。
よる生成物の最終的なまたは意図した用途に依存する。
いずれにしてもゲル生成ポリマーは、医薬領域にそれら
の特定の適用をすることによりある程度の生体適合性を
有する。ここで用いられる「生体適合性（biocompabili
ty）」という用語は、最も広い意味で、この発明の生成
物と接触しようとする生きた組織に好ましくない作用も
しくは副作用が全くないかまたは最小限であることを意
味する。起こり得る副作用としては、毒性、炎症、免疫
反応、異物反応、被包反応等が挙げられる。生体適合性
の程度に関する要件は、特定の適用により実質的に変化
し得る。
【００１３】種々のゲル生成ポリマーは、種々の程度の
生体適合性を提供しうる。 もっとも生体適合性のポリ
マーは、グリコサミノグリカン類であり、 特にヒアル
ロナン及びその誘導体であり、例えば化学的に修飾され
たヒアルロナンである。ハイラン及びハイランを架橋し
たゲルの生成法は、米国特許第４，７１３，４４８号に
詳細に記載されている。ヒアルロナンをベースとする単
一及び混合ゲルは、米国特許第４，５８２，８６５号及
び同第４，６０５，６９１号に記載されているハイラン
及びハイランゲルの数種の性質及び生体適合性は、Ｂal
azs及びＬeshchinerの論文に記載されている（１９８９
年）。ヒアルロナン、その架橋誘導体−ハイラン−及び
その医薬的応用、〔Ｉn：Ｃellulosics Ｕtilization：
Ｒesearch and Ｒewards in Ｃellulosics．Ｐroceedin
gs of the ＮisshinboＩnternational Ｃonference on
Ｃellulosics Ｕtilization in the Ｎear Ｆuture.
（Ｅds．Ｉnagaki,Ｈ．and Ｐhillips,Ｇ.Ｏ.）Ｅlsevi
er,Ａpplied Ｓcience，ＮewＹork pp.２３３−２４
１.〕雄鶏のとさか、臍帯等の動物組織から抽出される
かまたは適切な細菌を培養することによる微生物学的に
産生されるか、いずれの由来によるヒアルロナンでもこ
の発明の目的に用いることができる。ヒアルロナンの多
数の産生方法が従来の技術に記載されており、当業者に
は公知である。
生体適合性を提供しうる。 もっとも生体適合性のポリ
マーは、グリコサミノグリカン類であり、 特にヒアル
ロナン及びその誘導体であり、例えば化学的に修飾され
たヒアルロナンである。ハイラン及びハイランを架橋し
たゲルの生成法は、米国特許第４，７１３，４４８号に
詳細に記載されている。ヒアルロナンをベースとする単
一及び混合ゲルは、米国特許第４，５８２，８６５号及
び同第４，６０５，６９１号に記載されているハイラン
及びハイランゲルの数種の性質及び生体適合性は、Ｂal
azs及びＬeshchinerの論文に記載されている（１９８９
年）。ヒアルロナン、その架橋誘導体−ハイラン−及び
その医薬的応用、〔Ｉn：Ｃellulosics Ｕtilization：
Ｒesearch and Ｒewards in Ｃellulosics．Ｐroceedin
gs of the ＮisshinboＩnternational Ｃonference on
Ｃellulosics Ｕtilization in the Ｎear Ｆuture.
（Ｅds．Ｉnagaki,Ｈ．and Ｐhillips,Ｇ.Ｏ.）Ｅlsevi
er,Ａpplied Ｓcience，ＮewＹork pp.２３３−２４
１.〕雄鶏のとさか、臍帯等の動物組織から抽出される
かまたは適切な細菌を培養することによる微生物学的に
産生されるか、いずれの由来によるヒアルロナンでもこ
の発明の目的に用いることができる。ヒアルロナンの多
数の産生方法が従来の技術に記載されており、当業者に
は公知である。
【００１４】蛋白質、澱粉及びセルロース誘導体に類似
の他の天然ポリマー類は、著しい免疫抗原性、緩和な炎
症反応等で示されるように生体適合性がやや近い。それ
にも拘わらず、これらポリマーから作られるゲルは、高
度な生体適合性が必須ではない二・三の医学適用にも用
いられる。 非常に高度な生体適合性を有するポリマー
と他のやや低い生体適合性の特徴を有するポリマーと組
合せることにより最終ゲルの生体適合性を増加すること
ができることを特に強調すべきである。ヒアルロナン及
びその誘導体は、その例外的にすぐれた生体適合性の故
でこの目的のための最もよい候補者である。
の他の天然ポリマー類は、著しい免疫抗原性、緩和な炎
症反応等で示されるように生体適合性がやや近い。それ
にも拘わらず、これらポリマーから作られるゲルは、高
度な生体適合性が必須ではない二・三の医学適用にも用
いられる。 非常に高度な生体適合性を有するポリマー
と他のやや低い生体適合性の特徴を有するポリマーと組
合せることにより最終ゲルの生体適合性を増加すること
ができることを特に強調すべきである。ヒアルロナン及
びその誘導体は、その例外的にすぐれた生体適合性の故
でこの目的のための最もよい候補者である。
【００１５】この発明による粘彈性ゲルスラリー中の第
２相は、流動性が広い範囲内に変動し得る１種以上のポ
リマーの粘彈性溶液が用いられる。ゲル及び溶液相が同
じ溶媒を用いることは明らかである。ヒドロゲルの場合
には、これは塩または他の低分子量物質の水溶液であ
る。液相用のポリマー（類）の選択は、ポリマーの生体
適合性、ゲル相との適合性、生体内代謝経路、ポリマー
溶液の流動性等からいくつかの条件により支配される。
この発明による生成物に用いられる最適なポリマー類の
中から、液相用には、ヒアルロナン及びその可溶な誘導
体、例えばハイラン並びに他のグリコサミノグリカン類
が挙げられる。ある程度の生体適合性を有する他の水溶
性ポリマー類の具体例としては、種々の分子量のポリ
（エチレンオキシド類）、エチレンオキシド及びプロピ
レンオキシドのコポリマー類、カルボメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアク
リルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、ポリアクリル酸及びそのコポリマー等である。
２相は、流動性が広い範囲内に変動し得る１種以上のポ
リマーの粘彈性溶液が用いられる。ゲル及び溶液相が同
じ溶媒を用いることは明らかである。ヒドロゲルの場合
には、これは塩または他の低分子量物質の水溶液であ
る。液相用のポリマー（類）の選択は、ポリマーの生体
適合性、ゲル相との適合性、生体内代謝経路、ポリマー
溶液の流動性等からいくつかの条件により支配される。
この発明による生成物に用いられる最適なポリマー類の
中から、液相用には、ヒアルロナン及びその可溶な誘導
体、例えばハイラン並びに他のグリコサミノグリカン類
が挙げられる。ある程度の生体適合性を有する他の水溶
性ポリマー類の具体例としては、種々の分子量のポリ
（エチレンオキシド類）、エチレンオキシド及びプロピ
レンオキシドのコポリマー類、カルボメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアク
リルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、ポリアクリル酸及びそのコポリマー等である。
【００１６】上記のように、混合ゲルスリラーのゲル及
び溶液相の溶媒成分は同一であり、生理的に受容な水性
媒体である。後者は生きた組織と接触する時、溶媒自身
が、好ましくない作用もしくは副作用、例えば、組織の
膨潤または収縮、炎症、中毒反応等の原因とはならない
ことを意味する。生理的に受容な水性触媒は、通常、ア
ルカリもしくはアルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、リ
ン酸塩または重炭酸塩のような無機塩類、例えば、塩化
ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化マグネシウム、及び
対応するカリウム、カルシウム塩；乳酸ナトリウム、グ
ルクロン酸ナトリウムのような有機酸の塩；またはグル
コース、マンノース、多価アルコールのような中性有機
物質、例えばグリセリン、マンニトール等群から群選択
される１つ以上の低分子量物質の水溶液である。低分子
量物質は、二重の役割を果し、すなわち最終粘彈性ゲル
スラリーに必要な浸透圧及びイオン環境（ｐＨを含む）
を提供する。しかしながら、これらのポリマーがイオン
性である時、粘彈性ゲルスラリーのゲル及び液相のポリ
マー成分は、それ自身浸透圧及び特にｐＨに寄与してい
る。すなわち、溶媒の浸透圧、ｐＨ及びイオン含量は、
これらのことを考慮して選択されるべきである。容量オ
スモル濃度の正常な生理的範囲は、２８０〜３２０ミリ
オスモル（ミリ浸透圧モル）であり、ｐＨのそれは、
６．８〜７．２である。この発明による生体適合性粘彈
性ゲルスラリーの容量オスモル濃度は、特定の末端に適
用することにより広い限界で変化する。溶媒が少しの緩
衝能も有しない時、特にｐＨについて同じことが云え
る。例えば、０．１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液である生
理食塩水のｐＨは、５．４と低い。すなわち、この発明
による生体適合性粘彈性ゲルスラリーの容量オスモル濃
度は、５０〜５００ミリオスモルの範囲で、好ましくは
１５０〜４００ミリオスモルであり、またｐＨは、５．
０〜８．０の範囲で好ましくは５．５〜７．５及びさら
に好ましくは６．５〜７．３である。
び溶液相の溶媒成分は同一であり、生理的に受容な水性
媒体である。後者は生きた組織と接触する時、溶媒自身
が、好ましくない作用もしくは副作用、例えば、組織の
膨潤または収縮、炎症、中毒反応等の原因とはならない
ことを意味する。生理的に受容な水性触媒は、通常、ア
ルカリもしくはアルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、リ
ン酸塩または重炭酸塩のような無機塩類、例えば、塩化
ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化マグネシウム、及び
対応するカリウム、カルシウム塩；乳酸ナトリウム、グ
ルクロン酸ナトリウムのような有機酸の塩；またはグル
コース、マンノース、多価アルコールのような中性有機
物質、例えばグリセリン、マンニトール等群から群選択
される１つ以上の低分子量物質の水溶液である。低分子
量物質は、二重の役割を果し、すなわち最終粘彈性ゲル
スラリーに必要な浸透圧及びイオン環境（ｐＨを含む）
を提供する。しかしながら、これらのポリマーがイオン
性である時、粘彈性ゲルスラリーのゲル及び液相のポリ
マー成分は、それ自身浸透圧及び特にｐＨに寄与してい
る。すなわち、溶媒の浸透圧、ｐＨ及びイオン含量は、
これらのことを考慮して選択されるべきである。容量オ
スモル濃度の正常な生理的範囲は、２８０〜３２０ミリ
オスモル（ミリ浸透圧モル）であり、ｐＨのそれは、
６．８〜７．２である。この発明による生体適合性粘彈
性ゲルスラリーの容量オスモル濃度は、特定の末端に適
用することにより広い限界で変化する。溶媒が少しの緩
衝能も有しない時、特にｐＨについて同じことが云え
る。例えば、０．１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液である生
理食塩水のｐＨは、５．４と低い。すなわち、この発明
による生体適合性粘彈性ゲルスラリーの容量オスモル濃
度は、５０〜５００ミリオスモルの範囲で、好ましくは
１５０〜４００ミリオスモルであり、またｐＨは、５．
０〜８．０の範囲で好ましくは５．５〜７．５及びさら
に好ましくは６．５〜７．３である。
【００１７】生体適合性に加えて、この発明によるゲル
スラリーの他の重要な特性は、種々の医薬分野における
有用性を測定して、その流動性を組合せたものである。
これらの性質は、粘度とその剪断速度への依存性、動的
モードでの弾性と粘性の比、緩和性及びさらに詳細に以
下に述べる他の性質を含む。一般に、この発明による生
成物の流動性は、本質的に２つの方法により非常に広い
限界にコントロールされる。この第一方法によれば、粘
彈性ゲルスラリーを生成する２相の各々の流動性が、最
終生成物に対して好ましい流動性を与えるような方法で
コントロールされる。ゲルスラリーの流動性をコントロ
ールする第２の方法は、２相に対して適切な比の選択か
らなる。しかし、これらのパラメーター、例えば２相の
流動性及びそれらの比が、この発明の生成物の他の重要
な性質を決定するために流動性をコントロールする最終
の方法は、それぞれ特定の場合に特に選択されるべきで
ある。
スラリーの他の重要な特性は、種々の医薬分野における
有用性を測定して、その流動性を組合せたものである。
これらの性質は、粘度とその剪断速度への依存性、動的
モードでの弾性と粘性の比、緩和性及びさらに詳細に以
下に述べる他の性質を含む。一般に、この発明による生
成物の流動性は、本質的に２つの方法により非常に広い
限界にコントロールされる。この第一方法によれば、粘
彈性ゲルスラリーを生成する２相の各々の流動性が、最
終生成物に対して好ましい流動性を与えるような方法で
コントロールされる。ゲルスラリーの流動性をコントロ
ールする第２の方法は、２相に対して適切な比の選択か
らなる。しかし、これらのパラメーター、例えば２相の
流動性及びそれらの比が、この発明の生成物の他の重要
な性質を決定するために流動性をコントロールする最終
の方法は、それぞれ特定の場合に特に選択されるべきで
ある。
【００１８】この発明による生成物に用いられる適切な
ゲルは、硬い脆いゲルから非常に軟い、変形しうる液体
様ゲルまで変化する非常に多種の流動体を示し得る。通
常、架橋反応なしで生成されたゲル、例えば通常のゼラ
チンゲルに対して、ゲルの硬度及び弾性は、ポリマー濃
度の増加につれて増加する。架橋したゲルの流動性は、
通常架橋密度、ゲル中のポリマー濃度、架橋ポリマーが
膨潤している溶媒の組成など、いくつかのパラメーター
の関数である。ヒアルロナン及びハイランに基づく流動
性の異なるゲルは、上記米国特許第４，６０５，６９１
号、同第４，５８２，８６５号及び同第４，７１３，４
４８号に記載されている。これらの特許によれば、ゲル
の流動性は、主に原料の反応混合物中のポリマー濃度、
及びポリマーと架橋剤であるビニルスルホンとの比を変
化させることによりコントロールできる。これらの２つ
のパラメーターが、生じたゲルの平衡膨張比を決定し、
従って最終生成物中のポリマー濃度及びその流動性を決
定する。
ゲルは、硬い脆いゲルから非常に軟い、変形しうる液体
様ゲルまで変化する非常に多種の流動体を示し得る。通
常、架橋反応なしで生成されたゲル、例えば通常のゼラ
チンゲルに対して、ゲルの硬度及び弾性は、ポリマー濃
度の増加につれて増加する。架橋したゲルの流動性は、
通常架橋密度、ゲル中のポリマー濃度、架橋ポリマーが
膨潤している溶媒の組成など、いくつかのパラメーター
の関数である。ヒアルロナン及びハイランに基づく流動
性の異なるゲルは、上記米国特許第４，６０５，６９１
号、同第４，５８２，８６５号及び同第４，７１３，４
４８号に記載されている。これらの特許によれば、ゲル
の流動性は、主に原料の反応混合物中のポリマー濃度、
及びポリマーと架橋剤であるビニルスルホンとの比を変
化させることによりコントロールできる。これらの２つ
のパラメーターが、生じたゲルの平衡膨張比を決定し、
従って最終生成物中のポリマー濃度及びその流動性を決
定する。
【００１９】我々はここで、ゲルの中のポリマー濃度及
びその流動性をコントロールする他の方法を見出した。
我々は、先に膨張させて平衡を保っているゲルから機械
的圧縮により溶媒の実質量を除去しうることを見出し
た。圧縮は、溶媒に透過性で、ゲルに不透過性のふるい
をつけた密閉容器中で、ゲルに圧力をかけることにより
行われる。圧力は、適切な装置により直接的に、または
ガス層、通常は空気によりゲルに加えられる。ゲル圧縮
の他の方法としては、上記の半透過性膜を底部に有する
容器中でゲルに遠心力を加えて行われる。ゲル圧縮に適
切な装置は、実施例５に記載されている。
びその流動性をコントロールする他の方法を見出した。
我々は、先に膨張させて平衡を保っているゲルから機械
的圧縮により溶媒の実質量を除去しうることを見出し
た。圧縮は、溶媒に透過性で、ゲルに不透過性のふるい
をつけた密閉容器中で、ゲルに圧力をかけることにより
行われる。圧力は、適切な装置により直接的に、または
ガス層、通常は空気によりゲルに加えられる。ゲル圧縮
の他の方法としては、上記の半透過性膜を底部に有する
容器中でゲルに遠心力を加えて行われる。ゲル圧縮に適
切な装置は、実施例５に記載されている。
【００２０】ポリマーゲルスラリーの圧縮率は、ゲルの
化学的性質、ゲル粒子の大きさ、ポリマー濃度及びゲル
スラリー中、 遊離溶媒の存在など多数の因子に依存す
る。図１のデータは、ハンランスラリー中の遊離食塩水
の存在が圧縮率に及ぼす効果を示す。一般に、ゲルスラ
リーが圧縮される時、スラリー中に存在する遊離溶媒が
急速に除去され、ついでゲル粒子から溶媒が非常にゆっ
くり除去される。ゲルスラリーから溶媒の除去の速度
は、圧力、温度、装置の形状、及びゲル中の原料ポリマ
ー濃度のようなパラメーターによる。通常、圧力、温
度、及び炉過面積の増加及びゲル粒子サイズ及び初期の
ポリマー濃度の減少は、溶媒の除去速度を増すことにな
る。
化学的性質、ゲル粒子の大きさ、ポリマー濃度及びゲル
スラリー中、 遊離溶媒の存在など多数の因子に依存す
る。図１のデータは、ハンランスラリー中の遊離食塩水
の存在が圧縮率に及ぼす効果を示す。一般に、ゲルスラ
リーが圧縮される時、スラリー中に存在する遊離溶媒が
急速に除去され、ついでゲル粒子から溶媒が非常にゆっ
くり除去される。ゲルスラリーから溶媒の除去の速度
は、圧力、温度、装置の形状、及びゲル中の原料ポリマ
ー濃度のようなパラメーターによる。通常、圧力、温
度、及び炉過面積の増加及びゲル粒子サイズ及び初期の
ポリマー濃度の減少は、溶媒の除去速度を増すことにな
る。
【００２１】ゲルスラリーから溶媒の部分的な除去は、
スラリーをより一層凝集性にし、実質的にスリラーの流
動性を変化させる。 この変化の大きさは、強く圧力の
程度に依存し、以下にスラリーの初期の容積対圧縮され
たスラリーの容積の比として定義される。到達できる圧
縮度、例えばゲルスラリーの圧縮率は、種々のゲルによ
り異なる。例えば食塩水中のハイランゲルスラリーで
は、２０及びそれ以上の圧縮度が容易に得られる。
スラリーをより一層凝集性にし、実質的にスリラーの流
動性を変化させる。 この変化の大きさは、強く圧力の
程度に依存し、以下にスラリーの初期の容積対圧縮され
たスラリーの容積の比として定義される。到達できる圧
縮度、例えばゲルスラリーの圧縮率は、種々のゲルによ
り異なる。例えば食塩水中のハイランゲルスラリーで
は、２０及びそれ以上の圧縮度が容易に得られる。
【００２２】圧縮したゲルを同じ溶媒により原ポリマー
の濃度まで再構成することは、もとのゲルと同一のゲル
を生成するということを見出した。これは、流動性の測
定及び遠心分離によるゲルから溶媒除去の速度により証
明された。この透明による粘彈性混合物のゲル相中のポ
リマー濃度は、混合物の好ましい性質に依存し、混合物
の最終用途により決定される。しかしながら、一般に、
ゲル相中のポリマー濃度は、０．０１〜３０％が、好ま
しくは０．０５〜２０％である。膨潤溶媒が生理食塩水
（０．１５Ｍ水性塩化ナトリウム）である時、ハイラン
及び純粋のヒアルロナンまたは混合ゲルの場合に、ゲル
中のポリマー濃度は、好ましくは０．１〜１０％の範囲
で、さらに好ましくは０．１５〜５％である。
の濃度まで再構成することは、もとのゲルと同一のゲル
を生成するということを見出した。これは、流動性の測
定及び遠心分離によるゲルから溶媒除去の速度により証
明された。この透明による粘彈性混合物のゲル相中のポ
リマー濃度は、混合物の好ましい性質に依存し、混合物
の最終用途により決定される。しかしながら、一般に、
ゲル相中のポリマー濃度は、０．０１〜３０％が、好ま
しくは０．０５〜２０％である。膨潤溶媒が生理食塩水
（０．１５Ｍ水性塩化ナトリウム）である時、ハイラン
及び純粋のヒアルロナンまたは混合ゲルの場合に、ゲル
中のポリマー濃度は、好ましくは０．１〜１０％の範囲
で、さらに好ましくは０．１５〜５％である。
【００２３】上記のように、この発明による粘彈性ゲル
スラリーの第２相のためにポリマー類かまたは可溶性ポ
リマーかの選択は、この生成物の最終用途により決定さ
れる多くの考慮に支配される。可溶性ポリマー相中のポ
リマー濃度は、最終混合物の所望の性質及びゲル相の性
質による広い限度内を変化する。粘彈性ゲルスラリーの
流動性が第一の関係であるなら、可溶性ポリマーの濃度
は、ポリマーまたはポリマー類の化学的性質、及びその
分子量を考慮して選択される。一般に、可溶性相中のポ
リマー濃度は、０．０１〜７０％、好ましくは、０．０
２〜４０％であってよい。ハイランまたはヒアルロナン
が可溶性ポリマー類として用いられる時、それらの濃度
は０．０１〜１０％で好ましくは０．０２〜５％であ
る。コンドロイチン硫酸またはデルマタン硫酸等のよう
な他のグリコサミン類が可溶性ポリマー類として用いら
れる場合に、それらは非常に低分子量であるためにそれ
らの濃度は実質的に高くなる。
スラリーの第２相のためにポリマー類かまたは可溶性ポ
リマーかの選択は、この生成物の最終用途により決定さ
れる多くの考慮に支配される。可溶性ポリマー相中のポ
リマー濃度は、最終混合物の所望の性質及びゲル相の性
質による広い限度内を変化する。粘彈性ゲルスラリーの
流動性が第一の関係であるなら、可溶性ポリマーの濃度
は、ポリマーまたはポリマー類の化学的性質、及びその
分子量を考慮して選択される。一般に、可溶性相中のポ
リマー濃度は、０．０１〜７０％、好ましくは、０．０
２〜４０％であってよい。ハイランまたはヒアルロナン
が可溶性ポリマー類として用いられる時、それらの濃度
は０．０１〜１０％で好ましくは０．０２〜５％であ
る。コンドロイチン硫酸またはデルマタン硫酸等のよう
な他のグリコサミン類が可溶性ポリマー類として用いら
れる場合に、それらは非常に低分子量であるためにそれ
らの濃度は実質的に高くなる。
【００２４】この発明による粘彈性ゲルスラリーを生成
する２つの相は攪拌器またはミキサーのような通常の手
段で混合することができる。混合は、ポリマー溶液中で
ゲル相の均一な分布を得るために十分に長時間行なうべ
きである。上記のように、ゲル相は、網目または開口部
のあるプレートを介して、押圧するか、または適当な攪
拌機で高速で攪拌することによる通常の手段によりゲル
を砕解して得られたスラリーであってもよい。または、
粘彈性混合ゲルスラリーは、ゲルの大きな片とポリマー
溶液を混合し、続いて、上記の常法のいずれかにより混
合物を砕解して粘彈性スラリーを生成させて製造され
る。この発明による混合ゲルスラリーの第１の製造法が
用いられる時、ゲルスラリー相は平衡のために膨潤した
ゲルから作られ、この場合ゲル粒子間に遊離溶媒が全く
ないか、ゲル粒子間の少しの遊離溶媒がある。後者の場
合に、この遊離溶媒は、第２相として用いられるポリマ
ー溶液を希釈することになる。混合物においてゲル相と
して用いられるゲルスラリーの第３相は、上記で論じた
性質を持つ圧縮されたゲルである。圧縮ゲルがポリマー
溶液と混合される場合には、溶液相からの溶媒はゲル相
の中に入り、平衡になるようにゲルをさらに膨潤させ、
この時この成分及びそれらの混合物の熱力学は、この平
衡が起こるようにする。
する２つの相は攪拌器またはミキサーのような通常の手
段で混合することができる。混合は、ポリマー溶液中で
ゲル相の均一な分布を得るために十分に長時間行なうべ
きである。上記のように、ゲル相は、網目または開口部
のあるプレートを介して、押圧するか、または適当な攪
拌機で高速で攪拌することによる通常の手段によりゲル
を砕解して得られたスラリーであってもよい。または、
粘彈性混合ゲルスラリーは、ゲルの大きな片とポリマー
溶液を混合し、続いて、上記の常法のいずれかにより混
合物を砕解して粘彈性スラリーを生成させて製造され
る。この発明による混合ゲルスラリーの第１の製造法が
用いられる時、ゲルスラリー相は平衡のために膨潤した
ゲルから作られ、この場合ゲル粒子間に遊離溶媒が全く
ないか、ゲル粒子間の少しの遊離溶媒がある。後者の場
合に、この遊離溶媒は、第２相として用いられるポリマ
ー溶液を希釈することになる。混合物においてゲル相と
して用いられるゲルスラリーの第３相は、上記で論じた
性質を持つ圧縮されたゲルである。圧縮ゲルがポリマー
溶液と混合される場合には、溶液相からの溶媒はゲル相
の中に入り、平衡になるようにゲルをさらに膨潤させ、
この時この成分及びそれらの混合物の熱力学は、この平
衡が起こるようにする。
【００２５】この発明による粘彈性混合ゲルスラリーの
組成は、広い範囲内を変化する。混合物中のポリマー溶
液は、０．１〜９９．５％、好ましくは０．５〜９９
％、さらに好ましくは１〜９５％からなり、残りはゲル
相である。混合物の適切な組成の選択は、２つの成分の
性質及び組成に依存し、スラリーの所望の性質及び最終
用途により支配される。
組成は、広い範囲内を変化する。混合物中のポリマー溶
液は、０．１〜９９．５％、好ましくは０．５〜９９
％、さらに好ましくは１〜９５％からなり、残りはゲル
相である。混合物の適切な組成の選択は、２つの成分の
性質及び組成に依存し、スラリーの所望の性質及び最終
用途により支配される。
【００２６】この発明による粘彈性ゲル混合物は、２つ
の主成分、すなわちポリマーゲルスラリー及びポリマー
溶液に加えて、種々の生理活性物質、医薬品、微結晶性
セルロース、金属粉末、不溶性無機塩、染料、表面活性
物質、油、粘性変更因子、安定剤等からなる多数の他の
成分を含有してもよく、全ては、生成物の最終用途によ
る。
の主成分、すなわちポリマーゲルスラリー及びポリマー
溶液に加えて、種々の生理活性物質、医薬品、微結晶性
セルロース、金属粉末、不溶性無機塩、染料、表面活性
物質、油、粘性変更因子、安定剤等からなる多数の他の
成分を含有してもよく、全ては、生成物の最終用途によ
る。
【００２７】この発明による粘彈性ゲルスラリーは、本
質的には連続ポリマー溶液のマトリックスであって、そ
の中に規則的なまたは不規則的な形をした分離している
粘彈性ゲル粒子が不均一に分布し、液体のように流動的
に挙動する。換言すれば、それらは、粘性、彈性、及び
可塑性を示す。スラリーの組成のパラメーター、即ちゲ
ルと溶液相中のポリマー濃度、及び２相間の比を変化さ
せることにより、定常流における粘性、動的モードにお
ける彈性、緩和性、粘性挙動と彈性挙動の比等のような
スラリーの流動性を有利にコントロールできる。
質的には連続ポリマー溶液のマトリックスであって、そ
の中に規則的なまたは不規則的な形をした分離している
粘彈性ゲル粒子が不均一に分布し、液体のように流動的
に挙動する。換言すれば、それらは、粘性、彈性、及び
可塑性を示す。スラリーの組成のパラメーター、即ちゲ
ルと溶液相中のポリマー濃度、及び２相間の比を変化さ
せることにより、定常流における粘性、動的モードにお
ける彈性、緩和性、粘性挙動と彈性挙動の比等のような
スラリーの流動性を有利にコントロールできる。
【００２８】この発明による粘彈性ゲルスラリーの組成
パラメーターにより強力に影響される他の性質のグルー
プは、種々の物質がスラリーの中への拡散及びスラリー
から周辺の環境への拡散に関する。この拡散方法は、以
下に詳細に記載するように、組織と放出薬物との間に癒
着の生成を阻止するような、医薬領域において、粘彈性
ゲルスラリーの特定の適用に非常に重要である。
パラメーターにより強力に影響される他の性質のグルー
プは、種々の物質がスラリーの中への拡散及びスラリー
から周辺の環境への拡散に関する。この拡散方法は、以
下に詳細に記載するように、組織と放出薬物との間に癒
着の生成を阻止するような、医薬領域において、粘彈性
ゲルスラリーの特定の適用に非常に重要である。
【００２９】手術の後で、組織間の癒着生成は、最も一
般的な、極めて好ましくない合併症の１つである。癒着
生成の機構は、通常フィブリン塊生成を含み、それが結
局は正常には離れているべき異なった２つの組織を結合
する瘢痕組織に変わる。癒着は、不安や苦痛のような種
々の好ましくない徴候の原因となり、ある場合には、生
命を脅かす状態になる。癒着の生成は、非常に度々癒着
を除去するために別の手術を要するが、再手術後は癒着
生成に対して隔離されない。
般的な、極めて好ましくない合併症の１つである。癒着
生成の機構は、通常フィブリン塊生成を含み、それが結
局は正常には離れているべき異なった２つの組織を結合
する瘢痕組織に変わる。癒着は、不安や苦痛のような種
々の好ましくない徴候の原因となり、ある場合には、生
命を脅かす状態になる。癒着の生成は、非常に度々癒着
を除去するために別の手術を要するが、再手術後は癒着
生成に対して隔離されない。
【００３０】１つの癒着除去法は、組織間のスペースに
フィブリノーゲンの拡散を阻害し、スペース間に連続し
たフィブリン塊の生成を除去する物質によって、手術中
に影響を受ける組織類を分離しておくことである。生体
適合性粘彈性ゲルスラリーが、癒着阻止剤として用いら
れる。しかし、普通のゲルスラリーの場合には、スラリ
ーが体液と混合し、ゲル粒子が互いに分離する時、低分
子量及び高分子量物質の拡散が、特にゲル粒子間で非常
に容易に起こる。一方、この発明による粘彈性混合ゲル
スラリーを体内に移植すると、ゲル粒子間にあるポリマ
ー溶液相は連続して拡散を制限し、体液による希釈後も
癒着を阻止する。さらに、この効果は、ポリマー溶液相
のポリマー濃度を増加してなお一層強められる。
フィブリノーゲンの拡散を阻害し、スペース間に連続し
たフィブリン塊の生成を除去する物質によって、手術中
に影響を受ける組織類を分離しておくことである。生体
適合性粘彈性ゲルスラリーが、癒着阻止剤として用いら
れる。しかし、普通のゲルスラリーの場合には、スラリ
ーが体液と混合し、ゲル粒子が互いに分離する時、低分
子量及び高分子量物質の拡散が、特にゲル粒子間で非常
に容易に起こる。一方、この発明による粘彈性混合ゲル
スラリーを体内に移植すると、ゲル粒子間にあるポリマ
ー溶液相は連続して拡散を制限し、体液による希釈後も
癒着を阻止する。さらに、この効果は、ポリマー溶液相
のポリマー濃度を増加してなお一層強められる。
【００３１】この発明による粘彈性混合ゲルスラリーが
薬物放出の賦形剤として用いられる時も同様である。ス
ラリーの１つの相または２つの相共に、生理活性を有す
る薬物または他の薬物を充填することができ、この薬物
は体内にこの粘彈性のスラリーの移植後ゆっくりとスラ
リーから拡散し、その拡散速度は、スラリーの組成パラ
メーターを変化することにより有利にコントロールでき
る。
薬物放出の賦形剤として用いられる時も同様である。ス
ラリーの１つの相または２つの相共に、生理活性を有す
る薬物または他の薬物を充填することができ、この薬物
は体内にこの粘彈性のスラリーの移植後ゆっくりとスラ
リーから拡散し、その拡散速度は、スラリーの組成パラ
メーターを変化することにより有利にコントロールでき
る。
【００３２】この発明による粘彈性混合ゲルスラリーの
２つの成分は、生細胞の挙動に影響を与え、媒体を介し
て、その生細胞の運動を遅くし、種々の表面に癒着を防
止する。これらの効果の表示度は、混合物の２つの成分
の組成及びその比、表面の性質及び粘彈性ゲルスラリー
との相互作用、細胞の型等の因子に強く依存する。しか
し、いずれの場合にも粘彈性ゲルスラリーのこの性質
は、細胞運動及び癒着の制御がガン増殖及び転移のよう
な場合に第１に重要である疾患の医薬品による治療に用
いられる。
２つの成分は、生細胞の挙動に影響を与え、媒体を介し
て、その生細胞の運動を遅くし、種々の表面に癒着を防
止する。これらの効果の表示度は、混合物の２つの成分
の組成及びその比、表面の性質及び粘彈性ゲルスラリー
との相互作用、細胞の型等の因子に強く依存する。しか
し、いずれの場合にも粘彈性ゲルスラリーのこの性質
は、細胞運動及び癒着の制御がガン増殖及び転移のよう
な場合に第１に重要である疾患の医薬品による治療に用
いられる。
【００３３】この発明による生体適合性の粘彈性ゲルス
ラリーの上記の２つの適用に加えて、別の可能な適用
は、軟質組織の増殖を含み、眼科、耳鼻咽喉科、及び創
傷処置のような他の領域、骨関節炎の治療の整形外科等
に外科用粘着性成形具としての材料に用いられる。これ
ら全ての適用において、混合ゲルスラリーの次の基本的
な性質が利用される：生体適合性、コントロールされた
粘着性及び拡散性、移植部位における容易にコントロー
ルされた滞留時間、及び例えば直径の小さな針を通して
の注射による容易な処置等である。
ラリーの上記の２つの適用に加えて、別の可能な適用
は、軟質組織の増殖を含み、眼科、耳鼻咽喉科、及び創
傷処置のような他の領域、骨関節炎の治療の整形外科等
に外科用粘着性成形具としての材料に用いられる。これ
ら全ての適用において、混合ゲルスラリーの次の基本的
な性質が利用される：生体適合性、コントロールされた
粘着性及び拡散性、移植部位における容易にコントロー
ルされた滞留時間、及び例えば直径の小さな針を通して
の注射による容易な処置等である。
【００３４】次の方法は、この発明により得られた生成
物の特性付けに利用される。溶液中のハイランまたはヒ
アルロナンの濃度は、カルバゾール自動化法を用いて、
ヘキスロン酸分析により測定される（Ｅ.Ａ. Ｂalazs
等、Ａnalyt、Ｂiochem．１２巻、５４７〜５５８頁、
１９６５年）。ゲル相のハイラインまたはヒアルロナン
の濃度は、米国特許第４，５８２，８６５号の実施例１
に記載のように修飾したヘキスロン酸分析により測定さ
れた。
物の特性付けに利用される。溶液中のハイランまたはヒ
アルロナンの濃度は、カルバゾール自動化法を用いて、
ヘキスロン酸分析により測定される（Ｅ.Ａ. Ｂalazs
等、Ａnalyt、Ｂiochem．１２巻、５４７〜５５８頁、
１９６５年）。ゲル相のハイラインまたはヒアルロナン
の濃度は、米国特許第４，５８２，８６５号の実施例１
に記載のように修飾したヘキスロン酸分析により測定さ
れた。
【００３５】流動性は、制御された剪断速度を伴うコン
ピューター付血流計であり、次の三つのモード、粘度測
定、振動、緩和を操作できるＢohlin流動計システムで
測定された。２段高低の剪断速度における剪断粘性の測
定は、粘彈性ゲルスラリーの粘性及び生成物の多くの適
用に重要な偽塑性（異なる剪断速度における粘性の比を
特性付けるものである。種々の振動数における粘彈性の
測定は、彈性（貯蔵彈性率Ｇ′）と粘性（損失彈性率
Ｇ″）とのバランスを特性化した。緩和特性は、時間に
よる剪断彈性率の変化として測定され、かつ異なる緩和
時間における２つのモジュラス値の比で表わされた。
ピューター付血流計であり、次の三つのモード、粘度測
定、振動、緩和を操作できるＢohlin流動計システムで
測定された。２段高低の剪断速度における剪断粘性の測
定は、粘彈性ゲルスラリーの粘性及び生成物の多くの適
用に重要な偽塑性（異なる剪断速度における粘性の比を
特性付けるものである。種々の振動数における粘彈性の
測定は、彈性（貯蔵彈性率Ｇ′）と粘性（損失彈性率
Ｇ″）とのバランスを特性化した。緩和特性は、時間に
よる剪断彈性率の変化として測定され、かつ異なる緩和
時間における２つのモジュラス値の比で表わされた。
【００３６】この発明による生成物の特性化に用いられ
る他の方法は、この発明の好ましい具体例を説明する次
の実施例に記載されるが、この範囲に限定されない。 実施例１ この実施例は、混合粘彈性ゲルスラリーの流動性におけ
るハイランゲル対ハイラン溶液比の効果を示す。
る他の方法は、この発明の好ましい具体例を説明する次
の実施例に記載されるが、この範囲に限定されない。 実施例１ この実施例は、混合粘彈性ゲルスラリーの流動性におけ
るハイランゲル対ハイラン溶液比の効果を示す。
【００３７】ハイラン繊維を、米国特許第４，７１３，
４４８号の実施例１に記載のホルムアルデヒドを用いて
雄鶏のとさかから製造した。これらの繊維から０．１５
Ｍ食塩水溶液中のハイラン溶液が１．１３％の濃度で製
造された。ソフトハイランゲルも上記特許の実施例１１
に記載の方法によりハイラン繊維をビニルスルホンで架
橋して製造した。ゲル中のハイラン濃度は０．２７％で
あった。ゲル中の水溶性溶媒は、０．１５Ｍ塩化ナトリ
ウム水溶液であった。ゲルは、約１ｍｍの開口部を有す
る磁製プレートに押圧して、砕解された。ハイラン溶液
とゲルを種々の比で攪拌棒により約１０分間攪拌するこ
とによりすぐれた混合物ができる。種々の混合物は約２
４時間保持され、混合物の流動性が測定された。その結
果を表１（下記に記載）に示す。表からわかるように、
ハイラン溶液とハイランゲルの混合物から製造される粘
彈性ゲルスラリーの流動性は、スラリーの組成に大いに
依存する。これら流動性のいくらかは、より高度な剪断
速度（４．６５ｓ-1）における剪断速度に近似し、より
高い振動数（５Ｈｚ）における貯蔵彈性率及び損失彈性
率（Ｇ′と Ｇ″）は、スラリー中の全ポリマー含有量
に比例するようにみえるが、他の性質（より低い剪断速
度における剪断粘性）及びより近い振動数０．０１Ｈｚ
における貯蔵彈性率Ｇ′）は、粘彈性スラリー中の可溶
性ポリマー及び不溶性ポリマーの濃度が略等しい時、最
低値である。貯蔵彈性率と損失彈性率（Ｇ′及び
Ｇ″）が互いに等しい場合の振動数は、材料の彈性と粘
性の比を特性付け、振動数が低くなればなる程、粘性は
より強く表わされる。表からわかるように、粘彈性ゲル
スラリーの彈性は、混合物中のゲル含量が増すことによ
り増加する。
４４８号の実施例１に記載のホルムアルデヒドを用いて
雄鶏のとさかから製造した。これらの繊維から０．１５
Ｍ食塩水溶液中のハイラン溶液が１．１３％の濃度で製
造された。ソフトハイランゲルも上記特許の実施例１１
に記載の方法によりハイラン繊維をビニルスルホンで架
橋して製造した。ゲル中のハイラン濃度は０．２７％で
あった。ゲル中の水溶性溶媒は、０．１５Ｍ塩化ナトリ
ウム水溶液であった。ゲルは、約１ｍｍの開口部を有す
る磁製プレートに押圧して、砕解された。ハイラン溶液
とゲルを種々の比で攪拌棒により約１０分間攪拌するこ
とによりすぐれた混合物ができる。種々の混合物は約２
４時間保持され、混合物の流動性が測定された。その結
果を表１（下記に記載）に示す。表からわかるように、
ハイラン溶液とハイランゲルの混合物から製造される粘
彈性ゲルスラリーの流動性は、スラリーの組成に大いに
依存する。これら流動性のいくらかは、より高度な剪断
速度（４．６５ｓ-1）における剪断速度に近似し、より
高い振動数（５Ｈｚ）における貯蔵彈性率及び損失彈性
率（Ｇ′と Ｇ″）は、スラリー中の全ポリマー含有量
に比例するようにみえるが、他の性質（より低い剪断速
度における剪断粘性）及びより近い振動数０．０１Ｈｚ
における貯蔵彈性率Ｇ′）は、粘彈性スラリー中の可溶
性ポリマー及び不溶性ポリマーの濃度が略等しい時、最
低値である。貯蔵彈性率と損失彈性率（Ｇ′及び
Ｇ″）が互いに等しい場合の振動数は、材料の彈性と粘
性の比を特性付け、振動数が低くなればなる程、粘性は
より強く表わされる。表からわかるように、粘彈性ゲル
スラリーの彈性は、混合物中のゲル含量が増すことによ
り増加する。
【００３８】
【表１】
【００３９】実施例２ この実施例は、２つの相の流動性の効果及び生じた粘彈
性ハイラン混合ゲルスラリーの流動学におけるそれら２
相の比を示す。ハイラン繊維を、米国特許第４，７１
３，４４８号に記載の一般法により雄鶏のとさかから製
造した。０．１５Ｍ塩化ナトリウム水性溶媒中１．０４
％ハイラン溶液は、実施例１に用いた溶液に比してやや
高い粘性の繊維から製造された。
性ハイラン混合ゲルスラリーの流動学におけるそれら２
相の比を示す。ハイラン繊維を、米国特許第４，７１
３，４４８号に記載の一般法により雄鶏のとさかから製
造した。０．１５Ｍ塩化ナトリウム水性溶媒中１．０４
％ハイラン溶液は、実施例１に用いた溶液に比してやや
高い粘性の繊維から製造された。
【００４０】軟質ハイランゲルを、米国特許第４，７１
３，４４８号の実施例１１に概説した一般法によりハイ
ラン繊維から製造した。このゲルは、実施例１で用いた
ゲルに比し、ポリマー濃度が高くその結果異なる流動性
を有する。ハイラン溶液とハイランゲルを実施例１に記
載のようにゲル：溶液＝１：１，７：３の比に混合し
た。きめの滑らかな透明な混合物が得られた。混合物及
び原料の流動性を表２に示す。実施例１と本実施例のデ
ータの比較は、ゲルと、それよりポリマー濃度が高いか
または高分子量のために、より流動性である液体成分と
を用いることにより、粘彈性ゲルスラリーに好ましい流
動性が得られた。
３，４４８号の実施例１１に概説した一般法によりハイ
ラン繊維から製造した。このゲルは、実施例１で用いた
ゲルに比し、ポリマー濃度が高くその結果異なる流動性
を有する。ハイラン溶液とハイランゲルを実施例１に記
載のようにゲル：溶液＝１：１，７：３の比に混合し
た。きめの滑らかな透明な混合物が得られた。混合物及
び原料の流動性を表２に示す。実施例１と本実施例のデ
ータの比較は、ゲルと、それよりポリマー濃度が高いか
または高分子量のために、より流動性である液体成分と
を用いることにより、粘彈性ゲルスラリーに好ましい流
動性が得られた。
【００４１】前記実施例のように、彈性は、この実施例
に示されるスラリー中のゲルフラクションの増加により
増大し、その増大は、ゲルフラクションの増加による交
叉振動数の減少によるだけでなく、より遅い彈性率緩和
によっても増大する。換言すれば彈性率緩和が測定され
る時より高い彈性率の保持によって彈性が増大されるこ
とは明らかである。
に示されるスラリー中のゲルフラクションの増加により
増大し、その増大は、ゲルフラクションの増加による交
叉振動数の減少によるだけでなく、より遅い彈性率緩和
によっても増大する。換言すれば彈性率緩和が測定され
る時より高い彈性率の保持によって彈性が増大されるこ
とは明らかである。
【００４２】
【表２】
【００４３】実施例３ この実施例は、ジエポキシブタンで架橋したハイランゲ
ルを含む粘彈性ゲルスラリーの性質を説明する。ハイラ
ン繊維を、米国特許第４，７１３，４４８号に記載の一
般法により雄鶏のとさかから製造した。０．１５Ｍ塩化
ナトリウム水溶液中のハイラン溶液は、０．９２％濃度
の繊維から製造した。ハイランゲルを、Ｔ．Ｃ．Ｌaure
ntによる論文“Ｃross−Ｌinked Ｇels of Ｈyaluronic
Ａcid”、Ａcta Ｃhem.Ｓcand.１９６４年．１８巻
（１）、２７４〜２７５頁に記載の一般法によりジエポ
キシブタンで架橋した繊維から製造した。次の通りであ
る：風乾した繊維０．８０ｇ（乾燥重量０．５６ｇ）を
蒸留水５．８ｃｃと混合し、時々攪拌しながら一夜放置
した。得られた溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム０．８ｃｃ
を加え、均一な生成物を生じるまで攪拌した。
ルを含む粘彈性ゲルスラリーの性質を説明する。ハイラ
ン繊維を、米国特許第４，７１３，４４８号に記載の一
般法により雄鶏のとさかから製造した。０．１５Ｍ塩化
ナトリウム水溶液中のハイラン溶液は、０．９２％濃度
の繊維から製造した。ハイランゲルを、Ｔ．Ｃ．Ｌaure
ntによる論文“Ｃross−Ｌinked Ｇels of Ｈyaluronic
Ａcid”、Ａcta Ｃhem.Ｓcand.１９６４年．１８巻
（１）、２７４〜２７５頁に記載の一般法によりジエポ
キシブタンで架橋した繊維から製造した。次の通りであ
る：風乾した繊維０．８０ｇ（乾燥重量０．５６ｇ）を
蒸留水５．８ｃｃと混合し、時々攪拌しながら一夜放置
した。得られた溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム０．８ｃｃ
を加え、均一な生成物を生じるまで攪拌した。
【００４４】１，２，３，４−ジエポキシブタン（９７
％、Ａldrich Chemical Co.,Inc.）０．５６ｇをこの溶
液に加え、ついで水素化ホウ素ナトリウム（Ａldrich C
hemical Co.,Inc.）０．００８ｇを加え、混合物が均一
になるまで攪拌し、チューブに反応混合物を入れ、５０
°Cの水浴中に２時間保つ。０．１５Ｍ塩化ナトリウム
（生理食塩水）４００ｃｃの中に１Ｎ塩酸１．５ｃｃを
入れて作ったゲルを混合物に加えて、アルカリで中和し
た。ゲルはこの溶液の中で１夜保持され、ついで溶液を
除いて２回以上食塩水で洗浄した。ついで、得られた脆
化ゲルは約１ｍｍの開口部をもつ磁製プレートに押圧す
ることによりゲルスラリーに砕解された。
％、Ａldrich Chemical Co.,Inc.）０．５６ｇをこの溶
液に加え、ついで水素化ホウ素ナトリウム（Ａldrich C
hemical Co.,Inc.）０．００８ｇを加え、混合物が均一
になるまで攪拌し、チューブに反応混合物を入れ、５０
°Cの水浴中に２時間保つ。０．１５Ｍ塩化ナトリウム
（生理食塩水）４００ｃｃの中に１Ｎ塩酸１．５ｃｃを
入れて作ったゲルを混合物に加えて、アルカリで中和し
た。ゲルはこの溶液の中で１夜保持され、ついで溶液を
除いて２回以上食塩水で洗浄した。ついで、得られた脆
化ゲルは約１ｍｍの開口部をもつ磁製プレートに押圧す
ることによりゲルスラリーに砕解された。
【００４５】ゲル中のポリマー含有量は、生成物の少量
（約１ｇ）を塩分を除去するために水に対して透析し、
ついでゲルを凍結乾燥し、試料の一定重量が得られるま
で、５０°C、約１ｍｍＨｇの減圧下、オーブン中で乾
燥することにより測定された。ポリマー濃度の平均実験
値は０．８５％であった。このゲルと上記のハイラン溶
液との混合物を２種、異なった成分比で製造し、これら
混合物の流動性を測定した。その結果を３表に示す。流
動学的データは、ゲルの性質が混合物の組成のある性質
に依存することを示す。すなわち、ジエポキシブタンと
架橋したゲルに基づくこの実施例の混合物について、緩
和性挙動は上記実施例でみられるのと同一であるが、
１：１の混合物の粘度は、個々の成分の粘度より実質的
に高く、剪断粘度に強い相乗作用を示す。
（約１ｇ）を塩分を除去するために水に対して透析し、
ついでゲルを凍結乾燥し、試料の一定重量が得られるま
で、５０°C、約１ｍｍＨｇの減圧下、オーブン中で乾
燥することにより測定された。ポリマー濃度の平均実験
値は０．８５％であった。このゲルと上記のハイラン溶
液との混合物を２種、異なった成分比で製造し、これら
混合物の流動性を測定した。その結果を３表に示す。流
動学的データは、ゲルの性質が混合物の組成のある性質
に依存することを示す。すなわち、ジエポキシブタンと
架橋したゲルに基づくこの実施例の混合物について、緩
和性挙動は上記実施例でみられるのと同一であるが、
１：１の混合物の粘度は、個々の成分の粘度より実質的
に高く、剪断粘度に強い相乗作用を示す。
【００４６】
【表３】
【００４７】実施例４ この実施例は、ハイランゲルスラリーと種々のポリマー
溶液との粘彈性混合物の流動性を説明する。実施例３に
記載のようにハイラン繊維を製造し、ビニルスルホンで
架橋したハイランゲルの製造に用いた。ゲルと下記のポ
リマー溶液との混合物を製造した：０．１５Ｍ食塩水中
ポリビニルピロリドン（分子量３６０，０００、Ａldri
ch Ｃhemical Ｃo.,Iｎｃ．）の５重量％溶液；０．１
５Ｍ食塩水中ポリオックスR凝固剤（分子量５，００
０，０００、Ｕnion Ｃarbide Ｃorp）の５重量％溶
液。混合物の流動性を表４に示す。これらのデータは、
明らかに粘彈性ゲルスラリーの流動学的挙動における可
溶性ポリマー相の性質の効果を示す。３つの試験用ポリ
マーには、混合物の流動学に次のような類似性がある：
緩和性測定における剪断粘度、損失彈性率及び彈性率保
持は、混合物中のハイランゲル量の増加により増加する
が、交叉振動数は、低い方へシフトする。換言すれば、
粘彈性の全複合物は、ポリマー溶液にゲルの添加により
非常に増大する。同時に、この増大の程度は、ポリマー
の化学的性質に非常に依存する。例えば、高分子ポリオ
ックス R凝固剤は、ハイランゲルと３：７の比で混合す
る時、相乗作用を示し、純粋なゲルまたはポリマー溶液
の貯蔵彈性率をはるかに超えた値を示す。
溶液との粘彈性混合物の流動性を説明する。実施例３に
記載のようにハイラン繊維を製造し、ビニルスルホンで
架橋したハイランゲルの製造に用いた。ゲルと下記のポ
リマー溶液との混合物を製造した：０．１５Ｍ食塩水中
ポリビニルピロリドン（分子量３６０，０００、Ａldri
ch Ｃhemical Ｃo.,Iｎｃ．）の５重量％溶液；０．１
５Ｍ食塩水中ポリオックスR凝固剤（分子量５，００
０，０００、Ｕnion Ｃarbide Ｃorp）の５重量％溶
液。混合物の流動性を表４に示す。これらのデータは、
明らかに粘彈性ゲルスラリーの流動学的挙動における可
溶性ポリマー相の性質の効果を示す。３つの試験用ポリ
マーには、混合物の流動学に次のような類似性がある：
緩和性測定における剪断粘度、損失彈性率及び彈性率保
持は、混合物中のハイランゲル量の増加により増加する
が、交叉振動数は、低い方へシフトする。換言すれば、
粘彈性の全複合物は、ポリマー溶液にゲルの添加により
非常に増大する。同時に、この増大の程度は、ポリマー
の化学的性質に非常に依存する。例えば、高分子ポリオ
ックス R凝固剤は、ハイランゲルと３：７の比で混合す
る時、相乗作用を示し、純粋なゲルまたはポリマー溶液
の貯蔵彈性率をはるかに超えた値を示す。
【００４８】
【表４】
【００４９】実施例５ この実施例は、ハイランゲルの流動性に対するゲル圧縮
の効果を示す。ハイラン繊維を、上記と同様に製造し、
上記実施例２に記載のようにビニルスルホンで架橋した
ハイランゲルの製造に用いた。ゲル中のハイラン濃度
は、０．５３％であった。上部取付板及び下部取付板を
装備した円筒形の容器からなる圧縮装置が、その上部取
付板にはガス導入口及びマノメーターを備え、及び下部
取付板には、セルロース系炉過材（Ｍicro−MediaR Ｍ
２０、Ｅrtel Ｅngineering Ｃo.）を載置したステンレ
ス鋼グリッドで内側から張った円形の開口部を備え、内
容量の約半分である、約１５０ｍｌのゲルで装填した。
窒素ガスをタンクから容器の中へ供給し、ゲルの入った
上記装置の圧力を２５ｐｓｉに保持した。圧力をかける
と、透明な食塩溶液が装置から出始める。食塩水の約２
０ｍｌを４４時間内に回収し、ゲル圧縮工程はこの時点
で終了した。
の効果を示す。ハイラン繊維を、上記と同様に製造し、
上記実施例２に記載のようにビニルスルホンで架橋した
ハイランゲルの製造に用いた。ゲル中のハイラン濃度
は、０．５３％であった。上部取付板及び下部取付板を
装備した円筒形の容器からなる圧縮装置が、その上部取
付板にはガス導入口及びマノメーターを備え、及び下部
取付板には、セルロース系炉過材（Ｍicro−MediaR Ｍ
２０、Ｅrtel Ｅngineering Ｃo.）を載置したステンレ
ス鋼グリッドで内側から張った円形の開口部を備え、内
容量の約半分である、約１５０ｍｌのゲルで装填した。
窒素ガスをタンクから容器の中へ供給し、ゲルの入った
上記装置の圧力を２５ｐｓｉに保持した。圧力をかける
と、透明な食塩溶液が装置から出始める。食塩水の約２
０ｍｌを４４時間内に回収し、ゲル圧縮工程はこの時点
で終了した。
【００５０】圧縮したゲル中のポリマー濃度は、０．５
９％であると測定され、これは、溶媒損失量（０．６１
％）に基づいて計算した値とよく一致する。出発のゲル
及び圧縮ゲルの流動性は次表に示される。
９％であると測定され、これは、溶媒損失量（０．６１
％）に基づいて計算した値とよく一致する。出発のゲル
及び圧縮ゲルの流動性は次表に示される。
【００５１】
【表５】
【００５２】すなわち、ゲルが膨潤している溶媒を圧力
下、ゲルを圧縮することにより部分的に溶媒を除去して
達成される比較的小さな濃度増加でさえ、ゲルの彈性の
実質的な増大の原因となる。 実施例６ この実施例は、ハイランゲルの２つの試料の圧縮速度を
示す。
下、ゲルを圧縮することにより部分的に溶媒を除去して
達成される比較的小さな濃度増加でさえ、ゲルの彈性の
実質的な増大の原因となる。 実施例６ この実施例は、ハイランゲルの２つの試料の圧縮速度を
示す。
【００５３】ハイラン繊維は、実施例２に従って製造さ
れ、ビニルスルホンで架橋したハイランゲルの製造に用
いられる。ゲル中のハイラン濃度は、０．５１％であっ
た。ゲルは、上記実施例中の記載の装置で窒素ガスを用
いて圧縮した。食塩水除去の速度を図１に示す。同じ原
料ゲルの一部を食塩水１：５で希釈し（希釈したゲル中
のポリマー濃度が０．１０％）、希釈したゲルを原ゲル
の圧縮と同様の方法で圧縮した。このゲルの食塩水の速
度も図１に示す。
れ、ビニルスルホンで架橋したハイランゲルの製造に用
いられる。ゲル中のハイラン濃度は、０．５１％であっ
た。ゲルは、上記実施例中の記載の装置で窒素ガスを用
いて圧縮した。食塩水除去の速度を図１に示す。同じ原
料ゲルの一部を食塩水１：５で希釈し（希釈したゲル中
のポリマー濃度が０．１０％）、希釈したゲルを原ゲル
の圧縮と同様の方法で圧縮した。このゲルの食塩水の速
度も図１に示す。
【００５４】溶媒の大部分（この場合は食塩水）を平衡
に膨潤したゲルに加える時、この溶媒は圧縮工程で急速
に除去され、従って溶媒除去速度は未希釈ゲルのそれと
実質的に同一になる。すなわち、圧縮工程では、溶媒な
し、またはゲル相粒子間の分離相として存在する溶媒
と、ゲル相中のポリマーを水和する溶媒とを区別でき
る。
に膨潤したゲルに加える時、この溶媒は圧縮工程で急速
に除去され、従って溶媒除去速度は未希釈ゲルのそれと
実質的に同一になる。すなわち、圧縮工程では、溶媒な
し、またはゲル相粒子間の分離相として存在する溶媒
と、ゲル相中のポリマーを水和する溶媒とを区別でき
る。
【００５５】実施例７ この実施例は、高度に膨潤したハイランゲルの流動性に
及ぼす効果を示す。ハイラン繊維を実施例１に従って製
造し、この繊維を次の方法に従ってビニルスルホンで架
橋することにより高度に膨潤したハイランゲルの製造に
用いられる：乾燥した繊維１．２９ｇを水１５ｍｌと混
合し、溶解するために一夜放置した。２Ｎ水酸化ナトリ
ウム２．２ｍｌをハイラン溶液に加え、この混合物を粘
稠でない均一な溶液が得られるまで約１５分間手動で攪
拌する。ビニルスルホン０．１３５ｍｌ（Ａldrich Ｃh
emical 社製)を水３．３ｍｌに希釈し、アルカリ性ハイ
ラン溶液に加え、約１０分間手動で攪拌し、この混合物
がゲル化するまで約２時間放置した。生成したゲルを蒸
留水４００ｍｌの中に入れ、膨潤するまで一夜放置し
た。膨潤したゲルを炉紙をつけたブフナーロートの中に
入れ、減圧用枝付フラスコにつないだ。ロート中のゲル
は常時一定に機械的に攪拌し、洗液が中性になるまで吸
引しながら大量の蒸留水で洗浄した。高度に膨潤、分散
している小さな粒子からなるハイランゲル約２０００ｍ
ｌが得られた。ゲル中のポリマー濃度は、０．０５％で
あった。上記実施例で用いた圧縮装置中で圧縮度約３で
圧縮し、圧縮ゲル中のハイラン濃度は０．１６％であっ
た。２つのゲルの流動性は、次の表で比較した。
及ぼす効果を示す。ハイラン繊維を実施例１に従って製
造し、この繊維を次の方法に従ってビニルスルホンで架
橋することにより高度に膨潤したハイランゲルの製造に
用いられる：乾燥した繊維１．２９ｇを水１５ｍｌと混
合し、溶解するために一夜放置した。２Ｎ水酸化ナトリ
ウム２．２ｍｌをハイラン溶液に加え、この混合物を粘
稠でない均一な溶液が得られるまで約１５分間手動で攪
拌する。ビニルスルホン０．１３５ｍｌ（Ａldrich Ｃh
emical 社製)を水３．３ｍｌに希釈し、アルカリ性ハイ
ラン溶液に加え、約１０分間手動で攪拌し、この混合物
がゲル化するまで約２時間放置した。生成したゲルを蒸
留水４００ｍｌの中に入れ、膨潤するまで一夜放置し
た。膨潤したゲルを炉紙をつけたブフナーロートの中に
入れ、減圧用枝付フラスコにつないだ。ロート中のゲル
は常時一定に機械的に攪拌し、洗液が中性になるまで吸
引しながら大量の蒸留水で洗浄した。高度に膨潤、分散
している小さな粒子からなるハイランゲル約２０００ｍ
ｌが得られた。ゲル中のポリマー濃度は、０．０５％で
あった。上記実施例で用いた圧縮装置中で圧縮度約３で
圧縮し、圧縮ゲル中のハイラン濃度は０．１６％であっ
た。２つのゲルの流動性は、次の表で比較した。
【００５６】
【表６】
【００５７】実施例８ この実施例は、流動性に対するハイランゲル濃度の効果
を示す。ハイラン繊維は、実施例２に記載のように製造
し、ハイランゲルを得るのに用いられた。ゲル中のハイ
ラン濃度は０．５０％であった。濃度の異なる数種のゲ
ル試料をこの出発物質から製造した。試料の１つは、
０．１％濃度であって出発原料ゲルを食塩水で希釈し、
他は、０．５％より高濃度であり、実施例５に記載の装
置で窒素ガスで圧縮して得られた。ゲルの流動性を次表
で示す。
を示す。ハイラン繊維は、実施例２に記載のように製造
し、ハイランゲルを得るのに用いられた。ゲル中のハイ
ラン濃度は０．５０％であった。濃度の異なる数種のゲ
ル試料をこの出発物質から製造した。試料の１つは、
０．１％濃度であって出発原料ゲルを食塩水で希釈し、
他は、０．５％より高濃度であり、実施例５に記載の装
置で窒素ガスで圧縮して得られた。ゲルの流動性を次表
で示す。
【００５８】
【表７】
【００５９】この表に記載のデータは、ハイランゲルの
彈性（Ｇ）がゲル濃度に強く依存していることを示す。
実施例９ この実施例は、圧縮後、再構成されたハイランゲルの流
動性を示す。ハイラン繊維は、実施例１に記載のように
製造され、ハイランゲルを得るのに用いられる。ゲル中
のハイラン濃度は、０．４６％であった。このゲルは、
実施例５に記載のように種々の時間で圧縮され、２つの
ゲル、ハイラン濃度が各０．６２％、０．９２％が製造
された。両方のゲルを、計算量の０．１５Ｍ食塩水で再
構成し、この再構成した２つのゲル試料は、各ハイラン
濃度が０．４３％及び０．４７％であり、これは原ゲル
の濃度に非常によく近似している。５種のゲルの流動性
を測定した（表８）。さらに、ゲルから除去される溶媒
の速度は次のように測定された。ゲル約２ｇをセントリ
コンR１０微量濃縮管（Ａmicon,Ｇrace 社）に入れ、遠
心分離機（ＧＬＣ−４、ＳorvallR 装置、ＤuPont)、
２，０００ｒｐｍで回転した。時間間隔を予め決めて除
去した食塩水量は、原重量に対する％として測定した。
時間対食塩損失量のプロットは、各試料について０．９
９〜１．００の相関係数の指数関数曲線となる(図２)。
ハイランゲル試料から食塩水除去の速度は次式： Ｇ＝Ｂｔa （式中、Ｇは食塩水損失量％、ｔは時間、ＢとＡは定
数。）により示される。ＢとＡの値は表８に示されてい
る。
彈性（Ｇ）がゲル濃度に強く依存していることを示す。
実施例９ この実施例は、圧縮後、再構成されたハイランゲルの流
動性を示す。ハイラン繊維は、実施例１に記載のように
製造され、ハイランゲルを得るのに用いられる。ゲル中
のハイラン濃度は、０．４６％であった。このゲルは、
実施例５に記載のように種々の時間で圧縮され、２つの
ゲル、ハイラン濃度が各０．６２％、０．９２％が製造
された。両方のゲルを、計算量の０．１５Ｍ食塩水で再
構成し、この再構成した２つのゲル試料は、各ハイラン
濃度が０．４３％及び０．４７％であり、これは原ゲル
の濃度に非常によく近似している。５種のゲルの流動性
を測定した（表８）。さらに、ゲルから除去される溶媒
の速度は次のように測定された。ゲル約２ｇをセントリ
コンR１０微量濃縮管（Ａmicon,Ｇrace 社）に入れ、遠
心分離機（ＧＬＣ−４、ＳorvallR 装置、ＤuPont)、
２，０００ｒｐｍで回転した。時間間隔を予め決めて除
去した食塩水量は、原重量に対する％として測定した。
時間対食塩損失量のプロットは、各試料について０．９
９〜１．００の相関係数の指数関数曲線となる(図２)。
ハイランゲル試料から食塩水除去の速度は次式： Ｇ＝Ｂｔa （式中、Ｇは食塩水損失量％、ｔは時間、ＢとＡは定
数。）により示される。ＢとＡの値は表８に示されてい
る。
【００６０】
【表８】
【００６１】記載のデータは、再構成されたゲルが、原
平衡ゲルと本質的に同一であり、遠心分離による溶媒除
去の速度で表わされるポリマー−溶媒間の相互作用が同
一及び流動性が同じであることにより特徴付けられるこ
とを示す。速度式における定数は、大部分ゲルポリマー
の性質、溶媒、遠心分離のパラメータ、及び温度等に依
存し、これら２つの定数間の差は、係数（Ｐreexponent
ial factor）Ｂがゲル濃度に依存するのに対し、指数ａ
は与えられたゲル及び遠心分離の条件と同一である。
平衡ゲルと本質的に同一であり、遠心分離による溶媒除
去の速度で表わされるポリマー−溶媒間の相互作用が同
一及び流動性が同じであることにより特徴付けられるこ
とを示す。速度式における定数は、大部分ゲルポリマー
の性質、溶媒、遠心分離のパラメータ、及び温度等に依
存し、これら２つの定数間の差は、係数（Ｐreexponent
ial factor）Ｂがゲル濃度に依存するのに対し、指数ａ
は与えられたゲル及び遠心分離の条件と同一である。
【００６２】実施例１０ この実施例は、あるハイラン混合ゲルスラリーの粘彈性
を説明する。ハイラン繊維を実施例１に記載のように製
造した。ハイランゲルを、実施例２に記載のようにハイ
ラン繊維をビニルスルホンで架橋して製造した。ゲルを
実施例５に記載のように圧縮したゲル濃度が１．５％に
なる程度まで圧縮した。このゲルは、同じハイラン繊維
から製造し、２及び５ｍｇ／ｍｌの濃度にした２つのハ
イラン−食塩水溶液と食塩水とを１：１の比に混合して
製造した。混合物の流動性は、次表に示される。
を説明する。ハイラン繊維を実施例１に記載のように製
造した。ハイランゲルを、実施例２に記載のようにハイ
ラン繊維をビニルスルホンで架橋して製造した。ゲルを
実施例５に記載のように圧縮したゲル濃度が１．５％に
なる程度まで圧縮した。このゲルは、同じハイラン繊維
から製造し、２及び５ｍｇ／ｍｌの濃度にした２つのハ
イラン−食塩水溶液と食塩水とを１：１の比に混合して
製造した。混合物の流動性は、次表に示される。
【００６３】
【表９】
【００６４】表に記載のデータは、ゲル−流体混合物の
流動相中の可溶性ポリマー濃度の増加が、粘彈性を増加
する結果となることを示す。 実施例１１ この実施例は、ハイランゲルスラリーにハイラン溶液の
添加に原料の注射可能性の効果を説明する。
流動相中の可溶性ポリマー濃度の増加が、粘彈性を増加
する結果となることを示す。 実施例１１ この実施例は、ハイランゲルスラリーにハイラン溶液の
添加に原料の注射可能性の効果を説明する。
【００６５】ハイラン繊維は、上記に記載のように製造
され、ビニルスルホンで架橋することによるハイランゲ
ルの製造に用いられる。ゲル中のハイラン濃度は、０．
５４％であることが見出された。ハイラン繊維は、１％
ハイラン−食塩水溶液にも用いられた。ハイランゲルと
少量のハイラン溶液のいくつかの混合物を次の方法で製
造した；計算量のハイラン溶液をゲルに加え、混合物を
ガラス棒で約１０分間攪拌し、ついで２４時間放置し
た。この工程をもう一度繰り返して行い、２５−１／２
ゲージ針付注射器からの排出の容易さで試料を評価し
た。１％ハイラン溶液の次の量をゲルに加えた；１，
２，４及び１０％。ゲルにポリマー溶液の少量でも加え
ることは、混合物の注射の可能性を実質的に改善した。
その混合物は、全ての場合同速度で混合物を排出するよ
うに、注射器のピストン押出機に加える力の程度を人に
より主観的に評価した。最良の注射可能性は、ハイラン
溶液を１０％含有する混合物でみられた。
され、ビニルスルホンで架橋することによるハイランゲ
ルの製造に用いられる。ゲル中のハイラン濃度は、０．
５４％であることが見出された。ハイラン繊維は、１％
ハイラン−食塩水溶液にも用いられた。ハイランゲルと
少量のハイラン溶液のいくつかの混合物を次の方法で製
造した；計算量のハイラン溶液をゲルに加え、混合物を
ガラス棒で約１０分間攪拌し、ついで２４時間放置し
た。この工程をもう一度繰り返して行い、２５−１／２
ゲージ針付注射器からの排出の容易さで試料を評価し
た。１％ハイラン溶液の次の量をゲルに加えた；１，
２，４及び１０％。ゲルにポリマー溶液の少量でも加え
ることは、混合物の注射の可能性を実質的に改善した。
その混合物は、全ての場合同速度で混合物を排出するよ
うに、注射器のピストン押出機に加える力の程度を人に
より主観的に評価した。最良の注射可能性は、ハイラン
溶液を１０％含有する混合物でみられた。
【００６６】ストレプトコッカス ズーエピデミクス
（Ｓtreptococus Ｚooepidemicus）(Ｓigma Ｃhemical
社)から微生物学的に産出されたヒアルロナンの０．１
５Ｍ塩化ナトリウム水溶液が、粘彈性混合ゲルスラリー
を生成するためにハイラン溶液の代りに用いられる時、
本質的には同一の結果が得られた。 実施例１２ この実施例は、ゲルの化学的性質が圧縮率及び流動性に
及ぼす効果を示す。
（Ｓtreptococus Ｚooepidemicus）(Ｓigma Ｃhemical
社)から微生物学的に産出されたヒアルロナンの０．１
５Ｍ塩化ナトリウム水溶液が、粘彈性混合ゲルスラリー
を生成するためにハイラン溶液の代りに用いられる時、
本質的には同一の結果が得られた。 実施例１２ この実施例は、ゲルの化学的性質が圧縮率及び流動性に
及ぼす効果を示す。
【００６７】ハイラン繊維を実施例１に従って製造し、
及び実施例１及び米国特許第４，５８２，８６５号の１
０−１３に記載の一般法に従ってビニルスルホンで架橋
したカルボキシビニルセルロース（ＣＭＣ）とハイラン
の混合ゲル及びハイランゲルを得るのに用いられる。Ｈ
ercules、９ＨＹＦからカルボキシメチルセルロースが
用いられた。ゲルを生成する方法は次の通りであった：
出発原料（ハイラン繊維、ＣＭＣ、またはハイランとＣ
ＭＣの１：１混合物）が最終反応混合物中３％ポリマー
濃度に相当する量となり水に溶解して２４時間機械的に
攪拌した。ポリマー溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
を最終混合物のアルカリ濃度が０．１Ｎになる量丈加え
た。この溶液を３０分間攪拌し、ビニルスルホン対最終
混合物中の全ポリマーの重量比が４．５〜１になる量の
ビニルスルホンを溶液に加えた。このビニルスルホン溶
液を約１０分間攪拌し、ついで反応混合物を１時間放置
した。生成したゲル（最終容量約５０ｃｃ）を小片にカ
ットし、過剰の食塩水（５００ｍｌ）の中に入れ、１６
時間膨潤させた。食塩水による洗浄を４回以上くり返し
て行い、高度に膨潤したゲルを減圧下ブフナーロートに
押圧してゲルスラリーに変換させた。ハイラン試料中ポ
リマー濃度を上記の方法で測定し、ＣＭＣ及び混合ハイ
ラン−ＣＭＣゲルには、重量法を用いた。この方法に従
って、小数点以下第４位まで秤量したゲル試料を透析液
を３回代えて蒸留水に対して透析し、保持液（retentat
e）を凍結乾燥し、ついで５０°Cで１２時間真空乾燥し
て秤量した。ポリマー含有量は、ゲル重量に対するポリ
マー重量比を％で計算した。ゲル試料を実施例５に記載
の装置を１６時間２８ｐｓｉの窒素ガスで圧縮した。除
去した食塩水を各試料毎に、圧縮の前後で流動性と同様
に測定した。このデータを次表（表１０）に示す。
及び実施例１及び米国特許第４，５８２，８６５号の１
０−１３に記載の一般法に従ってビニルスルホンで架橋
したカルボキシビニルセルロース（ＣＭＣ）とハイラン
の混合ゲル及びハイランゲルを得るのに用いられる。Ｈ
ercules、９ＨＹＦからカルボキシメチルセルロースが
用いられた。ゲルを生成する方法は次の通りであった：
出発原料（ハイラン繊維、ＣＭＣ、またはハイランとＣ
ＭＣの１：１混合物）が最終反応混合物中３％ポリマー
濃度に相当する量となり水に溶解して２４時間機械的に
攪拌した。ポリマー溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
を最終混合物のアルカリ濃度が０．１Ｎになる量丈加え
た。この溶液を３０分間攪拌し、ビニルスルホン対最終
混合物中の全ポリマーの重量比が４．５〜１になる量の
ビニルスルホンを溶液に加えた。このビニルスルホン溶
液を約１０分間攪拌し、ついで反応混合物を１時間放置
した。生成したゲル（最終容量約５０ｃｃ）を小片にカ
ットし、過剰の食塩水（５００ｍｌ）の中に入れ、１６
時間膨潤させた。食塩水による洗浄を４回以上くり返し
て行い、高度に膨潤したゲルを減圧下ブフナーロートに
押圧してゲルスラリーに変換させた。ハイラン試料中ポ
リマー濃度を上記の方法で測定し、ＣＭＣ及び混合ハイ
ラン−ＣＭＣゲルには、重量法を用いた。この方法に従
って、小数点以下第４位まで秤量したゲル試料を透析液
を３回代えて蒸留水に対して透析し、保持液（retentat
e）を凍結乾燥し、ついで５０°Cで１２時間真空乾燥し
て秤量した。ポリマー含有量は、ゲル重量に対するポリ
マー重量比を％で計算した。ゲル試料を実施例５に記載
の装置を１６時間２８ｐｓｉの窒素ガスで圧縮した。除
去した食塩水を各試料毎に、圧縮の前後で流動性と同様
に測定した。このデータを次表（表１０）に示す。
【００６８】
【表１０】
【００６９】実施例１３ この実施例は、生体適合性の粘彈性混合ゲルスリラーの
注射の可能性を示す。ハイラン繊維を実施例１に従って
製造し、生理食塩水中１％ハイラン溶液の製造に用い
た。ハイランゲルは、実施例２に従って繊維をビニルス
ルホンで架橋して製造した。ゲル中のポリマー濃度は、
０．５３％であった。ハイラン溶液とハイランゲルを
１：４の比に混合し、ガラス棒（手動）で１５分間攪拌
し、ついで混合物を数日間時々攪拌しながら放置した。
このハイランゲル溶液粘彈性スラリーを、モルモットの
皮内組織中への注射の容易さにより純ハイランゲルスラ
リーと比較した。全ポリマー含有量は、純ゲルスラリー
に比して混合ゲルスラリーの方が高いが、純ゲルに比し
て混合物の方が組織への注射は非常に容易であった。そ
の結果は、ゲル粒子が、小さな口径の針の円筒を通っ
て、窒素の濃い組織へ入っていくのにハイラン溶液が潤
滑油の作用をすることを示している。
注射の可能性を示す。ハイラン繊維を実施例１に従って
製造し、生理食塩水中１％ハイラン溶液の製造に用い
た。ハイランゲルは、実施例２に従って繊維をビニルス
ルホンで架橋して製造した。ゲル中のポリマー濃度は、
０．５３％であった。ハイラン溶液とハイランゲルを
１：４の比に混合し、ガラス棒（手動）で１５分間攪拌
し、ついで混合物を数日間時々攪拌しながら放置した。
このハイランゲル溶液粘彈性スラリーを、モルモットの
皮内組織中への注射の容易さにより純ハイランゲルスラ
リーと比較した。全ポリマー含有量は、純ゲルスラリー
に比して混合ゲルスラリーの方が高いが、純ゲルに比し
て混合物の方が組織への注射は非常に容易であった。そ
の結果は、ゲル粒子が、小さな口径の針の円筒を通っ
て、窒素の濃い組織へ入っていくのにハイラン溶液が潤
滑油の作用をすることを示している。
【００７０】実施例１４ この実施例は、粘彈性ハイランゲルスラリー中に蛋白質
の拡散を示す。ハイラン純ゲルスラリー及び混合ゲル溶
液スラリーを上記の実施例に記載のように製造した。こ
れら２つの粘彈性ゲルスラリーを通して２つの蛋白質、
フィブリノーゲン及びアルブミンの拡散は、次の方法に
より評価された。
の拡散を示す。ハイラン純ゲルスラリー及び混合ゲル溶
液スラリーを上記の実施例に記載のように製造した。こ
れら２つの粘彈性ゲルスラリーを通して２つの蛋白質、
フィブリノーゲン及びアルブミンの拡散は、次の方法に
より評価された。
【００７１】各実験に対しては試料３ｍｌを使い捨て注
射器（３ｍｌ）中へ充填した。この注射器は、１端を閉
じ、垂直位置に取付ける。放射性標識をつけた
〔125Ｉ〕−フィブリノーゲン及び〔125Ｉ〕−アルブミ
ン（Ｎew Ｅngland Ｎuclear 社製）を用いた。濃度が
約２．５ｍｇ／ｍｌ（各蛋白質試料について約０．５×
１０6ｄｐｍ）の放射性標識をつけた蛋白質−生理食塩
水溶液約０．２ｍｌを各注射器の先端に入れ、２つの試
料を夫々３時間と２４時間室温に保持した。各０．５ｍ
ｌ容量の５つのフラクションを各注射器から取り出し、
注意深く試験管に移して放射能を測定した。〔125Ｉ〕
濃度を測定するのにＰackard自動γ線分光器を用いた。
その結果を次表１１及び図３及び図４に示す。
射器（３ｍｌ）中へ充填した。この注射器は、１端を閉
じ、垂直位置に取付ける。放射性標識をつけた
〔125Ｉ〕−フィブリノーゲン及び〔125Ｉ〕−アルブミ
ン（Ｎew Ｅngland Ｎuclear 社製）を用いた。濃度が
約２．５ｍｇ／ｍｌ（各蛋白質試料について約０．５×
１０6ｄｐｍ）の放射性標識をつけた蛋白質−生理食塩
水溶液約０．２ｍｌを各注射器の先端に入れ、２つの試
料を夫々３時間と２４時間室温に保持した。各０．５ｍ
ｌ容量の５つのフラクションを各注射器から取り出し、
注意深く試験管に移して放射能を測定した。〔125Ｉ〕
濃度を測定するのにＰackard自動γ線分光器を用いた。
その結果を次表１１及び図３及び図４に示す。
【００７２】
【表１１】
【００７３】このデータは、ゲルとの混合物の中に可溶
性ハイランポリマーの導入が、２つの蛋白質（フィブリ
ノーゲン及びアルブミン）の粘彈性ゲルスラリーの拡散
速度を減少することを示す。混合ゲルスラリーの場合に
は、大部分の蛋白質は先頭のフラクションの中に滞ま
り、純ゲルスラリーへの場合には、この量は実質的に減
少する。しかし、２つの生成物間の差は、先頭から第２
のフラクションの中に、ゲル−溶液混合スラリーに比し
て純ゲルスラリーの場合に２〜６倍量の蛋白質が浸透す
ることを強調している。
性ハイランポリマーの導入が、２つの蛋白質（フィブリ
ノーゲン及びアルブミン）の粘彈性ゲルスラリーの拡散
速度を減少することを示す。混合ゲルスラリーの場合に
は、大部分の蛋白質は先頭のフラクションの中に滞ま
り、純ゲルスラリーへの場合には、この量は実質的に減
少する。しかし、２つの生成物間の差は、先頭から第２
のフラクションの中に、ゲル−溶液混合スラリーに比し
て純ゲルスラリーの場合に２〜６倍量の蛋白質が浸透す
ることを強調している。
【００７４】実施例１５ この実施例は、フィブリノーゲンの拡散に粘彈性物質の
組成物の影響を示す。〔125Ｉ〕−フィブリノーゲン拡
散を１％ハイラン溶液、ハイランゲルと生理食塩水の
４：１混合スラリー、純ゲルスラリー及び混合ハイラン
ゲルスラリーについて測定すること以外は、上記の実施
例の実験を繰返して行い、フィブリノーゲン含有量を初
めの２つのフラクションについてのみ測定した。その結
果を次表１２に示す。
組成物の影響を示す。〔125Ｉ〕−フィブリノーゲン拡
散を１％ハイラン溶液、ハイランゲルと生理食塩水の
４：１混合スラリー、純ゲルスラリー及び混合ハイラン
ゲルスラリーについて測定すること以外は、上記の実施
例の実験を繰返して行い、フィブリノーゲン含有量を初
めの２つのフラクションについてのみ測定した。その結
果を次表１２に示す。
【００７５】
【表１２】
【００７６】第２及び第１のフラクションのフィブリノ
ーゲン含有量の比は、フィブリノーゲンの試料への相対
拡散速度を特徴付ける、比が小さくなればなる程拡散速
度は小さくなる。従って、測定した試料に対する相対的
拡散係数の順位は、ゲル−食塩水混合物＞ゲル＞ハイラ
ン溶液＞ゲル−溶液混合物である。 実施例１６ この実施例は、水に不溶の液体の浸透耐性に対して粘彈
性ゲルスラリーの組成物の効果を示す。
ーゲン含有量の比は、フィブリノーゲンの試料への相対
拡散速度を特徴付ける、比が小さくなればなる程拡散速
度は小さくなる。従って、測定した試料に対する相対的
拡散係数の順位は、ゲル−食塩水混合物＞ゲル＞ハイラ
ン溶液＞ゲル−溶液混合物である。 実施例１６ この実施例は、水に不溶の液体の浸透耐性に対して粘彈
性ゲルスラリーの組成物の効果を示す。
【００７７】次の資料は、水に不溶の色素溶液を試料中
に遠心力下で移動させて測定した：ハイライゲルスラリ
ー及び混合ハイランゲル−ハイラン溶液スラリー（実施
例１４で用いたのと同じ試料）、混合ハイランゲル−食
塩水スラリー（４：１のゲル−食塩水比）、及び生理食
塩水。各試料３ｍｌをガラス製試験管に入れ、０．５％
スーダンブラック色素のクロロホルム溶液０．２ｍｌを
載置した。試験管は、２０×ｇ／３０秒で遠心分離にか
けると、試験管の高さに沿って色素の分布がみられ、写
真に記録した。食塩水を含む試験管では、全色素溶液
は、試験管の底部に見出される。他の３本の試験管で
は、色素溶液は一部底部に集まっているが、一部は試料
の先端から底部まで分散していた。試料全体に分散する
色素溶液の量が増え：かつ、底部に集まる量が減るにつ
れ、遠心力の下で試料の中に浸透する色素溶液に対する
試料の耐性が大きくなる。観察された試料の相対的耐性
の順位は、ハイランゲル−溶液スラリー＞ハイランゲル
スラリー＞ハイランゲル−生理食塩水スラリー＞食塩水
である。
に遠心力下で移動させて測定した：ハイライゲルスラリ
ー及び混合ハイランゲル−ハイラン溶液スラリー（実施
例１４で用いたのと同じ試料）、混合ハイランゲル−食
塩水スラリー（４：１のゲル−食塩水比）、及び生理食
塩水。各試料３ｍｌをガラス製試験管に入れ、０．５％
スーダンブラック色素のクロロホルム溶液０．２ｍｌを
載置した。試験管は、２０×ｇ／３０秒で遠心分離にか
けると、試験管の高さに沿って色素の分布がみられ、写
真に記録した。食塩水を含む試験管では、全色素溶液
は、試験管の底部に見出される。他の３本の試験管で
は、色素溶液は一部底部に集まっているが、一部は試料
の先端から底部まで分散していた。試料全体に分散する
色素溶液の量が増え：かつ、底部に集まる量が減るにつ
れ、遠心力の下で試料の中に浸透する色素溶液に対する
試料の耐性が大きくなる。観察された試料の相対的耐性
の順位は、ハイランゲル−溶液スラリー＞ハイランゲル
スラリー＞ハイランゲル−生理食塩水スラリー＞食塩水
である。
【００７８】実施例１７ この実施例は、水溶性色素の種々の粘彈性ハイランゲル
スラリーへの拡散を示す。ハイランゲルスラリーを実施
例２に従って製造した。ゲル中のポリマー濃度は０．５
３％であった。このゲルを生理食塩水の種々の量で希釈
して４種以上のゲルスラリーを製造し、２種以上のゲル
スラリーについて、実施例５に記載の原ゲルスラリーを
圧縮してより高濃度にした。
スラリーへの拡散を示す。ハイランゲルスラリーを実施
例２に従って製造した。ゲル中のポリマー濃度は０．５
３％であった。このゲルを生理食塩水の種々の量で希釈
して４種以上のゲルスラリーを製造し、２種以上のゲル
スラリーについて、実施例５に記載の原ゲルスラリーを
圧縮してより高濃度にした。
【００７９】すなわち、ハイランゲルスラリーの７つの
試料はポリマー濃度が０．２４〜０．７５％で得られ
た。水溶性色素、エオジン（Ａldrich Ｃhemical 社）
のハイランゲルスラリーへの拡散は、次の方法で行っ
た。目盛りのついた０．９ｃｃ容量で末端を切断したプ
ラスチック製１ｃｃピペットをゲルスラリーで満たし、
予め気泡を遠心分離で除去した。垂直位に取付けた各管
の底部をゴム栓で塞ぎ、０．１５Ｍ塩化ナトリウム中１
％エオジン溶液をタイゴンRチューブをつけたビューレ
ットからゲル表面と色素溶液間に空隙がないように各管
の上端に入れる。ゲル表面から色素溶液の上端までは４
５ｃｍであった。色素の拡散は、室温（約２０°C）で
９３時間かけて行われた。ついで、色素を満たしたチュ
ーブを分離し、各管の内容量を各０．３ｃｃずつ３つの
等量、第１（底部）、第２（中央部）、及び第３（先
端）に分離した。各部を０．１５Ｍ食塩水で１０回希釈
し、色素濃度を平衡にして一夜保持し、５１５ｎｍで吸
光度を測定した。ゲルスラリーの中に拡散する色素量
（吸光度に比例する）は、３部の各々及び全試料のゲル
濃度に直線的に依存することが見出された。後者の量
（全試料の量）は、上記３部の吸光度の和として計算さ
れた。中央部（０．９２）と全試料（０．９３）には最
良の相関々係がみられ、その全試料の場合は、中央部の
高さを用いる最良の方法で拡散速度を示すことができる
という示唆により説明されるであろう。ハイランゲルス
ラリー中に浸透する色素量のゲル中ポリ濃度への依存度
は、図５及び図６に示される。
試料はポリマー濃度が０．２４〜０．７５％で得られ
た。水溶性色素、エオジン（Ａldrich Ｃhemical 社）
のハイランゲルスラリーへの拡散は、次の方法で行っ
た。目盛りのついた０．９ｃｃ容量で末端を切断したプ
ラスチック製１ｃｃピペットをゲルスラリーで満たし、
予め気泡を遠心分離で除去した。垂直位に取付けた各管
の底部をゴム栓で塞ぎ、０．１５Ｍ塩化ナトリウム中１
％エオジン溶液をタイゴンRチューブをつけたビューレ
ットからゲル表面と色素溶液間に空隙がないように各管
の上端に入れる。ゲル表面から色素溶液の上端までは４
５ｃｍであった。色素の拡散は、室温（約２０°C）で
９３時間かけて行われた。ついで、色素を満たしたチュ
ーブを分離し、各管の内容量を各０．３ｃｃずつ３つの
等量、第１（底部）、第２（中央部）、及び第３（先
端）に分離した。各部を０．１５Ｍ食塩水で１０回希釈
し、色素濃度を平衡にして一夜保持し、５１５ｎｍで吸
光度を測定した。ゲルスラリーの中に拡散する色素量
（吸光度に比例する）は、３部の各々及び全試料のゲル
濃度に直線的に依存することが見出された。後者の量
（全試料の量）は、上記３部の吸光度の和として計算さ
れた。中央部（０．９２）と全試料（０．９３）には最
良の相関々係がみられ、その全試料の場合は、中央部の
高さを用いる最良の方法で拡散速度を示すことができる
という示唆により説明されるであろう。ハイランゲルス
ラリー中に浸透する色素量のゲル中ポリ濃度への依存度
は、図５及び図６に示される。
【００８０】実施例１８ この実施例は水溶性色素の種々の組成のハイラン溶液及
びハイランゲルスラリーへの拡散を示す。水溶性色素、
エオジンのゲルポリマー溶液混合スラリーへの拡散を測
定するために、次の試料を製造した。ハイランゲルスラ
リー（０．５％濃度）及び０．１５Ｍ食塩水中、１％ハ
イラン溶液を実施例１のように製造した。ポリマー濃度
が１．５％及び１．９％に圧縮したハイランゲルスラリ
ーを実施例５に従って原ゲルスラリーを圧縮して製造し
た。１．９％濃度に圧縮したゲルスラリーを、１％ハイ
ラン溶液を食塩水で希釈して製造した０．２％ハイラン
溶液と１：２の比に混合した。０．１５％食塩水中０．
１％エオジン溶液のハイラン試料への拡散は、次の例外
を除いて上記実施例に記載のように測定した。原料の表
面から溶液の先端までは５０ｃｍであった。拡散は１８
日間かけて行われた。各ピペットの内容量、０．９ｃｃ
を各０．１ｃｃずつ９部に分けた。各アリコートは、蒸
留水０．９ｃｃと混合して、色素濃度を平衡させるため
に２４時間保持し、５１５ｍｍで吸光度を測定した。試
料の中に拡散した色素量を比例する吸光度は、拡散の距
離に比例するアリコート数に指数関数的に依存した。換
言すれば、色素の粘彈性ハイラン媒体（溶液、ゲル、ゲ
ル−溶液混合物）への拡散は、式： Ｍｄ＝Ｂ×１０-ax 式中、Ｍｄ＝拡散した色素量、 ｘ＝拡散距離 で表される。
びハイランゲルスラリーへの拡散を示す。水溶性色素、
エオジンのゲルポリマー溶液混合スラリーへの拡散を測
定するために、次の試料を製造した。ハイランゲルスラ
リー（０．５％濃度）及び０．１５Ｍ食塩水中、１％ハ
イラン溶液を実施例１のように製造した。ポリマー濃度
が１．５％及び１．９％に圧縮したハイランゲルスラリ
ーを実施例５に従って原ゲルスラリーを圧縮して製造し
た。１．９％濃度に圧縮したゲルスラリーを、１％ハイ
ラン溶液を食塩水で希釈して製造した０．２％ハイラン
溶液と１：２の比に混合した。０．１５％食塩水中０．
１％エオジン溶液のハイラン試料への拡散は、次の例外
を除いて上記実施例に記載のように測定した。原料の表
面から溶液の先端までは５０ｃｍであった。拡散は１８
日間かけて行われた。各ピペットの内容量、０．９ｃｃ
を各０．１ｃｃずつ９部に分けた。各アリコートは、蒸
留水０．９ｃｃと混合して、色素濃度を平衡させるため
に２４時間保持し、５１５ｍｍで吸光度を測定した。試
料の中に拡散した色素量を比例する吸光度は、拡散の距
離に比例するアリコート数に指数関数的に依存した。換
言すれば、色素の粘彈性ハイラン媒体（溶液、ゲル、ゲ
ル−溶液混合物）への拡散は、式： Ｍｄ＝Ｂ×１０-ax 式中、Ｍｄ＝拡散した色素量、 ｘ＝拡散距離 で表される。
【００８１】Ｂとａは、試料を特徴付ける定数及び拡散
のパラメーター（色素濃度、色素溶液の先端距離、温
度）。この依存性は、良好な係数（０．９８〜０．９
９）のついた片対数座標による直線で示され、図７に試
料の１つについて示す。試料中に浸透する全色素量は、
全アリコートの吸光度の和によって測定した。５つのテ
ストした試料の累積吸光度は次表１３で示す。
のパラメーター（色素濃度、色素溶液の先端距離、温
度）。この依存性は、良好な係数（０．９８〜０．９
９）のついた片対数座標による直線で示され、図７に試
料の１つについて示す。試料中に浸透する全色素量は、
全アリコートの吸光度の和によって測定した。５つのテ
ストした試料の累積吸光度は次表１３で示す。
【００８２】
【表１３】
【００８３】これらのデータから次の結論が出された： ・ハイランへの拡散速度は、通常のゲルに対するより１
％ハイランの方が小さいように見える（試料１及び
２）。 ・ゲル中への拡散は、その濃度に依存する；拡散速度
は、ゲル速度の増加により減少する（試料２及び３）。 ・ゲル液体混合物への拡散速度は、可溶性成分及び不溶
性成分の比の変化によりコントロールされる（試料
５）。
％ハイランの方が小さいように見える（試料１及び
２）。 ・ゲル中への拡散は、その濃度に依存する；拡散速度
は、ゲル速度の増加により減少する（試料２及び３）。 ・ゲル液体混合物への拡散速度は、可溶性成分及び不溶
性成分の比の変化によりコントロールされる（試料
５）。
【００８４】実施例１９ この実施例は、粘彈性ハイランゲル混合スラリーの生体
適合性を説明する。粘彈性ハイランゲル混合スラリーを
実施例１に記載のように製造した。ハイランゲルスラリ
ー対ハイラン溶液の比は１：４であった。生体適合性
を、血小板活性化試験により試験管内で測定した。血小
板活性化反応（放出反応）は、血液凝固において重要な
役割を果し、医療生物材料に関連する時、血栓形成、遠
位塞栓症及び閉塞性血栓症のようなこ好ましくない結果
となる。高度に生体適合性のものは、低い血小板反応性
と相関関係にある。試験は次のように行われた。血小板
に富む血漿（ＰＲＰ）を、新鮮なクエン酸塩添加人血か
ら静脈穿刺して得た血小板を〔14Ｃ〕−セロトニンで標
識して、その結果、〔14Ｃ〕セロトニンの９０％以上を
血小板から取り出した。分析には、〔14Ｃ〕−ＰＲＰの
０．００５〜０．２０ｍｌ／ｍｌの範囲で粘彈性ゲルス
ラリーの種々の量を試験管の中の血漿に直接加えた。３
７°Cで９０分間インキュベートした後、各試験管から
０．２ｍｌを分離し、ミクロ遠心分離管に移し９，００
０×ｇ／分で遠心分離した。上澄液各５０μｌを除去
し、〔14Ｃ〕−セロトニンをβ線シンチレーションで測
定した。トロンビン感応〔14Ｃ〕セロトニンの放出を＋
のコントロール（１００％遊離）として用いた。全試料
の放出した％をトロンビン放出に基づいて測定した。放
出％を計算する前に、全試料から（ハイランゲルスラリ
ーを加えない場合の）放出のバックグラウンドを差引い
た（これをベースラインとした）。１０％以下の放出は
重要でないと考えられる。その結果を表１４に示す。
適合性を説明する。粘彈性ハイランゲル混合スラリーを
実施例１に記載のように製造した。ハイランゲルスラリ
ー対ハイラン溶液の比は１：４であった。生体適合性
を、血小板活性化試験により試験管内で測定した。血小
板活性化反応（放出反応）は、血液凝固において重要な
役割を果し、医療生物材料に関連する時、血栓形成、遠
位塞栓症及び閉塞性血栓症のようなこ好ましくない結果
となる。高度に生体適合性のものは、低い血小板反応性
と相関関係にある。試験は次のように行われた。血小板
に富む血漿（ＰＲＰ）を、新鮮なクエン酸塩添加人血か
ら静脈穿刺して得た血小板を〔14Ｃ〕−セロトニンで標
識して、その結果、〔14Ｃ〕セロトニンの９０％以上を
血小板から取り出した。分析には、〔14Ｃ〕−ＰＲＰの
０．００５〜０．２０ｍｌ／ｍｌの範囲で粘彈性ゲルス
ラリーの種々の量を試験管の中の血漿に直接加えた。３
７°Cで９０分間インキュベートした後、各試験管から
０．２ｍｌを分離し、ミクロ遠心分離管に移し９，００
０×ｇ／分で遠心分離した。上澄液各５０μｌを除去
し、〔14Ｃ〕−セロトニンをβ線シンチレーションで測
定した。トロンビン感応〔14Ｃ〕セロトニンの放出を＋
のコントロール（１００％遊離）として用いた。全試料
の放出した％をトロンビン放出に基づいて測定した。放
出％を計算する前に、全試料から（ハイランゲルスラリ
ーを加えない場合の）放出のバックグラウンドを差引い
た（これをベースラインとした）。１０％以下の放出は
重要でないと考えられる。その結果を表１４に示す。
【００８５】
【表１４】
【００８６】すなわち、表に記載された結果は、この発
明による粘彈性ハイランゲル混合スラリーが試験管内で
は極めて高い生体適合性を有することを示している。 実施例２０ この実施例は、粘彈性ハイランゲル混合スラリーの生体
適合性を示す。上記の実施例に用いられたのと同じ粘彈
性ハイランゲル混合スラリーを次の方法で生体内で評価
した。ニュージーランドの白色ウサギ（雄、特定の発熱
性物質を含まない）をケタミン／ロンパンで麻酔し、膝
の毛をそり、ついでヨードとエタノールで清拭した。粘
彈性ハイランゲルスラリー０．３ｍｌを、膝の関節内に
２１ゲージ針を用いた注射器で注入した。ウサギは注射
後１〜４週間で屠殺し、膝を解剖し、各膝を肉眼で観察
した。１週間後、注射したハイランゲル混合物は、関
節、軟骨及び滑膜の中に存在し、正常であった。４週間
後も同様に関節液、滑膜または軟骨の中に肉眼で病変は
みられなかった。コントロールの生理食塩水注射からの
結果も同様であった。これらのことは、生体内で粘彈性
ハイランゲル混合スラリーの極めて高い生体適合性を示
す。
明による粘彈性ハイランゲル混合スラリーが試験管内で
は極めて高い生体適合性を有することを示している。 実施例２０ この実施例は、粘彈性ハイランゲル混合スラリーの生体
適合性を示す。上記の実施例に用いられたのと同じ粘彈
性ハイランゲル混合スラリーを次の方法で生体内で評価
した。ニュージーランドの白色ウサギ（雄、特定の発熱
性物質を含まない）をケタミン／ロンパンで麻酔し、膝
の毛をそり、ついでヨードとエタノールで清拭した。粘
彈性ハイランゲルスラリー０．３ｍｌを、膝の関節内に
２１ゲージ針を用いた注射器で注入した。ウサギは注射
後１〜４週間で屠殺し、膝を解剖し、各膝を肉眼で観察
した。１週間後、注射したハイランゲル混合物は、関
節、軟骨及び滑膜の中に存在し、正常であった。４週間
後も同様に関節液、滑膜または軟骨の中に肉眼で病変は
みられなかった。コントロールの生理食塩水注射からの
結果も同様であった。これらのことは、生体内で粘彈性
ハイランゲル混合スラリーの極めて高い生体適合性を示
す。
【００８７】実施例２１ この実施例は、粘彈性ハイランゲルスラリーが表面に癒
着して細胞運動に及ぼす効果を説明する。正常な軟骨の
線維芽細胞を融合するまで、〔3Ｈ〕−チミジン（２０
〜２５ｍＣｉ／フラスコ）の存在下、Ｔ７５ｃｍ2のフ
ラスコ中で培養した。ついでこのように標識した細胞を
トリプシン処理し、洗浄し及び計数した。ハイランゲル
スラリーを実施例２に従ってビニルスルホンで架橋した
ハイラン繊維から製造した。ハイランポリマーとビニル
スルホンとの比は、米国特許第４，６０５，６９１号に
従って調整し、異なるポリマー濃度、０．１７，０．２
４，０．３５，及び０．４７重量％のゲルスラリーを製
造した。０．１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液中１重量％ハ
イラン溶液も製造した。粘彈性混合ハイランゲルスラリ
ーは、０．３５％ゲルと等量の１％ハイラン溶液とを混
合して製造した。６つの試料を最小必須培地（ＭＥＭ）
に対して透析し、次の方法で細胞癒着の測定に用いた。
試料約０．４〜０．５ｍｌを２４−ウエルＲプレートの
４ウエルに、ウエルの底が完全に覆われるように入れ
る。ＭＥＭの同量を対照として用いた。標識した細胞
を、ＭＥＭ中１００，０００〜１，０００，０００細胞
／ｍｌの濃度に懸濁し、懸濁液を注意してウエルに加
え、プレートを３７°Cで２４時間培養した。ついで中
味をウエルから除き、そのウエルを０．１５Ｍ食塩水で
数回洗浄し、ウエルを０．１５Ｍ食塩水で数回洗浄し、
ウエルの表面に癒着した細胞を０．２Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶解し、アルカリ洗液の放射能を測定した。
この放射能は、直接ウエル表面に付着した細胞数に比例
し、粘彈性試料による細胞癒着の阻止を測定するのに用
いられる。ＭＥＭを含む対照ウエル中の細胞の癒着は、
１００％として計算した（阻止なし）。結果を表１５に
示す。
着して細胞運動に及ぼす効果を説明する。正常な軟骨の
線維芽細胞を融合するまで、〔3Ｈ〕−チミジン（２０
〜２５ｍＣｉ／フラスコ）の存在下、Ｔ７５ｃｍ2のフ
ラスコ中で培養した。ついでこのように標識した細胞を
トリプシン処理し、洗浄し及び計数した。ハイランゲル
スラリーを実施例２に従ってビニルスルホンで架橋した
ハイラン繊維から製造した。ハイランポリマーとビニル
スルホンとの比は、米国特許第４，６０５，６９１号に
従って調整し、異なるポリマー濃度、０．１７，０．２
４，０．３５，及び０．４７重量％のゲルスラリーを製
造した。０．１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液中１重量％ハ
イラン溶液も製造した。粘彈性混合ハイランゲルスラリ
ーは、０．３５％ゲルと等量の１％ハイラン溶液とを混
合して製造した。６つの試料を最小必須培地（ＭＥＭ）
に対して透析し、次の方法で細胞癒着の測定に用いた。
試料約０．４〜０．５ｍｌを２４−ウエルＲプレートの
４ウエルに、ウエルの底が完全に覆われるように入れ
る。ＭＥＭの同量を対照として用いた。標識した細胞
を、ＭＥＭ中１００，０００〜１，０００，０００細胞
／ｍｌの濃度に懸濁し、懸濁液を注意してウエルに加
え、プレートを３７°Cで２４時間培養した。ついで中
味をウエルから除き、そのウエルを０．１５Ｍ食塩水で
数回洗浄し、ウエルを０．１５Ｍ食塩水で数回洗浄し、
ウエルの表面に癒着した細胞を０．２Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液に溶解し、アルカリ洗液の放射能を測定した。
この放射能は、直接ウエル表面に付着した細胞数に比例
し、粘彈性試料による細胞癒着の阻止を測定するのに用
いられる。ＭＥＭを含む対照ウエル中の細胞の癒着は、
１００％として計算した（阻止なし）。結果を表１５に
示す。
【００８８】
【表１５】
【００８９】表１５に示される結果は、細胞運動及び固
体表面への癒着が、ハイランゲルスラリー中のボリマー
濃度の調整により、及びハイランゲルスラリーとハイラ
ン溶液とを混合して粘彈性ハイランゲル混合スラリーの
生成により制御されることを示す。勿論、この発明の思
想及び範囲から離脱することなく、変法や修正法がなさ
れる。
体表面への癒着が、ハイランゲルスラリー中のボリマー
濃度の調整により、及びハイランゲルスラリーとハイラ
ン溶液とを混合して粘彈性ハイランゲル混合スラリーの
生成により制御されることを示す。勿論、この発明の思
想及び範囲から離脱することなく、変法や修正法がなさ
れる。
【図１】２つの粘彈性ハイランゲルスラリーの圧縮速度
を示すグラフである（実施例６）。
を示すグラフである（実施例６）。
【図２】遠心力下で、粘彈性の異なるハイランゲルスラ
リーから溶媒除去の速度を示すグラフである（実施例
９）。
リーから溶媒除去の速度を示すグラフである（実施例
９）。
【図３】粘彈性の異なるハイランゲルスラリーへ、フィ
ブリノーゲンの拡散を示すグラフである（実施例１
４）。
ブリノーゲンの拡散を示すグラフである（実施例１
４）。
【図４】粘彈性の異なるハイランゲルスラリーへ、アル
ブミンの拡散を示すグラフである（実施例１４）。
ブミンの拡散を示すグラフである（実施例１４）。
【図５】種々の濃度による粘彈性ハイランゲルスラリー
の全量に拡散した水溶性染料、エオジンの量的依存性を
示すグラフである（実施例７）。
の全量に拡散した水溶性染料、エオジンの量的依存性を
示すグラフである（実施例７）。
【図６】種々の濃度による粘彈性ハイランゲルスラリー
の半量に拡散した水溶性染料、エオジンの量的依存性を
示すグラフである（実施例７）。
の半量に拡散した水溶性染料、エオジンの量的依存性を
示すグラフである（実施例７）。
【図７】粘彈性混合ハイランゲルスラリー中にエオジン
の拡散を示すグラフである。（拡散距離対拡散色素の
量）（実施例１８）。
の拡散を示すグラフである。（拡散距離対拡散色素の
量）（実施例１８）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレ エー．バラーズ アメリカ合衆国，07024 ニュージャージ ー州，フォート リー，オールド パリセ イド 200 (72)発明者 ナンシー イー．ラーセン アメリカ合衆国，10930 ニューヨーク州, ハイランド ミルズ，ロゼローン ロード 104 (72)発明者 アデルヤ レッシュシナー アメリカ合衆国，07626 ニュージャージ ー州，クレスキル，デルマール アベニュ ー 101 (56)参考文献 特開 平２−138346（ＪＰ，Ａ)
Claims (28)
- 【請求項１】 生理的に受容な水性媒体に膨潤した生体
適合性ゲル粒子からなる第１相が、同じ水性媒体中での
生体適合ポリマー溶液からなる第２相中に均一に分布さ
れてなる２相混合物からなる生体適合性粘彈性ゲルスラ
リー。 - 【請求項２】 生体適合性ゲルが、架橋反応に適する反
応性基を有する天然のポリマー及び合成ポリマーからな
るグループから選択されたポリマーを化学的に架橋した
ポリマーである請求項１に記載の生体適合性粘彈性ゲル
スラリー。 - 【請求項３】 生体適合性ゲルが、高度に生体適合性の
ポリマー１種と、他のポリマーの少なくとも１種との架
橋した混合物からなる請求項１に記載の生体適合性粘彈
性ゲルスラリー。 - 【請求項４】 生体適合の可溶性ポリマーが、水性媒体
に可溶な天然のポリマー及び合成ポリマーからなるグル
ープから選択される請求項１に記載の生体適合性粘彈性
ゲルスラリー。 - 【請求項５】 化学的に架橋したゲル生成ポリマーがヒ
アルロナンまたはハイランである請求項２に記載の生体
適合性粘彈性ゲルスラリー。 - 【請求項６】 高度に生体適合性のポリマーがヒアルロ
ナンまたはハイランである請求項３に記載の生体適合性
粘彈性ゲルスラリー。 - 【請求項７】 生体適合性可溶ポリマーがヒアルロナン
またはハイランである請求項４に記載の生体適合性粘彈
性ゲルスラリー。 - 【請求項８】 生理的に受容な水性媒体が、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属と、クロリド、サルフェー
ト、ホスフェート、酸ホスフェート、ビカルボネート、
アセテート、ラクテート、グリコラード、グルクロネー
ト及びガラクトュロネート（galacturonate）並びに中
性有機物質からなるグループから選択されるアニオンと
の塩の水溶液である請求項１に記載の生体適合性粘彈性
ゲルスラリー。 - 【請求項９】 中性有機物質が炭水化物または多価アル
コールである請求項８に記載の生体適合性粘彈性ゲルス
ラリー。 - 【請求項１０】 生理的に受容な水性媒体中に膨潤した
生体適合性のゲルのポリマー濃度が、０．０１〜３０％
である請求項１記載の生体適合性粘彈性ゲルスラリー。 - 【請求項１１】 ポリマー溶液相のポリマー濃度が、
０．０１〜７０％である請求項１記載の生体適合性粘彈
性ゲルスラリー。 - 【請求項１２】 混合物中のポリマー溶液が、０．０１
〜９９．５％からなり、残りがゲル相である請求項１記
載の生体適合性粘彈性ゲルスラリー。 - 【請求項１３】 生理的に受容な水性媒体中に膨潤して
いる生体適合ポリマーゲルに上記水性媒体中の生体適合
ポリマー溶液を混合し、ゲルを粒子に砕解することから
なる請求項１記載の生体適合性粘彈性ゲルスラリー生成
法。 - 【請求項１４】 ゲルとポリマー溶液とを混合する前
に、ゲルを粒子への砕解が行われる請求項１３に記載の
生体適合性粘彈性ゲルスラリー生成法。 - 【請求項１５】 ゲルとポリマー溶液との混合後に、ゲ
ルを粒子への砕解が行われる請求項１３に記載の生体適
合性粘彈性ゲルスラリーの生成法。 - 【請求項１６】 生体適合ポリマーゲルが、生体適合ポ
リマーを、生理的に受容な水性媒体中で平衡になるまで
膨潤したもので架橋して得られる請求項１３に記載の生
体適合性粘彈性ゲルスラリーの生成法。 - 【請求項１７】 生体適合ポリマーゲルが、水に不溶な
生体適合ポリマーを生理的に受容な水性媒体と平衡に膨
潤させて得られる、請求項１３に記載の生体適合性粘彈
性ゲルスラリーの生成法。 - 【請求項１８】 ポリマーゲルが、ゲルから生理的に受
容な水性媒体の部分的除去による平衡膨潤に比し、膨潤
度が低い請求項１３に記載の生体適合性粘彈性ゲルスラ
リーの生成法。 - 【請求項１９】 ゲルから生理的に受容な水性媒体の部
分的除去が、予め平衡に膨潤させたゲルを圧縮及び／ま
たは遠心分離により行われる請求項１８に記載の生体適
合性粘彈性ゲルスラリーの生成法。 - 【請求項２０】 ゲル相中のポリマー濃度を変化させる
ことによる請求項１に記載の生体適合性粘彈性ゲルスラ
リーの流動特性及び拡散特性の調整法。 - 【請求項２１】 ゲル相中のポリマー濃度が、予め平衡
に膨潤させたゲルから物理的に受容な水性媒体の部分的
除去により変化される請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２２】 ポリマー溶液相中のポリマー濃度を変
化させることによる請求項１記載の生体適合性粘彈性ゲ
ルスラリーの流動特性及び拡散特性の調整法。 - 【請求項２３】 ゲル相対ポリマー溶液相の比を変化さ
せることによる、請求項１記載の生体適合性粘彈性ゲル
スラリーの流動特性及び拡散特性の調整法。 - 【請求項２４】 外科手術に起因する生体組織間の癒着
生成制御剤の形態である請求項１記載の生体適合性粘彈
性ゲルスラリー。 - 【請求項２５】 細胞運動制御剤の形態である請求項１
記載の生体適合性粘彈性ゲルスラリー。 - 【請求項２６】 薬物放出制御剤の基剤として用いられ
る請求項１記載の生体適合性粘彈性ゲルスラリー。 - 【請求項２７】 軟質組織増加剤の形態である請求項１
記載の生体適合性粘彈性ゲルスラリー。 - 【請求項２８】 関節腔のような生体スペース腔間に移
植する粘性補給剤の形態である請求項１記載の生体適合
性粘彈性ゲルスラリー。
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