JPH04261664A - 生体適合性粘彈性ゲルスラリー、その製法と用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、生体適合性粘彈性ポ
リマーゲルスラリー、それらの製法及びそれらの医療上
の用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】以後、「ポリマーゲル」という用語は、
少くとも２つの成分、１つは溶媒、他はその溶媒に溶け
ずに、定常状態で流動性を示さないポリマーからなる系
という定義に用いられる。ポリマーが不溶性であるのは
、化学結合によるとみられる架橋、結晶子または多種の
結合によって与えられるからなるものである。（Ｊ．Ｄ
．Ｆｅｒｒｙ，Ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ　ｐｒｏｐｅ
ｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ｊｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９６１年、３９１頁
）。 溶媒成分は、通常、ゲルの大部分を占める。ゲルの中の
溶媒が水である時、このようなゲルはヒドロゲルと呼ば
れる。ヒドロゲルの最も広範囲な実用的用途としてはコ
ラーゲンゲルの組織増大への利用である。このような場
合には、ヒドロゲル自体は用いられないが、粘稠溶液が
皮膚または皮下組織内に注入され、コラーゲンが直ちに
ゲルを生成し、かつ人工細胞間のマトリックスを生成す
る（Ｔ．Ｒ．Ｋｎａｐｐ等、Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ　Ｃ
ｏｌｌａｇｅｎ　ｆｏｒ　ＳｏｆｔＴｉｓｓｕｅ　Ａｕ
ｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ．Ｐｌａｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｒｅ
−ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，６０巻
、１９７７年、３９８〜４０５頁）。

【０００３】ヒドロゲルは、そのほか、身体の外側、眼
の表面にコンタクト角膜レンズとして用いられる（Ｍ．
Ｆ．Ｒｅｆｏｊｏ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ，Ｈｙｄｒｏ
ｇｅｌｓ，ｉｎ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｂｉｏｍｅｄｉ
ｃａｌ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，編集者Ｍ．　Ｓｚｙｃｈｅ
ｒ及びＷ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ
ｓ，１９８０年、１７１頁）。　　さらに、ヒドロゲル
は、薬物の放出（Ｂ．Ｅ．　ＭｃＣａｒｅｙ等、Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ　Ｅｙｅ　Ｒｅｓｅａｃｈ，３巻、８項、１９
８４年、９７７頁）、創傷用治療に（Ｐ．Ｙ．　Ｗａｎ
ｇ，Ｉｎｆｅｃｔｅｄ　Ｓｋｉｎ　Ｗｏｕｎｄｓ　ｉｎ
　Ｒｏｄｅｎｔｓ，Ｐｏｈｙｍｅｒｉｃ　Ｍａｔｅｒｉ
ａｌｓ　ａｎｄ　Ａｒｔｉｆｉｃｉｃａｌ　Ｏｒｇａｎ
ｓ，編集者Ｃ．Ｄ．Ｇｅｒｅｌｉｎ，ＡＣＳ　Ｓｙｍｐ
ｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ　２５６，ＡＣＳ，Ｗａｓｈｉ
ｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９８４年、１８１頁）に用い
られることが示唆されている。ヒドロゲルのこの注目す
べき応用は、その３つの主要な性質 （１）大量の水を保持する特性、（２）細胞間マトリッ
クス内にスペースを作りそれを埋める特性、及び（３）
屈接光に対して明瞭な固体の形態を生成する特性に基づ
くものである。その他にヒドロゲルが薬剤放出用として
細胞間マトリックスの増加に用いられる時、ヒドロゲル
は、細胞毒性及び免疫原性のない、かつ、炎症や異物反
応の原因とならないものとして表わされる高度に生体適
合性である極めて重要な性質も有する。

【０００４】最近、非常に生物学的相容性の良好な、ヒ
ドロゲルとが開発された。これらのゲルは、ビニルスル
ホンで架橋したヒアルロナン（ヒアルロン酸）（Ｂａｌ
ａｚｓ及びＬｅｓｈｃｈｉｎｅｒ，米国特許第４，６０
５，６９１号）または他のポリマーまたは低分子量物質
で架橋したヒアルロナンの混合物（Ｂａｌａｚｓ及びＬ
ｅｓｈｃｈｉｎｅｒ，米国特許４，５８２，８６５号）
をベースにしている。ハイランとして公知の、化学的に
修飾したヒアルロナンから製造された類似のゲル類が、
従来技術（Ｂａｌａｚｓ等、米国特許第４，７１３，４
４８号）にも記載されている。　これらのゲル類は、薬
物放出（Ｂａｌａｚｓ及びＬｅｓｈｃｈｉｎｅ　　米国
特許第４，６３６，５２４号）及び医薬分野における他
の目的に用いられる（Ｅ．Ａ．Ｂａｌａｚｓ及びＥ．Ａ
．Ｌｅｓｈｃｈｉｎｅｒ（１９８９年）。ヒアルロナン
その架橋誘導体−ハイラインー及びそれらの医薬的応用
、〔Ｉｎ：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ　Ｕｔｉｌｉｚａｔ
ｉｏｎ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｒｅｗａｒｄｓ　
ｉｎ　Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ
ｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎｉｓｓｈｉｎｂｏ　Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎＣｅｌｌ
ｕｌｏｓｉｃｓ　Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈ
ｅ　ＮｅａｒＦｕｔｕｒｅ．（Ｅｄｓ．Ｉｎａｇａｋｉ
，Ｈ．ａｎｄ　Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｇ．Ｏ．）Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ，Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ　
Ｙｏｒｋ　ｐｐ．２３３−２４１．〕。

【０００５】

【課題を解決するための手段】１つの観点では、この発
明は、第１相が水性媒体中に膨潤したポリマーゲルであ
り、第２相は、上記ゲル相が不均一に分散している液相
であり、この２つの相からなる生体適合性の粘彈性ゲル
スラリーを提供する。他の観点では、この発明は、液相
がポリマーの粘彈性の水性溶液である、生体適合性の粘
彈性ゲルスラリーを提供する。

【０００６】さらに他の観点では、この発明は、ゲル相
が不溶性のヒアルロナン及びその誘導体からなる生体適
合性粘彈性ゲルスラリーを提供する。また他の観点では
、この発明は、液相がヒアルロナン及びその誘導体の水
性溶液からなる生体適合の粘彈性ゲルスラリーを提供す
る。さらにまた他の観点では、この発明はゲル及び液相
の水性媒体が、生理的に受容な物質、代表的には水また
は食塩水である生体適合の粘彈性ゲルスラリーを提供す
る。

【０００７】この発明は、さらに、これらのゲルスラリ
ーの製造法を提供する。最後に、この発明は、この生体
適合ゲルスラリーの流動特性及び拡散特性を調整する方
法を提供する。この発明は、非常に異常で、極めて有用
な特性を有する生成物が２相ゲルスラリーの形態で、は
なわち、好ましくは、粘彈性ポリマー溶液である第２相
の中に、不均一に分配された膨潤したポリマーゲル粒子
からなる第１相の２相ゲルスラリーの形態で製造される
という事実に基づいているものである。

【０００８】この発明の生成物に適切な種々のポリマー
ゲルがある。ゲルのポリマー成分は、天然のポリマーま
たは合成ポリマーである。天然のポリマーは、多糖類、
蛋白質及び核酸類からなる群から選択される。この群の
中で天然の多糖類の例としては、ヒアルロナン（ヒアル
ロン酸及びその生物学的受容な塩）、他のグリコサミノ
グリカン類、コンドロイチン硫酸塩、ケラチン硫酸塩、
ヘパリン、ヘパラン硫酸塩、アルギン酸及びその生物学
的に受容な塩、澱粉、アミロース等が挙げられる。天然
の多糖類の合成的誘導体、例えばカルボメチルセルロー
ス、種々のアルキルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシセルロース及び酸化澱粉がこの発明
の目的のために用いられる。適切な蛋白質の例としては
、コラーゲン、アルブミン、エラスチン、種々のグロブ
リン等、及びそれらの生物学的に受容な合成誘導体が挙
げられる。

【０００９】この発明による生成物のゲル成分の製造に
用いられる合成ポリマーとしては、水溶性または水に膨
潤しうるポリマーが挙げられ、例えばポリアクリル酸、
ポリメタクリル酸、それらのコポリマー、及びアクリル
酸もしくはメタクリル酸ポリ（ヒドロキシエチル）エス
テル、ポリアクリルアミド等、ポリビニルアルコール、
マレイン酸やフマール酸のコポリマー等のような誘導体
がある。

【００１０】基本的には、この発明に用いられるゲルの
タイプには２つある。その１つは、共有結合性またはイ
オン性の架橋により不溶化されたポリマーからなるゲル
である。可能な架橋反応は、数多くあって、当業者にと
ってはよく知られている。第２のタイプのゲルは、特定
の溶媒、ヒドロゲルの場合には水、に対しては限定され
た親和性を有することにより特徴づけられるポリマーか
ら作られ、そのためこれらのゲルは、溶媒に不溶である
が、ポリマーの性質、溶媒、温度、ｐＨ及び低分子量物
質の存在によりある程度溶媒に膨潤する。

【００１１】架橋ゲルの場合には、同種または異種の化
合物に属する、数種の天然または合成のポリマーの混合
物から製造される。この発明の記載において、これらの
ゲル類は「混合ゲル」と称される。混合ゲルの例として
は、コラーゲン及びヒアルロンの混合物から製造された
ゲル、カルボキシメチルセルロース及びビニルスルホン
のような適切な試薬で架橋したアルギン酸等から製造さ
れたゲルが挙げられる。

【００１２】ゲル生成ポリマーの選択には、この発明に
よる生成物の最終的なまたは意図した用途に依存する。 いずれにしてもゲル生成ポリマーは、医薬領域にそれら
の特定の適用をすることによりある程度の生体適合性を
有する。ここで用いられる「生体適合性（ｂｉｏｃｏｍ
ｐａｂｉｌｉｔｙ）」という用語は、最も広い意味で、
この発明の生成物と接触しようとする生きた組織に好ま
しくない作用もしくは副作用が全くないかまたは最小限
であることを意味する。起こり得る副作用としては、毒
性、炎症、免疫反応、異物反応、被包反応等が挙げられ
る。生体適合性の程度に関する要件は、特定の適用によ
り実質的に変化し得る。

【００１３】種々のゲル生成ポリマーは、種々の程度の
生体適合性を提供しうる。　　もっとも生体適合性のポ
リマーは、グリコサミノグリカン類であり、　　特にヒ
アルロナン及びその誘導体であり、例えば化学的に修飾
されたヒアルロナンである。ハイラン及びハイランを架
橋したゲルの生成法は、米国特許第４，７１３，４４８
号に詳細に記載されている。ヒアルロナンをベースとす
る単一及び混合ゲルは、米国特許第４，５８２，８６５
号及び同第４，６０５，６９１号に記載されているハイ
ラン及びハイランゲルの数種の性質及び生体適合性は、
Ｂａｌａｚｓ及びＬｅｓｈｃｈｉｎｅｒの論文に記載さ
れている（１９８９年）。ヒアルロナン、その架橋誘導
体−ハイラン−及びその医薬的応用、〔Ｉｎ：Ｃｅｌｌ
ｕｌｏｓｉｃｓ　Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ：Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ　ａｎｄ　Ｒｅｗａｒｄｓ　ｉｎ　Ｃｅｌｌｕｌ
ｏｓｉｃｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　
ＮｉｓｓｈｉｎｂｏＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏ
ｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ　Ｕ
ｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｎｅａｒ　Ｆｕ
ｔｕｒｅ．（Ｅｄｓ．Ｉｎａｇａｋｉ，Ｈ．ａｎｄ　Ｐ
ｈｉｌｌｉｐｓ，Ｇ．Ｏ．）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｐｐ
ｌｉｅｄ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ　ｐｐ．２
３３−２４１．〕雄鶏のとさか、臍帯等の動物組織から
抽出されるかまたは適切な細菌を培養することによる微
生物学的に産生されるか、いずれの由来によるヒアルロ
ナンでもこの発明の目的に用いることができる。ヒアル
ロナンの多数の産生方法が従来の技術に記載されており
、当業者には公知である。

【００１４】蛋白質、澱粉及びセルロース誘導体に類似
の他の天然ポリマー類は、著しい免疫抗原性、緩和な炎
症反応等で示されるように生体適合性がやや近い。それ
にも拘わらず、これらポリマーから作られるゲルは、高
度な生体適合性が必須ではない二・三の医学適用にも用
いられる。　　非常に高度な生体適合性を有するポリマ
ーと他のやや低い生体適合性の特徴を有するポリマーと
組合せることにより最終ゲルの生体適合性を増加するこ
とができることを特に強調すべきである。ヒアルロナン
及びその誘導体は、その例外的にすぐれた生体適合性の
故でこの目的のための最もよい候補者である。

【００１５】この発明による粘彈性ゲルスラリー中の第
２相は、流動性が広い範囲内に変動し得る１種以上のポ
リマーの粘彈性溶液が用いられる。ゲル及び溶液相が同
じ溶媒を用いることは明らかである。ヒドロゲルの場合
には、これは塩または他の低分子量物質の水溶液である
。液相用のポリマー（類）の選択は、ポリマーの生体適
合性、ゲル相との適合性、生体内代謝経路、ポリマー溶
液の流動性等からいくつかの条件により支配される。 この発明による生成物に用いられる最適なポリマー類の
中から、液相用には、ヒアルロナン及びその可溶な誘導
体、例えばハイラン並びに他のグリコサミノグリカン類
が挙げられる。ある程度の生体適合性を有する他の水溶
性ポリマー類の具体例としては、種々の分子量のポリ（
エチレンオキシド類）、エチレンオキシド及びプロピレ
ンオキシドのコポリマー類、カルボメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル
アミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
、ポリアクリル酸及びそのコポリマー等である。

【００１６】上記のように、混合ゲルスリラーのゲル及
び溶液相の溶媒成分は同一であり、生理的に受容な水性
媒体である。後者は生きた組織と接触する時、溶媒自身
が、好ましくない作用もしくは副作用、例えば、組織の
膨潤または収縮、炎症、中毒反応等の原因とはならない
ことを意味する。生理的に受容な水性触媒は、通常、ア
ルカリもしくはアルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、リ
ン酸塩または重炭酸塩のような無機塩類、例えば、塩化
ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化マグネシウム、及び
対応するカリウム、カルシウム塩；乳酸ナトリウム、グ
ルクロン酸ナトリウムのような有機酸の塩；またはグル
コース、マンノース、多価アルコールのような中性有機
物質、例えばグリセリン、マンニトール等群から群選択
される１つ以上の低分子量物質の水溶液である。低分子
量物質は、二重の役割を果し、すなわち最終粘彈性ゲル
スラリーに必要な浸透圧及びイオン環境（ｐＨを含む）
を提供する。しかしながら、これらのポリマーがイオン
性である時、粘彈性ゲルスラリーのゲル及び液相のポリ
マー成分は、それ自身浸透圧及び特にｐＨに寄与してい
る。すなわち、溶媒の浸透圧、ｐＨ及びイオン含量は、
これらのことを考慮して選択されるべきである。容量オ
スモル濃度の正常な生理的範囲は、２８０〜３２０ミリ
オスモル（ミリ浸透圧モル）であり、ｐＨのそれは、６
．８〜７．２である。この発明による生体適合性粘彈性
ゲルスラリーの容量オスモル濃度は、特定の末端に適用
することにより広い限界で変化する。溶媒が少しの緩衝
能も有しない時、特にｐＨについて同じことが云える。 例えば、０．１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液である生理食
塩水のｐＨは、５．４と低い。すなわち、この発明によ
る生体適合性粘彈性ゲルスラリーの容量オスモル濃度は
、５０〜５００ミリオスモルの範囲で、好ましくは１５
０〜４００ミリオスモルであり、またｐＨは、５．０〜
８．０の範囲で好ましくは５．５〜７．５及びさらに好
ましくは６．５〜７．３である。

【００１７】生体適合性に加えて、この発明によるゲル
スラリーの他の重要な特性は、種々の医薬分野における
有用性を測定して、その流動性を組合せたものである。 これらの性質は、粘度とその剪断速度への依存性、動的
モードでの弾性と粘性の比、緩和性及びさらに詳細に以
下に述べる他の性質を含む。一般に、この発明による生
成物の流動性は、本質的に２つの方法により非常に広い
限界にコントロールされる。この第一方法によれば、粘
彈性ゲルスラリーを生成する２相の各々の流動性が、最
終生成物に対して好ましい流動性を与えるような方法で
コントロールされる。ゲルスラリーの流動性をコントロ
ールする第２の方法は、２相に対して適切な比の選択か
らなる。しかし、これらのパラメーター、例えば２相の
流動性及びそれらの比が、この発明の生成物の他の重要
な性質を決定するために流動性をコントロールする最終
の方法は、それぞれ特定の場合に特に選択されるべきで
ある。

【００１８】この発明による生成物に用いられる適切な
ゲルは、硬い脆いゲルから非常に軟い、変形しうる液体
様ゲルまで変化する非常に多種の流動体を示し得る。通
常、架橋反応なしで生成されたゲル、例えば通常のゼラ
チンゲルに対して、ゲルの硬度及び弾性は、ポリマー濃
度の増加につれて増加する。架橋したゲルの流動性は、
通常架橋密度、ゲル中のポリマー濃度、架橋ポリマーが
膨潤している溶媒の組成など、いくつかのパラメーター
の関数である。ヒアルロナン及びハイランに基づく流動
性の異なるゲルは、上記米国特許第４，６０５，６９１
号、同第４，５８２，８６５号及び同第４，７１３，４
４８号に記載されている。これらの特許によれば、ゲル
の流動性は、主に原料の反応混合物中のポリマー濃度、
及びポリマーと架橋剤であるビニルスルホンとの比を変
化させることによりコントロールできる。これらの２つ
のパラメーターが、生じたゲルの平衡膨張比を決定し、
従って最終生成物中のポリマー濃度及びその流動性を決
定する。

【００１９】我々はここで、ゲルの中のポリマー濃度及
びその流動性をコントロールする他の方法を見出した。 我々は、先に膨張させて平衡を保っているゲルから機械
的圧縮により溶媒の実質量を除去しうることを見出した
。圧縮は、溶媒に透過性で、ゲルに不透過性のふるいを
つけた密閉容器中で、ゲルに圧力をかけることにより行
われる。圧力は、適切な装置により直接的に、またはガ
ス層、通常は空気によりゲルに加えられる。ゲル圧縮の
他の方法としては、上記の半透過性膜を底部に有する容
器中でゲルに遠心力を加えて行われる。ゲル圧縮に適切
な装置は、実施例５に記載されている。

【００２０】ポリマーゲルスラリーの圧縮率は、ゲルの
化学的性質、ゲル粒子の大きさ、ポリマー濃度及びゲル
スラリー中、　　遊離溶媒の存在など多数の因子に依存
する。図１のデータは、ハンランスラリー中の遊離食塩
水の存在が圧縮率に及ぼす効果を示す。一般に、ゲルス
ラリーが圧縮される時、スラリー中に存在する遊離溶媒
が急速に除去され、ついでゲル粒子から溶媒が非常にゆ
っくり除去される。ゲルスラリーから溶媒の除去の速度
は、圧力、温度、装置の形状、及びゲル中の原料ポリマ
ー濃度のようなパラメーターによる。通常、圧力、温度
、及び炉過面積の増加及びゲル粒子サイズ及び初期のポ
リマー濃度の減少は、溶媒の除去速度を増すことになる
。

【００２１】ゲルスラリーから溶媒の部分的な除去は、
スラリーをより一層凝集性にし、実質的にスリラーの流
動性を変化させる。　　この変化の大きさは、強く圧力
の程度に依存し、以下にスラリーの初期の容積対圧縮さ
れたスラリーの容積の比として定義される。到達できる
圧縮度、例えばゲルスラリーの圧縮率は、種々のゲルに
より異なる。例えば食塩水中のハイランゲルスラリーで
は、２０及びそれ以上の圧縮度が容易に得られる。

【００２２】圧縮したゲルを同じ溶媒により原ポリマー
の濃度まで再構成することは、もとのゲルと同一のゲル
を生成するということを見出した。これは、流動性の測
定及び遠心分離によるゲルから溶媒除去の速度により証
明された。この透明による粘彈性混合物のゲル相中のポ
リマー濃度は、混合物の好ましい性質に依存し、混合物
の最終用途により決定される。しかしながら、一般に、
ゲル相中のポリマー濃度は、０．０１〜３０％が、好ま
しくは０．０５〜２０％である。膨潤溶媒が生理食塩水
（０．１５Ｍ水性塩化ナトリウム）である時、ハイラン
及び純粋のヒアルロナンまたは混合ゲルの場合に、ゲル
中のポリマー濃度は、好ましくは０．１〜１０％の範囲
で、さらに好ましくは０．１５〜５％である。

【００２３】上記のように、この発明による粘彈性ゲル
スラリーの第２相のためにポリマー類かまたは可溶性ポ
リマーかの選択は、この生成物の最終用途により決定さ
れる多くの考慮に支配される。可溶性ポリマー相中のポ
リマー濃度は、最終混合物の所望の性質及びゲル相の性
質による広い限度内を変化する。粘彈性ゲルスラリーの
流動性が第一の関係であるなら、可溶性ポリマーの濃度
は、ポリマーまたはポリマー類の化学的性質、及びその
分子量を考慮して選択される。一般に、可溶性相中のポ
リマー濃度は、０．０１〜７０％、好ましくは、０．０
２〜４０％であってよい。ハイランまたはヒアルロナン
が可溶性ポリマー類として用いられる時、それらの濃度
は０．０１〜１０％で好ましくは０．０２〜５％である
。コンドロイチン硫酸またはデルマタン硫酸等のような
他のグリコサミン類が可溶性ポリマー類として用いられ
る場合に、それらは非常に低分子量であるためにそれら
の濃度は実質的に高くなる。

【００２４】この発明による粘彈性ゲルスラリーを生成
する２つの相は攪拌器またはミキサーのような通常の手
段で混合することができる。混合は、ポリマー溶液中で
ゲル相の均一な分布を得るために十分に長時間行なうべ
きである。上記のように、ゲル相は、網目または開口部
のあるプレートを介して、押圧するか、または適当な攪
拌機で高速で攪拌することによる通常の手段によりゲル
を砕解して得られたスラリーであってもよい。または、
粘彈性混合ゲルスラリーは、ゲルの大きな片とポリマー
溶液を混合し、続いて、上記の常法のいずれかにより混
合物を砕解して粘彈性スラリーを生成させて製造される
。この発明による混合ゲルスラリーの第１の製造法が用
いられる時、ゲルスラリー相は平衡のために膨潤したゲ
ルから作られ、この場合ゲル粒子間に遊離溶媒が全くな
いか、ゲル粒子間の少しの遊離溶媒がある。後者の場合
に、この遊離溶媒は、第２相として用いられるポリマー
溶液を希釈することになる。混合物においてゲル相とし
て用いられるゲルスラリーの第３相は、上記で論じた性
質を持つ圧縮されたゲルである。圧縮ゲルがポリマー溶
液と混合される場合には、溶液相からの溶媒はゲル相の
中に入り、平衡になるようにゲルをさらに膨潤させ、こ
の時この成分及びそれらの混合物の熱力学は、この平衡
が起こるようにする。

【００２５】この発明による粘彈性混合ゲルスラリーの
組成は、広い範囲内を変化する。混合物中のポリマー溶
液は、０．１〜９９．５％、好ましくは０．５〜９９％
、さらに好ましくは１〜９５％からなり、残りはゲル相
である。混合物の適切な組成の選択は、２つの成分の性
質及び組成に依存し、スラリーの所望の性質及び最終用
途により支配される。

【００２６】この発明による粘彈性ゲル混合物は、２つ
の主成分、すなわちポリマーゲルスラリー及びポリマー
溶液に加えて、種々の生理活性物質、医薬品、微結晶性
セルロース、金属粉末、不溶性無機塩、染料、表面活性
物質、油、粘性変更因子、安定剤等からなる多数の他の
成分を含有してもよく、全ては、生成物の最終用途によ
る。

【００２７】この発明による粘彈性ゲルスラリーは、本
質的には連続ポリマー溶液のマトリックスであって、そ
の中に規則的なまたは不規則的な形をした分離している
粘彈性ゲル粒子が不均一に分布し、液体のように流動的
に挙動する。換言すれば、それらは、粘性、彈性、及び
可塑性を示す。スラリーの組成のパラメーター、即ちゲ
ルと溶液相中のポリマー濃度、及び２相間の比を変化さ
せることにより、定常流における粘性、動的モードにお
ける彈性、緩和性、粘性挙動と彈性挙動の比等のような
スラリーの流動性を有利にコントロールできる。

【００２８】この発明による粘彈性ゲルスラリーの組成
パラメーターにより強力に影響される他の性質のグルー
プは、種々の物質がスラリーの中への拡散及びスラリー
から周辺の環境への拡散に関する。この拡散方法は、以
下に詳細に記載するように、組織と放出薬物との間に癒
着の生成を阻止するような、医薬領域において、粘彈性
ゲルスラリーの特定の適用に非常に重要である。

【００２９】手術の後で、組織間の癒着生成は、最も一
般的な、極めて好ましくない合併症の１つである。癒着
生成の機構は、通常フィブリン塊生成を含み、それが結
局は正常には離れているべき異なった２つの組織を結合
する瘢痕組織に変わる。癒着は、不安や苦痛のような種
々の好ましくない徴候の原因となり、ある場合には、生
命を脅かす状態になる。癒着の生成は、非常に度々癒着
を除去するために別の手術を要するが、再手術後は癒着
生成に対して隔離されない。

【００３０】１つの癒着除去法は、組織間のスペースに
フィブリノーゲンの拡散を阻害し、スペース間に連続し
たフィブリン塊の生成を除去する物質によって、手術中
に影響を受ける組織類を分離しておくことである。生体
適合性粘彈性ゲルスラリーが、癒着阻止剤として用いら
れる。しかし、普通のゲルスラリーの場合には、スラリ
ーが体液と混合し、ゲル粒子が互いに分離する時、低分
子量及び高分子量物質の拡散が、特にゲル粒子間で非常
に容易に起こる。一方、この発明による粘彈性混合ゲル
スラリーを体内に移植すると、ゲル粒子間にあるポリマ
ー溶液相は連続して拡散を制限し、体液による希釈後も
癒着を阻止する。さらに、この効果は、ポリマー溶液相
のポリマー濃度を増加してなお一層強められる。

【００３１】この発明による粘彈性混合ゲルスラリーが
薬物放出の賦形剤として用いられる時も同様である。ス
ラリーの１つの相または２つの相共に、生理活性を有す
る薬物または他の薬物を充填することができ、この薬物
は体内にこの粘彈性のスラリーの移植後ゆっくりとスラ
リーから拡散し、その拡散速度は、スラリーの組成パラ
メーターを変化することにより有利にコントロールでき
る。

【００３２】この発明による粘彈性混合ゲルスラリーの
２つの成分は、生細胞の挙動に影響を与え、媒体を介し
て、その生細胞の運動を遅くし、種々の表面に癒着を防
止する。これらの効果の表示度は、混合物の２つの成分
の組成及びその比、表面の性質及び粘彈性ゲルスラリー
との相互作用、細胞の型等の因子に強く依存する。しか
し、いずれの場合にも粘彈性ゲルスラリーのこの性質は
、細胞運動及び癒着の制御がガン増殖及び転移のような
場合に第１に重要である疾患の医薬品による治療に用い
られる。

【００３３】この発明による生体適合性の粘彈性ゲルス
ラリーの上記の２つの適用に加えて、別の可能な適用は
、軟質組織の増殖を含み、眼科、耳鼻咽喉科、及び創傷
処置のような他の領域、骨関節炎の治療の整形外科等に
外科用粘着性成形具としての材料に用いられる。これら
全ての適用において、混合ゲルスラリーの次の基本的な
性質が利用される：生体適合性、コントロールされた粘
着性及び拡散性、移植部位における容易にコントロール
された滞留時間、及び例えば直径の小さな針を通しての
注射による容易な処置等である。

【００３４】次の方法は、この発明により得られた生成
物の特性付けに利用される。溶液中のハイランまたはヒ
アルロナンの濃度は、カルバゾール自動化法を用いて、
ヘキスロン酸分析により測定される（Ｅ．Ａ．　Ｂａｌ
ａｚｓ等、Ａｎａｌｙｔ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２巻、５
４７〜５５８頁、１９６５年）。ゲル相のハイラインま
たはヒアルロナンの濃度は、米国特許第４，５８２，８
６５号の実施例１に記載のように修飾したヘキスロン酸
分析により測定された。

【００３５】流動性は、制御された剪断速度を伴うコン
ピューター付血流計であり、次の三つのモード、粘度測
定、振動、緩和を操作できるＢｏｈｌｉｎ流動計システ
ムで測定された。２段高低の剪断速度における剪断粘性
の測定は、粘彈性ゲルスラリーの粘性及び生成物の多く
の適用に重要な偽塑性（異なる剪断速度における粘性の
比を特性付けるものである。種々の振動数における粘彈
性の測定は、彈性（貯蔵彈性率Ｇ′）と粘性（損失彈性
率Ｇ″）とのバランスを特性化した。緩和特性は、時間
による剪断彈性率の変化として測定され、かつ異なる緩
和時間における２つのモジュラス値の比で表わされた。

【００３６】この発明による生成物の特性化に用いられ
る他の方法は、この発明の好ましい具体例を説明する次
の実施例に記載されるが、この範囲に限定されない。 実施例１ この実施例は、混合粘彈性ゲルスラリーの流動性におけ
るハイランゲル対ハイラン溶液比の効果を示す。

【００３７】ハイラン繊維を、米国特許第４，７１３，
４４８号の実施例１に記載のホルムアルデヒドを用いて
雄鶏のとさかから製造した。これらの繊維から０．１５
Ｍ食塩水溶液中のハイラン溶液が１．１３％の濃度で製
造された。ソフトハイランゲルも上記特許の実施例１１
に記載の方法によりハイラン繊維をビニルスルホンで架
橋して製造した。ゲル中のハイラン濃度は０．２７％で
あった。ゲル中の水溶性溶媒は、０．１５Ｍ塩化ナトリ
ウム水溶液であった。ゲルは、約１ｍｍの開口部を有す
る磁製プレートに押圧して、砕解された。ハイラン溶液
とゲルを種々の比で攪拌棒により約１０分間攪拌するこ
とによりすぐれた混合物ができる。種々の混合物は約２
４時間保持され、混合物の流動性が測定された。その結
果を表１（下記に記載）に示す。表からわかるように、
ハイラン溶液とハイランゲルの混合物から製造される粘
彈性ゲルスラリーの流動性は、スラリーの組成に大いに
依存する。これら流動性のいくらかは、より高度な剪断
速度（４．６５ｓ−１）における剪断速度に近似し、よ
り高い振動数（５Ｈｚ）における貯蔵彈性率及び損失彈
性率（Ｇ′と　　Ｇ″）は、スラリー中の全ポリマー含
有量に比例するようにみえるが、他の性質（より低い剪
断速度における剪断粘性）及びより近い振動数０．０１
Ｈｚにおける貯蔵彈性率Ｇ′）は、粘彈性スラリー中の
可溶性ポリマー及び不溶性ポリマーの濃度が略等しい時
、最低値である。貯蔵彈性率と損失彈性率（Ｇ′及び　
　Ｇ″）が互いに等しい場合の振動数は、材料の彈性と
粘性の比を特性付け、振動数が低くなればなる程、粘性
はより強く表わされる。表からわかるように、粘彈性ゲ
ルスラリーの彈性は、混合物中のゲル含量が増すことに
より増加する。

【００３８】

【表１】

【００３９】実施例２ この実施例は、２つの相の流動性の効果及び生じた粘彈
性ハイラン混合ゲルスラリーの流動学におけるそれら２
相の比を示す。ハイラン繊維を、米国特許第４，７１３
，４４８号に記載の一般法により雄鶏のとさかから製造
した。０．１５Ｍ塩化ナトリウム水性溶媒中１．０４％
ハイラン溶液は、実施例１に用いた溶液に比してやや高
い粘性の繊維から製造された。

【００４０】軟質ハイランゲルを、米国特許第４，７１
３，４４８号の実施例１１に概説した一般法によりハイ
ラン繊維から製造した。このゲルは、実施例１で用いた
ゲルに比し、ポリマー濃度が高くその結果異なる流動性
を有する。ハイラン溶液とハイランゲルを実施例１に記
載のようにゲル：溶液＝１：１，７：３の比に混合した
。きめの滑らかな透明な混合物が得られた。混合物及び
原料の流動性を表２に示す。実施例１と本実施例のデー
タの比較は、ゲルと、それよりポリマー濃度が高いかま
たは高分子量のために、より流動性である液体成分とを
用いることにより、粘彈性ゲルスラリーに好ましい流動
性が得られた。

【００４１】前記実施例のように、彈性は、この実施例
に示されるスラリー中のゲルフラクションの増加により
増大し、その増大は、ゲルフラクションの増加による交
叉振動数の減少によるだけでなく、より遅い彈性率緩和
によっても増大する。換言すれば彈性率緩和が測定され
る時より高い彈性率の保持によって彈性が増大されるこ
とは明らかである。

【００４２】

【表２】

【００４３】実施例３ この実施例は、ジエポキシブタンで架橋したハイランゲ
ルを含む粘彈性ゲルスラリーの性質を説明する。ハイラ
ン繊維を、米国特許第４，７１３，４４８号に記載の一
般法により雄鶏のとさかから製造した。０．１５Ｍ塩化
ナトリウム水溶液中のハイラン溶液は、０．９２％濃度
の繊維から製造した。ハイランゲルを、Ｔ．Ｃ．Ｌａｕ
ｒｅｎｔによる論文“Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｅｄ　Ｇｅ
ｌｓ　ｏｆ　Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ　Ａｃｉｄ”、Ａｃ
ｔａ　Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９６４年．１８巻（１
）、２７４〜２７５頁に記載の一般法によりジエポキシ
ブタンで架橋した繊維から製造した。次の通りである：
風乾した繊維０．８０ｇ（乾燥重量０．５６ｇ）を蒸留
水５．８ｃｃと混合し、時々攪拌しながら一夜放置した
。得られた溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム０．８ｃｃを加
え、均一な生成物を生じるまで攪拌した。

【００４４】１，２，３，４−ジエポキシブタン（９７
％、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｉｎ
ｃ．）０．５６ｇをこの溶液に加え、ついで水素化ホウ
素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ
ｏ．，Ｉｎｃ．）０．００８ｇを加え、混合物が均一に
なるまで攪拌し、チューブに反応混合物を入れ、５０°
Ｃの水浴中に２時間保つ。０．１５Ｍ塩化ナトリウム（
生理食塩水）４００ｃｃの中に１Ｎ塩酸１．５ｃｃを入
れて作ったゲルを混合物に加えて、アルカリで中和した
。ゲルはこの溶液の中で１夜保持され、ついで溶液を除
いて２回以上食塩水で洗浄した。ついで、得られた脆化
ゲルは約１ｍｍの開口部をもつ磁製プレートに押圧する
ことによりゲルスラリーに砕解された。

【００４５】ゲル中のポリマー含有量は、生成物の少量
（約１ｇ）を塩分を除去するために水に対して透析し、
ついでゲルを凍結乾燥し、試料の一定重量が得られるま
で、５０°Ｃ、約１ｍｍＨｇの減圧下、オーブン中で乾
燥することにより測定された。ポリマー濃度の平均実験
値は０．８５％であった。このゲルと上記のハイラン溶
液との混合物を２種、異なった成分比で製造し、これら
混合物の流動性を測定した。その結果を３表に示す。流
動学的データは、ゲルの性質が混合物の組成のある性質
に依存することを示す。すなわち、ジエポキシブタンと
架橋したゲルに基づくこの実施例の混合物について、緩
和性挙動は上記実施例でみられるのと同一であるが、１
：１の混合物の粘度は、個々の成分の粘度より実質的に
高く、剪断粘度に強い相乗作用を示す。

【００４６】

【表３】

【００４７】実施例４ この実施例は、ハイランゲルスラリーと種々のポリマー
溶液との粘彈性混合物の流動性を説明する。実施例３に
記載のようにハイラン繊維を製造し、ビニルスルホンで
架橋したハイランゲルの製造に用いた。ゲルと下記のポ
リマー溶液との混合物を製造した：０．１５Ｍ食塩水中
ポリビニルピロリドン（分子量３６０，０００、Ａｌｄ
ｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）の５
重量％溶液；０．１５Ｍ食塩水中ポリオックスＲ凝固剤
（分子量５，０００，０００、Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉ
ｄｅ　Ｃｏｒｐ）の５重量％溶液。混合物の流動性を表
４に示す。これらのデータは、明らかに粘彈性ゲルスラ
リーの流動学的挙動における可溶性ポリマー相の性質の
効果を示す。３つの試験用ポリマーには、混合物の流動
学に次のような類似性がある：緩和性測定における剪断
粘度、損失彈性率及び彈性率保持は、混合物中のハイラ
ンゲル量の増加により増加するが、交叉振動数は、低い
方へシフトする。換言すれば、粘彈性の全複合物は、ポ
リマー溶液にゲルの添加により非常に増大する。同時に
、この増大の程度は、ポリマーの化学的性質に非常に依
存する。例えば、高分子ポリオックスＲ凝固剤は、ハイ
ランゲルと３：７の比で混合する時、相乗作用を示し、
純粋なゲルまたはポリマー溶液の貯蔵彈性率をはるかに
超えた値を示す。

【００４８】

【表４】

【００４９】実施例５ この実施例は、ハイランゲルの流動性に対するゲル圧縮
の効果を示す。ハイラン繊維を、上記と同様に製造し、
上記実施例２に記載のようにビニルスルホンで架橋した
ハイランゲルの製造に用いた。ゲル中のハイラン濃度は
、０．５３％であった。上部取付板及び下部取付板を装
備した円筒形の容器からなる圧縮装置が、その上部取付
板にはガス導入口及びマノメーターを備え、及び下部取
付板には、セルロース系炉過材（Ｍｉｃｒｏ−Ｍｅｄｉ
ａＲ　Ｍ　２０、Ｅｒｔｅｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
　Ｃｏ．）を載置したステンレス鋼グリッドで内側から
張った円形の開口部を備え、内容量の約半分である、約
１５０ｍｌのゲルで装填した。 窒素ガスをタンクから容器の中へ供給し、ゲルの入った
上記装置の圧力を２５ｐｓｉに保持した。圧力をかける
と、透明な食塩溶液が装置から出始める。食塩水の約２
０ｍｌを４４時間内に回収し、ゲル圧縮工程はこの時点
で終了した。

【００５０】圧縮したゲル中のポリマー濃度は、０．５
９％であると測定され、これは、溶媒損失量（０．６１
％）に基づいて計算した値とよく一致する。出発のゲル
及び圧縮ゲルの流動性は次表に示される。

【００５１】

【表５】

【００５２】すなわち、ゲルが膨潤している溶媒を圧力
下、ゲルを圧縮することにより部分的に溶媒を除去して
達成される比較的小さな濃度増加でさえ、ゲルの彈性の
実質的な増大の原因となる。 実施例６ この実施例は、ハイランゲルの２つの試料の圧縮速度を
示す。

【００５３】ハイラン繊維は、実施例２に従って製造さ
れ、ビニルスルホンで架橋したハイランゲルの製造に用
いられる。ゲル中のハイラン濃度は、０．５１％であっ
た。ゲルは、上記実施例中の記載の装置で窒素ガスを用
いて圧縮した。食塩水除去の速度を図１に示す。同じ原
料ゲルの一部を食塩水１：５で希釈し（希釈したゲル中
のポリマー濃度が０．１０％）、希釈したゲルを原ゲル
の圧縮と同様の方法で圧縮した。このゲルの食塩水の速
度も図１に示す。

【００５４】溶媒の大部分（この場合は食塩水）を平衡
に膨潤したゲルに加える時、この溶媒は圧縮工程で急速
に除去され、従って溶媒除去速度は未希釈ゲルのそれと
実質的に同一になる。すなわち、圧縮工程では、溶媒な
し、またはゲル相粒子間の分離相として存在する溶媒と
、ゲル相中のポリマーを水和する溶媒とを区別できる。

【００５５】実施例７ この実施例は、高度に膨潤したハイランゲルの流動性に
及ぼす効果を示す。ハイラン繊維を実施例１に従って製
造し、この繊維を次の方法に従ってビニルスルホンで架
橋することにより高度に膨潤したハイランゲルの製造に
用いられる：乾燥した繊維１．２９ｇを水１５ｍｌと混
合し、溶解するために一夜放置した。２Ｎ水酸化ナトリ
ウム２．２ｍｌをハイラン溶液に加え、この混合物を粘
稠でない均一な溶液が得られるまで約１５分間手動で攪
拌する。ビニルスルホン０．１３５ｍｌ（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　社製）を水３．３ｍｌに希釈し
、アルカリ性ハイラン溶液に加え、約１０分間手動で攪
拌し、この混合物がゲル化するまで約２時間放置した。 生成したゲルを蒸留水４００ｍｌの中に入れ、膨潤する
まで一夜放置した。膨潤したゲルを炉紙をつけたブフナ
ーロートの中に入れ、減圧用枝付フラスコにつないだ。 ロート中のゲルは常時一定に機械的に攪拌し、洗液が中
性になるまで吸引しながら大量の蒸留水で洗浄した。高
度に膨潤、分散している小さな粒子からなるハイランゲ
ル約２０００ｍｌが得られた。ゲル中のポリマー濃度は
、０．０５％であった。上記実施例で用いた圧縮装置中
で圧縮度約３で圧縮し、圧縮ゲル中のハイラン濃度は０
．１６％であった。２つのゲルの流動性は、次の表で比
較した。

【００５６】

【表６】

【００５７】実施例８ この実施例は、流動性に対するハイランゲル濃度の効果
を示す。ハイラン繊維は、実施例２に記載のように製造
し、ハイランゲルを得るのに用いられた。ゲル中のハイ
ラン濃度は０．５０％であった。濃度の異なる数種のゲ
ル試料をこの出発物質から製造した。試料の１つは、０
．１％濃度であって出発原料ゲルを食塩水で希釈し、他
は、０．５％より高濃度であり、実施例５に記載の装置
で窒素ガスで圧縮して得られた。ゲルの流動性を次表で
示す。

【００５８】

【表７】

【００５９】この表に記載のデータは、ハイランゲルの
彈性（Ｇ）がゲル濃度に強く依存していることを示す。 実施例９ この実施例は、圧縮後、再構成されたハイランゲルの流
動性を示す。ハイラン繊維は、実施例１に記載のように
製造され、ハイランゲルを得るのに用いられる。ゲル中
のハイラン濃度は、０．４６％であった。このゲルは、
実施例５に記載のように種々の時間で圧縮され、２つの
ゲル、ハイラン濃度が各０．６２％、０．９２％が製造
された。両方のゲルを、計算量の０．１５Ｍ食塩水で再
構成し、この再構成した２つのゲル試料は、各ハイラン
濃度が０．４３％及び０．４７％であり、これは原ゲル
の濃度に非常によく近似している。５種のゲルの流動性
を測定した（表８）。さらに、ゲルから除去される溶媒
の速度は次のように測定された。ゲル約２ｇをセントリ
コンＲ１０微量濃縮管（Ａｍｉｃｏｎ，Ｇｒａｃｅ　社
）に入れ、遠心分離機（ＧＬＣ−４、ＳｏｒｖａｌｌＲ
　装置、ＤｕＰｏｎｔ）、２，０００ｒｐｍで回転した
。時間間隔を予め決めて除去した食塩水量は、原重量に
対する％として測定した。 時間対食塩損失量のプロットは、各試料について０．９
９〜１．００の相関係数の指数関数曲線となる（図２）
。 ハイランゲル試料から食塩水除去の速度は次式：Ｇ＝Ｂ
ｔａ （式中、Ｇは食塩水損失量％、ｔは時間、ＢとＡは定数
。）により示される。ＢとＡの値は表８に示されている
。

【００６０】

【表８】

【００６１】記載のデータは、再構成されたゲルが、原
平衡ゲルと本質的に同一であり、遠心分離による溶媒除
去の速度で表わされるポリマー−溶媒間の相互作用が同
一及び流動性が同じであることにより特徴付けられるこ
とを示す。速度式における定数は、大部分ゲルポリマー
の性質、溶媒、遠心分離のパラメータ、及び温度等に依
存し、これら２つの定数間の差は、係数（Ｐｒｅｅｘｐ
ｏｎｅｎｔｉａｌ　ｆａｃｔｏｒ）Ｂがゲル濃度に依存
するのに対し、指数ａは与えられたゲル及び遠心分離の
条件と同一である。

【００６２】実施例１０ この実施例は、あるハイラン混合ゲルスラリーの粘彈性
を説明する。ハイラン繊維を実施例１に記載のように製
造した。ハイランゲルを、実施例２に記載のようにハイ
ラン繊維をビニルスルホンで架橋して製造した。ゲルを
実施例５に記載のように圧縮したゲル濃度が１．５％に
なる程度まで圧縮した。このゲルは、同じハイラン繊維
から製造し、２及び５ｍｇ／ｍｌの濃度にした２つのハ
イラン−食塩水溶液と食塩水とを１：１の比に混合して
製造した。混合物の流動性は、次表に示される。

【００６３】

【表９】

【００６４】表に記載のデータは、ゲル−流体混合物の
流動相中の可溶性ポリマー濃度の増加が、粘彈性を増加
する結果となることを示す。 実施例１１ この実施例は、ハイランゲルスラリーにハイラン溶液の
添加に原料の注射可能性の効果を説明する。

【００６５】ハイラン繊維は、上記に記載のように製造
され、ビニルスルホンで架橋することによるハイランゲ
ルの製造に用いられる。ゲル中のハイラン濃度は、０．
５４％であることが見出された。ハイラン繊維は、１％
ハイラン−食塩水溶液にも用いられた。ハイランゲルと
少量のハイラン溶液のいくつかの混合物を次の方法で製
造した；計算量のハイラン溶液をゲルに加え、混合物を
ガラス棒で約１０分間攪拌し、ついで２４時間放置した
。この工程をもう一度繰り返して行い、２５−１／２ゲ
ージ針付注射器からの排出の容易さで試料を評価した。 １％ハイラン溶液の次の量をゲルに加えた；１，２，４
及び１０％。ゲルにポリマー溶液の少量でも加えること
は、混合物の注射の可能性を実質的に改善した。 その混合物は、全ての場合同速度で混合物を排出するよ
うに、注射器のピストン押出機に加える力の程度を人に
より主観的に評価した。最良の注射可能性は、ハイラン
溶液を１０％含有する混合物でみられた。

【００６６】ストレプトコッカス　　ズーエピデミクス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｕｓ　Ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃ
ｕｓ）（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　社）から微生
物学的に産出されたヒアルロナンの０．１５Ｍ塩化ナト
リウム水溶液が、粘彈性混合ゲルスラリーを生成するた
めにハイラン溶液の代りに用いられる時、本質的には同
一の結果が得られた。 実施例１２ この実施例は、ゲルの化学的性質が圧縮率及び流動性に
及ぼす効果を示す。

【００６７】ハイラン繊維を実施例１に従って製造し、
及び実施例１及び米国特許第４，５８２，８６５号の１
０−１３に記載の一般法に従ってビニルスルホンで架橋
したカルボキシビニルセルロース（ＣＭＣ）とハイラン
の混合ゲル及びハイランゲルを得るのに用いられる。Ｈ
ｅｒｃｕｌｅｓ、９ＨＹＦからカルボキシメチルセルロ
ースが用いられた。ゲルを生成する方法は次の通りであ
った：出発原料（ハイラン繊維、ＣＭＣ、またはハイラ
ンとＣＭＣの１：１混合物）が最終反応混合物中３％ポ
リマー濃度に相当する量となり水に溶解して２４時間機
械的に攪拌した。ポリマー溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を最終混合物のアルカリ濃度が０．１Ｎになる量
丈加えた。この溶液を３０分間攪拌し、ビニルスルホン
対最終混合物中の全ポリマーの重量比が４．５〜１にな
る量のビニルスルホンを溶液に加えた。このビニルスル
ホン溶液を約１０分間攪拌し、ついで反応混合物を１時
間放置した。生成したゲル（最終容量約５０ｃｃ）を小
片にカットし、過剰の食塩水（５００ｍｌ）の中に入れ
、１６時間膨潤させた。食塩水による洗浄を４回以上く
り返して行い、高度に膨潤したゲルを減圧下ブフナーロ
ートに押圧してゲルスラリーに変換させた。ハイラン試
料中ポリマー濃度を上記の方法で測定し、ＣＭＣ及び混
合ハイラン−ＣＭＣゲルには、重量法を用いた。この方
法に従って、小数点以下第４位まで秤量したゲル試料を
透析液を３回代えて蒸留水に対して透析し、保持液（ｒ
ｅｔｅｎｔａｔｅ）を凍結乾燥し、ついで５０°Ｃで１
２時間真空乾燥して秤量した。ポリマー含有量は、ゲル
重量に対するポリマー重量比を％で計算した。ゲル試料
を実施例５に記載の装置を１６時間２８ｐｓｉの窒素ガ
スで圧縮した。除去した食塩水を各試料毎に、圧縮の前
後で流動性と同様に測定した。このデータを次表（表１
０）に示す。

【００６８】

【表１０】

【００６９】実施例１３ この実施例は、生体適合性の粘彈性混合ゲルスリラーの
注射の可能性を示す。ハイラン繊維を実施例１に従って
製造し、生理食塩水中１％ハイラン溶液の製造に用いた
。ハイランゲルは、実施例２に従って繊維をビニルスル
ホンで架橋して製造した。ゲル中のポリマー濃度は、０
．５３％であった。ハイラン溶液とハイランゲルを１：
４の比に混合し、ガラス棒（手動）で１５分間攪拌し、
ついで混合物を数日間時々攪拌しながら放置した。 このハイランゲル溶液粘彈性スラリーを、モルモットの
皮内組織中への注射の容易さにより純ハイランゲルスラ
リーと比較した。全ポリマー含有量は、純ゲルスラリー
に比して混合ゲルスラリーの方が高いが、純ゲルに比し
て混合物の方が組織への注射は非常に容易であった。そ
の結果は、ゲル粒子が、小さな口径の針の円筒を通って
、窒素の濃い組織へ入っていくのにハイラン溶液が潤滑
油の作用をすることを示している。

【００７０】実施例１４ この実施例は、粘彈性ハイランゲルスラリー中に蛋白質
の拡散を示す。ハイラン純ゲルスラリー及び混合ゲル溶
液スラリーを上記の実施例に記載のように製造した。こ
れら２つの粘彈性ゲルスラリーを通して２つの蛋白質、
フィブリノーゲン及びアルブミンの拡散は、次の方法に
より評価された。

【００７１】各実験に対しては試料３ｍｌを使い捨て注
射器（３ｍｌ）中へ充填した。この注射器は、１端を閉
じ、垂直位置に取付ける。放射性標識をつけた〔１２５
Ｉ〕−フィブリノーゲン及び〔１２５Ｉ〕−アルブミン
（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　社製）を
用いた。濃度が約２．５ｍｇ／ｍｌ（各蛋白質試料につ
いて約０．５×１０６ｄｐｍ）の放射性標識をつけた蛋
白質−生理食塩水溶液約０．２ｍｌを各注射器の先端に
入れ、２つの試料を夫々３時間と２４時間室温に保持し
た。各０．５ｍｌ容量の５つのフラクションを各注射器
から取り出し、注意深く試験管に移して放射能を測定し
た。〔１２５Ｉ〕濃度を測定するのにＰａｃｋａｒｄ自
動γ線分光器を用いた。 その結果を次表１１及び図３及び図４に示す。

【００７２】

【表１１】

【００７３】このデータは、ゲルとの混合物の中に可溶
性ハイランポリマーの導入が、２つの蛋白質（フィブリ
ノーゲン及びアルブミン）の粘彈性ゲルスラリーの拡散
速度を減少することを示す。混合ゲルスラリーの場合に
は、大部分の蛋白質は先頭のフラクションの中に滞まり
、純ゲルスラリーへの場合には、この量は実質的に減少
する。しかし、２つの生成物間の差は、先頭から第２の
フラクションの中に、ゲル−溶液混合スラリーに比して
純ゲルスラリーの場合に２〜６倍量の蛋白質が浸透する
ことを強調している。

【００７４】実施例１５ この実施例は、フィブリノーゲンの拡散に粘彈性物質の
組成物の影響を示す。〔１２５Ｉ〕−フィブリノーゲン
拡散を１％ハイラン溶液、ハイランゲルと生理食塩水の
４：１混合スラリー、純ゲルスラリー及び混合ハイラン
ゲルスラリーについて測定すること以外は、上記の実施
例の実験を繰返して行い、フィブリノーゲン含有量を初
めの２つのフラクションについてのみ測定した。その結
果を次表１２に示す。

【００７５】

【表１２】

【００７６】第２及び第１のフラクションのフィブリノ
ーゲン含有量の比は、フィブリノーゲンの試料への相対
拡散速度を特徴付ける、比が小さくなればなる程拡散速
度は小さくなる。従って、測定した試料に対する相対的
拡散係数の順位は、ゲル−食塩水混合物＞ゲル＞ハイラ
ン溶液＞ゲル−溶液混合物である。 実施例１６ この実施例は、水に不溶の液体の浸透耐性に対して粘彈
性ゲルスラリーの組成物の効果を示す。

【００７７】次の資料は、水に不溶の色素溶液を試料中
に遠心力下で移動させて測定した：ハイライゲルスラリ
ー及び混合ハイランゲル−ハイラン溶液スラリー（実施
例１４で用いたのと同じ試料）、混合ハイランゲル−食
塩水スラリー（４：１のゲル−食塩水比）、及び生理食
塩水。各試料３ｍｌをガラス製試験管に入れ、０．５％
スーダンブラック色素のクロロホルム溶液０．２ｍｌを
載置した。試験管は、２０×ｇ／３０秒で遠心分離にか
けると、試験管の高さに沿って色素の分布がみられ、写
真に記録した。食塩水を含む試験管では、全色素溶液は
、試験管の底部に見出される。他の３本の試験管では、
色素溶液は一部底部に集まっているが、一部は試料の先
端から底部まで分散していた。試料全体に分散する色素
溶液の量が増え：かつ、底部に集まる量が減るにつれ、
遠心力の下で試料の中に浸透する色素溶液に対する試料
の耐性が大きくなる。観察された試料の相対的耐性の順
位は、ハイランゲル−溶液スラリー＞ハイランゲルスラ
リー＞ハイランゲル−生理食塩水スラリー＞食塩水であ
る。

【００７８】実施例１７ この実施例は、水溶性色素の種々の粘彈性ハイランゲル
スラリーへの拡散を示す。ハイランゲルスラリーを実施
例２に従って製造した。ゲル中のポリマー濃度は０．５
３％であった。このゲルを生理食塩水の種々の量で希釈
して４種以上のゲルスラリーを製造し、２種以上のゲル
スラリーについて、実施例５に記載の原ゲルスラリーを
圧縮してより高濃度にした。

【００７９】すなわち、ハイランゲルスラリーの７つの
試料はポリマー濃度が０．２４〜０．７５％で得られた
。水溶性色素、エオジン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　社）のハイランゲルスラリーへの拡散は、次の
方法で行った。目盛りのついた０．９ｃｃ容量で末端を
切断したプラスチック製１ｃｃピペットをゲルスラリー
で満たし、予め気泡を遠心分離で除去した。垂直位に取
付けた各管の底部をゴム栓で塞ぎ、０．１５Ｍ塩化ナト
リウム中１％エオジン溶液をタイゴンＲチューブをつけ
たビューレットからゲル表面と色素溶液間に空隙がない
ように各管の上端に入れる。ゲル表面から色素溶液の上
端までは４５ｃｍであった。色素の拡散は、室温（約２
０°Ｃ）で９３時間かけて行われた。ついで、色素を満
たしたチューブを分離し、各管の内容量を各０．３ｃｃ
ずつ３つの等量、第１（底部）、第２（中央部）、及び
第３（先端）に分離した。各部を０．１５Ｍ食塩水で１
０回希釈し、色素濃度を平衡にして一夜保持し、５１５
ｎｍで吸光度を測定した。ゲルスラリーの中に拡散する
色素量（吸光度に比例する）は、３部の各々及び全試料
のゲル濃度に直線的に依存することが見出された。後者
の量（全試料の量）は、上記３部の吸光度の和として計
算された。中央部（０．９２）と全試料（０．９３）に
は最良の相関々係がみられ、その全試料の場合は、中央
部の高さを用いる最良の方法で拡散速度を示すことがで
きるという示唆により説明されるであろう。ハイランゲ
ルスラリー中に浸透する色素量のゲル中ポリ濃度への依
存度は、図５及び図６に示される。

【００８０】実施例１８ この実施例は水溶性色素の種々の組成のハイラン溶液及
びハイランゲルスラリーへの拡散を示す。水溶性色素、
エオジンのゲルポリマー溶液混合スラリーへの拡散を測
定するために、次の試料を製造した。ハイランゲルスラ
リー（０．５％濃度）及び０．１５Ｍ食塩水中、１％ハ
イラン溶液を実施例１のように製造した。ポリマー濃度
が１．５％及び１．９％に圧縮したハイランゲルスラリ
ーを実施例５に従って原ゲルスラリーを圧縮して製造し
た。１．９％濃度に圧縮したゲルスラリーを、１％ハイ
ラン溶液を食塩水で希釈して製造した０．２％ハイラン
溶液と１：２の比に混合した。０．１５％食塩水中０．
１％エオジン溶液のハイラン試料への拡散は、次の例外
を除いて上記実施例に記載のように測定した。原料の表
面から溶液の先端までは５０ｃｍであった。拡散は１８
日間かけて行われた。各ピペットの内容量、０．９ｃｃ
を各０．１ｃｃずつ９部に分けた。各アリコートは、蒸
留水０．９ｃｃと混合して、色素濃度を平衡させるため
に２４時間保持し、５１５ｍｍで吸光度を測定した。試
料の中に拡散した色素量を比例する吸光度は、拡散の距
離に比例するアリコート数に指数関数的に依存した。換
言すれば、色素の粘彈性ハイラン媒体（溶液、ゲル、ゲ
ル−溶液混合物）への拡散は、式： Ｍｄ＝Ｂ×１０−ａｘ 式中、Ｍｄ＝拡散した色素量、 ｘ＝拡散距離 で表される。

【００８１】Ｂとａは、試料を特徴付ける定数及び拡散
のパラメーター（色素濃度、色素溶液の先端距離、温度
）。この依存性は、良好な係数（０．９８〜０．９９）
のついた片対数座標による直線で示され、図７に試料の
１つについて示す。試料中に浸透する全色素量は、全ア
リコートの吸光度の和によって測定した。５つのテスト
した試料の累積吸光度は次表１３で示す。

【００８２】

【表１３】

【００８３】これらのデータから次の結論が出された：
・ハイランへの拡散速度は、通常のゲルに対するより１
％ハイランの方が小さいように見える（試料１及び２）
。 ・ゲル中への拡散は、その濃度に依存する；拡散速度は
、ゲル速度の増加により減少する（試料２及び３）。 ・ゲル液体混合物への拡散速度は、可溶性成分及び不溶
性成分の比の変化によりコントロールされる（試料５）
。

【００８４】実施例１９ この実施例は、粘彈性ハイランゲル混合スラリーの生体
適合性を説明する。粘彈性ハイランゲル混合スラリーを
実施例１に記載のように製造した。ハイランゲルスラリ
ー対ハイラン溶液の比は１：４であった。生体適合性を
、血小板活性化試験により試験管内で測定した。血小板
活性化反応（放出反応）は、血液凝固において重要な役
割を果し、医療生物材料に関連する時、血栓形成、遠位
塞栓症及び閉塞性血栓症のようなこ好ましくない結果と
なる。高度に生体適合性のものは、低い血小板反応性と
相関関係にある。試験は次のように行われた。血小板に
富む血漿（ＰＲＰ）を、新鮮なクエン酸塩添加人血から
静脈穿刺して得た血小板を〔１４Ｃ〕−セロトニンで標
識して、その結果、〔１４Ｃ〕セロトニンの９０％以上
を血小板から取り出した。分析には、〔１４Ｃ〕−ＰＲ
Ｐの０．００５〜０．２０ｍｌ／ｍｌの範囲で粘彈性ゲ
ルスラリーの種々の量を試験管の中の血漿に直接加えた
。３７°Ｃで９０分間インキュベートした後、各試験管
から０．２ｍｌを分離し、ミクロ遠心分離管に移し９，
０００×ｇ／分で遠心分離した。上澄液各５０μｌを除
去し、〔１４Ｃ〕−セロトニンをβ線シンチレーション
で測定した。トロンビン感応〔１４Ｃ〕セロトニンの放
出を＋のコントロール（１００％遊離）として用いた。 全試料の放出した％をトロンビン放出に基づいて測定し
た。放出％を計算する前に、全試料から（ハイランゲル
スラリーを加えない場合の）放出のバックグラウンドを
差引いた（これをベースラインとした）。１０％以下の
放出は重要でないと考えられる。その結果を表１４に示
す。

【００８５】

【表１４】

【００８６】すなわち、表に記載された結果は、この発
明による粘彈性ハイランゲル混合スラリーが試験管内で
は極めて高い生体適合性を有することを示している。 実施例２０ この実施例は、粘彈性ハイランゲル混合スラリーの生体
適合性を示す。上記の実施例に用いられたのと同じ粘彈
性ハイランゲル混合スラリーを次の方法で生体内で評価
した。ニュージーランドの白色ウサギ（雄、特定の発熱
性物質を含まない）をケタミン／ロンパンで麻酔し、膝
の毛をそり、ついでヨードとエタノールで清拭した。粘
彈性ハイランゲルスラリー０．３ｍｌを、膝の関節内に
２１ゲージ針を用いた注射器で注入した。ウサギは注射
後１〜４週間で屠殺し、膝を解剖し、各膝を肉眼で観察
した。１週間後、注射したハイランゲル混合物は、関節
、軟骨及び滑膜の中に存在し、正常であった。４週間後
も同様に関節液、滑膜または軟骨の中に肉眼で病変はみ
られなかった。コントロールの生理食塩水注射からの結
果も同様であった。これらのことは、生体内で粘彈性ハ
イランゲル混合スラリーの極めて高い生体適合性を示す
。

【００８７】実施例２１ この実施例は、粘彈性ハイランゲルスラリーが表面に癒
着して細胞運動に及ぼす効果を説明する。正常な軟骨の
線維芽細胞を融合するまで、〔３Ｈ〕−チミジン（２０
〜２５ｍＣｉ／フラスコ）の存在下、Ｔ７５ｃｍ２のフ
ラスコ中で培養した。ついでこのように標識した細胞を
トリプシン処理し、洗浄し及び計数した。ハイランゲル
スラリーを実施例２に従ってビニルスルホンで架橋した
ハイラン繊維から製造した。ハイランポリマーとビニル
スルホンとの比は、米国特許第４，６０５，６９１号に
従って調整し、異なるポリマー濃度、０．１７，０．２
４，０．３５，及び０．４７重量％のゲルスラリーを製
造した。０．１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液中１重量％ハ
イラン溶液も製造した。粘彈性混合ハイランゲルスラリ
ーは、０．３５％ゲルと等量の１％ハイラン溶液とを混
合して製造した。６つの試料を最小必須培地（ＭＥＭ）
に対して透析し、次の方法で細胞癒着の測定に用いた。 試料約０．４〜０．５ｍｌを２４−ウエルＲプレートの
４ウエルに、ウエルの底が完全に覆われるように入れる
。ＭＥＭの同量を対照として用いた。標識した細胞を、
ＭＥＭ中１００，０００〜１，０００，０００細胞／ｍ
ｌの濃度に懸濁し、懸濁液を注意してウエルに加え、プ
レートを３７°Ｃで２４時間培養した。ついで中味をウ
エルから除き、そのウエルを０．１５Ｍ食塩水で数回洗
浄し、ウエルを０．１５Ｍ食塩水で数回洗浄し、ウエル
の表面に癒着した細胞を０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液に溶解し、アルカリ洗液の放射能を測定した。 この放射能は、直接ウエル表面に付着した細胞数に比例
し、粘彈性試料による細胞癒着の阻止を測定するのに用
いられる。ＭＥＭを含む対照ウエル中の細胞の癒着は、
１００％として計算した（阻止なし）。結果を表１５に
示す。

【００８８】

【表１５】

【００８９】表１５に示される結果は、細胞運動及び固
体表面への癒着が、ハイランゲルスラリー中のボリマー
濃度の調整により、及びハイランゲルスラリーとハイラ
ン溶液とを混合して粘彈性ハイランゲル混合スラリーの
生成により制御されることを示す。勿論、この発明の思
想及び範囲から離脱することなく、変法や修正法がなさ
れる。

【図面の簡単な説明】

【図１】２つの粘彈性ハイランゲルスラリーの圧縮速度
を示すグラフである（実施例６）。

【図２】遠心力下で、粘彈性の異なるハイランゲルスラ
リーから溶媒除去の速度を示すグラフである（実施例９
）。

【図３】粘彈性の異なるハイランゲルスラリーへ、フィ
ブリノーゲンの拡散を示すグラフである（実施例１４）
。

【図４】粘彈性の異なるハイランゲルスラリーへ、アル
ブミンの拡散を示すグラフである（実施例１４）。

【図５】種々の濃度による粘彈性ハイランゲルスラリー
の全量に拡散した水溶性染料、エオジンの量的依存性を
示すグラフである（実施例７）。

【図６】種々の濃度による粘彈性ハイランゲルスラリー
の半量に拡散した水溶性染料、エオジンの量的依存性を
示すグラフである（実施例７）。

【図７】粘彈性混合ハイランゲルスラリー中にエオジン
の拡散を示すグラフである。（拡散距離対拡散色素の量
）（実施例１８）。

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　生理的に受容な水性媒体に膨潤した生
   体適合性ゲル粒子からなる第１相が、同じ水性媒体中で
   の生体適合ポリマー溶液からなる第２相中に均一に分布
   されてなる２相混合物からなる生体適合性粘彈性ゲルス
   ラリー。
2. 【請求項２】　　生体適合性ゲルが、架橋反応に適する
   反応性基を有する天然のポリマー及び合成ポリマーから
   なるグループから選択されたポリマーを化学的に架橋し
   たポリマーである請求項１に記載の生体適合の粘彈性ゲ
   ルスラリー。
3. 【請求項３】　　生体適合性ゲルが、高度に生体適合性
   のポリマー１種と、他のポリマーの少なくとも１種との
   架橋した混合物からなる請求項１に記載の生体適合の粘
   彈性ゲルスラリー。
4. 【請求項４】　　生体適合の可溶性ポリマーが、水性媒
   体に可溶な天然のポリマー及び合成ポリマーからなるグ
   ループから選択される請求項１に記載の生体適合性粘彈
   性ゲルスラリー。
5. 【請求項５】　　化学的に架橋したゲル生成ポリマーが
   ヒアルロナンまたはハイランである請求項２に記載の生
   体適合性粘彈性ゲルスラリー。
6. 【請求項６】　　高度に生体適合性のポリマーがヒアル
   ロナンまたはハイランである請求項３に記載の生体適合
   性粘彈性ゲルスラリー。
7. 【請求項７】　　生体適合性可溶ポリマーがヒアルロナ
   ンまたはハイランである請求項４に記載の生体適合性粘
   彈性ゲルスラリー。
8. 【請求項８】　　生理的に受溶な水性媒体が、アルカリ
   金属またはアルカリ土金属と、クロリド、サルフェート
   、ホスフェート、酸ホスフェート、ビカルボネート、ア
   セテート、ラクテート、グリコラード、グルクロネート
   及びガラクトュロネート（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ
   ）並びに中性有機物質からなるグループから選択される
   アニオンとの塩の水溶液である請求項１に記載の生体適
   合性粘彈性ゲルスラリー。
9. 【請求項９】　　中性有機物質が炭水化物または多価ア
   ルコールである請求項８に記載の生体適合性粘彈性ゲル
   スラリー。
10. 【請求項１０】　　生理的に受溶な水性媒体中に膨潤し
    た生体適合性ゲルのポリマー濃度が、０．０１〜３０％
    である請求項１記載の生体適合性粘彈性ゲルスラリー。
11. 【請求項１１】　　ポリマー溶液相のポリマー濃度が、
    ０．０１〜７０％である請求項１記載の生体適合性粘彈
    性ゲルスラリー。
12. 【請求項１２】　　混合物中のポリマー溶液が、０．０
    １〜９９．５％からなり、残りがゲル相である請求項１
    記載の生体適合性粘彈性ゲルスラリー。
13. 【請求項１３】　　生理的に受溶な水性媒体中に膨潤し
    ている生体適合ポリマーゲルに上記水性媒体中の生体適
    合ポリマー溶液を混合し、ゲルを粒子に砕解することか
    らなる請求項１記載の生体適合性粘彈性ゲルスラリー生
    成法。
14. 【請求項１４】　　ゲルとポリマー溶液とを混合する前
    に、ゲルを粒子への砕解が行われる請求項１３に記載の
    生体適合性粘彈性ゲルスラリーの生成法。
15. 【請求項１５】　　ゲルとポリマー溶液との混合後に、
    ゲルを粒子への砕解が行われる請求項１３に記載の生体
    適合性粘彈性ゲルスラリーの生成法。
16. 【請求項１６】　　生体適合ポリマーゲルが、生体適合
    ポリマーを、生理的受溶な水性媒体中で平衡になるまで
    膨潤したもので架橋して得られる請求項１３に記載の生
    体適合性粘彈性ゲルスラリーの生成法。
17. 【請求項１７】　　生体適合ポリマーゲルが、水に不溶
    な生体適合ポリマーを生理的に受溶な水性媒体と平衡に
    膨潤させて得られる、請求項１３に記載の生体適合性粘
    彈性ゲルスラリーの生成法。
18. 【請求項１８】　　ポリマーゲルが、ゲルから生理的に
    受溶な水性媒体の部分的除去による平衡膨潤に比し、膨
    潤度が低い請求項１３に記載の生体適合性粘彈性ゲルス
    ラリーの生成法。
19. 【請求項１９】　　ゲルから生理的に受溶な水性媒体の
    部分的除去が、予め平衡に膨潤させたゲルを圧縮及び／
    または遠心分離により行われる請求項１８に記載の生体
    適合性粘彈性ゲルスラリーの生成法。
20. 【請求項２０】　　ゲル相中のポリマー濃度を変化させ
    ることによる請求項１に記載の生体適合性粘彈性ゲルス
    ラリーの流動特性及び拡散特性の調整法。
21. 【請求項２１】　　ゲル相中のポリマー濃度が、予め平
    衡に膨潤させたゲルから物理的に受溶な水性媒体の部分
    的除去により変化される請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】　　ポリマー溶液相中のポリマー濃度を
    変化させることによる請求項１記載の生体適合性粘彈性
    ゲルスラリーの流動特性及び拡散特性の調整法。
23. 【請求項２３】　　ゲル相対ポリマー溶液相の比を変化
    させることによる、請求項１記載の生体適合粘彈性ゲル
    スラリーの流動性特性及び拡散特性の調整法。
24. 【請求項２４】　　請求項１に記載の生体適合性粘彈性
    ゲルスラリーにより、影響される組織を分離することか
    らなる、外科手術に起因する生体組織間の癒着生成の制
    御法。
25. 【請求項２５】　　制御が好ましい生体のスペース中に
    請求項１に記載の生体適合性粘彈性ゲルスラリーを入れ
    て生体の表面に付着し細胞運動の制御法。
26. 【請求項２６】　　請求項１に記載の生体適合性粘彈性
    ゲルスラリーと薬物を混合し、薬物放出が好ましい生体
    の部位に生じて混合物を適用することからなる薬物放出
    の制御法。
27. 【請求項２７】　　請求項１に記載の生体適合ゲルスラ
    リーを、増加が好ましい生体の一部に移植するすること
    からなる軟質組織増加法。
28. 【請求項２８】　　請求項１に記載の生体適合性粘彈性
    ゲルスラリーを、流動制御が好ましい生体スペース腔間
    に移植することからなる医療用目的のための粘性補給法
    。
29. 【請求項２９】　　生体のスペースが関節腔である請求
    項２８に記載の方法。