JPH0813817B2 - ９‐（ヒドロキシ‐アルキル）‐ヒポキサンチン類の製造方法 - Google Patents
９‐（ヒドロキシ‐アルキル）‐ヒポキサンチン類の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ の9-（ヒドロキシ‐アルキル）‐ヒポキサンチン類の新
規、且つ改善された製造方法に関する。
規、且つ改善された製造方法に関する。
上記式Ｉ中、Ｒは水素、或いは直鎖又は側鎖のC1−C
10アルキル基;R′は水素或いは直鎖又は側鎖のC1−C4ア
ルキル基;nは０ないし５の整数である。
10アルキル基;R′は水素或いは直鎖又は側鎖のC1−C4ア
ルキル基;nは０ないし５の整数である。
化合物（Ｉ）は抗ウイールス、抗腫瘍及びimmunodula
ting活性を有する化合物、例えば、EP−Ａ−9155に記載
されているような化合物の合成の重要な中間体である。
ting活性を有する化合物、例えば、EP−Ａ−9155に記載
されているような化合物の合成の重要な中間体である。
一般式（Ｉ）の化合物を得る適当な方法は既に科学並
びに特許文献により公知である。例えば、J.chem.,8,50
2（1965）及びJ.Med.Chem.,10,689（1967）には下記図
による化合物（Ｉ）の合成が記載されている。
びに特許文献により公知である。例えば、J.chem.,8,50
2（1965）及びJ.Med.Chem.,10,689（1967）には下記図
による化合物（Ｉ）の合成が記載されている。
前記方法によれば4,6-ジクロロ‐5-アミノ‐ピリミジ
ン（II）を式（III）のアミノアルコールと反応させて
相当する5-アミノ‐6-クロロ‐4-（ヒドロキシアルキル
アミノ）‐ピリミジン（IV）とし、次にこれを過剰のオ
ルト蟻酸エチルで6-クロロ‐9-（ヒドロキシアルキル）
‐プリン（Ｖ）に環化し、最後に化合物（Ｖ）を相当す
る化合物（Ｉ）に加水分解している。
ン（II）を式（III）のアミノアルコールと反応させて
相当する5-アミノ‐6-クロロ‐4-（ヒドロキシアルキル
アミノ）‐ピリミジン（IV）とし、次にこれを過剰のオ
ルト蟻酸エチルで6-クロロ‐9-（ヒドロキシアルキル）
‐プリン（Ｖ）に環化し、最後に化合物（Ｖ）を相当す
る化合物（Ｉ）に加水分解している。
前記反応の主な欠点は高価で、しかも工業的規模では
入手困難なオルト蟻酸エチルを大過剰に使用すること、
及び中間体であるプリン誘導体（Ｖ）の精製に実用上の
困難が伴なうことである。これは特にｎが２以上の整数
の場合である。
入手困難なオルト蟻酸エチルを大過剰に使用すること、
及び中間体であるプリン誘導体（Ｖ）の精製に実用上の
困難が伴なうことである。これは特にｎが２以上の整数
の場合である。
今、驚くべきことには前記定義した化合物IVをオルト
蟻酸エチルの代りに蟻酸で環化すると、一般式（Ｉ）の
化合物（但しR,R′及びｎは前記と同じ意味を有す
る。）が経済的な方法によって有利に得られることが見
出された。
蟻酸エチルの代りに蟻酸で環化すると、一般式（Ｉ）の
化合物（但しR,R′及びｎは前記と同じ意味を有す
る。）が経済的な方法によって有利に得られることが見
出された。
従って本発明は一般式（IV） （但しR,R′及びｎは前記と同じ意味を有する。）の5-
アミノ‐6-クロロ‐4-（ヒドロキシアルキルアミノ）‐
ピリミジンを塩酸塩又は他の塩の状態で濃（即ち99％）
蟻酸（HCOOH）と共に還流して一般式（Ｉ）の化合物と
する、一般式（Ｉ）（但しR,R′及びｎは前記と同じ意
味を有する。）の9-（ヒドロキシアルキル）‐ヒポキサ
ンチン類の製造方法に関する。
アミノ‐6-クロロ‐4-（ヒドロキシアルキルアミノ）‐
ピリミジンを塩酸塩又は他の塩の状態で濃（即ち99％）
蟻酸（HCOOH）と共に還流して一般式（Ｉ）の化合物と
する、一般式（Ｉ）（但しR,R′及びｎは前記と同じ意
味を有する。）の9-（ヒドロキシアルキル）‐ヒポキサ
ンチン類の製造方法に関する。
本発明方法は化合物（IV）（塩酸塩又は他の塩とし
て）を適当な高濃度、好ましくは99％の蟻酸に溶解又は
分散した液を還流濃度に加熱することにより行なわれ
る。
て）を適当な高濃度、好ましくは99％の蟻酸に溶解又は
分散した液を還流濃度に加熱することにより行なわれ
る。
反応は10〜20時間、好適には15時間の間行なう。常法
に従って高純度の最終化合物を回収する。
に従って高純度の最終化合物を回収する。
下記図は本発明方法の概略である。
本発明方法は顕著な利点を有する。第一にオルト蟻酸
エチルをきわめて経済的な蟻酸で置換することにより、
高価なオルト蟻酸エチルの使用が回避される。一方、本
発明方法による誘導体（IV）の処理はプリン環の形成を
伴なう環化及び塩素置換基の加水分解の両方を１つの操
作工程で行なうので、中間体（Ｖ）の単離を必要とせ
ず、従って明らかに時間、労力及び材料の節約となる。
エチルをきわめて経済的な蟻酸で置換することにより、
高価なオルト蟻酸エチルの使用が回避される。一方、本
発明方法による誘導体（IV）の処理はプリン環の形成を
伴なう環化及び塩素置換基の加水分解の両方を１つの操
作工程で行なうので、中間体（Ｖ）の単離を必要とせ
ず、従って明らかに時間、労力及び材料の節約となる。
以下の例で本発明を更に説明する。
例１ 9-（4-ヒドロキシブチル）‐ヒポキサンチン（式I,R
＝H;R′＝H;n＝２） 4,6-ジクロロ‐5-アミノ‐ピリミジン16.4g（0.1モ
ル）、トリブチルアミン18.5g（0.1モル）及び4-アミノ
‐1-ブタノール8.91g（0.1モル）を250mlのフラスコに
入れた。
＝H;R′＝H;n＝２） 4,6-ジクロロ‐5-アミノ‐ピリミジン16.4g（0.1モ
ル）、トリブチルアミン18.5g（0.1モル）及び4-アミノ
‐1-ブタノール8.91g（0.1モル）を250mlのフラスコに
入れた。
この混合物を15時間、還流するまで加熱後、冷却し、
酸性を維持するためガス状塩酸ガス流で処理し、ついで
冷却し、０℃で12時間放置した。4-クロロ‐5-アミノ‐
6-（4-ヒドロキシブチル）‐アミノ‐ピリミジン塩酸塩
を過し、60℃で乾燥した。
酸性を維持するためガス状塩酸ガス流で処理し、ついで
冷却し、０℃で12時間放置した。4-クロロ‐5-アミノ‐
6-（4-ヒドロキシブチル）‐アミノ‐ピリミジン塩酸塩
を過し、60℃で乾燥した。
この粗乾燥塩酸塩（22.2g）を99％蟻酸に溶解し、15
時間還流した。溶媒留去後、残渣を最小量の水に溶解
し、10〜20℃で数時間NH3で処理し、ついで生成した白
色沈澱を過し、エタノールから再結晶した。収量18.2
g、融点200-202℃。
時間還流した。溶媒留去後、残渣を最小量の水に溶解
し、10〜20℃で数時間NH3で処理し、ついで生成した白
色沈澱を過し、エタノールから再結晶した。収量18.2
g、融点200-202℃。
例２−９ 適当なアミノアルコールの相当する量を用いて同様な
方法に従って下記表に記載の化合物を得た。
方法に従って下記表に記載の化合物を得た。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−47683（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−59188（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８［４ ］（1965）Ｐ．502−506 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，10［４ ］（1967）Ｐ．689−691
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（IV） （但しＲは水素、或いは直鎖又は側鎖のC1−C10のアル
キル基;R′は水素或いは直鎖又は側鎖のC1−C4アルキル
基;nは０ないし５の整数である。） の5-アミノ‐6-クロロ‐4-（ヒドロキシアルキルアミ
ノ）‐ピリミジンを99％蟻酸と還流温度で10ないし20時
間の間反応させる、一般式Ｉ （但しR,R′及びｎは前記と同じ意味を有する。） の9-（ヒドロキシ‐アルキル）‐ヒポキサンチン類の製
造方法。 - 【請求項２】化合物（IV）が塩酸塩又は他の塩の状態で
ある請求項１による方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8719083A IT1215339B (it) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Procedimento per la preparazione di 9-(idrossialchil)-ipoxantine |
| IT19083A/87 | 1987-01-14 | ||
| PCT/EP1988/000001 WO1988005437A1 (en) | 1987-01-14 | 1988-01-04 | A process for the preparation of 9-(hydroxyalkyl)-hypoxanthines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02501924A JPH02501924A (ja) | 1990-06-28 |
| JPH0813817B2 true JPH0813817B2 (ja) | 1996-02-14 |
Family
ID=11154399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63501289A Expired - Lifetime JPH0813817B2 (ja) | 1987-01-14 | 1988-01-04 | ９‐（ヒドロキシ‐アルキル）‐ヒポキサンチン類の製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0355085B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0813817B2 (ja) |
| AT (1) | ATE67201T1 (ja) |
| AU (1) | AU605837B2 (ja) |
| DE (1) | DE3864820D1 (ja) |
| IT (1) | IT1215339B (ja) |
| WO (1) | WO1988005437A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62208295A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-12 | Nippon Kayaku Co Ltd | ヒポキサンチン塩基を有する新規化合物およびその製造法 |
| US5994361A (en) * | 1994-06-22 | 1999-11-30 | Biochem Pharma | Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity |
| CN101438288A (zh) * | 2006-03-15 | 2009-05-20 | Csir公司 | 谷氨酰胺合成酶的磷酰基转移酶活性的调节 |
| GB2451594A (en) * | 2006-03-15 | 2009-02-04 | Csir | Modulation of phosphoryl transferase activity of glutamine synthetase |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4221910A (en) * | 1978-09-15 | 1980-09-09 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | 9-(Hydroxy alkyl)purines |
| IE62275B1 (en) * | 1988-01-20 | 1995-01-25 | Univ Minnesota | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides |
-
1987
- 1987-01-14 IT IT8719083A patent/IT1215339B/it active
-
1988
- 1988-01-04 AT AT88901029T patent/ATE67201T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-04 DE DE8888901029T patent/DE3864820D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-04 EP EP88901029A patent/EP0355085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-04 WO PCT/EP1988/000001 patent/WO1988005437A1/en not_active Ceased
- 1988-01-04 AU AU12265/88A patent/AU605837B2/en not_active Expired
- 1988-01-04 JP JP63501289A patent/JPH0813817B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０［４（１９６７）Ｐ．６８９−６９１ |
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８［４（１９６５）Ｐ．５０２−５０６ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0355085B1 (en) | 1991-09-11 |
| AU605837B2 (en) | 1991-01-24 |
| ATE67201T1 (de) | 1991-09-15 |
| EP0355085A1 (en) | 1990-02-28 |
| AU1226588A (en) | 1988-08-10 |
| IT8719083A0 (it) | 1987-01-14 |
| JPH02501924A (ja) | 1990-06-28 |
| IT1215339B (it) | 1990-02-08 |
| DE3864820D1 (de) | 1991-10-17 |
| WO1988005437A1 (en) | 1988-07-28 |
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