JPH02501924A - ９‐（ヒドロキシ‐アルキル）‐ヒポキサンチン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｍ… ９−（ヒドロキシ−アルキル）−ヒボキサンチン類の製造方法 月１１」り順１１吸 本発明は一般式ｌ の９−（ヒドロキシ−アルキル）−ヒボキサンチン類の新規、且つ改善された製 造方法に関する。

上記式Ｉ中、Ｒは水素、或いは直鎖又は側鎖のＣ１−０２゜アルキル基；Ｒ′は 水素或いは直鎖又は側鎖のＣ１−Ｃ，アルキル基；ｎは０ないし５の整数である 。

化合物（りは抗つイールス、抗腫瘍及びｉ＋ｕｉｕｎｏｄｕｌａｔｉｎｇ括性を 有する化合物１例えば、Ｅ　Ｐ　−Ａ−７９１０３２３３，７に記載されている ような化合物の合成の重要な中間体である。

一般式（１）の化合物を得る適当な方法は既に科学並びに特許文献により公知で ある０例えば、Ｊ、　ｃｈｅｗ、、旦、　５０２（１９６５）及びＪ、　Ｍｅｄ 、　Ｃｈｅｍ、、１０．６８９（１９６７）には下記図による化合物（１）の合 成が記載されている。

前記方法によれば４，６−ジクロロ−５−アミノ−ピリミジン（ｎ）を式（ＩＩ Ｉ）のアミノアルコールと反応させて相当する５−アミノ−６−クロロ−４−（ ヒドロキシアルキルアミノ）−ピリミジン（ｒＶ）とし、次にこれを過剰のオル ト蟻酸エチル（ｅｔｈｙｌ　ｏｒｔｏｆｏｒｍｉａｔｅ）で６−クロロ−９−（ ヒドロキシアルキル）−プリン（Ｖ）に環化し、最後に化合物（Ｖ）を相当する 化合物（１）に加水分解している。

前記反応の主な欠点は高価で、しかも工業的規模では入手困難なオルト蟻酸エチ ルを大過剰に使用すること、及び中間体であるプリン誘導体（Ｖ）の精製に実用 上の困難が伴なうことである。これは特にｎが２以上の整数の場合である。

今、驚くべきことには前記定義した化合物■をオルト蟻酸エチルの代りに蟻酸で 環化すると、一般式（１）の化合物（但しＲ，Ｒ’及びｎは前記と同じ意味を有 する。）が経済的な方法によって有利に得られることが見出された。

従って本発明は一般式（ｒＶ） （但しＲ，Ｒ’及びｎは前記と同じ意味を有する。）の５−アミノ−６−クロロ −４−（ヒドロキシアルキルアミノ）−ピリミジンを塩酸塩又は他の塩の状態で 濃蟻酸（ＨＣＯＯＨ）と共に還流して一般式（１）の化合物とする、一般式（Ｉ ）（但しＲ，Ｒ’及びＤは前記と同じ意味を有する。）の９−（ヒドロキシアル キル）−ヒポキサンチン類の製造方法に関する。

本発明方法は化合物（■）（塩酸塩又は他の塩として）を適当な高濃度、好まし くは９９％の蟻酸に溶解又は分散した液を還流温度に加熱することにより行なわ れる。

反応は１０〜２０時間、好適には１５時間の間行なう、常法に従って高純度の最 終化合物を回収する。

下記図は本発明方法の概略である。

（以下余白） 本発明方法は顕著な利点を有する。第一にオルト蟻酸エチルをきわめて経済的な 蟻酸で置換することにより、高価なオルト蟻酸エチルの使用が回避される。一方 １本発明方法による誘導体（ＩＶ）の処理はプリン環の形成を伴なう環化及び塩 素置換基の加水分解の両方を１つの操作工程で行なうので、中間体（Ｖ）の単離 を必要とせず、従って明らかに時間、労力及び材料の節約となる。

以下の例で本発明を更に説明する。

Ｒ＝Ｈ”Ｒ’＝Ｈ″ｎ　＝２ ４．６−ジクロロ−５−アミノ−ピリミジン１６．４　ｇ　（１モル）、トリブ チルアミン１８．５　ｇ　（０，１モル）及び４−アミノ−１−ブタノール８． ９１　ｇ（０，１モル）を２５０ｍＪ２のフラスコに入れた。

この混合物を１５時間、環流するまで加熱後、冷却し、酸性を維持するためガス 状塩酸ガス流で処理し、ついで冷却し、０℃で１２時間放置した。４−クロロ− ５−アミノ−６−（４−ヒドロキシブチル）−アミノ−ピリミジン塩酸塩を濾過 し、６０℃で乾燥した。

この粗乾燥塩酸塩（２２，２ｇ　）を９９％蟻酸に溶解し、１５時間還流した。

溶媒留去後、残金を最小量の水に溶解し、１０〜２０℃で数時間ＮＨｊで処理し 、ついで生成した白色沈澱を濾過し、エタノールから再結晶した。収量１８．２ ｇ、融点１８．２例２−９ニ一般式Ｉの化合物 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成元年７月１３日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 ２、発明の名称 ９−（ヒドロキシ−アルキル）−ヒポキサンチン類の製造方法３、特許出願人 住　所　イタリア共和国、　１６１２３　ジエノヴア、ヴイアアサロッテイ、５ ２番地 名　称　コ　ファーマア　コーポレイションエス、アール、エル。

代表者　マラニエロ、マルコ 国　籍　イタリア共和国 ４、代理人 電話　東京　（２６３）３８６１〜３ ５、補正書の提出年月日 １９８８年１１月２１日 ６、添付書類の目録 補正書の写しく翻訳文）　１　透 明　細　書 ｍへ４笠− ９−（ヒドロキシ−アルキル）−ヒボキサンチン類の製造方法 １１ぶり口町飢託吸 本発明は一般式Ｉ の９−（ヒドロキシ−アルキル）−ヒポキサンチン類の新規。

且つ改善された製造方法に関する。

上記式１中、Ｒは水素、或いは直鎖又は側鎖の０１−〇よ。アルキル基＋Ｒ／は 水素或いは直鎖又は側鎖のｃ、−〇４アルキル基；ｎは０ないし５の整数である 。

化合物（Ｉ）は抗つィールス、抗腫瘍及びｉ＋ｕｕｎｏｄｕｌａｔｉｎｔ活性を 有する化合物、例えば、　ＥＰ−Ａ−９１５５に記載されているような化合物の 合成の重要な中間体である。

一般式（Ｉ）の化合物を得る適当な方法は既に科学並びに特許文献により公知で ある。例えば、Ｊ、　ｃｈｅｗ、、　８．５０２（１９６５）及びＪ、　Ｍｅｄ 、　Ｃｈｅｙｘ、、１０．６８９＜１９６７）には下記図による化合物（１）の 合成が記載されている。

前記方法によれば４，６−ジクロロ−５−７ミノービリミジン（ＩＩ）を式（ｍ ）のアミノアルコールと反応させて相当する５−アミノ−６−クロロ−４−（ヒ ドロキシアルキルアミノ）−ピリミジン（ＩＶ）とし、次にこれを過剰のオルト 蟻酸エチルで６−クロロ−９−（ヒドロキシアルキル）−プリン（Ｖ）に環化し 、最後に化合物（Ｖ）を相当する化合物（１）に加水分解している。

前記反応の主な欠点は高価で、しかも工業的規模では入手困難なオルト蟻酸エチ ルを大過剰に使用すること、及び中間体であるプリン誘導体（Ｖ）の精製に実用 上の困難が伴なうことである。これは特にｎが２以上の整数の場合である。

今、驚くべきことには前記定義した化合物■をオルト蟻酸エチルの代りに蟻酸で 環化すると、一般式（ｉ）の化合物（但しＲ，Ｒ’及びｎは前記と同じ意味を有 する６）が経済的な方法によって有利に得られることが見出された。

従って本発明は一般式（ｒＶ） （但しＲ，Ｒ’及びｎは前記と同じ意味を有する。）の５−アミノ−６−クロロ −４−（ヒドロキシアルキルアミノ）−ピリミジンを塩酸塩又は他の塩の状態で 濃（即ち９９％）蟻酸（ＨＣ○ＯＨ）と共に還流して一般式（Ｉ）の化合物とす る。一般式（Ｉ）（但しＲ，Ｒ’及びｎは前記と同じ意味を有する。）の９−（ ヒドロキシアルキル）−ヒボキサンチン類の製造方法に関する。

本発明方法は化合物（■）（塩酸塩又は他の塩として）を適当な高濃度、好まし くは９９％の蟻酸に溶解又は分散した液を還流温度に加熱することにより行なわ れる。

反応は１０〜２０時間、好適には１５時間の間行なう、常法に従って高純度の最 終化合物を回収する。

下記図は本発明方法の概略である。

（以下余白） 本発明方法は顕著な利点を有する。第一にオルト蟻酸エチルをきわめて経済的な 蟻酸で置換することにより、高価なオルト蟻酸エチルの使用が回避される。一方 、本発明方法による誘導体（ＩＶ）の処理はプリン環の形成を伴なう環化及び塩 素置換基の加水分解の両方を１つの操作工程で行なうので、中間体（Ｖ）の単離 を必要とせず、従って明らかに時間、労力及び材料の節約となる。

以下の例で本発明を更に説明する。

Ｒ＝Ｈ″Ｒ’＝Ｈ″ｎ＝２ ４．６−ジクロロ−５−アミノ−ピリミジン１６．４ｇ（１モル）、トリブチル アミン１８．５　ｇ　（０，１モル）及び４−アミノ−１−ブタノール８．９１ 　ｇ　（０，１モル）を２５０−のフラスコに入れた。

この混合物を１５時間、環流するまで加熱後、冷却し、酸性を維持するためガス 状塩酸ガス流で処理し、ついで冷却し、０℃で１２時間放置した。４−クロロ− ５−アミノ−６−（４−ヒドロキシブチル）−アミノ−ピリミジン塩酸塩を濾過 し、６０℃で乾燥した。

この粗乾燥塩酸塩（２２，２ｇ　）を９９％蟻酸に溶解し、１５時間還流した。

溶媒留去後、残金を最小量の水に溶解し、１０〜２０℃で数時間ＮＨ，で処理し 、ついで生成した白色沈澱を濾過し、エタノールから再結晶した。収量１８．２ 　ｇ　、融点１８．２ｇ１例２−９ 適当なアミノアルコールの相当する量を用いて同様な方法に従って下記表に記載 の化合物を得た。

例２−９ニ一般式Ｉの化合物 笠）１」匂り（殴 １、一般式（ＴＶ） （但しＲは水素、或いは直鎖又は側鎖のＣニーＣ，。アルキル基；Ｒ′は水素或 いは直鎖又は側鎖のＣ，−Ｃ，アルキル基；ｎはＯないし５の整数である。）の ５−アミノ−６−クロロ−４−（ヒドロキシアルキルアミノ）−ピリミジンを９ ９％蟻酸と還流温度で１０ないし２０時間の間反応させる、一般式Ｉ （但しＲ，Ｒ’及びｎは前記と同じ意味を有する。）の９−（ヒドロキシ−アル キル）−ヒポキサンチン類の製造方法。

２、化合物（ＩＶ）が塩酸塩又は他の塩の状態である請求項１による方法。

国際調査報告 国際調査報告 ＥＰ　８８００００１ Ｓ＾　２０３１６ １、ｌｌ、＋１．Ｍ−１ｎ−＋１ｍ　−、？ＣＴ／Ｅ？　８８１００００１

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（但しＲは水素、或いは直鎖又は側 鎖のＣ２−Ｃ１０アルキル基；Ｒ′は水素或いは直鎖又は側鎖のＣ１−Ｃ４アル キル基；ｎは０ないし５の整数である。）の５−アミノ−６−クロロ−４−（ヒ ドロキシアルキルアミノ）−ピリミジンを蟻酸と反応させる、一般式Ｉ▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｉ）（但しＲ，Ｒ′及びｎは前記と同じ意味を有す る。）の９−（ヒドロキシ−アルキル）−ヒポキサンチン類の製造方法。
2. ２．化合物（ＩＶ）が塩酸塩又は他の塩の状態である請求項１による方法。
3. ３．蟻酸が９９％蟻酸である請求項２による方法。
4. ４．反応が還流温度で１０ないし２０時間の間行なわれる請求項１−３による方 法。