JPH01199938A - 抗脂血剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアズレン誘導体を有効成分として貧有する抗脂
血剤に関する。

従来の技術 抗脂血剤に使用できるアズレン自導体としては、例えば
１−メトキシカル−ニル−３−エチル−７−イツ７”ａ
ビルアズレンが知られている（Ｉ＃開昭６０−１５６６
１１号公報参照、）。

発明が解決しようとする問題点 高脂血症は高血圧症、動脈硬化症、心′ＢｆＪ梗基等疾
病の原因の一つとされ、その予防及び治療においてさら
に優れた実用性のある＠薬の開発が望まれている。

問題点を解決するための手段 本発明者らは前記問題点を解決するために鋭意研究を行
った結果、一般式 で示されるアズレン誘導体の合成に成功し、かつこの誘
導体が前記公知のアズレン誘導体に比べより一層抗脂血
活性が高く、又、安全性も高いことを見出し、この発見
に基き本発８Ａを完成するに至りた。尚、Ｒｓがアズレ
ン環の６又は７位にｆｌ換するイソグロビル基ｔ−宍わ
す場合Ｒ１がメチル基ｔ−掴わす誘導体は既知化合物で
ある。その他新規製造物である。

上記式中　ｉｔｌはメチル、エチル等炭素数１〜３のア
ルキル基を　Ｒ２はメチル、エチル等炭素数１〜３のア
ルキル基ｔ％Ｒｓは例えはアズレン環の５〜７位に結合
し、炭Ｘ数１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル
、ｎ−ｆロビル、イノグロビル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、難−ペンチル、インペンチルを、炭素数６〜９のア
リール基、例えばフェニル、トリル、ｐ−メトキシフェ
ニルを、又は炭素数７〜１０の７ラルキル基、例えばペ
ンシル、シンナにルを、それぞれ嵌わす。

本発明の７ズレン酵導体は、例えば次の如く製造するこ
とができる。ヒノキチオール（９）ｙｋ出発原料として
アルカリ溶液中沃素化し、４−イングロビルー７−ｍ−
ドトロＩロン（８）を合成する。（８）を塩基性触媒の
存在下トシル化してトシレート（７ンとした後、還元脱
法素化を行って２−トシロキシ−４−イソグロビルト四
ポン（６）ｔ−得る（大有機化学「非ベンゼン系芳香族
化合物」朝倉書店、昭和３５年発行参照］。

このようにして得られた２−トシａ中シー４−置換トロ
ポン（６）ｔ−エタノールに１ａ８１５シ、メタノール
中ナトリクムメトキシド又はメタノール中水酸化ナトリ
クムの存在下、マロン酸ツメチルエステルと反応させる
と３−メトキシカル−ニル−６−ｔｌ／を換−２Ｈ−シ
クロヘゲＩ（ｂ、ｌｒラン″″２−オン（５）が得られ
る。

化合物（５ンはアルデヒドとエナ之ンｔ−形成するよう
な塩基例えばモルホリン、ピロリシンの共存の下に加温
すると容易に１−メトキシカルメ二ルー３−＠換−６−
置換アズレン（１）となる（特開昭５７−１２６４２７
号公報参照ン。

このようにして得られた１−メトキシカルにルー３−エ
チル−６−イツグロビルアズレン（１）は（１）の７一
イソ！ロール体に比べ纂２表のように着るしい；レスチ
ロール低下作用の改善がみられ、この作用が低い服用量
でも維持されている。

前述のように化合物（５）とマロン酸ツメチルエステル
からは本発明の抗脂血剤に使用するアズレンｌｌＩ４体
（１）が得られるが、その他のマロン酸ジエステルとは
別の反応が起ることが知られている。

従りて現在のところ、１−エトΦタカＡｔｄｅニルー３
−置換−６−置換アズレン（２）のようなｌ−位のアル
コキシカル−ニル体を得るためＫは前述のアズレン誘導
体（１）ｔ−経由して反応を行なう必要がある。即ち、
（１）ｔ−アルカリ水ｍ液中加水分解してアズレンカル
メンｆ！！（３）ｔ−得た後、更に（３）をベンゼン中
オキゾリルクロリドを作／ｆｌすせてアズレンカルボン
酸りロリド（４）を得る。この化合物は不安定な油状物
であるかｙｉｒ規物質である。これにエタノールを加え
ると新規物質１−エトキシカル−ニル−３−エチル−６
−イツグロＣルアズレン（２）が得られる。

化合物（１）Ｋエタノール中ナトリウムエトキシドを加
えると容易に本発明のアズレン誘導体（２）となる。

ｌ−エトキシカル−Ｍ品ルー３−エチル−６−イソ！ロ
ビルアズレン（２）のコレステロール低下作用もｌ−メ
トキシカルボニル体（１）トｆｌｆｌｅ＜７−イツグロ
ビル体に比べ着るしく改善され籍に低い服用量でその効
果が維持される特徴がある。

本発明のアズレン誘導体を含有する抗脂血剤はヒトおよ
びその他の哺乳動物の高脂血症予防、治療剤として使用
することができる。即ち、本発明の抗脂血剤はヒトに包
含される高脂血哺乳動物を治療する抗脂血剤或いはその
予防剤として有用であり％１口投与として錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤のような調剤でまた非経口投与
とじてて熊崎溶液剤または懸濁液剤で処方することによ
って脂血を低下させるために利用することができる。

本発明に使用する有効成分であるアズレン誘導体は、か
かる治療を必要とする患者（＃物およびヒドンに対して
患者当り０．２〜５００ｒＩ９の用量範囲で一般的に数
回に分けて従って１日当りｌ〜２００１ｎ９の全日用量
で投与することができる。使用量は病気の重さ、患者の
体重および当業者が認める他の因子によって焚化きせる
。

本発８ＡＫ使用するアズレン誘導体または生理学的に認
められる塩の化合物若しくは混合ｃｍ＜約０．２〜５０
０１！＋９）は生理学的に認められるベヒクル、担体、
賦形剤、結合剤、防合剤、防腐剤、安定剤、香味剤など
とともに一般にジめられた製剤実施に要求される単位用
量形態で混和きれる。これらの組成物または層剤におけ
る活性物質の没は指示された範囲の適当な用量が得られ
るようにする。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
薬剤は次に示すものである；トラガント、アツビプム、
；−ンスターチｔたはゼラチンのような結合剤；微晶性
セルロースのような賦形剤：＝−ンスターチ、前ゼラチ
ン化テンｆｙ、アルイン酸などのような膨化剤；ステア
リン酸マグネシクムのような潤滑剤；シ璽糖、乳糖また
はす、カリンのような甘味剤：ペパーミント、アカモノ
油またはチェリーのような香味剤、調剤単位形態がカブ
セルである場合には上記のタイプの材料にさらに油脂の
ような液状担体を含有することができる６種々の他の材
料は被覆剤としてまたは調剤単位の物理的形態を別な方
法で変化させるために存在させることができろ０例えば
碗剤はシェラ、り、砂糖またはその両方で被覆すること
ができる。シロ、ｆｔたはエリキシルは活性化合物、甘
味剤と、してシ冒糟、防腐剤としてメチルおよびｆａビ
ル／中２ペン、色素およびチェリーまたはオレンジ香味
のような香味剤を含有することができる。

注射のためのｍ劇組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどのよ
うな合成脂肪ベヒクルを溶解またはＷＡＰＡさせる通常
の調剤実施に従って処方することができる。緩衝剤、防
腐剤、酸化防止剤などが必要に応じて結合することがで
きる。

実施例 以下、実施例及び試験例によｐ本発明′ｆ！：詳細に説
明する。

実施例１．１−メトΦシカルゴニルー３−エチル−６−
イングロピルアズレン（１ン （０４−イソグロビルー７−ヨーＦ−トロポロン（８）
の合成 市販ヒノキチオール５０ｐ（０，３そルン、炭酸カリウ
ム８５り（０，６１モルンを水２３０ｄに溶解し氷冷し
た。これに沃素７７．３　Ｆと沃化カリウム８３．３Ｆ
を水２３０１／に溶解し滴下した。４時間攪拌後冨温−
夜放置した。再び氷冷し析出する結晶をＰ覗すると１０
０．１ｐの（８）のカリクム塩が得られた。収率１００
％ （→２−トシロキシー４−イソグロビル−７−１１−ド
ートロＩン（７）の合成 上記（８）１４５Ｆ（０，５モル）とトシルクロリド２
０９．６ｐ（１，１モル）ｔ−ア七トン２ノに懸濁し水
冷攪拌し九、−夜常温攪拌後、水冷下、ＩＮＫＯＨ溶液
をリドマス試歇紙でアルカリ性を呈するまで滴下した。

氷水５１に注いで析出する結晶をＰ別し、水洗乾燥する
と（７ンが２２２ｐ得られた。収率１００％。

（ハ）２−トノセキシー４−イソグロビルトａ／ン（６
）の合成 上記（７）３５．５！（０，０８モルンと酢酸ナトリウ
ム無水物９．８４７（０，１２モル）Ｌ−メタノール５
００ｍｌに溶解し５１　Ｐｄ−Ｃ１，５Ｐｉ’加、ｔテ
水ａｃ気流中接触還元した。２．１ｊの水素吸収後触媒
をＰ別し、メタノールを減圧留去した後、水２００１／
と攪拌し結晶を一過乾燥した。標題物質２２．６Ｐｔ−
得た。収率９ｇｑｋ。

に）３−メトキシカルがニル−６−イツグロビルー２Ｈ
−シクロヘプタ〔ｂ〕７ランー２〜オン（５）の合成２
−トシクキシー４−イソ！ａピルトロＩン（６ン４７７
．６り（１，５モル）とマロン酸ゾメチルエステル２９
７．２Ｆ（２，２５モルンヲメタノール６．５７と混合
し、−５℃に冷却した後予め用意した水酸化ナトリウム
ｓｏ、５ｐｔ−溶解したメタノール３８２ｄを滴下した
。５時間攪拌した後氷水７．３ｋＪＦＫ攪拌しながら注
いだ、濾過して標題物質３３９．１１ｔ−得た。収率９
１．８−。

（ホ）１−メトキシカルボニル−３−エチル−６−イツ
グロビルアズレン（１）の合成　　　。

ｎ−ブチルアルデヒド６１．５２（０，８５３そルンと
モルホリン６１．９ｐ（０，７１モル）を冷エタノール
４ＱＱＭｌに加え、災に（５）　６８Ｐ（０，２７６モ
ルンを加え８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、析
出する油状物をベンゼン４５０５！／に、溶解した。同
量の水で２回、ＩＮＨＣｊ４００ｍで３回、更に水４０
０１／で２回洗浄した。ベンゼン溶液を５００Ｐのアル
ミナに通し、溶出液ｔｍ縮すると標題物質５７．４　ｐ
（収率８１６２％〕が得られた。

ｎ−へキサンから再結晶すると紫色結晶５５Ｐか得られ
た。

夾Ｍ例２．　１−エト中シカルＩニルー３−エチル−〇
−イソノロビルアズレン（２） （０１−カルが中シー３−エチル−６−イツプロピルア
ズレン（３ンの合成 水改化カリウム３２８ＦＣ５，７５モル）ヲエタノール
２．６１および水０．４！に溶解した。１−メトキシカ
ルがニル体（１）２００ｐ（０，７８％ル）を加え５０
ＣＫて溶解後、油浴上２時間加熱還流した。水冷後氷水
６ｋｇに注ぎ濃塩酸４５０Ｍを滴下して−を２．０Ｋｖ
４整した。析出した結晶をＰ遇し、２．５１の水で洗浄
した。５５Ｃで加熱減圧乾燥すると標題物質（３）１８
８．６Ｆが得られた。収率９９．７−０融点１５４〜１
５５．５℃。

元素分析ｆｌｌ　：　Ｃ，７９，５７＊　：　Ｈ，７，
７０％：Ｃ１６Ｈ１ａ０２としての計算値、Ｃ、７９，
３１％：Ｈ，７，４９％１、Ｒ，スペクトル（ＫＢｒ錠
剤法〕口５ｓｏ−’（Ｃｏｏ）−ｅｘスペクトル：　２
４２（Ｍ　） （→ｌ−エトキシカカルエルー３−エチル−６−イング
ロビルアズレン（２）の合成 上記アズレンカルがン酸（３）４．８４ｐ（０，０２モ
ル）をベンゼン１００ＩＬＩＫＭ濁し、水冷下オキゾリ
ルクロリド２．８９　（０，０２モルフ１１−滴下した
。

室温で３時間撹拌し、再び氷冷した。エチルアルコール
１００Ｍ１を滴下した後、室温で２時間攪拌した。氷水
３００ｊ！７に注ぎベンゼン１００ｍで抽出した。ベン
ゼンＪｆ４を分離後、水で洗浄した。ベンゼン溶液を減
圧下濃縮しｎ−へキサンを加えるとエチルエステル（２
）４．５ｐが得られ九、収率８３．３俤、紫色結晶、融
点４８〜４９゜元素分析値：Ｃ８０，１０チ、　Ｈ８，
３０俤；Ｃｌ８Ｈ２２０２としての計算値、Ｃ７９，９
６％：　Ｈ８，２０チ１、Ｒ，ヌペクトＡ／　（ＫＢｒ
錠剤法）ｇ　１６８４（Ｃ＝Ｏンマススペクトルｔ　２
７０（Ｍ　ン 実！？１１３．　１−エト中シカルーニルー３−エチル
−６−イツグロピルアズレン（２ン（別法ンエタノール
１１に金属ナトリウム２３．ＦＣ１モル）を溶解し、１
−メトキシカルボニル−３−エチル−６−イツグロピル
アズレン（１）２５．６ｐ（０，１モルフを加えた。７
２時間常ａ＋＊拌後アルコールを減圧濃縮し、氷水１．
８　ｋＩＩ中に注いだ。

６Ｎ硫酸を滴下して声を２．０とじ九後、クロロホルム
８００ｄで抽出し念、クロロホルムを減圧留去し、ベン
ゼンに溶解し、シリカゲルクロマトに通すと、標題物質
（２）１８．７ｐが得られた。収高６９１６゜ １［例４．　１−エトキシカル−ニル−３−エチル−７
−イツグロビルアズレン（１３） （１０）　　　　　　　　　　（ｌυ （→１−カルメキシー３−エチル−７−イツグロビルア
ズレン（１１）の合成 １−／）＋シカルーニル−３−エチルーフーイソ′ｆロ
ビルアズレン（１０）１０　ｐＫ、水１０ｍおよびエタ
ノール１３０１／に水酸化カリウム１６．４！を溶解し
た液を加え２時間加＃１還流した。冷却後、反応液を氷
水３００！／に注ぎ、攪拌下に濃塩酸で酸性にした。析
出しな沈でんをろ取し、水で充分洗った後乾燥してｌ−
カルゲキシー３−エチルー７−イソ！ロビルアズレン（
１１）９．３２ｐを得た。収＊９８．６１．元素分析［
：　Ｃ，７９，５９：Ｈ，７，６８、Ｃ１４Ｈ１８０２
としての計算値ＩＣ，７９，３１：Ｈ，７，４９％　夏
、Ｒ，スペクトル（ＫＢｒ錠剤法ン：１６４０５１−’
（Ｃ＝Ｏ）、マススペクトル：　２４２（Ｍ　）。

（ロ）１−エトキシカル−ニル−３−エチル−７−イツ
グロビルアズレン（１３）の合成 ｌ−カルゴキシー３−エチル−７−イングロビルアズレ
ン（１１）１．２１Ｆをベンゼン２９Ｍ１に懸濁させ、
氷水で６℃に冷却攪拌した。これにオキした清液１に滴
下した。この＠［（６ｔｌ：）で３０分攪拌し、次いで
室温で１時間攪拌した。生成した酸りａリド（１２）ｔ
−単離することなく、反応液を水冷攪拌中のエタノール
２０１／に滴下し九、３０分この温度に保ち、次いで室
温で１時間攪拌した。

反応液を減圧下Ｋ１１ｌ縮乾固し、残渣を少量のベンゼ
ンに溶かして６Ｐのアル建ナカラムに通した。

次いで、シリカゲル６００Ｆを用いてカラムクロマトグ
ラフィーを行ないベンゼンで溶出した。ベンゼンを留出
し残渣をへキサンから？’！結晶して、標題化合物の暗
紫色結晶（１３）、　１．１３　Ｆを得た。

融点５８〜６０Ｃ１収率８３．６％、元素分析値：Ｃ，
８０，１２：Ｈ，８゜０４、Ｃｌ８Ｈ２２０２としての
計算値：Ｃ９７９，９６：Ｈ，８，２０９６，１，Ｒ，
スペクトル（ＫＢｒ　＠刑法ン：１６７９国　（ｃ＝ｏ
　）、マススペクトル３２７０（Ｍ”）実施例５．１−
イングロポキシカルー二ルー３−エチル−７−イツグロ
ピルアズレン （１１ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（１２）（イ）ｌ−イソグロＩキシカルボニル
ー３−エチル−７−イツデロピルアズレン（１４）（２
）合成１−カルがキシ−３−エチル−７−イソプロビル
アズレン（１１）１．２１Ｆを上記ｌ−エト中クシカル
−ニル−３−エチル７−イツグロビルアズレン（１３）
の合成に準じて酸クロリド（１２ンとした。

エタノールの代わりにイソグロノ４ノールを用い、同様
に反応を行ない処理して目的化合物、暗紫色結晶（１４
ン１．３４　Ｆを得た。ｍｐ６９〜７１＠　　収率９４
．２　＊、元素分析［：　Ｃ，８０，４６：Ｈ，８，４
６、Ｃ１９Ｈ２４０！としての計算値：　Ｃ、８０，２
４：　Ｈ、８，５１Ｊ！、Ｒ，スペクトル（ＫＢｒ錠剤
法）　：　１６８２ｍ　　（Ｃ−０）。

マススペクトル：２８４（Ｍ”） ５Ｉ！施例６．　１−イソｆセーキシカルゴニルー３−
エチル−６−イソ！ロピルアズレン （６）ｌ−イソグロホキシヵルメニルー３−エチル−６
−イツグロビルアズレン（１５）の合成ｌ−カルゴキシ
ー３−エチル−６−イツグロピルアズレン（３）１．４
５Ｆｋｌ−エトキシ力ルメ二ルー３−エチルー７−イソ
！ロピルアズレン（１３，）の合成に準じて酸クロリド
誘導体（４）にした。

）゛これｔ−＊陥することなくｌ−イソグロポキシヵル
′〆＝ルー　３−　ｘｆシル−７−イソグロビルアズレ
ン（１４）の合成に準じて反応を行ない処理して掬題化
合物の暗紫色油状物（１５）、１．４２りを得た。収率
８３．３１１．Ｒ，スイクト＆　（ＫＢｒ錠刑法）！　
１６８８ｃｌＲ（Ｃ＝Ｏ）、−ｆヌスベクトル＝２８４
（Ｍ　　） 実施例７．　１−メトキシカルがニル−３−エチル−５
−イング四ビルアズレン（２３） （１８）　Ｒ＝Ｈ （２の　　　　　　　　　　　　　　　　（２２）（イ
）ｌ−メトキシヵル〆ニル−７−イソグロビルアズレン
（１７）の合成： ３−メトキシカルがニル−５−インプロピル−２Ｈ−シ
クロヘグタ（ｂ）７２ンー２−オン（１６）流した０反
応液を室温まで冷却後、ジエチルアミンとアセトアルデ
ヒドを減圧下留去し、得られた残留物をベンゼンに溶解
した。ペンぜン溶液を充分く水洗した後、乾燥後溶媒を
留去し、目的化合物（１７）の粗生成物を得な、シリカ
ゲルカラム（ｘ２０ｐ）を用いカラムクロマトを行ない
ベンゼンで溶離される第１溶随部から、赤紫色油状物と
して目的化合物（１７）３．３９　ｆ　（７３，２１）
を得た。

（ロ）５−イングロビルアズレン（１９）の合成：水酸
化カリウム（１０，５ｐ）Ｋｌ’エタノール（８０ｄ）
と水（１５ｊｕ）の混合溶媒に溶解した溶液に化合物（
１７）（２，４３ｐ）を加え、油浴中で５０分間加熱、
還流した０反応液を室温まで冷却した後、水（４００１
１１／）に注ぎ、濃塩酸で酸性（−３）とし、析出した
沈殿をろ取、水洗、乾燥して１−カルがキシ−７−イソ
グロピルアズレン（１ｇ）２、１１１　（収率９２．３
％）ｌｋ得た。充分に乾燥し九で２時間加熱、還流した
０反応１１！！’（１−呈色まで冷却後、アルミナカラ
ムに通し、留出液から溶媒を留去して目的化合物（１９
）の粗生成物１．０２１を得た。この粗生成物をアルミ
ナカラム（２０Ｆ）Ｋかけ、ヘキサンで溶離し、青色油
状物として目的化合物（１９）７２５１ｆ（収率９１．
２％）を得た。

ぐ→１−アセチル−７−イングロビルアズレン（２０）
の合成： 水冷攪拌した化合物（１９）８．４ｉｐのジメチルアセ
トアミド（８０ゴン溶液に、別途調製したオキシ塩化リ
ン９２Ｐのジメチルアセトアミド７６ｄの溶液を４０分
を要して滴下した。加え終わってからさらに５時間室温
下で攪拌した後、ｔｙｉ、６液を水８００ｄに注ぎ、水
酸化カリクム水浴液で塩基性（ｐｉ−１１０）にし、ベ
ンゼンで５回抽出した。ベンゼン層を充分水洗、乾燥し
た。ベンゼン溶液から溶媒を留去して得られた油状物を
、シリカゲル（６５０ｐ）を用いカラムクロマトを行な
い、ぺ（２０）４．２９　Ｆ　（収−４１％ン（）ｌ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ）３，６０ｈＡＨｚ　）　ｅ　Ｈ−４：
８．２７　ｐｐｍ、　Ｊ就１０　、２１ｈ）Ｌ第４溶離
部から赤色結晶として１−アセチル−５−イソゾロピル
アズレン（２１ン３．５８ｐ（収率３４．１％　）　（
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、、　６０ＭＨｚ）　、　Ｈ−
４！　８．３０ｐｐｍ（ｄ　、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　Ｈ−
８：　９．７０　ｐｐｍ（ｄｍ、ＪｘｌＯＨｘ））を得
た。

に）１−エチル−７−イングロビルアズレン（２２）の
合成： 化合物（２０）１．９５２をジグリム（Ｄｉｇｌ）ｒｍ
・）１２０１／とエーテル１２０ゴの混合溶媒に溶解し
、氷冷攪拌下三７．化ホク素エチルエーテル一体（ＢＦ
、　Ｅｔｈｓｒａｔ＠）　２．１ｍ／１加えた。このよ
うにして￥１４製した溶液を水冷攪拌しておき、これに
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）　７００　”９
のジグリム８−の溶液を滴下した。３０分攪拌した後、
反応液を５チ水酸化カリクム水溶液に注ぎ、ヘキサンで
抽出した。ヘキナン層を水洗、乾燥後、溶媒を留される
第１溶離部から青色油状物として、目的化合物（２２）
（１，２８Ｆ、６５．６％）を得た。

（ホ）ｌ−メトキシカルボニル−４−エチル−５−イソ
ゾロピルアズレン（２３ンの合成： 化合物（２２）２．ＯＦの塩化メチレン（８０１／）溶
液に水冷攪拌下に、無水トリフルオロ酢酸３．１８りの
塩化メチレン（４０１１１）溶ｇ、を滴下、３時間攪拌
後、反応液を分液ロー）Ｋ移し、水洗、乾燥後、溶媒を
留去してトリフルオロアセチル体２．４２１（収＄８１
．４チンを得た。この化合物をさらにｎＨすることなく
、水酸化カリウム０．９Ｐのエタノール９Ｑｙ及び水１
０１１Ｉｌの混合溶媒に加え１時間３０分加熱、還流し
た。反応終了後反応液を水２００１１１１Ｋ注ぎ、Ｓ　
Ｎ　ＨＣｊを加えてｐ）ｉ３に調整後、析出した沈殿を
ろ取、水洗、乾燥してカルメン酸ｉ、　ｓ　ｏ　ｐ　（
収率９６Ｌ）ｔ−得た。

以上のようにして合成したカルメン酸をクロロ猛ルム３
０牡、メタノールｌＯ−の混合溶媒に溶解し、水冷下ジ
アゾメタンのエーテル溶ｇ、を加えメチル化し、生成物
をシリカゲル（１２０ＪＦ）ｋ用いカラムクロマトを行
ない、ベンゼンで！離される第２１１１１から赤紫色油
状物として目的化合物のエステル体（２３）１．９０２
（定量的収率ンを得た０元素分析値：　Ｃ，７９，８２
：　Ｈ、７，７３、Ｃ１７Ｈ２００２としての計算ｆｌ
［：　Ｃ，７９，６５：Ｈ、７，８６％！Ｒスペクトル
（ＣＨＣｊ、溶液）　：　１６７０ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏン
。

マススペクトル：２５６（Ｍ＋） 試験例　マウスにおける抗脂血効果 ＩＣＲ系２１日令雄性マウスを２日間市販飼料で飼育し
た後、１ｔｓコレステ党−ル言有、実験飼料で７日間飼
育し九、１！４ｗ期間中、給ｆＰｒ給水は不断給与とし
た。

実験飼料の組成は次のとおりである。

飼　　　　料　　　　　　百分率 しょｍ　　　　　　　　　　　　　５９．７９カゼイン
　　　　　　　　　２０．Ｏ ＣＩ紙粉木　　　　　　　　　４・Ｏ 建ネラル混合ｖ４．０ ピタンン混合ゼ　　　　　　１・０ 塩化コリン　　　　　　　　０．２ コレステロール　　　　　　１．０ Ｉ譬−五油　　　　　　　　　　５．０大豆油　　　　
　　　　　　　５．０ ビタンンＥ　　　　　　　　　　０．０１−２オリエン
タル帥母工業−製ハーパー氏配合を便用した。

実験飼料給与開始後、６日目と７日目に表ＩＫ示した投
与物ｔ−冑ゾンデによ！ｌｌ胃内強制経口投与した。

群分けは夷験胴料給与開始？＆６日目の第−回投与前に
行ない１群１０匹とした０体重は平均２１．２±１．２
ｐのものを用いた。！！験綱料給与開始後７日目の第二
回投与終了時より１６時間絶食させた。

絶食終了後、エーテル麻酔下で採血し常法により血清を
採取した。血液中の総コレステロール（酵素法ン、及び
ヘッダリン沈殿βリポ蛋白（比濁法）ｔ−日立７０６Ｄ
形自動分析装置でＭ定した。

拳投与物はアズレン鍔導体結晶を乳鉢で粉砕した後、０
．２５５６ＣＭＣ溶液に混合する。混合後、超音波処理
し、よく懸濁する。ｉた投与時にも再度粉砕し投与する
ようにする、 投与による総コレステロール値の変化は減少率で第３表
に示した。

本物質の投与により増体量に変化は認められず、剖検所
見にも特に異常は認められなかった。血清総コレステロ
ール筐は本発明品の投与によ９者るしく減少し、殊に少
量投与に於てもその効果が持続されている。

発明の効果 以上から明らかな如く、本発明の抗脂血剤は活性が大き
くかつ安全性も高く医薬産業上極めて有用である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアズレン誘導体を含有する抗脂血剤。 ただし、式中Ｒ＾１は炭素数１〜３のアルキル基を、Ｒ
   ＾２は炭素数１〜３０アルキル基を、Ｒ＾３は炭素数１
   〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、又は炭
   素数７〜１０のアラルキル基をそれぞれ表わす。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアズレン誘導体。 ただし、式中Ｒ＾１は炭素数１〜３のアルキル基を、Ｒ
   ＾２は炭素数１〜３のアルキル基を、Ｒ＾３は炭素数１
   〜６のアルキル基、炭素数６〜９のアリール基、又は炭
   素数７〜１０のアラルキル基を、それぞれ表わす。Ｒ＾
   ３かアズレン環の６又は７位に置換するイソプロピル基
   を表わす場合Ｒ＾１がメチル基を表わす誘導体を除く。