JPH08169823A - 糖尿病合併症治療用組成物 - Google Patents

糖尿病合併症治療用組成物

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JPH08169823A
JPH08169823A JP7160703A JP16070395A JPH08169823A JP H08169823 A JPH08169823 A JP H08169823A JP 7160703 A JP7160703 A JP 7160703A JP 16070395 A JP16070395 A JP 16070395A JP H08169823 A JPH08169823 A JP H08169823A
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デイビッド・フレデリック・ホロビン
Mary Cotter
コッター メアリ
Norman Cameron
キャメロン ノーマン
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 糖尿病併発症の治療に用いる組成物。 【構成】 真性糖尿病の長期併発症の治療（予防治療を
含む）および該治療（予防治療を含む）用医薬の調合に
おける６−脱飽和ｎ−６脂肪酸、特にγ−リノレン酸
（ＧＬＡ）、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）また
はアラキドン酸（ＡＡ）を、身体内のソルビトールの細
胞内レベルを減少させる医薬として許容される物質とと
もに用いる使用；前記物質の医薬組成物；ならびに６−
脱飽和ｎ−６脂肪酸（ＧＬＡまたはＤＧＬＡ以外）のア
スコルビン酸エステル自体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、真性糖尿病の長期併発
症の治療（予防治療を含む）および該治療（予防治療を
含む）用医薬の製造における６−脱飽和ｎ−６脂肪酸、
特にγ−リノレン酸（ＧＬＡ）、ジホモγ−リノレン酸
（ＤＧＬＡ）またはアラキドン酸（ＡＡ）を、身体内の
ソルビトールの細胞内レベルを減少させる医薬として許
容される物質とともに用いる使用；前記物質の医薬組成
物；ならびに６−脱飽和ｎ−６脂肪酸（ＧＬＡまたはＤ
ＧＬＡ以外）のアスコルビン酸エステルに関する。
【０００２】
【従来の技術と課題】真性糖尿病は、通常、インシュリ
ン依存型とインシュリン非依存型に分類される一般的な
疾患である。これら両方の型は食事で管理され、第一の
型はインシュリンと関連させ第二の型は各種の医薬を関
連させる。しかし、血糖の変化は通常まじめな患者と医
師によって合理的かつ充分に管理できるとはいえ、この
管理ではこの疾患の結果もたらされる多くの組織の長期
間の損傷を防止できない。その損傷には多くの形態があ
るが、主な種類は、眼の損傷（網膜症）、神経の損傷
（神経障害）、腎臓の損傷（腎障害）および心臓血管系
の損傷である。いくらかの患者は一つの系またはもう一
つの系の別個の損傷を起こすが、大部分の患者は２種以
上の損傷が同時に起こり、内在する機構が類似している
ことを示唆している。
【０００３】糖尿病の長期併発症として総合的に知られ
ているこれらの形態の疾患を軽減または予防する多くの
方法がある。本発明はこれらの方法のうちの二つに関連
している。一つの方法は、主要食品必須脂肪酸であるリ
ノレン酸の第一代謝産物であるγ−リノレン酸（ＧＬ
Ａ）（下記表１に示す系列の‘６−脱飽和ｎ−６ＥＦ
Ａ’の最初のもの）への変換の遮断で混乱する必須脂肪
酸（ＥＦＡ）の代謝に基づいている（この明細書では、
‘６−脱飽和ＥＦＡ’という用語は６−脱飽和のステッ
プを越えたＥＦＡを意味し、そのＥＦＡが６位に二重結
合を有することを必ずしも意味しない）。
【０００４】
【０００５】その結果、ジホモγ−リノレン酸（ＤＧＬ
Ａ）およびアラキドン酸（ＡＡ）を含むＧＬＡの代謝産
物のレベルは減少する。これらの代謝産物は、全組織中
の神経と細胞の膜の構造の重要な成分であり、かつプロ
スタグランジン類やジアシルグリセロール類のような細
胞信号系の前駆物質および成分であるので、これらの化
合物が不足すると損傷が起こる。特にＤＧＬＡ由来のプ
ロスタグランジンＥ1とアラキドン酸由来のプロスタシ
クリンが不足するが、この両者は多くの組織において微
小循環への血流を維持するのに不可欠の血管拡張剤であ
る。
【０００６】リノレン酸がＧＬＡへ正常に転換されると
糖尿病併発症は減退するので、ＧＬＡおよび／またはそ
の代謝産物のＤＧＬＡとＡＡによる治療は有益である。
糖尿病の動物の神経中のプロスタシクリンのレベルは減
少しているがＧＬＡによる治療によって回復することが
報告されている。もう一つの方法は、グルコース代謝産
物のソルビトールの身体内細胞内での過剰産生で起こる
損傷に基づいている。グルコースは酵素のアルドースレ
ダクターゼによってソルビトールに変換できるがこのス
テップはグルコースの濃度が正常な場合は非常にゆっく
りしているのでソルビトールの濃度は通常非常に低い。
これに対してグルコースの濃度が高いと転換が増大して
ソルビトールのレベルが高くなる。このようなレベルは
細胞に対して各種の作用があり、容積モル浸透圧濃度を
混乱させかつイノシトールサイクルを含む各種の細胞代
謝を混乱させる。これらの作用は糖尿病併発症の原因で
あることが示唆されている。これが事実であれば、イン
ヒビターを用いて該酵素を遮断するとかまたはソルビト
ールのレベルを減少させる物質をより広範囲に投与する
ことは糖尿病併発症の治療および／または予防に価値が
あるようである。このようなインヒビターすなわちアル
ドースレダクターゼインヒビターは多数の異なる製薬会
社で開発されている。
【０００７】さらに、最近の報告（Cunninghamら, J. A
m. Coll. Nutrition, 13巻４号，344〜350頁，1994年）
は、アスコルビン酸が、アルドースレダクターゼインヒ
ビター薬剤と同様に該酵素を強く阻害することを報告し
ている。治療法を研究する際に、我々はストレプトゾト
シン（膵臓のインシュリン分泌細胞を損傷する）を注射
して糖尿病にしたラットに起こる神経伝導の緩慢化を利
用して糖尿病のモデルを開発してきた。この緩慢な神経
伝導はインシュリンによる治療で正常化することができ
る。またこの状態は各種の形態のγ−リノレン酸による
治療または一連のアルドースレダクターゼインヒビター
による治療でも正常化することができる。
【０００８】我々は、ＧＬＡおよび酵素インヒビターの
両者による正常な神経伝導の回復を示す用量・反応曲線
を作成した。その実験の詳細は、各種の刊行物、例えば
N.E.Cameron, M.A.Corter および S.Robertson, "Diabe
tes"、50巻、 532〜539頁、1991年に記載されている。
特にラットは、ストレプトゾトシンで糖尿病にし次いで
６週間ＧＬＡもしくは他の脂肪酸で治療することなく保
持し、次いでその後２週間、該脂肪酸によって、試験中
の他の物質を使用もしくは使用せずに治療した。薬剤の
効果は、未治療の糖尿病グループと比べた伝導速度の回
復度で示す。
【０００９】
【課題を解決するための手段】我々は、ＧＬＡとアルド
ースレダクターゼインヒビター2D5522の作用間の相互作
用を研究した。最初の試験では、糖尿病モデルの伝導速
度が約５％改善されると予想される域値量で各活性物質
を投与した。これら二つの治療をともに行った場合、改
善はよくても付加的で改善度は10％のオーダーであると
予想していた。ところが、選択した精密な投与量による
いくつもの実験では実際の改善度は40〜80％の範囲内に
あり、予想値の1.５〜６倍であった。このことは全く予
想外の効果で治療上非常に重要であり、そして治療効力
が大きく増大し、同時に、現在使用されているより少な
い薬剤投与量で治療効果がえられるので副作用の危険が
少ないことが期待される。類似の試験結果が、第二のア
ルドースレダクターゼインヒビターのWAY 121509を使用
して得られた。
【００１０】さらに、アスコルベートをアルドースレダ
クターゼインヒビター（ＡＲＩ）のような薬剤の代わり
に用いると、多量の投与量に耐えられることがよく知ら
れその上アルコルビル−ＧＬＡなどのような単一化合物
の形態で非常に容易に使用できる天然物質を単独で使用
する大きな利点がある。図１は、メマツヨイグサ油（Ｅ
ＰＯ）、ジリノレオイル−モノγ−リノレノイル−グリ
セロール（ＤＬＭＧ）およびトリγ−リノレノイル−グ
リセロール（tri-ＧＬＡ）を含む各種の形態のＧＬＡの
用量・反応曲線である。この曲線は、ストレプトゾトシ
ン−糖尿病ラットの神経伝導速度の正常状態への回復率
を示す。この曲線は、ＧＬＡとして同じmg／kg／日の投
与量で投与した場合の、各種のＧＬＡ起源の効果を示
す。この図は各種の形態のＧＬＡが非常に類似した効果
を有していることを示している。
【００１１】図２は、８mg／kg／日のＧＬＡ、0.25mg／
kg／日の 2D5522 および0.２mg／kgWAY 121509を単独で
およびともに投与した場合の、正常動物と糖尿病動物の
神経伝導速度に対する効果を示す。2D5522は３',５' −
ジメチル−４' −ニトロメチル−スルホニル２−（２−
トリル）アセトアニリドであり、WAY 121509はスピロ
（イソキノリン−４（１Ｈ）, ３' −ピロリジン）−
１，２',３',５' −（２Ｈ）−テトロンである。これら
３種の化合物の上記投与量は単独で投与したとき神経伝
導の改善は小さかったが、2D5522またはWAY 121509をＧ
ＬＡとともに投与したときの効果は、これら化合物の単
なる付加的効果から予想できる効果よりはるかに大きか
った。
【００１２】図３は、ＧＬＡとアスコルビン酸を単独で
およびともに投与した場合、ならびに単一化合物のアス
コルビル−ＧＬＡを投与した場合の、坐骨神経の血流と
伝導速度に対する効果を示す。この場合、上記二つの化
合物をともに投与した場合の効果は付加的な効果とほと
んど同じであったがそれ自体価値がある。しかし、アス
コルビル−ＧＬＡを単独化合物として投与した場合の効
果は、ＧＬＡまたはアスコルビン酸を別個に投与した場
合の効果の合計、およびＧＬＡとアスコルビン酸をとも
に投与した場合の効果より明らかに優れた作用を有す
る。単一化合物のアスコルビル−ＧＬＡを投与すること
は、恐らくこの化合物はその分子の両成分を必要な部位
に同時に放出するので明らかに優れている。
【００１３】したがって本発明は、一態様で６−脱飽和
ｎ−６脂肪酸、特にＧＬＡ、ＤＧＬＡもしくはＡＡ、お
よび身体内のソルビトールの細胞内レベルを低下させる
特にアルドースレダクターゼインヒビターを含有する、
医薬として許容される組成物を提供するものである。好
ましいインヒビターは、アスコルベート自体またはその
塩もしくはエステルなどの誘導体のような結合形態であ
って特に脂肪酸のエステルの場合であるが、‘医薬’の
ＡＲＩも使用できる。
【００１４】他の態様で、本発明は、真性糖尿病の長期
併発症の治療（予防治療を含む）を行う際に、６−脱飽
和ｎ−６脂肪酸、特にＧＬＡ、ＤＧＬＡもしくはＡＡ
を、身体内のソルビトールの細胞内レベルを減少させる
医薬として許容される物質、特にアルドースレダクター
ゼインヒビターとともに用いる使用に関する。上記のア
スコルベートが好ましい。通常、活性物質はともに投与
される。しかし本発明には、該脂肪酸およびソルビトー
ルのレベルを減少させる物質を別々に投与するが、これ
らの化合物が身体内に有効量で同時に存在するように投
与することも含まれる。
【００１５】さらに別の態様で、本発明は、糖尿病の長
期併発症の治療（予防治療を含む）に用いる医薬の調合
であって、活性物質をともに用いる調合、または活性物
質の一方を用い、その医薬が他方の活性物質も投与する
が別々に投与する治療を行う場合の医薬である調合に関
する。さらに本発明は、新規化合物である６−脱飽和ｎ
−６脂肪酸（ＧＬＡもしくはＤＧＬＡを除く）のアスコ
ルビン酸エステル、特にアスコルビル−ＡＡおよび治療
に用いるアスコルビル−ＡＡを提供するものである。
【００１６】したがって、本発明は特に、好ましくはＧ
ＬＡ、ＤＧＬＡまたはＡＡから選択されるＥＦＡを、酵
素のアルドースレダクターゼを阻害できるかまたはより
一般的に身体内のソルビトールレベルを減少することが
できるアスコルベートまたは他の物質とともに組み合わ
せて投与することによる、糖尿病の併発症、特に限定さ
れないが神経障害、網膜症、腎障害および心臓血管疾患
の治療方法に関する。これらの活性物質は、ともに投与
される別個の調合物（もしくは別個に投与する場合は少
なくとも有効量が身体内に同時に存在する）で、または
混合した剤形で、いずれの場合も適切な形態で提供され
る。特にアスコルビル−ＧＬＡ、アスコルビル−ＤＧＬ
Ａまたはアスコルビル−ＡＡが使用される。形態はカプ
セル剤、錠剤、散剤、マイクロカプセル剤、乳剤、リポ
ソーム剤、ミセル剤などの、当該技術分野の当業者によ
く知られているすべての経口、経腸、非経口もしくは局
所用の適切な形態である。
【００１７】ＥＦＡの投与量は例えば１日当たり10mg〜
10ｇの範囲であり好ましくは100mg〜５g で非常に好ま
しくは 300mg〜２g である。そして一回服用剤形は上記
量またはその約量を含有している。アルドースリダクタ
ーゼインヒビターの投与量は、選択される物質に適切な
量であり、ここでは、すべての公知のこれら薬剤をカバ
ーする広範囲内での１日当たりの有効量であるが極端な
範囲のすなわち0.01〜100mg／kg／日が各薬剤に当ては
まるということではないとしかいえず、またグルコース
のソルビトールへの転換を減らす性能を有する物質はい
ずれも使用できるといえる。例はポナルリスタット（po
nalrestat)、トルリスタット(tolrestat) およびエパル
リスタット（epalrestat) でありすべて0.１〜20mg／kg
／日または70kg体重の成人について計算した対応する応
範囲の投与量である。アスコルベートの場合、と投与量
は例えばアスコルビル−ＧＬＡまたは他の結合形態のと
きアスコルビン酸として計算して、10mg〜５ｇ／日好ま
しくは50mg〜２ｇ／日である。
【００１８】ＥＦＡは、身体内でＥＦＡが利用可能ない
ずれの医薬として許容される形態でもよい。特に適切な
形態としては、アスコルビル−ＥＦＡ類以外に、モノ
−、ジ−およびトリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステ
ロールエステル、塩、アミド、および各種のタイプのリ
ン脂質があるが、医薬として許容される形態は除かな
い。天然のメマツヨイグサ油またはＤＬＭＧ（ジ−リノ
レオイル−モノ−γ−リノレノイル−グリセロール）の
含量を増大させたメマツヨイグサ油が特に便利であり、
あらゆる起源由来のＤＬＭＧも使用できる。ＥＦＡ由来
の脂肪族アルコールも使用できる。
【００１９】以下の実施例は、ＥＦＡと公知のアルドー
スリダクターゼインヒビターの医薬の組成物、ＥＦＡと
アスコルベートの組成物、および最後にアスコルベート
のＥＦＡエステルの製造によって本発明を例示してい
る。‘医薬’ＡＲＩも、適切な化学構造の場合、ＥＦＡ
との化合物として用いられ、その単一化合物は別個に投
与される二つの薬剤より好ましいであろう。
【００２０】
【実施例】実施例 アルドースレダクターゼインヒビター医薬の組
成物 多種類のアルドースレダクターゼインヒビター（ＡＲ
Ｉ）があり、そしてその他に多数発見される可能性があ
る。同様に異なる機構でソルビトールの産生を阻害する
医薬が発見されるであろう。以下に示すのは公知のＡＲ
Ｉを用いる配合物のいくつかの具体例である。
【００２１】１．300mg 錠剤で提供されるＡＲＩポナル
リスタットとともに投与される。トリグリセリド、遊離
脂肪酸、塩またはその他の形態のＧＬＡ、ＤＧＬＡまた
はＡＡを含有する400mg の硬質もしくは軟質のゼラチン
カプセル。ＥＦＡを２カプセルとポナルリスタットの１
錠を毎朝と毎夕服用する。 ２．ＡＲＩがトルリスタットで200mg 錠剤を１日に２回
服用する以外実施例１に同じ。
【００２２】３．ＡＲＩがエパルリスタットで150mg 錠
剤を１日に２回または100mg 錠剤を１日に３回服用する
こと以外実施例１に同じ。 ４．上記ＡＲＩの代わりに、ADN-138 (Ono社）、SNK-86
0 (Sanwa社）、M16209（Fuji社）、2D5522 (Zeneca社）
または WAY 121509 (Wyeth社）を使用する以外実施例１
に同じ。
【００２３】５．剤形がカプセル、錠剤、計量容器もし
くは当該技術分野の当業者に知られている他の適切な形
態、例えばマイクロカプセル剤、散剤、リポソーム剤、
逆リポソーム剤または経腸、経口、非経口または他の投
与経路用の形態であるにかかわらず、ＥＦＡとＡＲＩを
同じ剤形内で混合したことを除いて、実施例１〜４に同
じ。
【００２４】６．ＥＦＡを 200mg、 300mg、 500mg、 6
00mg、 800mgまたは１g のカプセル剤として調合し、１
日当たり合計 200mg〜３g の服用量で投与することを除
いて、実施例１〜４に同じ。実施例 アスコルベートの組成物 ７．実施例１〜６の場合と同じＧＬＡ、ＤＧＬＡまたは
ＡＡを、錠剤などの適切な配合物で１日当たり50mg〜２
g のアスコルビン酸とともに投与する。
【００２５】８．例えば下記のようにして合成したアス
コルビル−ＧＬＡ、またはアスコルビル−ＤＧＬＡもし
くはアスコルビル−ＡＡを対応して用いて、アスコルビ
ン酸の上記１日当たりの量で特に下記の形態のいずれか
で投与する。 （ａ）50、 100、 250、 500または750mg のアスコルビ
ル−ＧＬＡ、アスコルビル−ＤＧＬＡまたはアスコルビ
ル−ＡＡを単独または適当な賦形剤とともに含有する錠
剤。 （ｂ）ＧＬＡもしくはＤＧＬＡ、または一つ以上の部分
がＧＬＡもしくはＤＧＬＡから選択されているトリグリ
セリドで強化された遊離脂肪酸に溶解した、50、100、
250または500mg のアスコルビル−ＧＬＡ、アスコルビ
ル−ＤＧＬＡまたはアスコルビル−ＡＡを含有する硬質
もしくは軟質のゼラチンカプセル剤。 （ｃ）アスコルビル−ＧＬＡまたはアスコルビル−ＤＧ
ＬＡを経口、経腸または非経口で投与するのに用いる乳
剤、散剤、液剤、スラリー剤または溶液剤。例えば乳剤
は、卵のリン脂質またはエンバクのガラクトリピドのよ
うな適正な乳化剤を用いて製造し、アスコルビル−ＧＬ
Ａ、アスコルビル−ＤＧＬＡまたはアスコルビル−ＡＡ
を２〜30重量％含有する最終の乳剤が得られる。 （ｄ）アスコルビル−ＧＬＡ、アスコルビル−ＤＧＬＡ
またはアスコルビル−ＡＡを局所に塗布するのに用いる
軟膏、クリーム剤、ローション剤、シャンプーまたは他
の適正な配合物。
【００２６】実施例 アスコルビルＥＦＡ類の合成 ９．アスコルビル−ＧＬＡ 合成する際、まず塩化水素ガス（2.0ｇ）を, Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド（26.5ml）中に０℃にてバブルさ
せる。生成したスラリーに、アスコルビン酸（9.69ｇ）
を含有するジクロロメタン（13.25ml ）のスラリーに添
加し、その混合物を、溶液が得られるまで０℃で攪拌す
る。０℃にて窒素雰囲気下でその溶液に、２，２，２−
オクタデカ−６，９，12−トリエノイルクロリド（ＧＬ
Ａ酸クロリド） (14.8ｇ) を４時間かけて添加し、得ら
れた混合物を上記温度で18時間静置し次いで室温で１時
間静置する。０℃まで冷却し、酢酸エチル（200ml)と水
（100 ml）を添加し、次いでその混合物を１時間攪拌す
る。生成した有機層をブライン（５×100ml ）で洗浄
し、乾燥し（Na2SO4）、そして50℃／10mmHg 次に50℃
／0.1mm ／４時間蒸発させて、アスコルビン酸−６
〔（２，２，２）−オクタデカ−６，９，12−トリエノ
エート〕（18.25g、収率88％）を淡黄色ワックス状物と
して得る。
【００２７】10. アスコルビル−ＧＬＡ 乾燥塩化水素ガス（5.４量部、ｇ）を、無水ジメチルア
セトアミド（71.25量部、ml）および乾燥ジクロロメタ
ン（40量部、ml）の混合物に攪拌しながら−２〜２℃で
通過させる。この混合物にアスコルビン酸（26.05量
部、ｇ）を添加し、得られた混合物を、透明な溶液が得
られるまで攪拌する。−２〜２℃にて４〜５時間かけて
２，２，２−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルク
ロリド（γ−リノレノイルクロリド）（39.6量部、ｇ）
を窒素雰囲気下滴下して加え、さらに１〜２時間攪拌し
た後、得られた混合物を−２〜２℃にて20〜24時間静置
させる。次にジクロロメタンを減圧（25〜30℃／20〜30
mb) で除き、生成したスラジに攪拌しながら水（250量
部、ml）を加える。飽和ブライン（250量部、ml）を添
加し、その混合物を窒素雰囲気下10〜15分間激しく攪拌
する。10〜15分間静置した後、生成物が半固体の上面層
として分離する。水性層を除き、水とブラインによる上
記の処理をさらに４回繰り返す。次に生成物を酢酸エチ
ル（250量部、ml）に溶解し、水で抽出し（２×50量
部、ml）、次いで乾燥する（無水硫酸ナトリウム）。酢
酸エチルを減圧（35〜40℃／20〜30mb) で除き、残留物
をエタノール（250量部、ml）に溶解する。エタノール
を減圧（35〜40℃／20〜30mb次に70〜75℃／0.１〜0.５
mb／５時間）で除いて、アスコルビン酸−６−（２，
２，２−オクタデカ−６，９，12−トリエノエート）す
なわちアスコルビル−ＧＬＡを淡黄色ワックス状物とし
て得る。
【００２８】11．アスコルビル−ＤＧＬＡ 類似の方法で行うが、γ−リノレノイルクロリドの代わ
りに当量の２，２，２−エイコサ−８，11，14−トリエ
ノイルクロリド（ジホモ−γ−リノレノイルクロリド）
を用いることによって、アスコルビン酸−６−（２，
２，２−エイコサ−８，11，14−トリエノエート）すな
わちアスコルビル−ＤＧＬＡを淡黄色ワックス状物とし
て得る。
【００２９】12. アスコルビル−ＡＡ 類似の方法で行うが、γ−リノレノイルクロリドの代わ
りに当量の２，２，２，２−エイコサ−５，８，11，14
−テトラエノイルクロリド（アラキドニルクロリド）を
用いて、アスコルビン酸−６−（２，２，２，２−エイ
コサ−５，８，11，14−テトラエノエート）すなわちア
スコルビル−ＡＡを淡黄色ワックス状物として得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】各種の形態のＧＬＡの用量・反応曲線である。
【図２】所定投与量のＧＬＡとアルドースレダクターゼ
インヒビターを単独もしくはともに投与した場合の正常
および糖尿病の動物の神経伝導速度に対する効果を示す
グラフである。
【図３】ＧＬＡとアスコルビン酸を単独もしくはともに
投与した場合および単一化合物のアスコルビル−ＧＬＡ
を投与した場合の坐骨神経の血流と伝導速度に対する効
果を示すグラフである。
フロントページの続き (72)発明者 デイビッド・フレデリック・ホロビン 英国、イングランド、サリー ジー・ユー １ １ビー・エイ、ギルドホード、ウッド ブリッジ・メドウズ、エフアモル・ハウス （番地なし）、スコシア・ファーマシュー ティカルズ・リミテッド内 (72)発明者 メアリ コッター 英国、イングランド、サリー ジー・ユー １ １ビー・エイ、ギルドホード、ウッド ブリッジ・メドウズ、エフアモル・ハウス （番地なし）、スコシア・ファーマシュー ティカルズ・リミテッド内 (72)発明者 ノーマン キャメロン 英国、イングランド、サリー ジー・ユー １ １ビー・エイ、ギルドホード、ウッド ブリッジ・メドウズ、エフアモル・ハウス （番地なし）、スコシア・ファーマシュー ティカルズ・リミテッド内

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ６−脱飽和ｎ−６脂肪酸、特にγ−リノ
    レン酸（ＧＬＡ）、ジホモγ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）
    またはアラキドン酸（ＡＡ）、および身体内のソルビト
    ールの細胞内レベルを減少させる物質、特にアルドース
    レダクターゼインヒビターを含有する、医薬として許容
    される組成物。
  2. 【請求項２】 インヒビターがアスコルベート自体また
    は結合形態のアスコルベートである請求項１記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】 アルコルベートがアスコルビル−ＥＦ
    Ａ、特にアスコルビル−ＧＬＡ、アスコルビル−ＤＧＬ
    ＡまたはアスコルビルＡＡである請求項２記載の組成
    物。
  4. 【請求項４】 真性糖尿病の長期合併症の治療（予防治
    療を含む）における、６−脱飽和ｎ−６脂肪酸、特にＧ
    ＬＡ、ＤＧＬＡまたはＡＡを、身体内のソルビトールの
    細胞内レベルを減少させる医薬として許容される物質、
    特にアルドースレダクターゼインヒビターとともに用い
    る使用。
  5. 【請求項５】 請求項４記載の治療における、アスコル
    ベート自体または結合形のアスコルベート特に脂肪酸と
    のエステルのインヒビターとしての使用。
  6. 【請求項６】 請求項４記載の治療における、アスコル
    ビル−ＥＦＡ、特にアスコルビル−ＧＬＡ、アスコルビ
    ル−ＤＧＬＡまたはアスコルビル−ＡＡとしてのアスコ
    ルベートの使用。
  7. 【請求項７】 請求項４，５または６に記載の治療にお
    ける、脂肪酸およびソルビトールのレベルを減少させる
    物質の有効量を身体内に同時に存在させるように上記両
    方の物質を別個に投与する投与。
  8. 【請求項８】 真性糖尿病の長期合併症の治療（予防治
    療を含む）に用いる医薬の調合における、 ａ）６−脱飽和ｎ−６脂肪酸、特にＧＬＡ、ＤＧＬＡま
    たはＡＡを、身体内のソルビトールの細胞内レベルを減
    少させる医薬として許容される物質、特にアルドースレ
    ダクターゼインヒビターとともに前記医薬に用いる使
    用； ｂ）前記医薬の投与を、ソルビトールの細胞内レベルを
    低下させる前記物質を別の組成物として投与するのとと
    もに行うときに前記ｎ−６脂肪酸を前記医薬に用いる使
    用；または ｃ）前記医薬の投与を、前記脂肪酸を別の組成物として
    投与するのとともに行うときにソルビトールの細胞内レ
    ベルを低下させる前記物質を前記医薬に用いる使用。
  9. 【請求項９】 ソルビトールの細胞内レベルを減少させ
    る物質がアスコルベート自体または結合形態のアスコル
    ベートである請求項８記載の使用。
  10. 【請求項１０】 アスコルベートが、アスコルビル−Ｅ
    ＦＡ、特にアスコルビル−ＧＬＡ、アルコルビル−ＤＧ
    ＬＡまたはアスコルビル−ＡＡである請求項９記載の使
    用。
  11. 【請求項１１】 ６−脱飽和ｎ−６必須脂肪酸（ＧＬＡ
    もしくはＤＧＬＡ以外）のアスコルビン酸エステルであ
    るアスコルビル−ＡＡ。
  12. 【請求項１２】 治療に用いる際の６−脱飽和ｎ−６必
    須脂肪酸（ＧＬＡもしくはＤＧＬＡ以外）のアスコルビ
    ン酸エステル、特に治療に用いるときのアスコルビル−
    ＡＡ。
  13. 【請求項１３】 ６−脱飽和ｎ−６必須脂肪酸、特にＧ
    ＬＡ、ＤＧＬＡまたはＡＡおよびアスコルベートが、別
    個になっているかまたは混合されている、真性糖尿病の
    長期併発症を改善するのに有効な医薬として許容される
    組成物。
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JP2006056795A (ja) * 2004-08-18 2006-03-02 Suntory Ltd ６−ｏ−ｐｕｆａアスコルビン酸エステルを含有する皮膚化粧料並びに飲食品

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