JPH0822814B2 - 生物分解性眼移植物 - Google Patents

生物分解性眼移植物

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JPH0822814B2
JPH0822814B2 JP63322223A JP32222388A JPH0822814B2 JP H0822814 B2 JPH0822814 B2 JP H0822814B2 JP 63322223 A JP63322223 A JP 63322223A JP 32222388 A JP32222388 A JP 32222388A JP H0822814 B2 JPH0822814 B2 JP H0822814B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 眼の病気の治療のために、生物分解性のマイクロカプ
セル化された移植体を提供する。
〔従来の技術〕
眼は基本的には生涯を通じて最も重要な器官の一つで
ある。老齢化、病気および視覚に悪影響を及ぼす可能性
のある他の要因のために、眼の健康を維持することは極
めて重要になる。盲目の主要な原因は眼の病気の治療に
おいて薬物または治療約を眼に導入することが出来ない
ことである。正確な機構または理由は知られていない
が、（血液脳関門に類似の）血液眼関門が重要な要因と
なり得ることは確かである。他方、薬物を眼に注射する
ときには、薬物は速やかに洗い出されまたは眼の内部か
ら一般循環へと放出される。治療的観点からは、これに
よって治療が極めて困難であり、薬物をまったく投与し
ないに等しいこともある。薬物を眼に投与することが本
来的に困難であるため、眼の病気の有効な医療治療はま
ったく不十分である。
眼の病気の多くのその原因が現在では確認されてお
り、治療のための適当な適用法が用いることができれば
その多くは治療を行うことができるので、前記の問題の
解決が一層必要とされている。それ故、現在の治療法式
の限界を取り除く治療法を開発することに大きな関心が
寄せられている。
一方または両方の眼房に直接に薬物を導入することは
かなりの抵抗があった。薬物の分布、放出の速度、眼の
成分への結合、細胞による濃厚化、速やかな減少および
／または不活性化等に関して多くの不確実な点があるた
めに、直接導入の効力を得ようとする勇気が起こらない
のである。
ヘラー（Heller）（１）は、「制御された薬物輸送に
おける生物分解性ポリマー」、治療薬担体系ににおける
CRC評論、１巻、CRCプレス・ボカ・ラートン、フロリ
ダ、1987年、39〜90頁に、制御された薬物の輸送のため
のカプセル化を記載している。ヘラー（Heller）（２）
は、「医学と薬学におけるハイドロゲル」、エヌ・エイ
・ペペス（N.A.Peppes）監修、III巻、CRCプレス、ボカ
・ラートン、フロリダ、1987年、137〜149頁に、生物腐
蝕性ポリマーを記載しているので参照されたい。ヘラー
（Heller）、J.of Controlled Release、1985年，2,167
−177;レオング（Leong）らは、Biomaterials、1985
年，7,364−371にポリ無水物微小球を記載している。ジ
ャッカニクス（Jackanics）ら、Contraception,1973
年，8,227;ヨーレス（Yolles）ら、「生物活性を有する
薬剤の制御された放出」、タンクァリー（Tanquary）ら
監修、プレナム・プレス・ニュー・ヨーク、ニュー・ヨ
ーク、1974年、３章；リウ（Liu）ら、Opthamology,198
7年,94,1155−1159およびそれに引用された文献は、眼
の病気の治療にリポソームをガラス体内に使用する研究
を報告している。カットライト（Cutright）らの、Oral
Surgery,Oral Medicine,and Oral Pathology,1974年，
37,142およびシンドラー（Shindler）ら、Contemporary
Topics in Polymer Science,1977年，2,251−289も参
照されたい。アンダーソン（Anderson）ら、Contracept
ion,1976年，13,375およびミラー（Miller）ら、J.Biom
ed,Materials Res.,1977年，11,711は、ポリ（d1−酪
酸）の各種特性を記載している。興味ある特許明細書と
しては、次のものがある。第3,416,530号、第3,626,940
号、第3,828,777号、第3,870,791号、第3,916,899号、
第3,944,064号、第3,962,414号、第4,001,388号、第4,0
52,505号、第4,057,619号、第4,164,559号、第4,179,49
7号、第4,186,184号、第4,190,642号、第4,190,642号、
第2,281,654号、第4,303,637号、第4,304,765号、第4,3
04,767号、第4,439,198号、第4,452,776号、第4,474,75
1号、第4,613,330号および第4,617,186号明細書。
下記の書籍は、リポソームの薬物担体としての使用に
ついて記載している。パパハジョポラス（Papahadjopou
lous）,1987年，The Annals of the New York Academy
of Science、308巻、およびグレゴレアズ（Gregoriade
s）とアリソン（Allison）,1980年、「生物学的系にお
けるリポソーム」ジョン・ウィーリー・アンド・サン
ズ。レーザーマン（Leserman）ら、Nature,1981年，29
3,226−228;バルベット（Barbet）ら、Supramol.Struc
t.Cell Bio.Chem.,1981年,243−258;ハース（Heath）
ら、Science,1980年，210,539−541。
リポソームの調製は、スゾカ（Szoka）とパパハジョ
ポラス（Papahadjopoulous），Proc.Natl.Acad.Sci.US
A,1978年，75,145−149に開示されている。
〔課題を解決するための手段〕
生物混和性、特に生物分解性で、薬物を含有しマイク
ロカプセル化された移植体を前および／または後眼房へ
導入して、薬物の治療上有効量を提供して眼の状態を治
療する。マイクロカプセルはポリマー、詳細にはポリエ
ステル、エーテルまたはリポソームであってもよく、そ
れぞれの場合に薬物は、眼房に導入された際の即座の放
出に対するバリヤーによって取り囲まれている。
徐放性の薬物を含有するマイクロカプセルを前および
／または後眼房に直接に導入することによって、眼の状
態、病気および異常を治療する。マイクロカプセルは、
１種類以上の薬物を含み、長時間にわたって治療上有効
な投与量でガラス体液中に放出されるように処方されて
いる。この方法では、マイクロカプセルから放出されて
前眼房に入った薬物は、角膜、眼房水、小柱網、虹彩、
水晶体および前眼房における関連構造に到達する。後眼
房に導入されたマイクロカプセルは眼房のガラス体中に
拡散し、（10種類の異なる層からなる）全網膜、脈絡膜
および反対側の強膜中へと拡散する。したがって、薬物
は、これを必要とする部位で利用可能になり且つ速やか
に希釈されてしまうこと無く、または眼において有効な
水準を達成するには患者に極めて高水準の薬物を投与す
る必要がある全身性服用の場合とは異なり、有効投与量
に保持される。薬物がリポソームにカプセル化される場
合には、濃厚な投与量の薬物を眼の中に送り、一層効果
的で毒性の少ない治療を行うことができる。
カプセルの主な要素はポリマー性または脂質カプセル
化剤である。組成物は生物適合性、好ましくは生物分解
性である。
大くの場合は、ポリマー性組成物は有機エステルまた
はエーテルであり、分解されると、モノマーを含む生理
学的に許容される分解生成物を生じる。無水物、アミ
ド、オルトエステル等を、単独または他のモノマーと組
み合わせて使用してもよい。ポリマーは付加重合体また
は縮合重合体、特に縮合重合体であることができる。ポ
リマーは架橋していても架橋していないものでもよく、
通常は僅かに架橋した程度のもの以下であり、一般的に
は５％未満であり、通常は１％未満である。大くの場
合、ポリマーは炭素および水素のほかに酸素及び窒素、
特に酸素を含む。酸素は、オキシ、例えばヒドロキシま
たはエーテルとして、またはカルボニル、例えばカルボ
ン酸エステルのような非オキソカルボニル等として存在
してもよい。窒素は、アミド、シアノおよびアミノとし
て存在してもよい。ヘラー（Heller）（１）（前記文
献）に記載のポリマーを用いてもよく、その開示内容は
具体的には前記文献を参照されたい。
ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマーであってホモ
ポリマーまたはコポリマー、及び多糖類が特に興味があ
る。興味あるポリエステルには、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、
ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトンのポリ
マーおよびそれらの組み合わせがある。Ｌ−ラクテート
を用いると、徐腐蝕性ポリマーが得られるが、ラクテー
トラセミ化合物では腐蝕は実質的に高まる。
多糖類にはアルギン酸カルシウムおよび官能化セルロ
ース、特に水に不溶性で分子量が約5kD〜500kDであるこ
とを特徴とするカルボキシメチルセルロースエステルな
どがある。他の興味あるポリマーには、ポリビニルアル
コール、エステルおよびエーテルであって生物適合性で
且つ生物分解性でも有り得るものがある。大抵は、ポリ
マーの特徴は生物適合性、薬物との適合性、カプセル化
の容易さ、生理学的環境における半減期が少なくとも６
時間、好ましくは１日より長く、ガラス体の粘度が余り
高くならず、水に不溶性であることなどである。
脂質カプセル化剤では、薬物に対して比較的耐漏洩性
である水晶体胞の内腔中に薬物を導入することができ
る。リポソームの性質は広範囲に変化することができ、
各種の脂質を用いてリポソームを形成する。タンパクま
たは他の非脂質化合物がリポソーム膜に結合して、リポ
ソームの性状に影響することもある。タンパク性化合物
が存在しないときには、酸性のリン脂質が少なくとも少
量存在することが望ましく、タンパク質物質が存在する
ときには、リポソームは実質的に中性であることが望ま
しい。
リポソームの調製に用いられる脂質には、ホスファチ
ド化合物、例えばホスファチジルコリン（PC）、ホスフ
ァチジルセリン（PS）およびホスファチジルエタノール
アミン（PE）、スフィンゴ脂質、セレブロシド、ガング
リオシド、ステロイド、例えばコレステロール等があ
る。リポソームは約10〜50％のステロイドを有し、残り
が主として脂肪族酸および有機および無機酸のエステル
であることが望ましい。少量の他の種類の脂質物質が存
在してもよく、一般的には約10モル％未満であり、通常
は約５モル％未満である。
マイクロカプセル化粒子を形成する生物分解性ポリマ
ーは酵素的または加水分解的に不安定化しやすいことが
望ましい。水溶性ポリマーは、加水分解性または生物分
解性の不安定な架橋材料で架橋して、有用な水不溶性の
ポリマーを提供することもできる。安定性の程度は、モ
ノマーの選定、ホモポリマーとコポリマーのどちらを用
いるか、ポリマーを各種の層として用いることができま
たは混合することができる場合にポリマーの混合物を用
いることによって、広範囲に変動することができる。
生物分解性ポリマー、特に生分解性が比較的遅いポリ
マーを用いることによって、薬物の放出速度は粒子の破
壊よりはむしろ周囲膜または一体式ポリマー構造によっ
て主として制御性される拡散である。大くの場合、選択
される粒子の寿命は投与の所望な間隔に少なくとも等し
く、好ましくは所望な投与間隔の少なくとも二倍であ
り、所望な投与間隔の５〜10杯の寿命を有していてもよ
い。投与の間隔は通常は少なくとも３日間であり、更に
普通には少なくとも７日間であり、一般的には少なくと
も約15日間であり、20日間以上であってもよい。
粒子は組成および物理的特性に就いて実質的に均質で
あってもまたは不均質であってもよい。すなわち、中心
が一つの物質からなり且つ表面が同じまたは異なる種類
の組成の１又は複数の層を有し、それらの層が架橋し、
異なる分子量のものであったり、または異なる密度また
は多孔性等を有するものであるような粒子を調製するこ
とができる。例えば、中心をポリラクテート−ポリグリ
コレートコポリマーでコーティングしたラクテートとし
て、初期分解速度を高めるようにすることができた。用
いられるラクテート対グリコレートのおよその比率は、
約1:0〜１の範囲にある。また、中心をポリラクテート
でコーティングしたポリビニルアルコールとして、ポリ
ラクテートの分解時に中心が溶解して速やかに眼から流
れ出してしまうようにすることもできた。
徐放性が望ましい任意の薬理活性を有する薬剤を用い
てもよい。薬物をガラス体に十分に可溶性にして薬理学
的に有効な投与量で存在するようにすることが望まし
い。用いられる薬剤は、米国特許第4,474,451号明細書
カラム４〜６および第4,327,725号明細書カラム７〜８
行目に記載されており、詳細はこれらの文献を参照され
たい。
特に興味深い薬物は、ヒドロコルチゾン（５〜20μg/
1血漿水準）、ゲンタマイシン（６〜10μg/ml血清）、
５−フルオロウラシル（約30mg/kg体重、血清中）、ソ
ルビニル、IL−２、TNF、ファカン（Phakan）−ａ（グ
ルタチオンの一成分）、チオラ−チオプロニン、ベンダ
ザック、アセチルサリチル酸、トリフルオロチミジン、
インターフェロン（α、βおよびγ）、免疫モジュレー
ター、例えばリンホカイン、モノカイン、および成長因
子等を含む。
他の興味深い薬物は、抗緑内障剤、例えばチモロール
マレエート、ベータキソロールおよびメチプラノロール
のようなβ−遮断薬；ピロカルピン、アセチルコリン塩
酸、イソフルロフェート、デマカリウムブロミド、エコ
チオフェートヨーダイド、ホスホリンヨーダイド、カル
バコールやフィソスチジミンのようなマイトティックス
（mitotics）；ジピベフリン塩酸のようなエピネフリン
および塩；およびジクロルフェンアミド、アセタゾール
アミドおよびメタゾールアミド；アルドースレダクター
ゼ阻害剤、例えばトルレスタット、リシノプリル、エナ
ラプリルおよびスタチルのような抗白内障および抗糖尿
病性網膜症薬；上記以外のチオール架橋剤；抗癌剤レチ
ン酸、メトトレキセート、アドリアマイシン、ブレオマ
イシン、トリアムシノロン、マイトマイシン、シスープ
ラチナム、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノ
マイシン−Ｄ、アラ−Ｃ、ビサントレン、CCNU、活性化
サイトキサン、DTIC、HMM、メルファラン、ミトラマイ
シン、プロカルバジン、VM26、VP16およびタモキシフェ
ン；上記以外の免疫モジュレーター；血栓防止剤、例え
ば組織プラスミノーゲン活性剤、ウロキナーゼおよびス
トレプトキナーゼ；スーパーオキシドジアムターゼのよ
うな組織損傷防止剤；タンパクおよび核酸、例えばモノ
ーおよびポリクローン抗体、酵素、タンパクホルモンお
よび遺伝子、遺伝子フラグメントおよびプラスミド；ス
テロイド、特に抗炎症性または抗線維剤、例えばコルチ
ゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニソ
ン、デキサメタゾン、プロゲステロン様化合物、メドリ
ゾン（HMS）およびフルオロメトロン；非ステロイド性
抗炎症薬、例えばケトロラックトロメタミン、ジクロフ
ェナックナトリウムおよびスプロフェン；抗生物質、例
えばロリジン（セファロリジン）、クロラムフェニコー
ル、クリンダマイシン、アミカシン、トブラマイシン、
メチシリン、リンコマイシン、オキシシリン、ペニシリ
ン、アンフォテリシンＢ、ポリミキシンＢ、セファロス
ポリン類、アンピシリン、バシトラシン、カーベニシリ
ン、セフォロシン、コリスチン、エリスロマイシン、ス
トレプトマイシン、ネオマイシン、スルフアセトアミ
ド、バンコマイシン、硝酸銀、スルフイソオキサゾール
ジオールアミンおよびテトラサイフリン；抗ウイルス剤
を包含する他の抗病原剤、例えばイドクスウリジン、ト
リフルオロウリジン、ビダラビン（アデニンアラビノシ
ド）、アシクロビル（アシクログアノシン）、ピリメタ
ミン、トリスルファピリミジン−２、クリンダマイシ
ン、ニスタチン、フルシトシン、ナタマイシン、ミコナ
ゾールおよびピペリジン誘導体、例えばジエチルカルバ
マジン；調節麻痺性および散瞳剤、例えばアトロピン、
シクロゲル、スコポラミン、ホマトロピンおよびミドリ
アシル化がある。
他の薬剤には、抗コリン作用薬、抗凝結薬、抗線維溶
解剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗毒素、キレー
ト剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓崩壊剤、ビタミン、
塩、脱感作剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝物
および抗アレルギー剤がある。
カプセルで用いられる薬物の量は、必要な有効投与量
および放出速度によって広範囲に変動する。通常は、薬
物はマイクロカプセルの約１〜80、更に普通には20〜40
重量％である。
他の薬剤を、様々な目的のための処方に用いることが
できる。薬剤のほかに、緩衝剤および防腐剤を用いるこ
ともできる。水溶性防腐剤には、重亜硫酸ナトリウム、
チオ硫酸ナトリウム、アスコルベート、ベンザルコニウ
ムクロリド、クロロブタノール、チメロザール、ホウ酸
フェニル水銀、パラベン、ベンジルアルコールおよびフ
ェニルエタノールがある。これらの薬剤は0.001〜５重
量％、好ましくは0.01〜２重量％の量で存在することが
できる。好適な水溶性緩衝剤は、アルカリまたはアルカ
リ土類炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ
酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩等、例えばリン酸、クエン酸、
ホウ酸、酢酸、重炭酸および炭酸ナトリウムがある。こ
れらの薬剤は、系のpHを２〜９、好ましくは４〜８に維
持するのに十分な量で存在することができる。緩衝剤と
しては、全組成物の重量に対して重量で５％でもよい。
粒子は狭いまたは広い範囲の粒度のものであってもよ
く、通常は300μｍを超過せず、18ゲージの針で投与す
ることが出来るものでよい。通常は、粒子範囲は平均粒
度の約200％を超えて異なるものではなく、更に普通に
は、約100％を超過しない。平均粒度は、通常は５μｍ
〜2mmの範囲であり、更に普通には10μｍ〜1mmの範囲に
ある。場合によっては、平均直径が１〜2mmの範囲の粒
子を選択して大きな貯蔵部を提供するようにするが、他
の場合には粒子の平均直径は約25〜500μｍの範囲であ
って小さな貯蔵部を提供するようになる。粒子の粒度を
用いて、放出速度、治療期間および眼の中の薬物濃度を
制御することができる。ある状況では、同じまたは異な
る種類の薬剤を用いて、粒子の混合物を使用することが
できる。この方法では、単回投与で薬物治療の経路を達
成することができ、放出のパターンを大幅に変化させる
こともできる。
各種の技法を用いてカプセル化された薬物を製造する
ことができる。有用な技法には、溶媒蒸発法、相分離
法、界面法等がある。
ポリマーでカプセル化された薬物の調製では、大抵の
場合には溶媒蒸発法が用いられる。このため、予備成形
した速度調節ポリマーをクロロホルム、塩化メチレンま
たはベンゼンのような揮発性で実質的に水不混和性の溶
媒に溶解する。時には、水不混和性溶媒を、少量の水混
和性の有機補助溶媒、特に酸素化された溶媒、例えばメ
タノール、エタノール等で改質する。通常は、水混和性
の有機補助溶媒は、約40容積％未満であり、普通は約25
容積％未満である。次に、このポリマー−溶媒溶液に薬
剤を加えることができる。薬物の性状によっては、薬物
を粘稠なポリマー−溶媒混合物に分散させたりまたは薬
剤を微粉化して微細な粉末、通常は約1mm未満、普通は
約0.5mm未満であって、約0.5μｍ以下であることもでき
る超微小粉末を得ることができる場合には薬剤粒子の固
形物分散物とすることができる。
媒質中に用いられるポリマーの量は、所望な粒度、追
加のコーティング剤を加えるかどうか、溶液の粘度、ポ
リマーの溶解度等によって変化する。通常は、ポリマー
の濃度は10〜80重量％の範囲である。薬剤対ポリマーの
比率は所望な放出速度によって変わり、一般的にはポリ
マーの１〜80重量％の範囲で変化する。
前記において得られた分散物または溶液を、水と保護
コロイドでもよい分散剤とからなる撹拌した水性溶液に
素早く加える。高分子分散剤として特に興味深いもの
は、ポリ（ビニルアルコール）のような化合物またはス
パン洗剤のような非イオン性洗剤である。
有機層の容積は水性層よりも小さく、通常は有機層対
水性層の容積比は約1:1〜103であり、水中油エマルショ
ンが生成する。撹拌速度を選択して適当な液滴の大きさ
を生成させ、次の段階を通じて撹拌を継続する。
第三の段階では、微小カプセル化容器を閉じて中程度
の真空を系に適用して、揮発性有機溶媒を蒸発させる。
溶媒を急速に蒸発させると、マイクロカプセル壁に気泡
やブローホールが生じるので、徐々に蒸発させるべきで
ある。蒸発速度は、文献に報告された経験を用いて、経
験的に決定することができる。通常は真空は約３〜10mm
Hgの範囲である。蒸発が完了した後、生成するマイクロ
カプセルを遠心分離し、水で完全に洗浄し、（例えば濾
過によって）集め、水を除去する。通常は、マイクロカ
プセルを篩を用いて二次分割して、所望な直径の粒度範
囲の粒子を単離する。
工程は、通常は室温で行うことができるが、具体的な
状況では冷却または加熱を用いて工程を最適にすること
ができる。最終生成物は通常は初期の比率で生成するの
で、薬剤対ポリマーの比率を調整して最適組成物を生成
させるようにする。薬剤−ポリマー−溶媒混合物および
水性分散媒質の初期バルク粘度並びに撹拌速度を調整す
ることにより、所望な粒度のマイクロカプセルの生産を
最適にすることができる。更に、溶解した有機溶媒の組
成と溶媒蒸発速度を試験して、マイクロカプセル中に大
きめのまたは小さめの結晶の薬剤を有するマイクロカプ
セルを製造することができる。加水分解を受けやすいポ
リマーについては、溶媒蒸発段階の際にマイクロカプセ
ルを水性分散媒質に余り長時間暴露すべきでない。
それぞれのバッチのマイクロカプセルの粒度分布は、
比較的狭くなる。しかしながら、所望ならば、これらの
粒度分画を乾式または湿式整粒法のような物理的分離法
によって更に精製することもできる。
生体内のマイクロカプセルの潜在的薬剤放出の態様を
定義するため、秤量したマイクロカプセルの試料を、４
重量部のエタノールと６重量部の脱イオン水を含む計量
した容積の溶液に加えることができる。この混合物を37
℃に保持し、緩やかに撹拌してマイクロカプセルを懸濁
された状態に保持した。時間の関数としての溶解した薬
剤の出現を、吸光度が一定になるかまたは薬剤の90％を
超える量が放出されてしまうまで、分光分析法によって
追跡することができる。媒質中の１時間後の薬剤濃度は
投与量中の遊離のカプセル化されていない薬剤の量を示
唆するものであり、90％の薬剤が放出されるのに要する
時間は生体中投与量の予想持続時間に関連している。一
般的には、試験管内での薬物放出の１日は、生体内での
薬物放出の約35日に等しい。放出は均一ではないが、放
出は比較的均一な放出にすることを許容するある平均値
から大きく変動することはない。
リポソームでカプセル化された薬剤を用いるときに
は、カプセル化用の脂質二重層膜を様々な方法で調製す
ることができる。一般的には、各種のリポソーム形成法
および化合物の脂質基への結合法が文献に記載されてお
り、それらの方法の任意物を用いることができる。リポ
ソームの調節については、特にスゾカ（Szoka）とパパ
ハジョポラス（Papahadjopoulous），Proc.Natl.Acad.S
ci.USA,1978年，75,145−149を参照されたい。
リポソーム溶液は、通常はこれが作用する生理的流体
と等張である。溶液のpHは一般的には約６より高く且つ
約９より高くなく、更に普通には約６〜８であり、好ま
しくは約6.5〜7.5である。生理学的に許容される各種の
緩衝液、詳細としてリン酸塩、炭酸塩および酢酸塩を用
いてもよい。
薬剤の濃度は、生理学的に有効な濃度、リポソームの
ルーメン中の濃度を維持する能力、リポソームの安定性
および不透過性に対する化合物の影響並びにリポソーム
の大きさおよび数によって変化する。薬剤濃度は約0.01
mM〜約100mMとすることができる。緩衝液の濃度は、一
般的には約20mM〜約100mMであるが、溶液1ml当たりの塩
の濃度は一般的には約0.25〜0.90％である。
マイクロカプセルは、注射、輸液、トロカール等の各
種の方法で眼に投与することができる。物質を前および
／または後眼房に導入する各種の技法が公知になってお
り、例えばリウ（Liu）らの、1987年、上記文献および
そこに引用されている文献を参照されたい。
下記の実施例は例示のためのものであり、制限のため
のものではない。
〔実施例〕
ポリマーでカプセル化された薬物 適当な重量のポリマーを、ベンゼン、塩化メチレンま
たはクロロホルムのような水に不混和性の有機溶媒で可
溶化する。適当量の薬剤をポリマー混合物に加えてスラ
リーを形成させ、これを混合して実質的に均質にする。
次に、このスラリーを、激しく撹拌した脱イオン水を入
れた容器に容積比1:0.5〜１×103（有機スラリー；水）
で滴下して加える。水は２〜５重量％ポリビニルアルコ
ールである。容器を密閉して、中程度の真空を約８〜10
時間を要して徐々に加えてマイクロカプセルに気泡やブ
ローホールが生じないようにする。溶媒を留去した後、
マイクロカプセルを遠心分離して、滅菌した蒸留水で繰
返洗浄し、濾過して、水を切った。マイクロカプセルを
篩で整粒し、真空で乾燥した後、直ちにトロカール注射
によって使用して眼のガラス体液中に導入することがで
きる。スルファジアジンについては薬剤はポリマー重量
の10重量％であり、ヒドロコルチゾンについては40重量
％であり、メトトレキセートについては25重量％であっ
た。薬剤は、超微小粉末≦20μＭとして用いた。トロカ
ール注射は、20ゲージ針を用いて行い、粒子の粒度は約
0.2mmであった。
モノマーDL−乳酸をアセトンから２度再結晶し、メチ
ルエチルケトンから２度再結晶した。乳酸を重合管に入
れて、空気と残存溶媒を真空で除去し、管を加熱して乳
酸を融解させた。触媒（テトラフェニルスズ、0.02重量
％）を加えて、管を密封して真空にし、170〜175℃で７
時間加熱した。冷却した後、管を開いて、ポリマー生成
物をアセトンに溶解させ、室温にて水で沈澱させ、真空
乾燥した。ポリマーは、特にマイクロカプセル形成中の
溶媒蒸発の際には長時間水に暴露すべきでない。
下記の表に結果を示す。
右目の前眼房に入れたスルファジアジンを含むポリ乳
酸マイクロカプセルは、12カ月間薬剤を放出した。コン
トロールの左眼には何んら薬剤は検出されなかった。
表−１の実験を、更に高い投与水準を用いて繰り返し
た。
短期間を用いて、放出の経路を監視した。このデータ
ーは、薬剤水準が２週間以内に平衡に達したことを示し
ている（２週目の水準が８週目の水準と同じである）。
動物を解剖した８週目には後眼房の水準は０であること
が判った。このデーターは前眼房に入れた医薬は後眼房
へは移動しなかったことを示している。
この実験は、一層高い投与水準を用いることを除い
て、上記実験を繰り返している。
10匹の異なる動物を、ポリ乳酸にヒドロコルチゾン琥
珀酸塩を薬物として配合したものと共に用いた。同量の
薬物／ポリマーを各動物の右眼に投与した。各月の終わ
りに１匹の動物を屠殺してデーターを得た。結果は、下
記のことを示している。（１）眼の後眼房に入れた薬物
は検出可能な量では前眼房に移行しなかった。（２）薬
物は10か月目の時点でも凡その平衡水準で放出された。
（３）投薬しなかった左眼には薬物が検出されなかっ
た。
メトトレキセートをポリ乳酸に配合し、マイクロカプ
セルを左眼の後眼房に入れた。薬物は前眼房への移行は
生じなかった。薬物は７か月目の時点でも放出されてい
た。
脂質でカプセル化された薬剤 リポソームの調製 ドクソルビシンを、メタノール中薬物39.35μＭを19.
65μＭのカルジオリピンと共に用いて、リポソームに配
合した。混合物を窒素下にて蒸発によって乾燥した。乾
燥した混合物に、100μＭのホスファチジルコリン、68.
4μＭのコレステロールおよび38.9μＭのステライルア
ミンを加えた。これらを混合して、窒素下にて乾燥し
た。混合物を0.85％NaCl,pH7.4を含む0.01Mリン酸緩衝
液10mlで水和した。30分間膨潤した後、リポソームを15
分間撹拌し、次いで窒素下にて37℃の固定温度浴中で90
分間音波処理をした。アントラップされた（untrappe
d）ドクソルビシンを、0.85％NaCl,pH7.4を含む0.01Mリ
ン酸緩衝液に対して４℃で24時間緩衝溶液を数回取り替
えながら十分に透析を行うことによってリポソームでカ
プセル化された薬物から分離した。カルジオリピンリポ
ソームへのドクソルビシンの取り込みは螢光によって計
測した。用いたリポソームの大きさは、900〜1100オン
グストローム単位であった。
I.ドクソルビシンの前眼房（AC）への注射 1. 50μg/0.1mlドクソルビシンを10匹のニュウジーラ
ンド白ウサギのACに注射した。ACを切開してドクソルビ
シンを測定した。
2. 50μg/0.1mlドクソルビシンを２匹のウサギの各々
の右および左ACへ注射した。反対側の眼には0.10mlの規
定食塩水を与えた。２匹の動物を眼の毒性について２週
間観察した。
結果を表−７に示す。
ACにおけるドクソルビシンの平均半減期は約１時間であ
る。カプセル化されていないドクソルビシンはACを注射
した後２〜３日以内に眼の炎症と虹彩の浮腫を生じる。
コントロールの食塩水を注射した眼は総体的検討および
細隙燈生体鏡検では正常であることが判った。
II.ACへのリポソームでカプセル化されたドクソルビシ
ンの注射 1. リポソームでカプセル化されたドクソルビシン50μ
g/0.10mlを28匹のウサギの片方の眼のACへ注射した。反
対側の注射をしなかった眼をコントロールとして用い
た。
2. リポソーム中50μｇのドクソルビシンを２匹のウサ
ギのそれぞれの一方の眼に注射し、３週間観察した。反
対側の眼には0.10mlの規定食塩水を入れた。
表−８にこれらの実験の結果を示す。
検出可能なカプセル化されたドクソルビシンは、前眼
房（AC）において２週間までは見出だすことができた。
AC注射から８日後まではかなりの量が存在した。臨床的
には、眼はカプセル化された形態には極めて良好のまま
であり、炎症および虹彩の浮腫の徴候はほとんど見られ
なかった。
臨床的観察のために注射を行った２匹の動物の一方で
は、少量のリポソームが内部前眼房に見出だされた。眼
は臨床的には穏やかであった。
III.後眼房（PC）へのドクソルビシンの注射 1. ドクソルビシン50μg/0.10mlを10匹のウサギのそれ
ぞれの後眼房（PCへ注射した。反対側の眼をコントロー
ルとして用いた。
2. 50μg/0.10mlのドクソルビシンを２匹のウサギのそ
れぞれの一方の眼に注射し、１週間観察した。反対側の
眼にはコントロール食塩水を注射した。
表−９にドクソルビシン注射の結果を示す。
遊離のドクソルビシンの半減期は約３時間である。臨床
的には、ドクソルビシンのPC注射は極めて良好であっ
た。毒性の徴候は見られなかった。
IV.PCへのドクソルビシンの注射 1.リポソームでカプセル化されたドクソルビシン50μg/
0.1mlを28匹のウサギの右眼のPCへ注射した。左眼をコ
ントロールとして用いた。
2.（ドクソルビシンの配合と同様の比率で食塩水をカプ
セルに入れて調製した）空リポソームを４個の眼のガラ
ス体に下記の容量で注射した。0.0125ml、0.0255ml、0.
05mlおよび0.10ml。動物を、コントロールとして４カ月
間まで観察した。
リポソームでカプセル化されたドクソルビシンは、注
射の直後に局在化した濃密な濁りとしてガラス体（PC）
に観察された。炎症過程として生じるものは、最初の７
〜10日間に見られた。ガラス体の濁りの縁が次第に掠
れ、局在化した濃密な濁りは減少し始め、小さくなっ
た。ガラス体の大部分の濁りは総ての場合に起こり、実
験から14日目まで眼底の可視化を曇らせた。このガラス
体の曇りはドクソルビシンのクリアランスとは相関せ
ず、これは実験の開始から２日以内に明らかになった。
ドクソルビシンの残留水準は一定になり、２週間目まで
はかなりの水準に保持された。多分、ガラス体に残留す
るドクソルビシンがリポソームと結合して、ガラス体か
ら最少クリアランスを生じるためであろう。
ガラス体の濁りは、空リポソームを注射した総ての眼
に観察開始から全４か月まで見られた。この濁りは薬物
関連のものではなく、多分リポソームのリン脂質とガラ
ス体ゲルとの相互作用によるものと思われる。リポソー
ムによってガラス体に誘発される濁りは最初の１週間ま
では消失せず、少なくとも本発明者らの観察の範囲では
永久的なものと思われる。
上記の結果からマイクロカプセルは極めて多様な条件
の治療のために眼房の内部で有効に使用されることは明
らかである。これらのマイクロカプセルは長期間に亙る
薬物の連続投与を可能にし、患者が局部投与のような余
り正確とはいえない方法で薬物を服用する必要がなくな
る。更に、眼における薬物の適度な治療水準を保持する
ことによって治療を行うことができ、患者の体内で高濃
度になり悪影響を及ぼす可能性がある部分を極力少なく
することができる。この薬物は、他の眼房または眼への
移行が観察されないので、適当な部位に保持される。平
衡水準は速やかに達成され且つ長期間保持される。更
に、長期間に亙る治療では１回または数回のみの薬物の
服用が必要なだけであり、患者が自己服用するときの負
担を軽減し、継続され制御された投薬が可能になり、患
者の活動を干渉することが極めて少なくなる。
ポリマーおよび脂質によるカプセル化は、薬剤の投与
量が希釈されたりまたは一般の循環において分解される
ことから保護する。これらの薬剤はいかなる改良もなし
で各種の濃度で配合することができる。カプセル化によ
って高濃度で医薬を投与することができ、これは遊離の
薬物より一層有効で且つ毒性が低い。更に、リポソーム
中の薬物は、リポソームが生物分解性であり且つ無毒で
あり、細胞膜に似ているので、酵素による攻撃または免
疫認識から保護することもできる。
本発明の明細書に記載した総ての刊行物および患者へ
の適用は、本発明が関連する当業者の技術水準を示すも
のである。総ての刊行物および特許出願明細書はそれぞ
れの個々の刊行物または特許出願明細書が参考のためで
あると具体的且つ個別的に述べられているのと同程度に
参考として引用される。
上記発明を幾分詳細に例示によって且つ例えば理解を
容易にするために記載してきたが、ある程度の偏光およ
び改良は特許請求の範囲内で実施することができること
は明らかである。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】眼房へ導入して眼の状態を処置するための
    組成物であって、即座の放出に対するバリヤーで取り囲
    まれた薬理学的に活性な薬剤を含んで成り、そして前記
    薬剤が前記バリヤーから、該薬剤の有効投与量を長期間
    に亙って提供する速度で放出されることを特徴とする組
    成物。
  2. 【請求項２】前記バリヤーが薬理学的に許容される生物
    分解性ポリマーおよびリポソームから選択される、請求
    項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】眼房に導入して眼の状態を処置するための
    組成物であって、300μｍ以下のマイクロカプセル化さ
    れた薬剤粒子を含んで成り、これらの粒子が薬理学的に
    活性な薬剤及び薬理学的に許容される生物分解性ポリマ
    ーを含んでなり、前記薬剤の有効投与量を長期間に亙っ
    て提供する速度で分解可能であることを特徴とする組成
    物。
  4. 【請求項４】前記ポリマーが縮合ポリマーである、請求
    項２または３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】前記粒子が薬理学的に許容される緩衝剤を
    含んで成る、請求項３に記載の組成物。
  6. 【請求項６】前記薬剤が細胞毒性剤または成長因子の少
    なくとも一つである、請求項３に記載の組成物。
  7. 【請求項７】前記組成物が前記眼の状態の処置のために
    有効な投与量を含み、該投与量が少なくとも１カ月間前
    記眼房に保持されるのに十分である、請求項３に記載の
    組成物。
  8. 【請求項８】前記粒子の平均粒度が10〜250μｍであ
    る、請求項７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】眼房に導入して眼状態を処置するための組
    成物であって、薬理活性を有する薬剤を含有する等張溶
    液を腔部に封入しているリポソームを含んで成り、そし
    て前記薬剤が、該薬剤の有効投与量を長期間に亙って提
    供する速度で眼に放出されることを特徴とする組成物。
  10. 【請求項１０】前記リポソームが脂質二重層に10〜50モ
    ル％のコレステロールを有する、請求項９に記載の組成
    物。
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Families Citing this family (263)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4997652A (en) * 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
US4923699A (en) * 1988-06-03 1990-05-08 Kaufman Herbert E Eye treatment suspension
EP0431046B1 (en) * 1988-08-24 1995-05-03 SLEPIAN, Marvin J. Biodegradable polymeric endoluminal sealing
US5634946A (en) * 1988-08-24 1997-06-03 Focal, Inc. Polymeric endoluminal paving process
US5229127A (en) * 1989-03-03 1993-07-20 Mckinzie James W Rapid miosis with control of intraocular pressure using a mixture of a cetylcholine and carbachol derivatives
US5009892A (en) * 1989-03-03 1991-04-23 Mckinzie James W Rapid miosis with control of intraocular pressure
FR2652741B1 (fr) * 1989-10-10 1994-03-04 Laboratoires Care System Composition antimicrobienne pour application sur la peau, applications comme deodorant corporel et bactericide cutane.
US5164188A (en) * 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
FR2660193B1 (fr) * 1990-04-03 1994-11-04 Philippe Maincent Produit opthalmique comportant des nanocapsules, son procede de preparation et utilisation des nanocapsules.
ATE168391T1 (de) * 1990-04-13 1998-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Biologisch abbaubare hochmolekulare polymere, ihre herstellung und ihre verwendung
US5824658A (en) * 1990-09-18 1998-10-20 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5990096A (en) * 1990-09-18 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5910489A (en) * 1990-09-18 1999-06-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
KR0185215B1 (ko) * 1990-11-30 1999-05-01 요시다 쇼오지 서방성 안구삽입용 약제
CA2055522A1 (en) * 1990-12-12 1992-06-13 Masako Andoh Microspheres for ophthalmic use
IT1244511B (it) * 1991-04-15 1994-07-15 Isi Ist Sierovaccinogeno Ital Idrogeli a base di policarbossilati sintetici e proteine per il rilascio controllato di farmaci e procedimento per la loro preparazione.
US5792753A (en) * 1991-07-03 1998-08-11 Hyal Pharmaceutical Corporation Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US5977088A (en) * 1991-07-03 1999-11-02 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US6103704A (en) * 1991-07-03 2000-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Therapeutic methods using hyaluronic acid
US6218373B1 (en) 1992-02-20 2001-04-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5767106A (en) * 1992-02-21 1998-06-16 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
US5384333A (en) * 1992-03-17 1995-01-24 University Of Miami Biodegradable injectable drug delivery polymer
JPH06292319A (ja) * 1992-08-04 1994-10-18 Iwabuchi Kk 通信線路におけるケーブル接続端部の支持方法
US5304118A (en) * 1992-12-16 1994-04-19 Trese Michael T Method for performing a vitrectomy on an eye
SE9300105D0 (sv) * 1993-01-15 1993-01-15 Kabi Pharmacia Ab Stable protein solution
US20030203976A1 (en) * 1993-07-19 2003-10-30 William L. Hunter Anti-angiogenic compositions and methods of use
WO1995003009A1 (en) * 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
US5876438A (en) * 1993-08-02 1999-03-02 Houston Biotechnology Incorporated Polymeric device for the delivery of immunotoxins for the prevention of secondary cataract
DE9312509U1 (de) * 1993-08-20 1993-10-28 Euro-Celtique S.A., Luxemburg/Luxembourg Präparate zur äußeren Verabreichung von antiseptischen und/oder die Wundheilung fördernden Wirkstoffen
US5443505A (en) * 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
AU681142B2 (en) * 1994-07-04 1997-08-21 James W. Mckinzie Rapid miosis with control of intraocular pressure
US6063116A (en) * 1994-10-26 2000-05-16 Medarex, Inc. Modulation of cell proliferation and wound healing
US20060280774A1 (en) * 1995-06-02 2006-12-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating glaucoma
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US5641750A (en) 1995-11-29 1997-06-24 Amgen Inc. Methods for treating photoreceptors using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
US5641749A (en) * 1995-11-29 1997-06-24 Amgen Inc. Method for treating retinal ganglion cell injury using glial cell line-derived neurothrophic factor (GDNF) protein product
US6299895B1 (en) 1997-03-24 2001-10-09 Neurotech S.A. Device and method for treating ophthalmic diseases
US6273913B1 (en) * 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
EP1003569B1 (en) * 1997-08-11 2004-10-20 Allergan, Inc. Sterile bioerodible implant device containing retinoid with improved biocompatability and method of manufacture
US6378526B1 (en) 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
US6309374B1 (en) 1998-08-03 2001-10-30 Insite Vision Incorporated Injection apparatus and method of using same
US6013122A (en) 1998-08-18 2000-01-11 Option Technologies, Inc. Tattoo inks
MXPA01010829A (es) 1999-04-26 2003-06-30 Gmp Vision Solutions Inc Dispositivo de trabe culotomia y metodo para el tratamiento del glaucoma.
US7943162B2 (en) * 1999-10-21 2011-05-17 Alcon, Inc. Drug delivery device
US6416777B1 (en) 1999-10-21 2002-07-09 Alcon Universal Ltd. Ophthalmic drug delivery device
AU775149B2 (en) 1999-10-21 2004-07-22 Alcon Inc. Sub-tenon drug delivery
TR200201047T2 (tr) 1999-10-21 2002-07-22 Alcon, Inc. İlaç verme vasıtası.
US6331313B1 (en) 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
US20020143284A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-03 Hosheng Tu Drug-releasing trabecular implant for glaucoma treatment
US6638239B1 (en) * 2000-04-14 2003-10-28 Glaukos Corporation Apparatus and method for treating glaucoma
US7867186B2 (en) 2002-04-08 2011-01-11 Glaukos Corporation Devices and methods for treatment of ocular disorders
US7708711B2 (en) 2000-04-14 2010-05-04 Glaukos Corporation Ocular implant with therapeutic agents and methods thereof
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
ATE547080T1 (de) * 2000-08-30 2012-03-15 Univ Johns Hopkins Vorrichtungen zur intraokularen arzneimittelabgabe
WO2002058730A2 (en) * 2000-11-01 2002-08-01 Allergan, Inc. Compositions for treatment of ocular neovascularization
US20030082183A1 (en) * 2000-11-01 2003-05-01 Wheeler Larry A. Methods and compositions for treatment of ocular neovascularization and neural injury
US6699493B2 (en) 2000-11-29 2004-03-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing or preventing transplant rejection in the eye and intraocular implants for use therefor
JPWO2002064114A1 (ja) * 2001-02-15 2004-06-10 株式会社三和化学研究所 新規眼科用組成物
ES2304438T3 (es) 2001-04-07 2008-10-16 Glaukos Corporation Stent de glaucoma para el tratamiento del glaucoma.
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
US7678065B2 (en) 2001-05-02 2010-03-16 Glaukos Corporation Implant with intraocular pressure sensor for glaucoma treatment
WO2002089767A1 (en) 2001-05-03 2002-11-14 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Implantable drug delivery device and use thereof
US7094225B2 (en) 2001-05-03 2006-08-22 Glaukos Corporation Medical device and methods of use of glaucoma treatment
PT1385452E (pt) * 2001-07-23 2006-12-29 Alcon Inc Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos
DE60217679T2 (de) 2001-07-23 2007-10-25 Alcon Inc. Vorrichtung zur freisetzung eines ophthalmischen arzneimittels
US7331984B2 (en) 2001-08-28 2008-02-19 Glaukos Corporation Glaucoma stent for treating glaucoma and methods of use
GB0122318D0 (en) * 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
GB2399753B (en) * 2002-01-18 2006-04-19 Michael E Snyder Method of making a sustained release ophthalmological device
US7776026B2 (en) * 2002-02-06 2010-08-17 Nuvue Technologies, Inc. Method for vitreous liquefaction
US7186232B1 (en) 2002-03-07 2007-03-06 Glaukoa Corporation Fluid infusion methods for glaucoma treatment
EP1482914B1 (en) * 2002-03-11 2015-04-22 Novartis AG Implantable drug delivery device for the eye
US7951155B2 (en) 2002-03-15 2011-05-31 Glaukos Corporation Combined treatment for cataract and glaucoma treatment
US9301875B2 (en) 2002-04-08 2016-04-05 Glaukos Corporation Ocular disorder treatment implants with multiple opening
PL206379B1 (pl) * 2002-07-15 2010-08-31 Alcon Ulegająca bioerozji kompozycja do wytwarzania błony do dostarczania leków oftalmicznych i zastosowanie
US20070184089A1 (en) * 2002-07-15 2007-08-09 Alcon, Inc. Non-Polymeric Lipophilic Pharmaceutical Implant Compositions for Intraocular Use
MXPA05000632A (es) * 2002-07-15 2005-03-31 Alcon Inc Composiciones para implante farmaceuticas, lipofilas, no polimericas para uso intraocular.
DE10238310A1 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Erich Jaeger Gmbh Elektrodenanordnung
US7468065B2 (en) 2002-09-18 2008-12-23 Allergan, Inc. Apparatus for delivery of ocular implants
WO2004026106A2 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Allergan, Inc. Methods and apparatus for delivery of ocular implants
US6899717B2 (en) * 2002-09-18 2005-05-31 Allergan, Inc. Methods and apparatus for delivery of ocular implants
CA2689424A1 (en) * 2002-09-29 2004-04-08 Surmodics, Inc. Methods for treatment and/or prevention of retinal disease
US20060166879A1 (en) * 2002-12-20 2006-07-27 Chakshu Research Inc Treatment of conditions associated with the presence of macromolecular aggregates, particularly ophthalmic disorders
WO2004058289A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Chakshu Research, Inc. Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions
US20060177430A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-10 Chakshu Research Inc Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer
US20060172972A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-03 Chakshu Research Inc Formulation and method for administration of ophthalmologically active agents
US20040137059A1 (en) * 2003-01-09 2004-07-15 Thierry Nivaggioli Biodegradable ocular implant
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
EP1594511A2 (en) * 2003-02-20 2005-11-16 Alcon, Inc. Formulations of glucocorticoids to treat pathologic ocular angiogenesis
RU2005129276A (ru) * 2003-02-20 2006-01-27 Алькон, Инк. (Ch) Применение стероидов для лечения субъектов, страдающих заболеванием глаз
US8404269B2 (en) * 2003-04-11 2013-03-26 Michael Snyder Sustained release implantable eye device
US8246974B2 (en) 2003-05-02 2012-08-21 Surmodics, Inc. Medical devices and methods for producing the same
US8021680B2 (en) 2003-05-02 2011-09-20 Surmodics, Inc. Controlled release bioactive agent delivery device
WO2004112772A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-29 Alcon, Inc. Formulations of non-steroidal anti-inflammatory agents to treat pathologic ocular angiogenesis
US20050009910A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-13 Allergan, Inc. Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug
WO2005009297A1 (en) * 2003-07-10 2005-02-03 Alcon, Inc. Ophthalmic drug delivery device
JP2007505932A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 マクサイト， インコーポレイテッド 経強膜送達
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20090148527A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
EP1706095B1 (en) 2004-01-20 2008-12-24 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
WO2005072744A1 (ja) * 2004-02-02 2005-08-11 Yuichi Kaji 硝子体の可視化剤
US7691381B2 (en) 2004-04-15 2010-04-06 Allergan, Inc. Stabilized biodegradable neurotoxin implants
US8425929B2 (en) * 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20050244462A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Devices and methods for treating a mammalian eye
US20050244472A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods
US8591885B2 (en) * 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
US20070212395A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Allergan, Inc. Ocular therapy using sirtuin-activating agents
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US20050244478A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US20070059336A1 (en) * 2004-04-30 2007-03-15 Allergan, Inc. Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods
US20060182781A1 (en) * 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Methods for treating ocular conditions with cyclic lipid contraining microparticles
BRPI0510485A (pt) 2004-04-30 2007-11-13 Allergan Inc implantes inibidores de tirosina cinase intravìtreos biodegradáveis
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US7589057B2 (en) 2004-04-30 2009-09-15 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
US8529927B2 (en) * 2004-04-30 2013-09-10 Allergan, Inc. Alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
US20050244471A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods
US20050244465A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US20050244500A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intravitreal implants in conjuction with photodynamic therapy to improve vision
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US20050244461A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US20050244469A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US20060182783A1 (en) * 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems
US20050244463A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
WO2006014484A2 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Surmodics, Inc. Methods and devices for the treatment of ocular conditions
US8246569B1 (en) 2004-08-17 2012-08-21 California Institute Of Technology Implantable intraocular pressure drain
US20160106717A1 (en) 2004-09-24 2016-04-21 Gen Pharma Holdings LLC Cai-based systems and methods for the localized treatment of uveitis
WO2006037106A2 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Rfe Pharma Llc Carboxy-amido-triazoles for the localized treatment of ocular diseases
US9993558B2 (en) 2004-10-01 2018-06-12 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
MX2007003968A (es) * 2004-10-01 2008-03-04 Ramscor Inc Composiciones de farmaco de liberacion sostenida convenientemente implantables.
US20060073172A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-06 Schneider L W Stabilized ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and lowering intraocular pressure
US8541413B2 (en) * 2004-10-01 2013-09-24 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
US20080038316A1 (en) * 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
MX2007006735A (es) * 2004-12-22 2007-07-25 Alcon Inc Dispositivo para entregar farmaco oftalmico.
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
CA2597590A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
US20060204548A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-14 Allergan, Inc. Microimplants for ocular administration
US20060233858A1 (en) * 2005-03-08 2006-10-19 Allergan, Inc. Systems and methods providing targeted intraocular drug delivery
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
US20060259008A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-16 Allergan, Inc. Apparatus and methods useful for intravitreal injection of drugs
US7931909B2 (en) * 2005-05-10 2011-04-26 Allergan, Inc. Ocular therapy using alpha-2 adrenergic receptor compounds having enhanced anterior clearance rates
US20060258994A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Avery Robert L Implantable delivery device for administering pharmacological agents to an internal portion of a body
EA200800338A1 (ru) * 2005-07-15 2008-08-29 Чакшу Рисерч Инк. Профилактика и лечение офтальмологических осложнений диабета
CN101267779A (zh) 2005-07-27 2008-09-17 福罗里达大学研究基金会有限公司 使用热休克治疗眼睛疾病
EP1929304A2 (en) * 2005-08-19 2008-06-11 Freedom-2, LLC Cellular or organelle-entrapped nanoparticles
US20080125406A1 (en) * 2005-10-14 2008-05-29 Robin Alan L Method for Treating Primary and Secondary Forms of Glaucoma
BRPI0617414A2 (pt) * 2005-10-14 2011-07-26 Alcon Inc mÉtodo para tratamento de formas primÁrias e secundÁrias de glaucoma
MX339797B (es) 2005-10-18 2016-06-10 Allergan Inc Terapia ocular que usa derivados glucocorticoides que penetran selectivamente los tejidos del segmento posterior.
EP1968594B1 (en) 2005-11-29 2010-09-29 GlaxoSmithKline LLC Treatment of ocular neovascular disorders such as macular degeneration, angiod streaks, uveitis and macular edema
US20070178138A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Allergan, Inc. Biodegradable non-opthalmic implants and related methods
ES2385924T3 (es) 2006-02-02 2012-08-03 Allergan, Inc. Inhibidores de la actividad de CXCR4 para su uso en el tratamiento de trastornos oculares
KR101478164B1 (ko) 2006-02-09 2014-12-31 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법
EP2316505B1 (en) 2006-03-14 2017-01-18 University Of Southern California Mems device for delivery of therapeutic agents
AU2007230964B2 (en) 2006-03-23 2012-07-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
KR20090006153A (ko) 2006-03-31 2009-01-14 큐엘티 플러그 딜리버리, 인코포레이티드 비루관계에 대한 약물 전달 방법, 구조, 및 조성물
US20070293807A1 (en) * 2006-05-01 2007-12-20 Lynch Mary G Dual drainage pathway shunt device and method for treating glaucoma
US20070260203A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-08 Allergan, Inc. Vasoactive agent intraocular implant
US7981096B2 (en) * 2006-05-12 2011-07-19 David Castillejos Optic nerve head implant and medication delivery system
US8668676B2 (en) * 2006-06-19 2014-03-11 Allergan, Inc. Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants
CN100501110C (zh) * 2007-06-08 2009-06-17 河北宏地停车设备有限公司 升降平台动力同步升降装置
US8802128B2 (en) 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20070298073A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
KR100745488B1 (ko) * 2006-07-04 2007-08-02 학교법인 울산공업학원 항-4-1ｂｂ 항체 및 화학 항암제를 포함하는 암 질환 예방및 치료용 약학 조성물
US9039761B2 (en) 2006-08-04 2015-05-26 Allergan, Inc. Ocular implant delivery assemblies with distal caps
US8039010B2 (en) 2006-11-03 2011-10-18 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems comprising a water soluble therapeutic agent and a release modifier
US8586556B2 (en) * 2006-11-03 2013-11-19 Allergan, Inc. Methods, compositions and drug delivery systems for intraocular delivery of siRNA molecules
AU2007319383A1 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Glaukos Corporation Uveoscleral shunt and methods for implanting same
WO2008070479A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Allergan, Inc. Method for determining optimum intraocular locations for drug delivery systems
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US8846073B2 (en) 2006-12-19 2014-09-30 Allergan, Inc. Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use
US7911053B2 (en) * 2007-04-19 2011-03-22 Marvell World Trade Ltd. Semiconductor packaging with internal wiring bus
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
KR100763789B1 (ko) * 2007-05-22 2007-10-05 주식회사 미니게이트 이동통신 단말기용 위젯형 대기화면 컨텐츠 데이터 제공시스템
US8231892B2 (en) 2007-05-24 2012-07-31 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery system
US9125807B2 (en) 2007-07-09 2015-09-08 Incept Llc Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery
KR100910130B1 (ko) * 2007-09-21 2009-08-03 한국과학기술원 산충격을 이용한 젤다나마이신의 제조방법
TWI498136B (zh) * 2007-10-09 2015-09-01 Alcon Res Ltd 用於遞送速率及溫度相依性物質至眼睛的注射器及其製備方法
TWI451862B (zh) * 2007-10-09 2014-09-11 Alcon Res Ltd 用於眼睛注射的熱係數驅動藥丸尺寸
US9849027B2 (en) 2007-11-08 2017-12-26 Alimera Sciences, Inc. Ocular implantation device
EP2242464B2 (en) 2007-12-20 2017-03-01 University Of Southern California Apparatus for delivering therapeutic agents
WO2009089094A2 (en) * 2008-01-03 2009-07-16 University Of Southern California Implantable drug-delivery devices, and apparatus and methods for refilling the devices
US20100152646A1 (en) * 2008-02-29 2010-06-17 Reshma Girijavallabhan Intravitreal injection device and method
KR100886512B1 (ko) * 2008-04-01 2009-03-02 임형엽 홍합을 이용한 적조 예방 및 제거 방법
CN104353150A (zh) * 2008-05-08 2015-02-18 迷你泵有限责任公司 可植入泵和用于可植入泵的插管
US9333297B2 (en) 2008-05-08 2016-05-10 Minipumps, Llc Drug-delivery pump with intelligent control
US9162024B2 (en) * 2008-05-08 2015-10-20 Minipumps, Llc Drug-delivery pumps and methods of manufacture
MX2010012212A (es) 2008-05-08 2011-09-27 Minipumps Llc Dispositivos implantables para suministro de fármacos, y áparato y métodos para llenar los dispositivos.
US9877973B2 (en) 2008-05-12 2018-01-30 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US10588855B2 (en) 2008-05-12 2020-03-17 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
EP2334686B1 (en) 2008-08-28 2019-02-27 President and Fellows of Harvard College Cortistatin analogues and syntheses therof
US9095506B2 (en) 2008-11-17 2015-08-04 Allergan, Inc. Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof
US8034813B2 (en) 2008-11-18 2011-10-11 Bausch & Lomb Incorporated Polymorphs of brimonidine pamoate
US8545554B2 (en) * 2009-01-16 2013-10-01 Allergan, Inc. Intraocular injector
US9636255B2 (en) 2009-02-13 2017-05-02 Dose Medical Corporation Uveoscleral drug delivery implant and methods for implanting the same
US8372036B2 (en) 2009-05-06 2013-02-12 Alcon Research, Ltd. Multi-layer heat assembly for a drug delivery device
JP5937004B2 (ja) 2009-05-18 2016-06-22 ドーズ メディカル コーポレーションＤｏｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 薬剤溶出眼内インプラント
US12478503B2 (en) 2009-05-18 2025-11-25 Glaukos Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
IN2012DN00352A (ja) 2009-06-16 2015-08-21 Bikam Pharmaceuticals Inc
US8987241B2 (en) 2009-06-19 2015-03-24 Altos Vision Limited Time-release and micro-dose formulations for topical application of estrogen and estrogen analogs or other estrogen receptor modulators in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
US8895508B2 (en) 2009-07-24 2014-11-25 Yasuhiki Tabata Methods for corneal endothelial proliferation using bFGF sustained-release gelatin hydrogel particles
JP5758388B2 (ja) 2009-08-18 2015-08-05 ミニパンプス， エルエルシー 適応制御を有する電解質薬物送達ポンプ
US20120232102A1 (en) 2009-09-30 2012-09-13 Chun-Fang Xu Methods Of Administration And Treatment
NZ716349A (en) 2009-11-09 2017-07-28 Allergan Inc Compositions and methods for stimulating hair growth
US8177747B2 (en) 2009-12-22 2012-05-15 Alcon Research, Ltd. Method and apparatus for drug delivery
EP2383286A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of retinal degenerative diseases
US9668915B2 (en) 2010-11-24 2017-06-06 Dose Medical Corporation Drug eluting ocular implant
US9919099B2 (en) 2011-03-14 2018-03-20 Minipumps, Llc Implantable drug pumps and refill devices therefor
US9603997B2 (en) 2011-03-14 2017-03-28 Minipumps, Llc Implantable drug pumps and refill devices therefor
US10286146B2 (en) 2011-03-14 2019-05-14 Minipumps, Llc Implantable drug pumps and refill devices therefor
WO2012149452A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Regents Of The University Of Michigan Compounds, formulations, and methods of protein kinase c inhibition
US10245178B1 (en) 2011-06-07 2019-04-02 Glaukos Corporation Anterior chamber drug-eluting ocular implant
US9133082B2 (en) 2011-06-14 2015-09-15 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
EP2755549A1 (en) 2011-09-13 2014-07-23 Dose Medical Corporation Intraocular physiological sensor
MX2014003993A (es) 2011-10-12 2014-08-08 Ascendis Pharma Ophthalmology Division As Prevencion y tratamiento de condiciones oculares.
CA2856703A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
CA2862807A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
WO2013081642A1 (en) 2011-12-01 2013-06-06 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
US9205150B2 (en) 2011-12-05 2015-12-08 Incept, Llc Medical organogel processes and compositions
WO2013124477A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of retinal degenerative diseases
CA2874824C (en) 2012-06-01 2021-10-26 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating balloon catheters
US9827401B2 (en) 2012-06-01 2017-11-28 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating medical devices
WO2014052518A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery systems for the sustained release of proteins
EP2956096A1 (en) 2013-02-15 2015-12-23 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
US9730638B2 (en) 2013-03-13 2017-08-15 Glaukos Corporation Intraocular physiological sensor
US9592151B2 (en) 2013-03-15 2017-03-14 Glaukos Corporation Systems and methods for delivering an ocular implant to the suprachoroidal space within an eye
US10517759B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Glaukos Corporation Glaucoma stent and methods thereof for glaucoma treatment
WO2014165308A2 (en) * 2013-04-01 2014-10-09 Allergan, Inc. Microsphere drug delivery system for sustained intraocular release
CN103432071A (zh) * 2013-09-10 2013-12-11 郑州大学 一种治疗青光眼的缓释混悬剂及其制备方法
EP4046628A1 (en) 2013-10-31 2022-08-24 Allergan, Inc. Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof
SG11201605178WA (en) 2013-12-24 2016-07-28 Harvard College Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof
AU2015266850B2 (en) 2014-05-29 2019-12-05 Glaukos Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
FR3028410A1 (fr) 2014-11-18 2016-05-20 Pierre Coulon Implant capsulaire multifonctionnel
WO2016182932A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 President And Fellows Of Harvard College Cortistatin analogues, syntheses, and uses thereof
WO2016183296A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Incept, Llc Drug delivery from hydrogels
EP3316889A4 (en) 2015-07-01 2018-11-14 President and Fellows of Harvard College Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof
WO2017040853A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
US11564833B2 (en) 2015-09-25 2023-01-31 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
AU2017221441A1 (en) 2016-02-17 2018-10-04 Children's Medical Center Corporation FFA1 (GPR40) as a therapeutic target for neural angiogenesis diseases or disorders
WO2017173327A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Endomucin inhibitor as an anti-angiogenic agent
CA3022830A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Harold Alexander Heitzmann Bioresorbable ocular drug delivery device
WO2018093797A1 (en) 2016-11-15 2018-05-24 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of aberrant angiogenesis
US20200054486A1 (en) * 2017-07-04 2020-02-20 Tathagata DUTTA Biodegradable intravitreal implants
US11260048B2 (en) 2017-10-03 2022-03-01 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Compounds and compositions for inhibiting retinal pigment epithelium degeneration and methods using the same
CA3082643A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Runx1 inhibition for treatment of proliferative vitreoretinopathy and conditions associated with epithelial to mesenchymal transition
US12305185B2 (en) 2018-01-23 2025-05-20 Mount Spec Investments Pty Ltd Expression vector and method
WO2019161378A1 (en) 2018-02-19 2019-08-22 University Of Miami Cyclophosphamide for treating ophthalmic inflammation
WO2020112816A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating medical devices
US11819590B2 (en) 2019-05-13 2023-11-21 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating medical devices
CN111019173B (zh) * 2019-12-31 2021-05-04 江南大学 一种可降解聚乳酸-羟基乙酸复合材料的制备方法
US12678440B2 (en) 2020-02-26 2026-07-14 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating misfolded protein ocular disorders
WO2021216378A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Methods and materials for treatment of fibrosis
EP4149401A4 (en) 2020-05-15 2024-02-14 Eyeflow, Inc. METHOD AND APPARATUS FOR PLACING AN IMPLANT IN THE CONVENTIONAL AQUEOUS HUMOR FLOW PATH OF A MAMMALIAN EYE
US12496612B2 (en) 2021-01-08 2025-12-16 Surmodics, Inc. Coating application system and methods for coating rotatable medical devices
AU2022308658A1 (en) 2021-07-07 2023-11-16 Genentech, Inc. Rod inserter system and methods
WO2023105417A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Breye Therapeutics Aps Danegaptide formulation for applicatoin in the eye
USD1137672S1 (en) 2024-08-27 2026-07-28 Glaukos Corporation Drug eluting ocular implant

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3986510A (en) * 1971-09-09 1976-10-19 Alza Corporation Bioerodible ocular device
BE788575A (fr) * 1971-09-09 1973-01-02 Alza Corp Dispositif oculaire pour l'administration d'un
US4001388A (en) * 1973-06-14 1977-01-04 Alza Corporation Ophthalmological bioerodible drug dispensing formulation
US3914402A (en) * 1973-06-14 1975-10-21 Alza Corp Ophthalmic dosage form, for releasing medication over time
US4115544A (en) * 1976-08-18 1978-09-19 Alza Corporation Ocular system made of bioerodible esters having linear ether
DE3339861A1 (de) * 1983-11-04 1985-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Arzneizubereitung enthaltend dihydropyridine
FR2565102B1 (fr) * 1984-06-05 1987-03-20 Paris Sud Universite Microcapsules biodegradables a base de serumalbumine, leur preparation et leur application a la liberation in situ de medicuments
EP0177223B1 (en) * 1984-09-24 1990-02-28 Michael Mezei Pharmaceutical multi-phase composition
CA1311686C (en) * 1986-06-25 1992-12-22 John Weldon Shell Controlled release bioerodible drug delivery system

Also Published As

Publication number Publication date
JPH1067650A (ja) 1998-03-10
US4853224A (en) 1989-08-01
DE3873712T2 (de) 1993-02-11
JPH02702A (ja) 1990-01-05
EP0322319A2 (en) 1989-06-28
EP0322319B1 (en) 1992-08-12
JPH11189527A (ja) 1999-07-13
CA1330421C (en) 1994-06-28
JP2975332B2 (ja) 1999-11-10
DE3873712D1 (de) 1992-09-17
ATE79252T1 (de) 1992-08-15
ES2051882T3 (es) 1994-07-01
EP0322319A3 (en) 1989-08-02

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