JPH0824536B2 - 飼料添加物 - Google Patents

飼料添加物

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JPH0824536B2
JPH0824536B2 JP3151073A JP15107391A JPH0824536B2 JP H0824536 B2 JPH0824536 B2 JP H0824536B2 JP 3151073 A JP3151073 A JP 3151073A JP 15107391 A JP15107391 A JP 15107391A JP H0824536 B2 JPH0824536 B2 JP H0824536B2
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クラウス・グローエ
ハンス−ヨアヒム・ツアイラー
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バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ある種の新規な１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸、その製造
方法及びその飼料添加物に対する及び殺バクテリヤ剤と
しての使用に関する。
【０００２】１−エチル−６−フルオル−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カ
ルボン酸が殺バクテリヤ性を有するということはすでに
開示されている〔J.Med.Chem.２３，１３５８（１９８
０）〕。
【０００３】本発明によれば、一般式
【０００４】
【化７】
【０００５】〔式中、Rは水素原子、メチル又はエチル
を示す〕の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−
３−カルボン酸或いはその塩又は水和物が新規化合物と
して提供される。
【０００６】本発明の化合物は、公知のキノロン−カル
ボン酸及びアザキノロン−カルボン酸よりも優れた抗バ
クテリヤ作用を有する。本発明による化合物は緑膿菌(P
seudomonas aeruginosa)を含めてグラム陽性及びグラム
陰性バクテリヤに対して優れた抗バクテリヤ活性を示
す。
【０００７】本発明によれば、(a) 式
【０００８】
【化８】
【０００９】〔 式中、R1は水素原子を示す〕の７−ク
ロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を一般
式
【００１０】
【化９】
【００１１】〔式中、Rは前記の意味を有する〕のピペ
ラジン又はピペラジン誘導体と反応させるか、或いは (b) 反応態様(a)で示したR1がアルキル基を表わす式(I
I)の化合物を、所望に応じて酸結合剤 （例えばトリエチルアミン、１,４−ジアザ−ビシクロ
〔２.２.２〕オクタン又は１,８−ジアザ−ビシクロ
〔５.４.０〕ウンデク−７−エン）の存在下に、反応態
様(a)で定義した式(III)の化合物と反応させ、そして得
られる７−ピペラジノ−キノロン−３−カルボン酸エス
テルをアルカリ性条件下に加水分解して式（Ｉ）の化合
物を製造し、そして反応態様(a)又は(b)で得られる式
(Ｉ)の化合物を所望によってその塩又は水和物に転化す
る、本発明の化合物の製造方法が提供される。
【００１２】反応態様(a)は好ましくは希釈剤(例えばジ
メチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチル燐酸トリアミド、スルホラン、水、アルコ−
ル又はピリジン)中において、２０〜２００℃、好まし
くは８０〜１８０℃の温度で行なわれる。
【００１３】反応態様(a)は、常圧下に行なわれるが、特
に低沸点溶媒の場合には昇圧下に行なつてもよい。一般
に、反応は約１〜約１００バ−ル、好ましくは１〜１０
バ−ルの圧力下に行なわれる。
【００１４】この反応態様を行なう際には、式(II)のカ
ルボン酸又はカルボン酸エステル１モル当たり１〜５モ
ルのアルキルピペラジン（ピペラジンの場合１〜１５モ
ル）、好ましくは２〜３モルのアルキルピペラジン（ピ
ペラジンの場合５〜１０モル）が使用される。
【００１５】本発明の新規な１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１,４−ジフルオル−４−オキソ−７−ピペ
ラジノ−キノリン−３−カルボン酸の塩及び水和物の中
で、製薬学的に許容しうる塩又は水和物が特に重要であ
り、また好適である。
【００１６】一般式(Ｉ)の新規な遊離の１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸及びその塩
及び水和物はいずれか適当な方法で相互に転化すること
ができる。そのような相互転化法は技術的に既知であ
る。
【００１７】しかして、式（Ｉ）の７−ピペラジノ−キ
ノリン−３−カルボン酸は、所望により、有機又は無機
酸を用いて塩に転化することができる。塩の生成に適す
る酸の例は、ハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸及びベンゼン
スルホン酸である。
【００１８】反応態様(a)において、７−クロル−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及びメチルピペラ
ジンを出発物質として用いる場合、反応の過程は次の反
応式で例示することができる：
【００１９】
【化１０】
【００２０】次のものは本発明による活性化合物として
個々に列挙することができる：７−ピペラジノ−、７−
（４−メチルピペラジノ）−、７−（４−エチルピペラ
ジノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及び
これらの化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩又はア
ルカリ金属塩。式(II)の出発化合物は、次の反応式に従
い、マロン酸エステル合成により製造することができ
る：
【００２１】
【化１１】
【００２２】この反応式によれば、式(VII)のマロン酸
ジエチルを、マグネシウムアルコレ−トの存在下に式(I
V)の化合物でアシル化して、式(VIII)のアシルマロネ−
トを製造する(Organicum、第３版、１９６４年、４３８
頁)。
【００２３】式（IX）のアロイル酢酸エチルは、式（VI
II）の化合物を、触媒量のp−トルエンスルホン酸を含
有する水性媒体中において部分的に加水分解及び脱カル
ボキシル化することによって良好な収率で得られ、o−
ぎ酸トリエチル／無水酢酸を用いることによって式
（Ｘ）の２−（２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ベン
ゾイル）−３−エトキシーアクリル酸エチルに転化され
る。式（Ｘ）の化合物をある溶媒（例えば塩化メチレ
ン、アルコール、クロロホルム、シクロヘキサン又はト
ルエン）中においてシクロプロピルアミンと反応させる
と、僅かな発熱反応によって式（VI）の所望の中間体生
成物が生成する。
【００２４】環化反応VI→II（R1＝アルキル）は６０〜
２８０℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行な
われる。
【００２５】ジオキサン、ジメチルスルホキシド、N−
メチルーピロリドン、スルホラン、ヘキサメチル燐酸ト
リアミド及び好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドを
希釈剤として用いることができる。
【００２６】カリウムt−ブタノレ−ト、ブチルリチウ
ム、リチウムフェニル、フェニルマグネシウムブロマイ
ド、ナトリウムエチレ−ト及び特に好ましくはナトリウ
ムヒドリド又は炭酸カリウムは、この反応段階に対する
適当な酸結合剤である。塩基を１０モル％の過剰量で用
いることは有利である。
【００２７】上述の合成経路に対する出発物質として使
用される式（IV）の２,４−ジクロロ−５−フルオロ−
ベンゾイルクロライド、対応するカルボン酸、及び式
（IV）の製造に必要とされる式（XI）の３−フルオロ−
４,６−ジクロロトルエンは、従来の文献に未載の新規
物質である。
【００２８】下記の反応式は、式(XII)の２,４−ジクロ
ロ−５ーメチルアニリンを出発物質とする上述の前駆体
又は中間体生成物の製造例を示すものである：
【００２９】
【化１２】
【００３０】
【化１３】
【００３１】この反応式によれば、式（XII）の２,４ー
ジクロロー５ーメチルアニリンをNaNO2でジアゾ化し、
得られるジアゾニウム塩を、ジメチルアミンを用いて式
（XIIa)のトリアゼンに転化する。
【００３２】式（XIa)のトリアゼンを過剰の無水HF中に
溶解する。この段階でトリアゼンは開裂して２,４ージク
ロロー５ーメチルージアゾニウム及びジメチルアミンが
生成する。中間体を分離しないで、この溶液を１３０〜
１４０℃で熱的に開裂し、N2を遊離させて３ーフルオロ
ー４,６ージクロロトルエンXIを得る（収率：理論量の
７７.７％）。
【００３３】式（XI）の３ーフルオロー４,６ージクロ
ロトルエンを、UV照射下に、１１０〜１６０℃の温度範
囲で塩素化して式（XIII）の２,４ージクロロー５ーフ
ルオロー１ートリクロロメチルベンゼンを製造する。
【００３４】式（XIII）の化合物を９５％硫酸で加水分
解して、式（ＸＶ）の２,４ージクロロー５ーフルオロ
安息香酸とし、これを塩化チオニルで式（IV）のカルボ
ン酸ークロリドに転化する。
【００３５】本発明による化合物は、下記の表から明ら
かなように、独国特許出願公開明細書第２,８０４,０９
７号の化合物と比較して、グラム陽性及びグラム陰性バ
クテリヤに対し、特に良好な抗バクテリヤ作用を示すこ
とに特色を有する。
【００３６】また、本発明の化合物はいずれも毒性が低
く、雄マウスに対するLD50値（経口）は５０００mg／kg
以上である。
【００３７】
【表１】
【００３８】(註)MICの測定法：寒天希釈法による。試
験化合物の２倍希釈系列を含む一連の寒天板（Iso-sens
itest agar,Oxoid)に、多点接種器(Denley)を用いて被
検菌(一夜培養した新しいバクテリア)を接種する。各接
種点には約104個の細胞を含んでいる。MIC値は35℃で20
時間インキュベートした後に読みとる。 上述のように、本発明はまた本発明の化合物の人間及び
獣医薬における用途に関する。
【００３９】本発明は、本発明の化合物は、活性成分と
して固体又は液化した気体の希釈剤との混合として或い
は表面活性剤の存在下を除いて分子量が２００より小さ
い（好ましくは３５０より小さい）溶媒以外の液体希釈
剤との混合物として含有する製薬学的組成物を提供す
る。なお、分子量が２００より小さい溶媒は一般に本発
明の化合物に対する溶解力に劣るので、表面活性剤と組
合わせることにより、溶解力と向上させるのが好適であ
る。
【００４０】更に本発明は、本発明の化合物を活性成分
として無菌の及び／または生理学的に等張の水溶液の形
態で含有する製薬学的組成物を提供する。
【００４１】また本発明は、本発明の化合物からなる投
薬単位形態の薬剤を提供する。
【００４２】また本発明は、本発明の化合物を含有する
錠剤〔ロゼンジ（lozenge)及び顆粒剤を含む〕、糖衣
丸、カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形態の
薬剤を提供する。
【００４３】本明細書において用いる「薬剤」とは、医
薬投与に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形態における薬
剤」とは、担体との混合物として及び／またはエンベロ
プ（envelope）内に含ませた本発明の化合物の１日当り
の投薬量またはその倍数（４倍まで）もしくは約数（１
／４０以上）を各々含有する医薬投与に適する物理的に
分離した一体の部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬
量を含むか或いは例えば１日当りの投薬量の1/2、1/3も
しくは1/4を含むかによって、投与する薬剤はそれぞれ
１日に１回または例えば２、３もしくは４回となろう。
【００４４】本発明による製薬学的組成物は例えば軟
膏、ゲル、塗布剤、クリーム、スプレー（エーロゾルを
含む）、ローション、水性もしくは非水性稀釈剤中の活
性成分の懸濁液、溶液及び乳液、シロップ、顆粒または
粉末の形態をとることができる。
【００４５】錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形
するのに適した製薬学的組成物（例えば粒剤）に使用し
うる稀釈剤としては次のものが含まれる：(a)充填剤及
び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マンニトール及びケイ
酸；(b)結合剤、例えばカルボキシルメチルセルロース
及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及
びポリビニルピロリドン；(c)潤滑剤、例えばグリセリ
ン；(d)崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸
ナトリウム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフィン；(f)再
吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(g)表
面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノス
テアレート；(h)吸着担体、例えばカオリン及びベント
ナイト；(i)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カル
シウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体のポリ
エチレングリコール。
【００４６】本発明の製薬学的組成物からつくった錠
剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤には普通の被覆、エン
ベロプ及び保護基質を含ませることができ、これらは不
透明化剤を含むことができる。それらは活性成分のみを
或いは好ましくは腸管の特定の部分において、可能なら
ば長時間に亘って放出するように構成することができ
る。被覆、エンベロプ及び保護基質は例えば重合体物質
またはロウからつくることができる。
【００４７】また活性成分を上記稀釈剤の１種または数
種と共にマイクロカプセル状につくることができる。
坐薬に成形するために適する製薬学的組成物に使用しう
る稀釈剤は、例えば普通の水溶性稀釈剤、例えばポリエ
チレングリコール及び脂肪（例えば、ココア油及び高級
エステル〔例えばＣ16−脂肪酸とＣ14−アルコール〕）
またはこれらの稀釈剤の混合物であることができる。
【００４８】軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである製
薬学的組成物には、例えば普通の稀釈剤、例えば動物性
及び植物性脂肪、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。粉
剤及びスプレーである製薬学的組成物には、例えば普通
の稀釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化
アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。エ
ーロゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばクロ
ルフルオロ炭化水素を含ませることができる。
【００４９】溶液及び乳液である製薬学的組成物には、
例えば普通の稀釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合
を除いて、分子量２００以下の上記の溶媒は除外す
る）、例えば液媒、溶解剤及び乳化剤を含ませることが
できる；かかる稀釈剤の特定の例は、水、エチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、炭素エチル、酢酸エチ
ル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロ
ピレングリコール、１,３ーブチレングリコール、ジメ
チルホルムアミド、油、例えば綿実油、南京豆油、グリ
セロール、テトラヒドロフリフリルアルコール、ポリエ
チレングリコール及びソルビトールの脂肪酸エステルま
たはこれらの混合物である。
【００５０】非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌
にそして適当には血液等張にすべきである。
【００５１】懸濁液である製薬学的組成物には、普通の
稀釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリ
コール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビット及びソル
ビタンエステル）の如き液体稀釈剤、微結晶性セルロー
ス、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及び
トラガカントまたはこれらの混合物を含ませることがで
きる。
【００５２】また全ての本発明による製薬学的組成物に
は着色剤及び保存剤並びに芳香及び風味添加物（例えば
はつか油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサッカリ
ン）を含ませることができる。
【００５３】本発明による製薬学的組成物は一般に活性
成分を全組成物の０.１〜９９.５重量％、普通０.５〜
９５重量％の濃度で含有する。
【００５４】本発明の化合物に加えて、本発明による製
薬学的組成物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を
含ませることもできる。また該組成物は本発明の化合物
の複数を含むこともできる。
【００５５】本発明の薬剤における稀釈剤は本発明の製
薬学的組成物について上に述べたいずれかの稀釈剤であ
ることができる。かかる薬剤は単独の稀釈剤として分子
量２００よりも小さい溶媒を含むことができる。
【００５６】本発明による薬剤を構成する分離した一体
部分は一般に、その形状または包装の理由により、医薬
投与に適合し、且つ例えば次のものであることができ
る：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣丸、
カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。これらの形態のある
ものは活性成分を徐放性にすることができる。カプセル
剤の如きものは保護エンベロプを含み、これは薬剤部分
を物理的に分離し、そして、一体にさせる。
【００５７】本発明の薬剤の好適な有効投与量は１〜５
０mg/kg体重であり、１日３回３〜１０日間にわたって
投与することができる。また、本発明の薬剤の好適な投
与経路は経口であるが、非経口的にも投与することがで
きる。
【００５８】上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本
分野においては既知の方法によって、例えば１種もしく
はそれ以上の活性成分と１種もしくはそれ以上の稀釈剤
とを混合して製薬学的組成物（例えば顆粒）をつくり、
次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）にすることによって
行なわれる。
【００５９】更に本発明は、本発明の化合物は、単独
で、または稀釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の
形態で人間及び人間以外の動物に投与して該動物におけ
る上記の病気を防除（予防、救済及び治療を含む）する
ことができる。
【００６０】本発明は、本発明の化合物を、飼料添加物
−担体との混合物として含有する飼料添加物を提供す
る。かかる飼料添加物は、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、
ヤギ、ウサギ等の家畜類；ニワトリ、アヒル、ガチョ
ウ、カモ、七面鳥、ウズラ等の家禽類等の動物に使用す
ることができ、これにより、これら動物における体重の
増加、飼料消費及び効率の改善を図ることができる。
【００６１】次の実施例により本発明を更に説明する。
【００６２】
【実施例】実施例１
【００６３】
【化１４】
【００６４】７ークロロー１ーシクロプロピルー６ーフ
ルオロー１,４ージヒドロー４ーオキソーキノリンー３
ーカルボン酸２０ｇ、Ｎ−メチルピペラジン２８.５ｇ
及び無水ジメチルスルホキシド１２０mlの混合物を１.
５時間１３５〜１４０℃に加熱した。溶媒を微真空下に
留去し、残渣をH2O約５０ml中に懸濁させた。懸濁液を
吸引濾過し、残渣をH2Oで洗浄し、８０℃の真空乾燥室
中においてCaCl2で乾燥し、グリコールモノメチルエー
テルから再結晶させた。この結果２４８〜２５０℃で分
解する１ーシクロプロピルー６ーフルオロー１,４ージ
ヒドロー７ー（４ーメチルピペラジノ）ー４ーオキソー
キノリンー３ーカルボン酸１４.８ｇを得た。
【００６５】実施例２
【００６６】
【化１５】
【００６７】７ークロロー１ーシクロプロピルー６ーフ
ルオロー１,４ージヒドロー４ーオキソーキノリンー３
ーカルボン酸１９.７ｇ、無水ピペラジン３０.１ｇ及び
ジメチルスルホキド１００mlの混合物を２時間１３５〜
１４０℃に加熱した。溶媒を微真空下に留去し、残渣を
H2O中に懸濁させ、吸引濾別し、水洗した。更に精製す
るために、湿った粗生成物を水１００mlと共に沸とうさ
せ、室温で吸引濾別し、H2Oで洗浄し、重量が恒量とな
るまで１００℃の真空乾燥室中においてCaCl2により乾
燥した。この結果、２５５〜２５７℃で分解する１ーシ
クロプロピルー６ーフルオロー１,４ージヒドロー４ー
オキソー７ーピペラジノーキノリンー３ーカルボン酸１
９.６ｇを得た。
【００６８】実施例２に従って製造した化合物を、熱１
０％塩酸５０mlに溶解した。濾液にエタノール１５０ml
を添加し、混合物を氷冷し、生成物を吸引濾別し、アル
コールで洗浄し、１００℃で真空下に乾燥した。この結
果、１ーシクロプロピルー６ーフルオロー１,４ージヒ
ドロー４ーオキソー７ーピペラジノーキノリンー３ーカ
ルボン酸塩酸塩１８.５ｇを３０８〜３１０℃で分解す
る無色の結晶として得た。
【００６９】実施例３
【００７０】
【化１６】
【００７１】１ーシクロプロピルー６ーフルオロー１,
４−ジヒドロー４ーオキソー７ーピペラジノーキノリン
ー３ーカルボン酸１.２ｇ、ヨウ化エチル１.１３ｇ、ト
リエチルアミン０.７３ｇ及びN,Nージメチルホルムアミ
ド２０mlを２.５時間７０〜８０℃に加熱した。溶媒を
真空下に留去し、残渣を水中に懸濁させた。生成物を吸
引濾別し、H2Oでゆすぎ、白土上で加圧濾過した。この
結果、３０６℃で分解する１ーシクロプロピルー６ーフ
ルオロー７ー（エチルピペラジノ）ー１,４ージヒドロ
ー４ーオキソーキノリンー３ーカルボン酸のヨウ化水素
酸塩１.１５ｇを得た。
【００７２】出発物質として用いた７ークロロー１ーシ
クロプロピルー６ーフルオロー１,４ージヒドロー４ー
オキソーキノリンー３ーカルボン酸を次のように製造し
た：マグネシウムリボン２４.３ｇを無水エタノール５
０mlに懸濁させた。四塩化炭素５mlを添加し、反応が始
まったとき、マロン酸ジエチル１６０ｇ、無水エタノー
ル１００ml及び無水エーテル４００mlを滴々に添加し
た。この結果激しい還流が観察された。反応が終った
後、混合物を更に２時間沸とう下に加熱し、次いでドラ
イアイス／アセトンでー５〜−１０℃に冷却し、この温
度で２,４ージクロロー５−フルオロ−ベンゾイルクロ
ライド２２７.５ｇの無水エーテル１００ml中溶液を滴
々にゆっくり添加した。この混合物を０〜−５℃で１時
間撹拌し、夜通しに亘って室温にもっていき、そして氷
水４００ml及び濃硫酸２５mlの混合物を氷冷しながら導
入した。相を分離し、エーテルで２回抽出した。併せた
エ−テル溶液を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、溶媒を真空下に除去した。２,４−ジクロロ−５−
フルオロ−ベンゾイル−マロン酸ジエチル３４９.５ｇ
を粗生成物として得た。
【００７３】粗２,４−ジクロロ−５−フルオロベンゾ
イ−マロン酸ジエチル３４.９ｇの水５０ml中乳化液にp
−トルエンスルホン酸０.１５ｇを添加した。この乳化
液を激しく撹拌しながら３時間沸点下に加熱し、次いで
冷却して塩化メチレンで数回抽出し、併せたCH2Cl2溶液
を飽和NaCl溶液で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を
真空下に留去した。残渣を微真空下に分留して、沸点１
２７〜１４２℃／０.０９ミリバールの２,４−ジクロロ
−５−フルオロベンゾイル酢酸エチル２１.８ｇを得
た。
【００７４】２,４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイ
ル酢酸エチル２１.１ｇ、ｏ−ぎ酸エチル１６.６５ｇ及
び無水酢酸１８.５５ｇの混合物を２時間、１５０℃に
加熱した。次いで揮発性成分を水流ポンプの真空下に、
最後に微真空下に、１２０℃の浴温において留去した。
粗２−（２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイ
ル）−３−エトキシアクリル酸エチル２５.２ｇが残っ
た。これは次の反応に対して十分純粋であった。単離し
た純粋な生成物の屈折率:η25 D＝１.５４４０ ２−（２,４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−
３−エトキシ−アクリル酸エチル２４.９ｇのエタノ−
ル８０ml中溶液に、シクロプロピルアミン４.３ｇを氷
冷且つ撹拌しながら滴々に添加した。発熱反応が終った
とき、混合物を更に１時間撹拌し、溶媒を真空下に留去
し、残渣をシクロヘキサン／石油エ−テルから再結晶さ
せた。融点８９〜９０℃の２−（２,４−ジクロロ−５
ーフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−
アクリル酸エチル（R1＝C2H5)２２.９ｇを得た。
【００７５】２−（２,４−ジクロロ−５−フルオロベ
ンゾイン）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エ
チル（R1＝C2H5)３１.９ｇの無水ジオキサン１００ml中
溶液に、８０％水素化ナトリウム３.４４ｇを氷冷且つ
撹拌しながら一部ずつ添加した。次いで混合物を室温で
３０分間、次いで還流下に２時間撹拌し、ジオキサンを
真空下に留去した。残渣（４０.３ｇ）を水１５０mlに
懸濁させ、苛性カリ６.６５ｇを添加し、混合物を１.５
時間還流させた。暖溶液を濾過し、残渣をH2Oでゆすい
だ。次いで濾液を、準濃塩酸を用いて、氷冷しながらpH
＝１〜２の酸性にし、真空下に濾別し、水洗し、１００
℃で真空下に乾燥した。この方法で融点２３４〜２３７
℃の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸（R1＝H）２７.７ｇを得た。
【００７６】実施例４
【００７７】
【化１７】
【００７８】１−エチルピペラジン（２）１１.８ｇ
（約０.１モル）を７−クロロメ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステル（１）１５.５ｇ
（０.０５モル）のジメチルスルホキシド６０ml中の溶
液に加え、その混合物を次いで１５０℃に５時間加熱す
る。その熱溶液を氷中に注ぎ、沈殿を濾過し、水で充分
に洗浄し、１００℃にて真空中で乾燥する。粗収量：１
４.５ｇ。
【００７９】トルエン／軽ベンジンから再結晶後、融点
１８５〜１８７℃の１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−
１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル（３）１２.２ｇが得られる。
【００８０】同様の方法により、融点２０２〜２０４℃
の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸エチルエステルが得られ
る（２の代りに１−メチル−ピペラジンを用いて）。
【００８１】
【化１８】
【００８２】３の３.８ｇ（０.０１モル）を水１００ml
及び水酸化カリウム０.６２（０.０１１モル）と共に還
流下に３０分間加熱煮沸する。
【００８３】その溶液を室温で濾過し、氷酢酸でｐＨを
７.５に調製する。沈殿を冷たい状態で濾別し、水で充
分に洗浄し、１００℃にて真空中で乾燥する。融点２２
８〜２２９℃の１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（４）３.
１ｇが得られる。
【００８４】同様の方法により、融点２４８〜２４９℃
（分解）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸が得られる。
【００８５】本発明は、本発明の活性化合物の製薬学的
に許容しうるバスオプレカーサを包含する。
【００８６】本明細書の目的に対して、本発明の活性化
合物の「製薬学的に許容しうるバスオプレカーサ」と
は、活性化合物と異なる構造式を有するか、それにも拘
らず動物又は人間に投与したとき、患者の体内で該活性
化合物に転化する化合物を意味する。
【００８７】実施例Ａ 本実施例は本発明による錠剤の処方を示すものである： 1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジ ヒドロ-4-オキソ-7-ピペラジノ-キノ リン-3-カルボン酸塩酸塩 277.5mg アビセル（Avicel) 49.0mg 湿ったトウモロコシでんぷん 14.0mg スノ−フレイク(Snow Flake)12019K 6.0mgステアリン酸マグネシウム 3.5mg ラッカ−コ−テイングなしの錠剤 350.0mg ラッカ−コ−テイング: HPMセルロ−ス15cp 3.0mg ポリワックス(Polywax)4000 1.0mg二酸化チタン 1.0mg ラッカ−コ−テイングした錠剤 355.0mg 実施例Ｂ 本実施例は本発明の飼料添加物の効果を説明するもので
ある。
【００８８】ａ）試験法 供給動物をケージに入れ、３〜５日飼う。試験は合計１
４日間である。この期間中動物に試験化合物が１０、２
５、５０、１００及び２５０ppmの投与量で混合された
飼料を与える。負の対照試験（試験化合物を含まない飼
料使用）を行なう。試験の開始時において１試験群の動
物はすべて同じ初期体重を有する。
【００８９】体重の増加率、飼料消費及び飼料利用率を
評価基準として用いる。結果を後記表に示す。
【００９０】ｂ）動物の特性及び飼料 動物：ブロイラー；仕分けした飼育中の雑種、雄 １試験につき２４羽（４×６） 体重５０〜６５ｇ 飼料：抗生物質又はコクシジウム抑制薬を含まない次の
組成のHoeveler Kuekenalleinfuter ＫＡ５７： 有用性測定成分： 粗タンパク １８％ 粗繊維分 ７％ 灰分 ８％ カルシウム １％ リン成分 ０.７％ 組 成： 細かく砕いた穀物飼料 （トウモロコシ４０％、 小麦１４％） ５４％ 大豆粗粉 １７.５％ トウモロコシ：グルテン粉 ５.２％ 全粒小麦粉 ５.２％ 魚粉 ３.１％ タピオカ粉 ３.１％ ムラサキウマゴヤシの生の粉 ３.１％ 麦芽（粉砕） ２.１％ 肉と骨の粉末 １.７％ 粉ミルク １.６％ 石灰岩 １.４％ リン酸カルシウム １.０％ 糖蜜 １.０％
【００９１】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・パールケシユトラーセ15 (56)参考文献 特公 昭63−56224（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す］の１−シ
    クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
    オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸或
    いはその塩又は水和物及び飼料添加物−担体からなるこ
    とを特徴とする飼料添加物。
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