JPH0457674B2 - - Google Patents
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- JPH0457674B2 JPH0457674B2 JP62127876A JP12787687A JPH0457674B2 JP H0457674 B2 JPH0457674 B2 JP H0457674B2 JP 62127876 A JP62127876 A JP 62127876A JP 12787687 A JP12787687 A JP 12787687A JP H0457674 B2 JPH0457674 B2 JP H0457674B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
本発明は、ある種の新規な１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸の
製造方法に関する。 １−エチル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−
カルボン酸が殺バクテリア性を有するということ
はすでに開示されている〔J.Med.Chem.23，1358
（1980）］。 本発明によれば、一般式 ［式中、Ｒは水素原子、メチル又はエチルを示
す］ の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリ
ン−３−カルボン酸或いはその塩又は水和物が新
規化合物として提供される。 本発明の化合物は、公知のキノロン−カルボン
酸及びアザキノロン−カルボン酸よりも優れた抗
バクテリア作用を有する。本発明による化合物は
緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含めてグ
ラム陽性及びグラム陰性バクテリヤに対して優れ
た抗バクテリヤ活性を示す。 本発明によれば、さらに、 (a) 式 〔式中、R1は水素原子を示す〕 の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸を一般式 〔式中、Ｒは前記の意味を有する〕 のピペラジン又はピペラジン誘導体と反応させる
か、或いは (b)反応態様(a)で示したR1がアルキル基を表わ
す式（）の化合物を、所望に応じて酸結合剤
（例えばトリエチルアミン、１，４−ジアザ−ビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン又は１，８−ジアザ−
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン）の存在
下に、反応態様(a)で定義した式（）の化合物と
反応させ、そして得られる７−ピペラジノ−キノ
ロン−３−カルボン酸エステルをアルカリ性条件
下に加水分解して式（）の化合物を製造し、そ
して反応態様(a)又は(b)で得られる式（）の化合
物を所望によつてその塩又は水和物に転化する、
本発明の化合物の製造方法が提供される。 反応態様(a)は好ましくは希釈剤（例えばジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホラン、
水、アルコール又はピリジン）中において、20〜
200℃、好ましくは80〜180℃の温度で行なわれ
る。 反応態様(a)は常圧下に行なわれるが、特に低沸
点溶媒の場合には昇圧下に行なつてもよい。一般
に、反応は約１〜約100バール、好ましくは１〜
10バールの圧力下に行なわれる。 この反応態様を行なう際には、式（）のカル
ボン酸又はカルボン酸エステル１モル当たり１〜
５モルのアルキルピペラジン（ピペラジンの場合
１〜15モル）、好ましくは２〜３モルのアルキル
ピペラジン（ピペラジンの場合５〜10モル）が使
用される。 本発明の新規な１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジフルオロ−４−オキソ−７−ピ
ペラジノ−キノリン−３−カルボン酸の塩及び水
和物の中で、製薬学的に許容しうる塩又は水和物
が特に重要であり、また好適である。 一般式（）の新規な遊離の１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸
及びその塩及び水和物はいずれか適当な方法で相
互に転化することができる。そのような相互転化
法は技術的に既知である。 しかして、式（）の７−ピペラジノ−キノリ
ン−３−カルボン酸は、所望により、有機又は無
機酸を用いて酸に転化することができる。塩の生
成に適当である酸の例は、ハロゲン化水素酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢
酸、クエン酸及びベンゼンスルホン酸である。 反応態様(a)において、７−クロル−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及びメチル
ピペラジンを出発物質として用いる場合、反応の
過程は次の反応式で例示することができる： 次のものは本発明による活性化合物として個々
に列挙することができる：７−ピペラジノ−、７
−（４−メチルピペラジノ）−、７−（４−エチル
ピペラジノ）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸及びこれらの化合物の製薬学的に
許容しうる酸付加塩又はアルカリ金属塩。 式（）の出発化合物は、次の反応式に従い、
マロン酸エステル合成により製造することができ
る： この反応式によれば、式（）のマロン酸ジエ
チルを、マグネシウムアルコレートの存在下に式
（）の化合物でアシル化して、式（）のアシ
ルマロネートを製造する（Organicum、第３版、
1964年、438頁）。 式（）のアロイル酢酸エチルは、式（）の
化合物を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含
有する水性媒体中において部分的に加水分解及び
脱カルボキシル化することによつて良好な収率で
得られ、ｏ−ぎ酸トリエチル／無水酢酸を用いる
ことによつて式（）の２−（２，４−ジクロロ
−５−フルオロ−ベンゾイル）−３−エトキシ−
アクリル酸エチルに転化される。式（）の化合
物をある溶媒（例えば塩化メチレン、アルコー
ル、クロロホルム、シクロヘキサン又はトルエ
ン）中においてシクロプロピルアミンと反応させ
ると、僅かな発熱反応によつて式（）の所望の
中間体生成物が生成する。 環化反応→（R1＝アルキル）は60〜280
℃、好ましくは80〜180℃の温度範囲で行なわれ
る。 ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ル−ピロリドン、スルホラン、ヘキサメチル燐酸
トリアミド及び好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを希釈剤として用いることができる。 カリウムｔ−ブタノレート、ブチルリチウム、
リチウムフエニル、フエニルマグネシウムブロマ
イド、ナトリウムエチレート及び特に好ましくは
ナトリウムヒドリド又は炭酸カリウムは、この反
応段階に対する適当な酸結合剤である。塩基を10
モル％の過剰量で用いることは有利である。 上述の合成経路に対する出発物質として使用さ
れる式（）の２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−ベンゾイルクロライド、対応するカルボン酸、
及び式（）の製造に必要とされる式（XI）の３
−フルオロ−４，６−ジクロロトルエンは、従来
の文献に未載の新規物質である。 下記の反応式は、式（XII）の２，４−ジクロロ
−５−メチルアニリンを出発物質とする上述の前
駆体又は中間体生成物の製造例を示すものであ
る： この反応式によれば、式（XII）の２，４−ジク
ロロ−５−メチルアニリンをNaNO2でジアゾ化
し、得られるジアゾニウム塩を、ジメチルアミン
を用いて式（XIIａ）のトリアゼンに転化する。 式（XIａ）のトリアゼンを過剰の無水HF中に
溶解する。この段階でトリアゼンは開裂して２，
４−ジクロロ−５−メチル−ジアゾニウム及びジ
メチルアミンが生成する。中間体を分離しない
で、この溶液を130〜140℃で熱的に開裂し、N2
を遊離させて３−フルオロ−４，６−ジクロロト
ルエンXIを得る（収率：理論量の77.7％）。 式（XI）の３−フルオロ−４，６−ジクロロト
ルエンを、UV照射下に、110〜160℃の温度範囲
で塩素化して式（）の２，４−ジクロロ−５
−フルオロ−１−トリクロロメチルベンゼンを製
造する。 式（）の化合物を95％硫酸で加水分解し
て、式（）の２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロ安息香酸とし、これを塩化チオニルで式（）
のカルボン酸−クロリドに転化する。 本発明による化合物は、下記の表から明らかな
ように、独国特許出願公開明細書第2804097号の
化合物と比較して、グラム陽性及びグラム陰性バ
クテリヤに対し、特に良好な抗バクテリヤ作用を
示すことに特色を有する。 また、本発明の化合物はいずれも毒性が低く、
雄マウスに対するLD50値（経口）は5000mg／Kg
以上である。
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸の
製造方法に関する。 １−エチル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−
カルボン酸が殺バクテリア性を有するということ
はすでに開示されている〔J.Med.Chem.23，1358
（1980）］。 本発明によれば、一般式 ［式中、Ｒは水素原子、メチル又はエチルを示
す］ の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリ
ン−３−カルボン酸或いはその塩又は水和物が新
規化合物として提供される。 本発明の化合物は、公知のキノロン−カルボン
酸及びアザキノロン−カルボン酸よりも優れた抗
バクテリア作用を有する。本発明による化合物は
緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含めてグ
ラム陽性及びグラム陰性バクテリヤに対して優れ
た抗バクテリヤ活性を示す。 本発明によれば、さらに、 (a) 式 〔式中、R1は水素原子を示す〕 の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸を一般式 〔式中、Ｒは前記の意味を有する〕 のピペラジン又はピペラジン誘導体と反応させる
か、或いは (b)反応態様(a)で示したR1がアルキル基を表わ
す式（）の化合物を、所望に応じて酸結合剤
（例えばトリエチルアミン、１，４−ジアザ−ビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン又は１，８−ジアザ−
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン）の存在
下に、反応態様(a)で定義した式（）の化合物と
反応させ、そして得られる７−ピペラジノ−キノ
ロン−３−カルボン酸エステルをアルカリ性条件
下に加水分解して式（）の化合物を製造し、そ
して反応態様(a)又は(b)で得られる式（）の化合
物を所望によつてその塩又は水和物に転化する、
本発明の化合物の製造方法が提供される。 反応態様(a)は好ましくは希釈剤（例えばジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホラン、
水、アルコール又はピリジン）中において、20〜
200℃、好ましくは80〜180℃の温度で行なわれ
る。 反応態様(a)は常圧下に行なわれるが、特に低沸
点溶媒の場合には昇圧下に行なつてもよい。一般
に、反応は約１〜約100バール、好ましくは１〜
10バールの圧力下に行なわれる。 この反応態様を行なう際には、式（）のカル
ボン酸又はカルボン酸エステル１モル当たり１〜
５モルのアルキルピペラジン（ピペラジンの場合
１〜15モル）、好ましくは２〜３モルのアルキル
ピペラジン（ピペラジンの場合５〜10モル）が使
用される。 本発明の新規な１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジフルオロ−４−オキソ−７−ピ
ペラジノ−キノリン−３−カルボン酸の塩及び水
和物の中で、製薬学的に許容しうる塩又は水和物
が特に重要であり、また好適である。 一般式（）の新規な遊離の１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸
及びその塩及び水和物はいずれか適当な方法で相
互に転化することができる。そのような相互転化
法は技術的に既知である。 しかして、式（）の７−ピペラジノ−キノリ
ン−３−カルボン酸は、所望により、有機又は無
機酸を用いて酸に転化することができる。塩の生
成に適当である酸の例は、ハロゲン化水素酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢
酸、クエン酸及びベンゼンスルホン酸である。 反応態様(a)において、７−クロル−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及びメチル
ピペラジンを出発物質として用いる場合、反応の
過程は次の反応式で例示することができる： 次のものは本発明による活性化合物として個々
に列挙することができる：７−ピペラジノ−、７
−（４−メチルピペラジノ）−、７−（４−エチル
ピペラジノ）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸及びこれらの化合物の製薬学的に
許容しうる酸付加塩又はアルカリ金属塩。 式（）の出発化合物は、次の反応式に従い、
マロン酸エステル合成により製造することができ
る： この反応式によれば、式（）のマロン酸ジエ
チルを、マグネシウムアルコレートの存在下に式
（）の化合物でアシル化して、式（）のアシ
ルマロネートを製造する（Organicum、第３版、
1964年、438頁）。 式（）のアロイル酢酸エチルは、式（）の
化合物を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含
有する水性媒体中において部分的に加水分解及び
脱カルボキシル化することによつて良好な収率で
得られ、ｏ−ぎ酸トリエチル／無水酢酸を用いる
ことによつて式（）の２−（２，４−ジクロロ
−５−フルオロ−ベンゾイル）−３−エトキシ−
アクリル酸エチルに転化される。式（）の化合
物をある溶媒（例えば塩化メチレン、アルコー
ル、クロロホルム、シクロヘキサン又はトルエ
ン）中においてシクロプロピルアミンと反応させ
ると、僅かな発熱反応によつて式（）の所望の
中間体生成物が生成する。 環化反応→（R1＝アルキル）は60〜280
℃、好ましくは80〜180℃の温度範囲で行なわれ
る。 ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ル−ピロリドン、スルホラン、ヘキサメチル燐酸
トリアミド及び好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを希釈剤として用いることができる。 カリウムｔ−ブタノレート、ブチルリチウム、
リチウムフエニル、フエニルマグネシウムブロマ
イド、ナトリウムエチレート及び特に好ましくは
ナトリウムヒドリド又は炭酸カリウムは、この反
応段階に対する適当な酸結合剤である。塩基を10
モル％の過剰量で用いることは有利である。 上述の合成経路に対する出発物質として使用さ
れる式（）の２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−ベンゾイルクロライド、対応するカルボン酸、
及び式（）の製造に必要とされる式（XI）の３
−フルオロ−４，６−ジクロロトルエンは、従来
の文献に未載の新規物質である。 下記の反応式は、式（XII）の２，４−ジクロロ
−５−メチルアニリンを出発物質とする上述の前
駆体又は中間体生成物の製造例を示すものであ
る： この反応式によれば、式（XII）の２，４−ジク
ロロ−５−メチルアニリンをNaNO2でジアゾ化
し、得られるジアゾニウム塩を、ジメチルアミン
を用いて式（XIIａ）のトリアゼンに転化する。 式（XIａ）のトリアゼンを過剰の無水HF中に
溶解する。この段階でトリアゼンは開裂して２，
４−ジクロロ−５−メチル−ジアゾニウム及びジ
メチルアミンが生成する。中間体を分離しない
で、この溶液を130〜140℃で熱的に開裂し、N2
を遊離させて３−フルオロ−４，６−ジクロロト
ルエンXIを得る（収率：理論量の77.7％）。 式（XI）の３−フルオロ−４，６−ジクロロト
ルエンを、UV照射下に、110〜160℃の温度範囲
で塩素化して式（）の２，４−ジクロロ−５
−フルオロ−１−トリクロロメチルベンゼンを製
造する。 式（）の化合物を95％硫酸で加水分解し
て、式（）の２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロ安息香酸とし、これを塩化チオニルで式（）
のカルボン酸−クロリドに転化する。 本発明による化合物は、下記の表から明らかな
ように、独国特許出願公開明細書第2804097号の
化合物と比較して、グラム陽性及びグラム陰性バ
クテリヤに対し、特に良好な抗バクテリヤ作用を
示すことに特色を有する。 また、本発明の化合物はいずれも毒性が低く、
雄マウスに対するLD50値（経口）は5000mg／Kg
以上である。
【表】
上述のように、本発明はまた本発明の化合物の
人間及び獣医薬における用途に関する。 本発明は、本発明の化合物を、活性成分として
固体又は液化した気体の希釈剤との混合物として
或いは表面活性剤の存在下を除いて分子量が200
より小さい（好ましくは350より小さい）溶媒以
外の液体希釈剤との混合物として含有する製薬学
的組成物を提供する。なお、分子量が200より小
さい溶媒は一般に本発明の化合物に対する溶解力
に劣るので、表面活性剤と組合わせることによ
り、溶解力と向上させるのが好適である。 更に本発明は、本発明の化合物を活性成分とし
て無菌の及び／または生理学的に等張の水溶液の
形態で含有する製薬学的組成物を提供する。 また本発明は、本発明の化合物からなる投薬単
位形態の薬剤を提供する。 また本発明は、本発明の化合物を含有する錠剤
〔ロゼンジ（lozenge）及び顆粒剤を含む〕、糖衣
丸、カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の
形態の薬剤を提供する。 本明細書において用いる「薬剤」とは、医薬投
与に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形態にお
ける薬剤」とは、担体との混合物として及び／ま
たはエンベロプ（envelope）内に含ませた本発
明の化合物の１日当りの投薬量またはその倍数
（４倍まで）もしくは約数（1/40以上）を各々含
有する医薬投与に適する物理的に分離した一体の
部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を含む
か或いは例えば１日当りの投薬量の1/2、1/3もし
くは1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそれ
ぞれ１日１回または例えば２，３もしくは４回と
なろう。 本発明による製薬学的組成物は例えば軟膏、ゲ
ル、塗布剤、クリーム、スプレー（エーロゾルを
含む）、ローシヨン、水性もしくは非水性稀釈剤
中の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液、シロツ
プ、顆粒または粉末の形態をとることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形する
のに適した製薬学的組成物（例えば粒剤）に使用
しうる稀釈剤としては次のものが含まれる： (a)充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マン
ニトール及びケイ酸；(b)結合剤、例えばカルボキ
シルメチルセルロース及び他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン；(c)潤滑剤、例えばグリセリン；(d)崩壊剤
例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウ
ム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再吸収
促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(g)表
面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリン
モノステアレート；(h)吸着担体、例えばカオリン
及びベントナイト；(i)潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム並びに固体のポリエチレングリコール。 本発明の製薬学的組成物からつくつた錠剤、糖
衣丸、カプセル剤及び丸剤には普通の被覆、エン
ベロプ及び保護基質を含ませることができ、これ
らは不透明化剤を含むことができる。それらは活
性成分のみを或いは好ましくは腸管の特定の部分
において、可能ならば長時間に亘つて放出するよ
うに構成することができる。被覆、エンベロプ及
び保護基質は例えば重合体物質またはロウからつ
くることができる。 また活性成分を上記稀釈剤の１種または数種と
共にマイクロカプセル状につくることができる。 坐薬に成形するために適する製薬学的組成物に
使用しうる稀釈剤は、例えば普通の水溶性稀釈
剤、例えばポリエチレングリコール及び脂肪（例
えば、ココア油及び高級エステル〔例えばC16−
脂肪酸とC14−アルコール〕）またはこれらの稀釈
剤の混合物であることができる。 軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである製薬学
的組成物には、例えば普通の稀釈剤、例えば動物
性及び値物性脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、ト
ラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、
タルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物
を含ませることができる。 粉剤及びスプレーである製薬学的組成物には、
例えば普通の稀釈剤、例えばラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシ
ウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混
合物を含ませるとができる。エーロゾルスプレー
には例えば普通の噴射基剤例えばクロルフルオロ
炭化水素を含ませることができる。 溶液及び乳液である製薬学的組成物には、例え
ば普通の稀釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場
合を除いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外
する）、例えば液媒、溶解剤及び乳化剤を含ませ
ることができる；かかる稀釈剤の特定の例は、
水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭素エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコー
ル、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油、例えば綿実油、南京豆油、グリセ
ロール、テトラヒドロフリフリルアルコール、ポ
リエチレングリコール及びソルビトールの脂肪酸
エステルまたはこれらの混合物である。 非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそ
して適当には血液等張にすべきである。 懸濁液である製薬学的組成物には、普通の稀釈
剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビツト及びソルビタンエステル）の如き液体稀釈
剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカントまたは
これらの混合物を含ませることができる。 また全ての本発明による製薬学的組成物には着
色剤及び保存剤並びに芳香及び風味添加物（例え
ばはつか油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えば
サツカリン）を含ませることができる。 本発明による製薬学的組成物は一般に活性成分
を全組成物の0.1〜99.5重量％、普通0.5〜95重量
％の濃度で含有する。 本発明の化合物に加えて、本発明による製薬学
的組成物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物
を含ませることもできる。また該組成物は本発明
の化合物の複数を含むこともできる。 本発明の薬剤における稀釈剤は本発明の製薬学
的組成物について上に述べたいずれかの稀釈剤で
あることができる。かかる薬剤は単独の稀釈剤と
して分子量200よりも小さい溶媒を含むことがで
きる。 本発明による薬剤を構成する分離した一体部分
は一般に、その形状または包装の理由により、医
薬投与に適合し、且つ例えば次のものであること
ができる：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸
剤、糖衣丸、カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。
これらの形態のあるものは活性成分を徐放性にす
ることができる。カプセル剤の如きものは保護エ
ンベロプを含み、これは薬剤部分を物理的に分離
し、そして、一体にさせる。 本発明の薬剤の好適な有効投与量は１〜50mg／
Kg体重であり、１日３回３〜10日間にわたつて投
与することができる。また、本発明の薬剤の好適
な投与経路は経口であるが、非経口的にも投与す
ることができる。 上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本分野
において既知の方法によつて、例えば１種もしく
はそれ以上の活性成分と１種もしくはそれ以上の
稀釈剤とを混合して製薬学的組成物（例えば顆
粒）をつくり、次に該組成物を薬剤（例えば錠
剤）にすることによつて行なわれる。 更に本発明は、本発明の化合物を、単独で、ま
たは稀釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の
形態で人間及び人間以外の動物に投与して該動物
における上記の病気を防除（予防、救済及び治療
を含む）することができる。 本発明は、本発明の化合物を、飼料添加物−担
体との混合物として含有する飼料添加物を提供す
る。かかる飼料添加物は、ウシ、ウマ、ブタ、ヒ
ツジ、ヤギ、ウサギ等の家畜類；ニワトリ、アヒ
ル、ガチヨウ、カモ、七面鳥、ウズラ等の家禽類
等の動物に使用することができ、これにより、こ
れら動物における体重の増加、飼料消費及び効率
の改善を図ることができる。 次の実施例により本発明を更に説明する。 実施例 １ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸20ｇ、Ｎ−メチルピペラジン28.5
ｇ及び無水ジメチルスルホキシド120mlの混合物
を1.5時間135〜140℃に加熱した。溶媒を微真空
下に留去し、残渣をH2O約50ml中に懸濁させた。
懸濁液を吸引過し、残渣をH2Oで洗浄し、80
℃の真空乾燥室中においてCaCl2で乾燥し、グリ
コールモノメチルエーテルから再結晶させた。こ
の結果248〜250℃で分解する１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−
メチルピペラジノ）−４−オキソ−キノリン−６
−カルボン酸14.8ｇを得た。 実施例 ２ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
６−カルボン酸19.7ｇ、無水ピペラジン30.1ｇ及
びジメチルスルホキシド100mlの混合物を２時間
135〜140℃に加熱した。溶媒を微真空下に留去
し、残渣をH2O中に懸濁させ、吸引別し、水
洗した。更に精製するために、湿つた粗生成物を
水100mlと共に沸とうさせ、室温で吸引別し、
H2Oで洗浄し、重量が恒量となるまで100℃の真
空乾燥室中においてCaCl2により乾燥した。この
結果、255〜257℃で分解する１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸
19.6ｇを得た。 実施例２に従つて製造した化合物を、熱10％塩
酸50mlに溶解した。液にエタノール150mlを添
加し、混合物を氷冷し、生成物を吸引別し、ア
ルコールで洗浄し、100℃で真空下に乾燥した。
この結果、１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ
−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩18.5ｇを308
〜310℃で分解する無色の結晶として得た。 実施例 ３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリ
ン−３−カルボン酸1.2ｇ、ヨウ化エチル1.13ｇ、
トリエチルアミン0.73ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド20mlを2.5時間70〜80℃に加熱した。
溶媒を真空下に留去し、残渣を水中に懸濁させ
た。生成物を吸引別し、H2Oでゆすぎ、白土
上で加圧過した。この結果、306℃で分解する
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（エチ
ルピペラジノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸のヨウ化水素酸塩
1.15ｇを得た。 出発物質として用いた７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を次のよう
に製造した： マグネシウムリボン24.3ｇを無水エタノール50
mlに懸濁させた。四塩化炭素５mlを添加し、反応
が始まつたとき、マロン酸ジエチル160ｇ、無水
エタノール100ml及び無水エーテル400mlを滴々に
添加した。この結果激しい還流が観察された。反
応が終つた後、混合物を更に２時間沸とう下に加
熱し、次いでドライアイス／アセトンで−５〜−
10℃に冷却し、この温度で２，４−ジクロロ−５
−フルオロ−ベンゾイルクロライド227.5ｇの無
水エーテル100ml中溶液を滴々にゆつくり添加し
た。この混合物を０〜−５℃で１時間撹拌し、夜
通しに亘つて室温にもつていき、そして氷水400
ml及び濃硫酸25mlの混合物を氷冷しながら導入し
た。相を分離し、エーテルで２回抽出した。併せ
たエーテル溶液を飽和NaCl溶液で洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル−
マロン酸ジエチル349.5ｇを粗生成物として得た。 粗２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
−マロン酸ジエチル34.9ｇの水50ml中乳化液にｐ
−トルエンスルホン酸0.15ｇを添加した。この乳
化液を激しく撹拌しながら３時間沸点下に加熱
し、次いで冷却して塩化メチレンで数回抽出し、
併せたCH2Cl2溶液を飽和NaCl溶液で１回洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去し
た。残渣を微真空下に分留して、沸点127〜142
℃／0.09ミリバールの２，４−ジクロロ−５−フ
ルオロベンゾイル酢酸エチル21.8ｇを得た。 ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル酢
酸エチル21.1ｇ、ｏ−ぎ酸エチル16.65ｇ及び無
水酢酸18.55ｇの混合物を２時間、150℃に加熱し
た。次いで揮発性成分を水流ポンプの真空下に、
最後に微真空下に、120℃の浴温において留去し
た。粗２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−
ベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル
25.2ｇが残つた。これは次の反応に対して十分純
粋であつた。単離した純粋な生成物の屈折率：
η25 D＝1.5440 ２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾ
イル）−３−エトキシ−アクリル酸エチル24.9ｇ
のエタノール80ml中溶液に、シクロプロピルアミ
ン4.3ｇを氷冷且つ撹拌しながら滴々に添加した。
発熱反応が終つたとき、混合物を更に１時間撹拌
し、溶媒を真空下に留去し、残渣をシクロヘキサ
ン／石油エーテルから再結晶させた。融点89〜90
℃の２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベン
ゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル
酸エチル（R1＝C2H5）22.9ｇを得た。 ２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾ
イン）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸
エチル（R1＝C2H5）31.9ｇの無水ジオキサン100
ml中溶液に、80％水素化ナトリウム3.44ｇを氷冷
且つ撹拌しながら一部ずつ添加した。次いで混合
物を室温で30分間、次いで還流下に２時間撹拌
し、ジオキサンを真空下に留去した。残渣（40.3
ｇ）を水150mlに懸濁させ、苛性カリ6.65ｇを添
加し、混合物を1.5時間還流させた。暖溶液を
過し、残渣をH2Oでゆすいだ。次いで液を、
準濃塩酸を用いて、氷冷しながらPH＝１〜２の酸
性にし、真空下に別し、水洗し、100℃で真空
下に乾燥した。この方法で融点234〜237℃の７−
クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸（R1＝Ｈ）27.7ｇを得た。 実施例 ４ １−エチルピペラジン(2)11.8ｇ（約0.1モル）
を７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル(1)15.5ｇ（0.05モ
ル）のジメチルスルホキシド60ml中の溶液に加
え、その混合物を次いで150℃に５時間加熱する。
その熱溶液を氷中に注ぎ、沈澱を過し、水で充
分に洗浄し、100℃にて真空中で乾燥する。粗収
量：14.5ｇ。 トルエン／軽ベンジンから再結晶後、融点185
〜187℃の１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸エチルエステル(3)12.2ｇが得られる。 同様の方法により、融点202〜204℃の１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸エチルエステルが
得られる（２の代りに１−メチル−ピペラジンを
用いて）。 ３の3.8ｇ（0.01モル）を水100ml及び水酸化カ
リウム0.62（0.011モル）と共に還流下に30分間加
熱煮沸する。 その溶液を室温で過し、氷酢酸でPHを7.5に
調製する。沈澱を冷たい状態で別し、水で充分
に洗浄し、100℃にて真空中で乾燥する。融点228
〜229℃の１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸(4)3.1ｇが得られる。 同様の方法により、融点248〜249℃（分解）の
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸が得られ
る。 本発明は、本発明の活性化合物の製薬学的に許
容しうるバスオプレカーサも包含する。 本明細書の目的に対して、本発明の活性化合物
の「製薬学的に許容しうるバスオプレカーサ」と
は、活性化合物と異なる構造式を有するか、それ
にも拘らず動物又は人間に投与したとき、患者の
体内で該活性化合物に転化する化合物を意味す
る。 実施例 Ａ 本実施例は本発明による錠剤の処方を示すもの
である： １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノ
リン−３−カルボン酸塩酸塩 277.5mg アビセル（Avicel） 49.0mg 湿つたトウモロコシででんぷん 14.0mg スノーフレイク（Snow Flake）12019K 6.0mgステアリン酸マグネシウム 3.5ｇ ラツカーコーテイングなしの錠剤 350.0mg ラツカーコーテイング： HPMセルロース15cp 3.0mg ポリワツクス（Polywax）4000 1.0mg二酸化チタン 1.0mg ラツカーコーテイングした錠剤 355.0mg 実施例 Ｂ 本実施例は本発明の飼料添加物の効果を説明す
るものである。 ａ 試験法 供給動物をケージに入れ、３〜５日飼う。試験
は合計14日間である。この期間中動物に試験化合
物が10，25，50，100及び250ppmの投与量で混合
された飼料を与える。負の対照試験（試験化合物
を含まない飼料使用）も行なう。試験の開始時に
おいて１試験群の動物はすべて同じ初期体重を有
する。 体重の増加率、飼料消費及び飼料利用率を評価
基準として用いる。結果を後記表に示す。 ｂ 動物の特性及び飼料 動物：ブロイラー；仕分けした肥育中の雑種、雄 １試験につき24羽（４×６） 体重50〜65ｇ 飼料：抗生物質又はコクシジウム抑制薬を含まな
い次の組成のHO¨veler Ku¨kenalleinfuter
KA57： 有用性測定成分： 粗タンパク 18％ 粗繊維分 ７％ 灰 分 ８％ カルシウム １％ リン成分 0.7％ 組 成： 細かく砕いた殻物飼料（トウモロコシ40％、小
麦14％） 54％ 大豆粗粉 17.5％ トウモロコシ：グルテン粉 5.2％ 全粒小麦粉 5.2％ 魚 粉 3.1％ タピオカ粉 3.1％ ムラサキウマゴヤシの生の粉 3.1％ 麦芽（粉砕） 2.1％ 肉と骨の粉末 1.7％ 粉ミルク 1.6％ 石灰岩 1.4％ リン酸カルシウム 1.0％ 糖 蜜 1.0％
人間及び獣医薬における用途に関する。 本発明は、本発明の化合物を、活性成分として
固体又は液化した気体の希釈剤との混合物として
或いは表面活性剤の存在下を除いて分子量が200
より小さい（好ましくは350より小さい）溶媒以
外の液体希釈剤との混合物として含有する製薬学
的組成物を提供する。なお、分子量が200より小
さい溶媒は一般に本発明の化合物に対する溶解力
に劣るので、表面活性剤と組合わせることによ
り、溶解力と向上させるのが好適である。 更に本発明は、本発明の化合物を活性成分とし
て無菌の及び／または生理学的に等張の水溶液の
形態で含有する製薬学的組成物を提供する。 また本発明は、本発明の化合物からなる投薬単
位形態の薬剤を提供する。 また本発明は、本発明の化合物を含有する錠剤
〔ロゼンジ（lozenge）及び顆粒剤を含む〕、糖衣
丸、カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の
形態の薬剤を提供する。 本明細書において用いる「薬剤」とは、医薬投
与に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形態にお
ける薬剤」とは、担体との混合物として及び／ま
たはエンベロプ（envelope）内に含ませた本発
明の化合物の１日当りの投薬量またはその倍数
（４倍まで）もしくは約数（1/40以上）を各々含
有する医薬投与に適する物理的に分離した一体の
部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を含む
か或いは例えば１日当りの投薬量の1/2、1/3もし
くは1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそれ
ぞれ１日１回または例えば２，３もしくは４回と
なろう。 本発明による製薬学的組成物は例えば軟膏、ゲ
ル、塗布剤、クリーム、スプレー（エーロゾルを
含む）、ローシヨン、水性もしくは非水性稀釈剤
中の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液、シロツ
プ、顆粒または粉末の形態をとることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形する
のに適した製薬学的組成物（例えば粒剤）に使用
しうる稀釈剤としては次のものが含まれる： (a)充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マン
ニトール及びケイ酸；(b)結合剤、例えばカルボキ
シルメチルセルロース及び他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン；(c)潤滑剤、例えばグリセリン；(d)崩壊剤
例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウ
ム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再吸収
促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(g)表
面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリン
モノステアレート；(h)吸着担体、例えばカオリン
及びベントナイト；(i)潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム並びに固体のポリエチレングリコール。 本発明の製薬学的組成物からつくつた錠剤、糖
衣丸、カプセル剤及び丸剤には普通の被覆、エン
ベロプ及び保護基質を含ませることができ、これ
らは不透明化剤を含むことができる。それらは活
性成分のみを或いは好ましくは腸管の特定の部分
において、可能ならば長時間に亘つて放出するよ
うに構成することができる。被覆、エンベロプ及
び保護基質は例えば重合体物質またはロウからつ
くることができる。 また活性成分を上記稀釈剤の１種または数種と
共にマイクロカプセル状につくることができる。 坐薬に成形するために適する製薬学的組成物に
使用しうる稀釈剤は、例えば普通の水溶性稀釈
剤、例えばポリエチレングリコール及び脂肪（例
えば、ココア油及び高級エステル〔例えばC16−
脂肪酸とC14−アルコール〕）またはこれらの稀釈
剤の混合物であることができる。 軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである製薬学
的組成物には、例えば普通の稀釈剤、例えば動物
性及び値物性脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、ト
ラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、
タルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物
を含ませることができる。 粉剤及びスプレーである製薬学的組成物には、
例えば普通の稀釈剤、例えばラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシ
ウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混
合物を含ませるとができる。エーロゾルスプレー
には例えば普通の噴射基剤例えばクロルフルオロ
炭化水素を含ませることができる。 溶液及び乳液である製薬学的組成物には、例え
ば普通の稀釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場
合を除いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外
する）、例えば液媒、溶解剤及び乳化剤を含ませ
ることができる；かかる稀釈剤の特定の例は、
水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭素エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコー
ル、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油、例えば綿実油、南京豆油、グリセ
ロール、テトラヒドロフリフリルアルコール、ポ
リエチレングリコール及びソルビトールの脂肪酸
エステルまたはこれらの混合物である。 非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそ
して適当には血液等張にすべきである。 懸濁液である製薬学的組成物には、普通の稀釈
剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビツト及びソルビタンエステル）の如き液体稀釈
剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカントまたは
これらの混合物を含ませることができる。 また全ての本発明による製薬学的組成物には着
色剤及び保存剤並びに芳香及び風味添加物（例え
ばはつか油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えば
サツカリン）を含ませることができる。 本発明による製薬学的組成物は一般に活性成分
を全組成物の0.1〜99.5重量％、普通0.5〜95重量
％の濃度で含有する。 本発明の化合物に加えて、本発明による製薬学
的組成物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物
を含ませることもできる。また該組成物は本発明
の化合物の複数を含むこともできる。 本発明の薬剤における稀釈剤は本発明の製薬学
的組成物について上に述べたいずれかの稀釈剤で
あることができる。かかる薬剤は単独の稀釈剤と
して分子量200よりも小さい溶媒を含むことがで
きる。 本発明による薬剤を構成する分離した一体部分
は一般に、その形状または包装の理由により、医
薬投与に適合し、且つ例えば次のものであること
ができる：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸
剤、糖衣丸、カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。
これらの形態のあるものは活性成分を徐放性にす
ることができる。カプセル剤の如きものは保護エ
ンベロプを含み、これは薬剤部分を物理的に分離
し、そして、一体にさせる。 本発明の薬剤の好適な有効投与量は１〜50mg／
Kg体重であり、１日３回３〜10日間にわたつて投
与することができる。また、本発明の薬剤の好適
な投与経路は経口であるが、非経口的にも投与す
ることができる。 上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本分野
において既知の方法によつて、例えば１種もしく
はそれ以上の活性成分と１種もしくはそれ以上の
稀釈剤とを混合して製薬学的組成物（例えば顆
粒）をつくり、次に該組成物を薬剤（例えば錠
剤）にすることによつて行なわれる。 更に本発明は、本発明の化合物を、単独で、ま
たは稀釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の
形態で人間及び人間以外の動物に投与して該動物
における上記の病気を防除（予防、救済及び治療
を含む）することができる。 本発明は、本発明の化合物を、飼料添加物−担
体との混合物として含有する飼料添加物を提供す
る。かかる飼料添加物は、ウシ、ウマ、ブタ、ヒ
ツジ、ヤギ、ウサギ等の家畜類；ニワトリ、アヒ
ル、ガチヨウ、カモ、七面鳥、ウズラ等の家禽類
等の動物に使用することができ、これにより、こ
れら動物における体重の増加、飼料消費及び効率
の改善を図ることができる。 次の実施例により本発明を更に説明する。 実施例 １ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸20ｇ、Ｎ−メチルピペラジン28.5
ｇ及び無水ジメチルスルホキシド120mlの混合物
を1.5時間135〜140℃に加熱した。溶媒を微真空
下に留去し、残渣をH2O約50ml中に懸濁させた。
懸濁液を吸引過し、残渣をH2Oで洗浄し、80
℃の真空乾燥室中においてCaCl2で乾燥し、グリ
コールモノメチルエーテルから再結晶させた。こ
の結果248〜250℃で分解する１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−
メチルピペラジノ）−４−オキソ−キノリン−６
−カルボン酸14.8ｇを得た。 実施例 ２ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
６−カルボン酸19.7ｇ、無水ピペラジン30.1ｇ及
びジメチルスルホキシド100mlの混合物を２時間
135〜140℃に加熱した。溶媒を微真空下に留去
し、残渣をH2O中に懸濁させ、吸引別し、水
洗した。更に精製するために、湿つた粗生成物を
水100mlと共に沸とうさせ、室温で吸引別し、
H2Oで洗浄し、重量が恒量となるまで100℃の真
空乾燥室中においてCaCl2により乾燥した。この
結果、255〜257℃で分解する１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸
19.6ｇを得た。 実施例２に従つて製造した化合物を、熱10％塩
酸50mlに溶解した。液にエタノール150mlを添
加し、混合物を氷冷し、生成物を吸引別し、ア
ルコールで洗浄し、100℃で真空下に乾燥した。
この結果、１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ
−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩18.5ｇを308
〜310℃で分解する無色の結晶として得た。 実施例 ３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリ
ン−３−カルボン酸1.2ｇ、ヨウ化エチル1.13ｇ、
トリエチルアミン0.73ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド20mlを2.5時間70〜80℃に加熱した。
溶媒を真空下に留去し、残渣を水中に懸濁させ
た。生成物を吸引別し、H2Oでゆすぎ、白土
上で加圧過した。この結果、306℃で分解する
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（エチ
ルピペラジノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸のヨウ化水素酸塩
1.15ｇを得た。 出発物質として用いた７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を次のよう
に製造した： マグネシウムリボン24.3ｇを無水エタノール50
mlに懸濁させた。四塩化炭素５mlを添加し、反応
が始まつたとき、マロン酸ジエチル160ｇ、無水
エタノール100ml及び無水エーテル400mlを滴々に
添加した。この結果激しい還流が観察された。反
応が終つた後、混合物を更に２時間沸とう下に加
熱し、次いでドライアイス／アセトンで−５〜−
10℃に冷却し、この温度で２，４−ジクロロ−５
−フルオロ−ベンゾイルクロライド227.5ｇの無
水エーテル100ml中溶液を滴々にゆつくり添加し
た。この混合物を０〜−５℃で１時間撹拌し、夜
通しに亘つて室温にもつていき、そして氷水400
ml及び濃硫酸25mlの混合物を氷冷しながら導入し
た。相を分離し、エーテルで２回抽出した。併せ
たエーテル溶液を飽和NaCl溶液で洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル−
マロン酸ジエチル349.5ｇを粗生成物として得た。 粗２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
−マロン酸ジエチル34.9ｇの水50ml中乳化液にｐ
−トルエンスルホン酸0.15ｇを添加した。この乳
化液を激しく撹拌しながら３時間沸点下に加熱
し、次いで冷却して塩化メチレンで数回抽出し、
併せたCH2Cl2溶液を飽和NaCl溶液で１回洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去し
た。残渣を微真空下に分留して、沸点127〜142
℃／0.09ミリバールの２，４−ジクロロ−５−フ
ルオロベンゾイル酢酸エチル21.8ｇを得た。 ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル酢
酸エチル21.1ｇ、ｏ−ぎ酸エチル16.65ｇ及び無
水酢酸18.55ｇの混合物を２時間、150℃に加熱し
た。次いで揮発性成分を水流ポンプの真空下に、
最後に微真空下に、120℃の浴温において留去し
た。粗２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−
ベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル
25.2ｇが残つた。これは次の反応に対して十分純
粋であつた。単離した純粋な生成物の屈折率：
η25 D＝1.5440 ２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾ
イル）−３−エトキシ−アクリル酸エチル24.9ｇ
のエタノール80ml中溶液に、シクロプロピルアミ
ン4.3ｇを氷冷且つ撹拌しながら滴々に添加した。
発熱反応が終つたとき、混合物を更に１時間撹拌
し、溶媒を真空下に留去し、残渣をシクロヘキサ
ン／石油エーテルから再結晶させた。融点89〜90
℃の２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベン
ゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル
酸エチル（R1＝C2H5）22.9ｇを得た。 ２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾ
イン）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸
エチル（R1＝C2H5）31.9ｇの無水ジオキサン100
ml中溶液に、80％水素化ナトリウム3.44ｇを氷冷
且つ撹拌しながら一部ずつ添加した。次いで混合
物を室温で30分間、次いで還流下に２時間撹拌
し、ジオキサンを真空下に留去した。残渣（40.3
ｇ）を水150mlに懸濁させ、苛性カリ6.65ｇを添
加し、混合物を1.5時間還流させた。暖溶液を
過し、残渣をH2Oでゆすいだ。次いで液を、
準濃塩酸を用いて、氷冷しながらPH＝１〜２の酸
性にし、真空下に別し、水洗し、100℃で真空
下に乾燥した。この方法で融点234〜237℃の７−
クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸（R1＝Ｈ）27.7ｇを得た。 実施例 ４ １−エチルピペラジン(2)11.8ｇ（約0.1モル）
を７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル(1)15.5ｇ（0.05モ
ル）のジメチルスルホキシド60ml中の溶液に加
え、その混合物を次いで150℃に５時間加熱する。
その熱溶液を氷中に注ぎ、沈澱を過し、水で充
分に洗浄し、100℃にて真空中で乾燥する。粗収
量：14.5ｇ。 トルエン／軽ベンジンから再結晶後、融点185
〜187℃の１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸エチルエステル(3)12.2ｇが得られる。 同様の方法により、融点202〜204℃の１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸エチルエステルが
得られる（２の代りに１−メチル−ピペラジンを
用いて）。 ３の3.8ｇ（0.01モル）を水100ml及び水酸化カ
リウム0.62（0.011モル）と共に還流下に30分間加
熱煮沸する。 その溶液を室温で過し、氷酢酸でPHを7.5に
調製する。沈澱を冷たい状態で別し、水で充分
に洗浄し、100℃にて真空中で乾燥する。融点228
〜229℃の１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸(4)3.1ｇが得られる。 同様の方法により、融点248〜249℃（分解）の
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸が得られ
る。 本発明は、本発明の活性化合物の製薬学的に許
容しうるバスオプレカーサも包含する。 本明細書の目的に対して、本発明の活性化合物
の「製薬学的に許容しうるバスオプレカーサ」と
は、活性化合物と異なる構造式を有するか、それ
にも拘らず動物又は人間に投与したとき、患者の
体内で該活性化合物に転化する化合物を意味す
る。 実施例 Ａ 本実施例は本発明による錠剤の処方を示すもの
である： １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノ
リン−３−カルボン酸塩酸塩 277.5mg アビセル（Avicel） 49.0mg 湿つたトウモロコシででんぷん 14.0mg スノーフレイク（Snow Flake）12019K 6.0mgステアリン酸マグネシウム 3.5ｇ ラツカーコーテイングなしの錠剤 350.0mg ラツカーコーテイング： HPMセルロース15cp 3.0mg ポリワツクス（Polywax）4000 1.0mg二酸化チタン 1.0mg ラツカーコーテイングした錠剤 355.0mg 実施例 Ｂ 本実施例は本発明の飼料添加物の効果を説明す
るものである。 ａ 試験法 供給動物をケージに入れ、３〜５日飼う。試験
は合計14日間である。この期間中動物に試験化合
物が10，25，50，100及び250ppmの投与量で混合
された飼料を与える。負の対照試験（試験化合物
を含まない飼料使用）も行なう。試験の開始時に
おいて１試験群の動物はすべて同じ初期体重を有
する。 体重の増加率、飼料消費及び飼料利用率を評価
基準として用いる。結果を後記表に示す。 ｂ 動物の特性及び飼料 動物：ブロイラー；仕分けした肥育中の雑種、雄 １試験につき24羽（４×６） 体重50〜65ｇ 飼料：抗生物質又はコクシジウム抑制薬を含まな
い次の組成のHO¨veler Ku¨kenalleinfuter
KA57： 有用性測定成分： 粗タンパク 18％ 粗繊維分 ７％ 灰 分 ８％ カルシウム １％ リン成分 0.7％ 組 成： 細かく砕いた殻物飼料（トウモロコシ40％、小
麦14％） 54％ 大豆粗粉 17.5％ トウモロコシ：グルテン粉 5.2％ 全粒小麦粉 5.2％ 魚 粉 3.1％ タピオカ粉 3.1％ ムラサキウマゴヤシの生の粉 3.1％ 麦芽（粉砕） 2.1％ 肉と骨の粉末 1.7％ 粉ミルク 1.6％ 石灰岩 1.4％ リン酸カルシウム 1.0％ 糖 蜜 1.0％
【表】
１ 一般式
〔式中、
R1は水素あるいは（C1〜C3）−アルキル基であ
り、 R2は（C1〜C10）−アルキル基、（C4〜C8）−シ
クロアルキル基あるいはフエニル残基（ここでフ
エニル残基は１〜２個の（C1〜C3）−アルキル
基、１〜２個のハロゲン原子、またはメチレンジ
オキシ基によつてさらに置換されていてよい）で
あり、 R3は水素であり、
り、 R2は（C1〜C10）−アルキル基、（C4〜C8）−シ
クロアルキル基あるいはフエニル残基（ここでフ
エニル残基は１〜２個の（C1〜C3）−アルキル
基、１〜２個のハロゲン原子、またはメチレンジ
オキシ基によつてさらに置換されていてよい）で
あり、 R3は水素であり、
Claims (1)
- 得られる一般式 〔式中、Ｒ及びR1は前記の意味を有する〕 の７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸エ
ステルをアルカリ性条件下に加水分解し、そして
得られる化合物を所望によりその塩又は水和物に
転化することを特徴とする一般式 〔式中、Ｒは前記の意味を有する〕 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリ
ン−３−カルボン酸或いはその塩又は水和物の製
造方法。 ２ 反応を酸結合剤の存在下に行なう特許請求の
範囲第１項記載の方法。
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