JPH0826060B2 - １−（２−デオキシ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はエイズの治療薬として用
いられている３’−アジド−３’−デオキシチミジン
（別名、ジドブシン）や同様の薬理作用を持つ他の３’
−置換−３’−デオキシチミジン類の重要な合成中間体
である１−（２−デオキシ−β−Ｄ−トレオ−ペントフ
ラノシル）チミンの製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の方法】３’−アジド−３’−デオキシチミジン
に代表される３’−置換−３’−デオキシチミジン類の
製造に関しては様々な方法が開発されているが、それら
は大きく２つに分類することができる。第一の方法はチ
ミジン製造原料とし、その３’位の水酸基を反転させた
１−（２−デオキシ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシ
ル）チミンに変換し、この水酸基をメタンスルホニルエ
ステルなどの脱離基とした後アジド基を導入する方法で
［Ｊ．Ｐ．Ｈｏｒｗｉｚら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
２９巻，２０７６ページ，１９６４年］、第二の方法
は、あらかじめアジドを導入した糖を構築しておき、こ
の糖部分とチミンとをカップリングさせることにより
３’−アジド−３’−デオキシチミジンとするものであ
る［Ｃ．Ｋ．Ｃｈｕら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ，２９巻，５３４９ページ，１９８８年］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
第一の方法では天然由来の高価なチミジンを原料として
用いること、また、第二の方法では、一般にα、β両ア
ノマーがほぼ１：１の比の混合物として生成するために
両者の分離が困難であり、そのうちのβ−アノマーのみ
しか使用できないことなどの欠点があり、必ずしも工業
的に有利な方法とは言えない。

【０００４】本発明は、原料として天然由来のヌクレオ
シドに頼らず、β選択的なカップリング反応によって
３’−アジド−３’−デオキシチミジンなどの３’−置
換−３’−デオキシチミジン類の有用な合成中間体の製
造方法を提供することを目的とするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、安価な糖
由来の原料を用いるβ選択的なカップリング反応を開発
すベく研究を重ねた結果、下記化３（化３中、Ｒは、水
酸基の保護基を示す。）の反応工程中の一般式［１］で
表されるフェニル ２−デオキシ−１−チオ−Ｄ−トレ
オ−ペントフラノシド誘導体を原料としてチミン誘導体
とカップリングさせるに際し、一般式［１］に示される
保護基Ｒを限定することにより、β−Ｎ−グリコシドが
選択的に得られることを見いだし、本発明を完成するに
至った。

【化３】

【０００６】すなわち、本発明は一般式［１］で表され
る水酸基の保護されたフェニル ２−デオキシ−１−チ
オ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシドとビス（トリメチル
シリル）チミン［２］とをＮ−プロモコハク酸イミド
（ＮＢＳ）を活性化剤としてカップリングさせるに際
し、保護基Ｒを限定することを特徴とする一般式［３］
で示される１−（２−デオキシ−β−Ｄ−トレオ−ペン
トフラノシル）チミン誘導体の製造方法に関するもので
ある。

【０００７】以下、本発明について詳述する。本発明方
法における原料化合物である１−チオグリコシド誘導体
は、一般式［１］で表されるものであるが、Ｒの具体例
としては通常の水酸基の保護基として使用されるものの
中から選ばれた、ベンゾイルなどのアシル基、ベンジル
などのアリールアルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
などのシリル基などがあるが、好ましくはベンジリデ
ン、イソプロピリデンなどのアルキリデン基である。

【０００８】チミン誘導体としては、ビス（トリアルキ
ルシリル）チミンが好ましく、たとえば、ビス（トリメ
チルシリル）チミンなどが用いられる。その使用量は、
一般式［１］化合物中１モルに対して２〜３モルが用い
られる。

【０００９】カップリング反応における活性化剤として
は、ハロニウムイオンが好ましく、たとえば、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミドのようなブロモニウムイオンを発生す
る試剤が用いられる。活性化剤の使用量は、一般式
［１］化合物１モルに対して１〜２モル、好ましくは
１．１〜１．３モルである。

【００１０】反応は、非プロトン性有機溶媒中（たとえ
ば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、窒素ある
いはアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で、モレキュラ
ーシーブス４Ａを添加して実施し、反応温度は−８０〜
＋５０℃、好ましくは室温前後である。

【００１１】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を説明する。
ＮＭＲスペクトルは、日本電子社製ＦＡ−９０Ａまたは
ＥＸ−４００を用いて測定した。

【００１２】 原料化合物であるフェニル ２−デオキシ
−１−チオ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシドの合成

【００１３】 ２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ン−アルデヒド−Ｌ−アラビノース２３．３７ｇ（０．
１０１ｍｏｌ）とフェニルビニルスルフィド１６．５８
ｇ（０．１２２ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下の無水ジ
クロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却
する。三フッ化ほう素−ジエチルエーテル錯体１５．７
７ｇ（０．１１１ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液
（５０ｍＬ）を４０分かけて滴下する。−７８℃にて１
時間撹拌した後トリエチルアミン（１５ｍＬ）を少量ず
つ加え、室温まで昇温する。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えた後、有機層を分離し、水層をジクロロメタ
ンで２回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９：１）にて精製して、フェニル ２
−デオキシ−３，５：６．７−ジ− Ｏ−イソプロピリデ
ン−１−チオ−Ｌ−グルコ−ヘプトフラノシドを２８．
１６ｇ得た（収率７６％）。引き続き、この化合物５．
１６ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）
に溶解して、２０％トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加
え、室温で４時間撹拌する。炭酸水素ナトリウムを加え
中和した後、氷冷下で過ヨウ素酸ナトリウム７．７５ｇ
（３６ｍｍｏｌ）水溶液を滴下し、更に０℃にて３０分
撹拌する。水素化ほう素ナトリウム２．７０ｇ（７２ｍ
ｍｏｌ）を少量ずつ加え反応混合物を室温まで昇温す
る。１時間後、減圧下、エタノールを除去し残渣を酢酸
エチルで５回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）により標記化合物を２．３０ｇ（収率
７０％）得る。白色固体；融点 ７２．５−７３．０℃
（ヘキサン．酢酸エチル）。

【００１４】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ）δ＝２．２３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３、１４．２），２．２−２．
３（ｂｒ，１Ｈ），２．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，
６．８，１４．２），３．２１−３．２７（ｍ，１
Ｈ），３．９９−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１２−
４．１７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６０（ｍ，１
Ｈ），５．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，６．８），
７．２３−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５５
（ｍ，２Ｈ）．

【００１５】 このようにして得られた フェニル ２−
デオキシ−１−チオ−Ｄ−トレオ−ペントフラノシドの
水酸基に常法によって保護基を導入し以下の反応に用い
た。

【００１６】

【実施例１】１−（２−デオキシ−３，５−Ｏ−イソプ
ロピリデン−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミ
ンの製造

【００１７】 チミン２５２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）にア
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン１．２ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド０．１ｍｌを加え１６時間加熱還流する。溶液を室温
に戻し、減圧下過剰の試薬を除去する。この残渣とフェ
ニル ２−デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−
１−チオ−α−Ｄ−トレオ−ペントフラノシド２６６ｍ
ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブス
４Ａを加え１０分間撹はんする。この混合物の中へ、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド１９６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）
をアルゴン下で加え、さらに室温にて２０分間撹はんす
る。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン
により抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により標記化合物を２
３８ｍｇ（収率８５％）を得た。^１ＨＮＭＲによりその
構造を確認した。得られたスペクトルデータを下に示
す。

【００１８】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．３９
（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，
３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）２．５５
−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ）４．１
９（ｓ，２Ｈ）４．４５−４．４７（ｍ，１Ｈ）５．３
０（ｓ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）
８．０１（ｓ，１Ｈ）８．４−８．５（ｂｒ，１Ｈ）．

【００１９】

【実施例２】１−（２−デオキシ−３，５−Ｏ−ベンジ
リデン−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミンの
製造

【００２０】 上記実施例１のフェニル ２−デオキシ−
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−チオ−α−Ｄ−ト
レオーペントフラノシドの代わりにフェニル ２−デオ
キシ−２，３−Ｏ−ベンジリデン−１−チオ−α−Ｄ−
トレオ−ペントフラノシドを使用し、同様に反応を行う
ことにより標記化合物を得ることができた。収率８８
％。^１ＨＮＭＲにより構造を確認した。そのデータを以
下に示す。

【００２１】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６２
（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１，
１５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝５，８，１
５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，１Ｈ），
４．２６（ｄｄ，Ｊ＝２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．
４５−４．７３（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），
６．２８（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−
７．５６（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１
Ｈ），９．００−９．２３（ｂｒ，１Ｈ）．

【００２２】

【実施例３】１−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミンの
製造

【００２３】 上記実施例１のフェニル ２−デオキシ−
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−チオ−α−Ｄ−ト
レオ−ペントフラノシドの代わりにフェニル ２−デオ
キシ−２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−α−Ｄ−
トレオ−ペントフラノシドを使用し、同様に反応を行う
ことにより標記化合物をα：β＝１：４で得ることがで
きた。収率９２％。^１ＨＮＭＲにより構造を確認した。
そのデータを以下に示す。

【００２４】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６
８，１．９１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−
２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９５（ｍ，２
Ｈ）３．０５−３．３５（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｓ，２
Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．１０−６．３８
（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．４５（ｍ，１０Ｈ），
７．５６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）８．０５−８．４２
（ｂｒ，１Ｈ）．

【００２５】

【実施例４】１−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラ
ノシル）チミンの製造

【００２６】 上記実施例１のフェニル ２−デオキシ−
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−チオ−α−Ｄ−ト
レオ−ペントフラノシドの代わりにフェニル ２−デオ
キシ−２，３−ジ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
−チオ−α−Ｄ−トレオ−ペントフラノシドを使用し、
同様に反応を行うことにより標記化合物をα：β＝１：
５で得ることができた。収率９２％。^１ＨＮＭＲにより
構造を確認した。そのデータを以下に示す。

【００２７】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．１０
（ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９２
（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈ），
２．００−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９５
（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．
０８−６．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６，７．５７
（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．７７−８．９０（ｂ
ｒ，１Ｈ）．

【００２８】

【実施例５】１−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ベ
ンゾイル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミン
の製造

【００２９】 上記実施例１のフェニル ２−デオキシ−
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１−チオ−α−Ｄ−ト
レオ−ペントフラノシドの代わりにフェニル ２−デオ
キシ−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−トレオ−ペン
トフラノシドを使用し、同様に反応を行うことにより標
記化合物をα：β＝１：２で得ることができた。収率８
６％。^１ＨＮＭＲにより構造を確認した。そのデータを
以下に示す。

【００３０】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．８
３，１．９６（ｓ，３Ｈ），２．１４−３．１４（ｍ，
２Ｈ），４．４２−５．０４（ｍ，３Ｈ），５．７０−
６．００（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．４４（ｍ，１
Ｈ），７．１０−７．７５（ｍ，７Ｈ），７．８５−８
１５（ｍ，４Ｈ），９．２０−０．４０（ｂｒ，１
Ｈ）．

【００３１】

【発明の効果】本発明によって、原料として天然由来の
ヌクレオシドに頼らず、β選択的なカップリング反応に
より３’−アジド−３’−デオキシチミジンなどの３’
−置換−３’−デオキシチミジン類の有用な合成中間体
である１−（２−デオキシ−β−Ｄ−トレオ−ペントフ
ラノシル）チミン誘導体の製造方法を提供することが可
能となった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】化１で表される水酸基の保護されたフェニ
   ル ２−デオキシ−１−チオ−Ｄ−トレオ−ペントフラ
   ノシドとビス（トリメチルシリル）チミンとをＮ−ブロ
   モコハク酸イミドを活性化剤としてカップリングさせる
   ことを特徴とする化２で示される１−（２−デオキシ−
   β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミン誘導体の製
   造方法。 【化１】（化１中、Ｒは、ベンゾイル基、ベンジル基、
   ｔ−ブチルジメチルシリル基、あるいはイソプロピリデ
   ン基、ベンジリデン基を示す。） 【化２】（化１中、Ｒは、ベンゾイル基、ベンジル基、
   ｔ−ブチルジメチルシリル基、あるいはイソプロピリデ
   ン基、ベンジリデン基を示す。）