JPH0827101A - Ｌ−シスチンの晶析方法及び新規結晶 - Google Patents
Ｌ−シスチンの晶析方法及び新規結晶Info
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- JPH0827101A JPH0827101A JP15750494A JP15750494A JPH0827101A JP H0827101 A JPH0827101 A JP H0827101A JP 15750494 A JP15750494 A JP 15750494A JP 15750494 A JP15750494 A JP 15750494A JP H0827101 A JPH0827101 A JP H0827101A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｌ−シスチンの柱状晶を安定的に取得する方
法を開発する。 【構成】 遷移金属イオンおよびメタリン酸を含有する
Ｌ−シスチン溶液からＬ−シスチンを中和晶析し、Ｌ−
シスチンの柱状結晶を製造する。 【効果】 本発明により、特に晶析条件を厳しく限定す
ることなく、柱状晶を得ることができる様になり、その
工業的有用性は大きい。柱状晶は、晶析母液との分離性
が良好、含水量が少ないなど利点が大きい。
法を開発する。 【構成】 遷移金属イオンおよびメタリン酸を含有する
Ｌ−シスチン溶液からＬ−シスチンを中和晶析し、Ｌ−
シスチンの柱状結晶を製造する。 【効果】 本発明により、特に晶析条件を厳しく限定す
ることなく、柱状晶を得ることができる様になり、その
工業的有用性は大きい。柱状晶は、晶析母液との分離性
が良好、含水量が少ないなど利点が大きい。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品原料として有用
なＬ−シスチンの晶析方法に関するものであり、特にＬ
−シスチンの柱状晶を取得する方法を提供するものであ
る。
なＬ−シスチンの晶析方法に関するものであり、特にＬ
−シスチンの柱状晶を取得する方法を提供するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】一般にＬ−シスチンの晶析は、等電点に
おけるＬ−シスチンの溶解度が極めて低い事から、主に
中和晶析によって行われている。しかし、この方法によ
って通常析出するＬ−シスチンの結晶は板状であり、こ
の結晶はろ過等により固液分離する際の分離速度が遅
く、また、結晶に残留する付着母液の量が多い問題点が
あった。分離速度が遅いと分離に所要する時間が長くな
り、多大の設備が必要になり、また、付着母液が多くな
ると、結晶の純度が悪くなる事に加え、結晶を洗浄する
水量も多大になる。更に、結晶中の含水量が多くなるこ
とから結晶の乾燥に要する熱量が多大になり、しかも乾
燥時に結晶が固結しやすくなる。この結晶型が板状であ
ることによる欠点は上記の様な付着母液量が多い事のみ
によるのでは無く、得られた乾燥品が飛散しやすく、ま
たその比容が大きい事にもあった。
おけるＬ−シスチンの溶解度が極めて低い事から、主に
中和晶析によって行われている。しかし、この方法によ
って通常析出するＬ−シスチンの結晶は板状であり、こ
の結晶はろ過等により固液分離する際の分離速度が遅
く、また、結晶に残留する付着母液の量が多い問題点が
あった。分離速度が遅いと分離に所要する時間が長くな
り、多大の設備が必要になり、また、付着母液が多くな
ると、結晶の純度が悪くなる事に加え、結晶を洗浄する
水量も多大になる。更に、結晶中の含水量が多くなるこ
とから結晶の乾燥に要する熱量が多大になり、しかも乾
燥時に結晶が固結しやすくなる。この結晶型が板状であ
ることによる欠点は上記の様な付着母液量が多い事のみ
によるのでは無く、得られた乾燥品が飛散しやすく、ま
たその比容が大きい事にもあった。
【０００３】Ｌ−シスチンの結晶としては、上記の板状
晶の他に柱状晶が知られている。（特開昭５８−５９６
４）Ｌ−シスチンの柱状晶は特開昭５８−５９９６４に
見られるように、Ｃｕ−Ｋα線を用いて粉末Ｘ線回折法
で測定した場合に、約１６．２゜及び約３０．０゜の回
折角度（２θ）にピ−クを有する回折図形が得られる事
を特徴とする結晶であり、特開昭５８−５９９６４によ
れば、板状結晶の湿結晶の含水量が１５〜３０％である
のに対し、柱状晶は２〜６％であり、また製品の密比容
も板状晶の１．５〜３．５ｍｌ／ｇが、柱状晶では１．
３〜１．８ｍｌ／ｇ程度に低下している。分離された結
晶の水分は、分離方法により変化し、ラボの様な低い遠
心力の遠心ろ過機で分離する場合、通常、板状結晶の水
分は１５％以上、柱状結晶のそれは１５％未満である。
晶の他に柱状晶が知られている。（特開昭５８−５９６
４）Ｌ−シスチンの柱状晶は特開昭５８−５９９６４に
見られるように、Ｃｕ−Ｋα線を用いて粉末Ｘ線回折法
で測定した場合に、約１６．２゜及び約３０．０゜の回
折角度（２θ）にピ−クを有する回折図形が得られる事
を特徴とする結晶であり、特開昭５８−５９９６４によ
れば、板状結晶の湿結晶の含水量が１５〜３０％である
のに対し、柱状晶は２〜６％であり、また製品の密比容
も板状晶の１．５〜３．５ｍｌ／ｇが、柱状晶では１．
３〜１．８ｍｌ／ｇ程度に低下している。分離された結
晶の水分は、分離方法により変化し、ラボの様な低い遠
心力の遠心ろ過機で分離する場合、通常、板状結晶の水
分は１５％以上、柱状結晶のそれは１５％未満である。
【０００４】柱状晶はこのようにその優位性の知られた
結晶型であるにもかかわらず、実際にはこれを晶析する
事が難しく、実用には使われ難い。なぜならば、特開昭
５８−５９９６４にも記述してあるごとく、この結晶を
得る条件の範囲が限られており、且つ、その範囲でも実
際には安定して柱状晶を得ることが難しいゆえである。
特開昭５８−５９９６４によれば、中和用酸の種類とし
ては塩酸より硫酸が良く、またＬ−シスチンの濃度は低
い方が良く、例えば１０ｇ／ｄｌの溶液から柱状晶を得
るのは容易ではないとしている。また、晶析温度は５０
℃とか８０℃では柱状晶が比較的析出しやすいが、２０
℃では柱状晶は得にくいとしている。一方、特開昭５８
−５９９６４は晶析の際にあらかじめ柱状晶をシ−ドす
る事は極めて有効であるとしている。しかしながら、こ
のような不安定な系で、シ−ド結晶を添加するにして
も、安定して柱状結晶を得続ける事は容易では無く、少
量の板状晶のシ−ド結晶への混入が柱状晶を得ることを
不可能にさせることは容易に予想出来る。事実、特開昭
５８−５９９６４の実施例ではシ−ド結晶を添加した系
でも、晶析は高濃度且つ高温で行われている。
結晶型であるにもかかわらず、実際にはこれを晶析する
事が難しく、実用には使われ難い。なぜならば、特開昭
５８−５９９６４にも記述してあるごとく、この結晶を
得る条件の範囲が限られており、且つ、その範囲でも実
際には安定して柱状晶を得ることが難しいゆえである。
特開昭５８−５９９６４によれば、中和用酸の種類とし
ては塩酸より硫酸が良く、またＬ−シスチンの濃度は低
い方が良く、例えば１０ｇ／ｄｌの溶液から柱状晶を得
るのは容易ではないとしている。また、晶析温度は５０
℃とか８０℃では柱状晶が比較的析出しやすいが、２０
℃では柱状晶は得にくいとしている。一方、特開昭５８
−５９９６４は晶析の際にあらかじめ柱状晶をシ−ドす
る事は極めて有効であるとしている。しかしながら、こ
のような不安定な系で、シ−ド結晶を添加するにして
も、安定して柱状結晶を得続ける事は容易では無く、少
量の板状晶のシ−ド結晶への混入が柱状晶を得ることを
不可能にさせることは容易に予想出来る。事実、特開昭
５８−５９９６４の実施例ではシ−ド結晶を添加した系
でも、晶析は高濃度且つ高温で行われている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】Ｌ−シスチンの柱状晶
を安定的に取得する方法を開発する。
を安定的に取得する方法を開発する。
【０００６】
【０００７】本発明者らはＬ−シスチンの晶析における
上記のような問題点を解決すべく種々検討を行っていた
ところ、遷移金属イオンとメタリン酸の共存下でＬ−シ
スチンを中和晶析すると、上記のような問題点の無い柱
状晶が容易に得られることを見いだした。
上記のような問題点を解決すべく種々検討を行っていた
ところ、遷移金属イオンとメタリン酸の共存下でＬ−シ
スチンを中和晶析すると、上記のような問題点の無い柱
状晶が容易に得られることを見いだした。
【０００８】本発明者は、上記の問題点を解決すべく、
Ｌ−シスチンの単離精製工程で利点の多い柱状晶を容易
に得る方法を種々検討した結果、微量の遷移金属とメタ
リン酸、特にヘキサメタリン酸の共存下でＬ−シスチン
を晶析すると柱状晶が容易に得られることを見いだし
た。
Ｌ−シスチンの単離精製工程で利点の多い柱状晶を容易
に得る方法を種々検討した結果、微量の遷移金属とメタ
リン酸、特にヘキサメタリン酸の共存下でＬ−シスチン
を晶析すると柱状晶が容易に得られることを見いだし
た。
【０００９】すなわち、遷移金属イオンとメタリン酸の
共存下でＬ−シスチンを中和晶析すると、Ｌ−シスチン
の濃度が高濃度であっても、晶析温度が低くても、また
中和用酸として塩酸を用いた場合でも柱状晶が容易に得
られた。また、柱状晶の結晶のシ−ドは全く必要としな
かった。また、遷移金属イオンとメタリン酸の共存下で
Ｌ−シスチンを濃縮晶析すると柱状晶が得られた。
共存下でＬ−シスチンを中和晶析すると、Ｌ−シスチン
の濃度が高濃度であっても、晶析温度が低くても、また
中和用酸として塩酸を用いた場合でも柱状晶が容易に得
られた。また、柱状晶の結晶のシ−ドは全く必要としな
かった。また、遷移金属イオンとメタリン酸の共存下で
Ｌ−シスチンを濃縮晶析すると柱状晶が得られた。
【００１０】柱状結晶が得られたことは、結晶の粉末Ｘ
線回折によって確認された。湿結晶水分も板状晶が３０
％前後であるのに対し、柱状晶は１５％未満であった。
線回折によって確認された。湿結晶水分も板状晶が３０
％前後であるのに対し、柱状晶は１５％未満であった。
【００１１】本発明に用いられるＬ−シスチンは、植物
性または動物性タンパク質の塩酸加水分解物より得られ
た粗製Ｌ−シスチンまたは精製Ｌ−シスチンであって
も、特定の基質から酵素法により製造された粗製Ｌ−シ
スチンまたは精製Ｌ−シスチンであってもよく、晶析可
能なＬ−シスチンであれば、その由来は問わない。
性または動物性タンパク質の塩酸加水分解物より得られ
た粗製Ｌ−シスチンまたは精製Ｌ−シスチンであって
も、特定の基質から酵素法により製造された粗製Ｌ−シ
スチンまたは精製Ｌ−シスチンであってもよく、晶析可
能なＬ−シスチンであれば、その由来は問わない。
【００１２】遷移金属イオンとしては、アルミニウムイ
オン、亜鉛イオン、マンガンイオン、第１鉄イオンまた
は第２鉄イオンが使用できるが、特に第１鉄イオン、第
２鉄イオンが好ましい。また、メタリン酸としては、ペ
ンタメタリン酸、ヘキサメタリン酸またはヘプタメタリ
ン酸が使用できるが、特にヘキサメタリン酸が好まし
い。
オン、亜鉛イオン、マンガンイオン、第１鉄イオンまた
は第２鉄イオンが使用できるが、特に第１鉄イオン、第
２鉄イオンが好ましい。また、メタリン酸としては、ペ
ンタメタリン酸、ヘキサメタリン酸またはヘプタメタリ
ン酸が使用できるが、特にヘキサメタリン酸が好まし
い。
【００１３】遷移金属イオンとメタリン酸の共存下にお
ける晶析に於て、メタリン酸の濃度は、例えばヘキサメ
タリン酸の場合、１〜２ｍｇ／Ｌから有効であり、１０
００ｍｇ／Ｌでも有効であった。遷移金属イオンはイオ
ンとして溶液中に溶解していることが必要であるが、そ
の必要最低濃度は添加するメタリン酸の濃度に関係し、
例えば、ヘキサメタリン酸の濃度が１００ｍｇ／Ｌのと
きには、１〜９ｍｇ／Ｌで有効である。また、ヘキサメ
タリン酸の濃度が１０００ｍｇ／Ｌのときには、１０〜
９０ｍｇ／Ｌで有効である。
ける晶析に於て、メタリン酸の濃度は、例えばヘキサメ
タリン酸の場合、１〜２ｍｇ／Ｌから有効であり、１０
００ｍｇ／Ｌでも有効であった。遷移金属イオンはイオ
ンとして溶液中に溶解していることが必要であるが、そ
の必要最低濃度は添加するメタリン酸の濃度に関係し、
例えば、ヘキサメタリン酸の濃度が１００ｍｇ／Ｌのと
きには、１〜９ｍｇ／Ｌで有効である。また、ヘキサメ
タリン酸の濃度が１０００ｍｇ／Ｌのときには、１０〜
９０ｍｇ／Ｌで有効である。
【００１４】得られたＬ−シスチンの柱状晶は通常どう
り分離、水洗すれば添加されたメタリン酸は洗い流さ
れ、良好な品質の製品が得られる。しかしながら、この
場合でも、添加されるメタリン酸濃度の低い方が洗浄水
の量が少なくてすむのは当然である。
り分離、水洗すれば添加されたメタリン酸は洗い流さ
れ、良好な品質の製品が得られる。しかしながら、この
場合でも、添加されるメタリン酸濃度の低い方が洗浄水
の量が少なくてすむのは当然である。
【００１５】上記の板状と柱状の二種類のＬ−シスチン
結晶は、理学的にはα晶（板状）とβ晶（柱状）として
知られており（永嶋伸也、日本結晶学会誌、３５、３８
１（１９９３））、その結晶構造の解析もされている。
また上記の特開昭５８−５９９６４に、両結晶の溶解度
が示されており、それによれば、β晶はα晶よりも若干
溶解度が高く、これは一般的にはα晶が安定的に存在し
得、特殊な環境下でのみβ晶が存在し得る事を意味す
る。上記、特開昭５８−５９９６４ではこの環境をＬ−
シスチン濃度、温度、酸の種類を限定することによって
達し得ているのであるが、実際に工業的にこのような狭
い範囲で操作することは現実的であるとは言い難い。本
発明は、添加物により、特に晶析条件を厳しく限定する
ことなくβ晶を得ることができる様にしたことに特徴が
あり、その工業的有用性は大きい。
結晶は、理学的にはα晶（板状）とβ晶（柱状）として
知られており（永嶋伸也、日本結晶学会誌、３５、３８
１（１９９３））、その結晶構造の解析もされている。
また上記の特開昭５８−５９９６４に、両結晶の溶解度
が示されており、それによれば、β晶はα晶よりも若干
溶解度が高く、これは一般的にはα晶が安定的に存在し
得、特殊な環境下でのみβ晶が存在し得る事を意味す
る。上記、特開昭５８−５９９６４ではこの環境をＬ−
シスチン濃度、温度、酸の種類を限定することによって
達し得ているのであるが、実際に工業的にこのような狭
い範囲で操作することは現実的であるとは言い難い。本
発明は、添加物により、特に晶析条件を厳しく限定する
ことなくβ晶を得ることができる様にしたことに特徴が
あり、その工業的有用性は大きい。
【００１６】本発明の作用原理については、更に理学的
検討を要すが、下記のような原理であると考えている。
メタリン酸は一般にキレ−ト剤として使用され、ボイラ
−清浄剤、印刷製版、ナメシなどの方面に用いられてい
る。本発明では遷移金属イオンはメタリン酸と錯体を形
成し、この錯体がＬ−シスチンのα晶に対し結晶成長阻
害効果を持ち、通常では準安定なβ晶を安定的に存在せ
しめていると考えている。
検討を要すが、下記のような原理であると考えている。
メタリン酸は一般にキレ−ト剤として使用され、ボイラ
−清浄剤、印刷製版、ナメシなどの方面に用いられてい
る。本発明では遷移金属イオンはメタリン酸と錯体を形
成し、この錯体がＬ−シスチンのα晶に対し結晶成長阻
害効果を持ち、通常では準安定なβ晶を安定的に存在せ
しめていると考えている。
【００１７】一方、発明者らはＬ−シスチンの結晶化に
当り、遷移金属の存在しない状態でメタリン酸を添加す
ると、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折法で、上記の
α晶、β晶とは異なる回折図形を持つ結晶が析出、成長
する事を見いだした。この結晶の回折角度（２θ）は、
α晶と共通するものが多いが、特徴的に約１５．０度、
１６．８度、２１．５度、２３．７度、２４．２、及び
２８．８度にピ−クを有する。このような回折角度を有
する結晶は従来知られておらず、新規結晶である。この
新規結晶の外観は針状であり、上記のα晶、β晶とは大
きく異なっていた。この結晶はα晶、β晶に比べ、分離
性が悪く、また結晶に付着する水分量も多いが、逆に乾
燥後の結晶間の空間が大きく、結晶を水、又は希酸等に
溶解するときに、結晶間に溶媒が早く入り込み、他の結
晶に比べ溶解する速度が速い性質を有していた。
当り、遷移金属の存在しない状態でメタリン酸を添加す
ると、Ｃｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折法で、上記の
α晶、β晶とは異なる回折図形を持つ結晶が析出、成長
する事を見いだした。この結晶の回折角度（２θ）は、
α晶と共通するものが多いが、特徴的に約１５．０度、
１６．８度、２１．５度、２３．７度、２４．２、及び
２８．８度にピ−クを有する。このような回折角度を有
する結晶は従来知られておらず、新規結晶である。この
新規結晶の外観は針状であり、上記のα晶、β晶とは大
きく異なっていた。この結晶はα晶、β晶に比べ、分離
性が悪く、また結晶に付着する水分量も多いが、逆に乾
燥後の結晶間の空間が大きく、結晶を水、又は希酸等に
溶解するときに、結晶間に溶媒が早く入り込み、他の結
晶に比べ溶解する速度が速い性質を有していた。
【００１８】Ｌ−シスチンは通常、溶媒に溶解し、電解
還元し、Ｌ−システインに変換した後、医薬原料にする
か、乃至は、そのまま適当な溶媒に溶解し、パ−マ用の
処理液にする。いずれにしろ、その用途の大半は、結晶
のまま使うことはなく、一度何らかの溶媒に溶解した後
に使用する。この場合、Ｌ−シスチンの水に対する溶解
度が蛋白質構成アミノ酸の中ではＬ−チロシンに次いで
低い為、溶解に多大の時間の要する事が問題になる。発
明者が新たに見いだした針状の新規結晶は、この使用に
当たる溶解速度の問題を解決する物として期待される。
還元し、Ｌ−システインに変換した後、医薬原料にする
か、乃至は、そのまま適当な溶媒に溶解し、パ−マ用の
処理液にする。いずれにしろ、その用途の大半は、結晶
のまま使うことはなく、一度何らかの溶媒に溶解した後
に使用する。この場合、Ｌ−シスチンの水に対する溶解
度が蛋白質構成アミノ酸の中ではＬ−チロシンに次いで
低い為、溶解に多大の時間の要する事が問題になる。発
明者が新たに見いだした針状の新規結晶は、この使用に
当たる溶解速度の問題を解決する物として期待される。
【００１９】更に、メタリン酸存在下では中和晶析時の
結晶の出始める（起晶）ｐＨが高く、通常のα晶に比
べ、同一ｐＨではより高濃度迄溶液状態を保ち得る。こ
の事は、人毛の加水分解物を中和し、まずチロシンを析
出除去させるに当り、より高いｐＨ迄上げた状態でチロ
シンを分離できることを意味し、チロシンの除去率を上
げられることから、シスチンの精製に有利に働く。
結晶の出始める（起晶）ｐＨが高く、通常のα晶に比
べ、同一ｐＨではより高濃度迄溶液状態を保ち得る。こ
の事は、人毛の加水分解物を中和し、まずチロシンを析
出除去させるに当り、より高いｐＨ迄上げた状態でチロ
シンを分離できることを意味し、チロシンの除去率を上
げられることから、シスチンの精製に有利に働く。
【００２０】この新規結晶はメタリン酸、例えばヘキサ
メタリン酸単独の添加により得られ、その濃度は１〜１
０ｍｇ／Ｌから有効である。一方、発明者は限られた金
属、例えば、ニッケルまたはコバルトをメタリン酸に対
する当量比で２分の１から５０分の１添加すると粒径の
大きい結晶の得られる事を見いだした。これらの金属は
イオンとして溶解している必要がある。メタリン酸のみ
存在する系で晶析すると、その濃度にも依るが、長軸側
の長さは０．１ｍｍ前後乃至はそれよりも小さいが、上
記の金属の共存下では０．１ｍｍよりも大きく、１ｍｍ
に達するものもある。
メタリン酸単独の添加により得られ、その濃度は１〜１
０ｍｇ／Ｌから有効である。一方、発明者は限られた金
属、例えば、ニッケルまたはコバルトをメタリン酸に対
する当量比で２分の１から５０分の１添加すると粒径の
大きい結晶の得られる事を見いだした。これらの金属は
イオンとして溶解している必要がある。メタリン酸のみ
存在する系で晶析すると、その濃度にも依るが、長軸側
の長さは０．１ｍｍ前後乃至はそれよりも小さいが、上
記の金属の共存下では０．１ｍｍよりも大きく、１ｍｍ
に達するものもある。
【００２１】一般的に、添加物は対照となる結晶の成長
面に付着し、母体の分子の結晶への吸着を阻害し、結晶
成長に影響を与えるので、好ましくないが、最近、結晶
の分離・乾燥工程を合理化する、又は、医薬品等の用途
で、結晶の溶解速度等を調節する目的で添加物により結
晶型（構造、外形）を変化させる研究が多く行われてい
る。本発明もその内の一つであり、巧みに結晶の構造、
外形を変化させることのできた例である。
面に付着し、母体の分子の結晶への吸着を阻害し、結晶
成長に影響を与えるので、好ましくないが、最近、結晶
の分離・乾燥工程を合理化する、又は、医薬品等の用途
で、結晶の溶解速度等を調節する目的で添加物により結
晶型（構造、外形）を変化させる研究が多く行われてい
る。本発明もその内の一つであり、巧みに結晶の構造、
外形を変化させることのできた例である。
【００２２】
【実施例】以下、実施例によって本発明を詳しく説明す
る。実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、Ｐｈｉｌ
ｉｐｓ社製ＰＷ１７００型粉末Ｘ線回折装置を用い、線
源としてＣｕ−Ｋα線を使用して測定した。
る。実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、Ｐｈｉｌ
ｉｐｓ社製ＰＷ１７００型粉末Ｘ線回折装置を用い、線
源としてＣｕ−Ｋα線を使用して測定した。
【００２３】実施例１ ３．５ｇのＬ−シスチンに４％ＨＣｌを５０ｍｌ添加
し、溶解後、塩化第二鉄六水和物９．７ｍｇを添加溶解
後、更にヘキサメタリン酸ナトリウムを５．５ｍｇを添
加し、溶解後３５℃で攪拌しながら２７％ＮａＯＨを１
５ｍｌ／ｈｒで添加した。約３２分後、ｐＨが０．６８
となった時点で結晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦
停止した。２４分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ２と
した時点で中和を終了した。得られた結晶は柱状晶であ
り、ろ過により分離した湿結晶の含水率は９％であっ
た。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型はβ晶であっ
た。この結晶の粉末Ｘ線回折図を図１に示す。
し、溶解後、塩化第二鉄六水和物９．７ｍｇを添加溶解
後、更にヘキサメタリン酸ナトリウムを５．５ｍｇを添
加し、溶解後３５℃で攪拌しながら２７％ＮａＯＨを１
５ｍｌ／ｈｒで添加した。約３２分後、ｐＨが０．６８
となった時点で結晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦
停止した。２４分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ２と
した時点で中和を終了した。得られた結晶は柱状晶であ
り、ろ過により分離した湿結晶の含水率は９％であっ
た。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型はβ晶であっ
た。この結晶の粉末Ｘ線回折図を図１に示す。
【００２４】実施例２ ３．５ｇのＬ−シスチンに４％ＨＣｌを５０ｍｌ添加
し、溶解後、塩化第二鉄六水和物９７ｍｇを添加溶解
後、更にヘキサメタリン酸ナトリウムを５５ｍｇを添加
し、溶解後３５℃で攪拌しながら２７％ＮａＯＨを１５
ｍｌ／ｈｒで添加した。約２０分後、ｐＨが０．６１と
なった時点で結晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦停
止した。２７分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ２とし
た時点で中和を終了した。得られた結晶は柱状晶であ
り、ろ過により分離した湿結晶の含水率は１２％であっ
た。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型は主としてβ晶
であった。
し、溶解後、塩化第二鉄六水和物９７ｍｇを添加溶解
後、更にヘキサメタリン酸ナトリウムを５５ｍｇを添加
し、溶解後３５℃で攪拌しながら２７％ＮａＯＨを１５
ｍｌ／ｈｒで添加した。約２０分後、ｐＨが０．６１と
なった時点で結晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦停
止した。２７分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ２とし
た時点で中和を終了した。得られた結晶は柱状晶であ
り、ろ過により分離した湿結晶の含水率は１２％であっ
た。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型は主としてβ晶
であった。
【００２５】実施例３ ３．５ｇのＬ−シスチンに４％ＨＣｌを５０ｍｌ添加
し、溶解後、塩化第二鉄六水和物４．８ｍｇを添加溶解
後、更にヘキサメタリン酸ナトリウムを５．５ｍｇを添
加し、溶解後３５℃で攪拌しながら２７％ＮａＯＨを１
５ｍｌ／ｈｒで添加した。約２０分後、ｐＨが０．６１
となった時点で結晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦
停止した。４７分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ２と
した時点で中和を終了した。得られた結晶は柱状晶であ
り、ろ過により分離した湿結晶の含水率は３％であっ
た。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型は主としてβ晶
であった。
し、溶解後、塩化第二鉄六水和物４．８ｍｇを添加溶解
後、更にヘキサメタリン酸ナトリウムを５．５ｍｇを添
加し、溶解後３５℃で攪拌しながら２７％ＮａＯＨを１
５ｍｌ／ｈｒで添加した。約２０分後、ｐＨが０．６１
となった時点で結晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦
停止した。４７分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ２と
した時点で中和を終了した。得られた結晶は柱状晶であ
り、ろ過により分離した湿結晶の含水率は３％であっ
た。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型は主としてβ晶
であった。
【００２６】実施例４ ３．５ｇのＬ−シスチンにあらかじめ脱気処理した４％
ＨＣｌを５０ｍｌ添加し、溶解後、亜硫酸ナトリウムを
０．５ｇ添加溶解し、溶解後塩化第一鉄・ｎ水和物を１
１．７ｍｇ添加、溶解し、更にヘキサメタリン酸ナトリ
ウムを５．５ｍｇを添加し、溶解後３５℃で攪拌しなが
ら２７％ＮａＯＨを１５ｍｌ／ｈｒで添加した。約１４
分後、ｐＨが０．６１となった時点でＮａＯＨ添加を１
０分間停止した。その後、ｐＨを０．６８迄上昇させ
た。結晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦停止した。
４７分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ２とした時点で
中和を終了した。得られた結晶は柱状晶であり、ろ過に
より分離した湿結晶の含水率は１０％であった。結晶の
粉末Ｘ線回折によると結晶型は主としてβ晶であった。
ＨＣｌを５０ｍｌ添加し、溶解後、亜硫酸ナトリウムを
０．５ｇ添加溶解し、溶解後塩化第一鉄・ｎ水和物を１
１．７ｍｇ添加、溶解し、更にヘキサメタリン酸ナトリ
ウムを５．５ｍｇを添加し、溶解後３５℃で攪拌しなが
ら２７％ＮａＯＨを１５ｍｌ／ｈｒで添加した。約１４
分後、ｐＨが０．６１となった時点でＮａＯＨ添加を１
０分間停止した。その後、ｐＨを０．６８迄上昇させ
た。結晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦停止した。
４７分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ２とした時点で
中和を終了した。得られた結晶は柱状晶であり、ろ過に
より分離した湿結晶の含水率は１０％であった。結晶の
粉末Ｘ線回折によると結晶型は主としてβ晶であった。
【００２７】実施例５ ３．５ｇのＬ−シスチンに４％ＨＣｌを５０ｍｌ添加
し、溶解後、塩化アルミニウム６水和物を８．７ｍｇ添
加、溶解し、更にヘキサメタリン酸ナトリウムを５．５
ｍｇを添加し、溶解後３５℃で攪拌しながら２７％Ｎａ
ＯＨを１５ｍｌ／ｈｒで添加した。約２１分後、ｐＨが
０．６１となった時点で結晶が出始めたのでＮａＯＨ添
加を停止した。３３分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ
２とした時点で中和を終了した。得られた結晶は主とし
て柱状晶であったが、極く少量の針状晶も含有してい
た。ろ過により分離した湿結晶の含水率は１４％であっ
た。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型は主としてβ晶
であった。
し、溶解後、塩化アルミニウム６水和物を８．７ｍｇ添
加、溶解し、更にヘキサメタリン酸ナトリウムを５．５
ｍｇを添加し、溶解後３５℃で攪拌しながら２７％Ｎａ
ＯＨを１５ｍｌ／ｈｒで添加した。約２１分後、ｐＨが
０．６１となった時点で結晶が出始めたのでＮａＯＨ添
加を停止した。３３分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ
２とした時点で中和を終了した。得られた結晶は主とし
て柱状晶であったが、極く少量の針状晶も含有してい
た。ろ過により分離した湿結晶の含水率は１４％であっ
た。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型は主としてβ晶
であった。
【００２８】実施例６ ３．５ｇのＬ−シスチンに４％ＨＣｌを５０ｍｌ添加
し、溶解後、ヘキサメタリン酸ナトリウムを５．５ｍｇ
を添加し、溶解後３５℃で攪拌しながら２７％ＮａＯＨ
を１５ｍｌ／ｈｒで添加した。約２０分後、ｐＨが０．
６１となった時点でＮａＯＨ添加を６分間停止し、その
後、ｐＨを０．６８迄上昇させた。結晶が出始めたので
ＮａＯＨ添加を一旦停止した。７４分後にＮａＯＨ添加
を再開し、ｐＨ２とした時点で中和を終了した。得られ
た結晶は針状晶であり、ろ過により分離した湿結晶の含
水率は７３％であった。この結晶を乾燥後、Ｃｕ−Ｋα
線を用いた粉末Ｘ線回折を測定した。その結果、この結
晶の回折角度（２θ）は、α晶と共通するものが多い
が、特徴的に約１５．０度、１６．８度、２１．５度、
２３．７度、２４．２度、及び２８．８度にピ−クを有
していた。この結晶の粉末Ｘ線回折図を図２に示す。
し、溶解後、ヘキサメタリン酸ナトリウムを５．５ｍｇ
を添加し、溶解後３５℃で攪拌しながら２７％ＮａＯＨ
を１５ｍｌ／ｈｒで添加した。約２０分後、ｐＨが０．
６１となった時点でＮａＯＨ添加を６分間停止し、その
後、ｐＨを０．６８迄上昇させた。結晶が出始めたので
ＮａＯＨ添加を一旦停止した。７４分後にＮａＯＨ添加
を再開し、ｐＨ２とした時点で中和を終了した。得られ
た結晶は針状晶であり、ろ過により分離した湿結晶の含
水率は７３％であった。この結晶を乾燥後、Ｃｕ−Ｋα
線を用いた粉末Ｘ線回折を測定した。その結果、この結
晶の回折角度（２θ）は、α晶と共通するものが多い
が、特徴的に約１５．０度、１６．８度、２１．５度、
２３．７度、２４．２度、及び２８．８度にピ−クを有
していた。この結晶の粉末Ｘ線回折図を図２に示す。
【００２９】実施例７ ３．５ｇのＬ−シスチンに４％ＨＣｌを５０ｍｌ添加
し、溶解後、２価の塩化ニッケル・６水和物の１２．８
ｍｇを添加、溶解後、更に、ヘキサメタリン酸ナトリウ
ムを５．５ｍｇを添加し、溶解後３５℃で攪拌しながら
２７％ＮａＯＨを１５ｍｌ／ｈｒで添加した。約２１分
後、ｐＨが０．６１となった時点でＮａＯＨ添加を５分
間停止し、その後、ｐＨを０．６５迄上昇させ、ＮａＯ
Ｈを一旦停止したが起晶しなかったので、更にｐＨを
０．６８迄上昇させた。結晶が出始めたのでＮａＯＨ添
加を一旦停止した。７６分後にＮａＯＨ添加を再開し、
ｐＨ２とした時点で中和を終了した。得られた結晶は粒
径の大きな針状晶であり、ろ過により分離した湿結晶の
含水率は７６％であった。この結晶を乾燥後、Ｃｕ−Ｋ
α線を用いた粉末Ｘ線回折を測定した。その結果、実施
例６の結晶と同じ回折パタ−ンを有していた。
し、溶解後、２価の塩化ニッケル・６水和物の１２．８
ｍｇを添加、溶解後、更に、ヘキサメタリン酸ナトリウ
ムを５．５ｍｇを添加し、溶解後３５℃で攪拌しながら
２７％ＮａＯＨを１５ｍｌ／ｈｒで添加した。約２１分
後、ｐＨが０．６１となった時点でＮａＯＨ添加を５分
間停止し、その後、ｐＨを０．６５迄上昇させ、ＮａＯ
Ｈを一旦停止したが起晶しなかったので、更にｐＨを
０．６８迄上昇させた。結晶が出始めたのでＮａＯＨ添
加を一旦停止した。７６分後にＮａＯＨ添加を再開し、
ｐＨ２とした時点で中和を終了した。得られた結晶は粒
径の大きな針状晶であり、ろ過により分離した湿結晶の
含水率は７６％であった。この結晶を乾燥後、Ｃｕ−Ｋ
α線を用いた粉末Ｘ線回折を測定した。その結果、実施
例６の結晶と同じ回折パタ−ンを有していた。
【００３０】比較例１ ３．５ｇのＬ−シスチンに４％ＨＣｌを５０ｍｌ添加
し、溶解後、３５℃で攪拌しながら２７％ＮａＯＨを１
５ｍｌ／ｈｒで添加した。約１９分後、ｐＨが０．６１
に達した時点で結晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦
停止した。２６分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ３と
した時点で中和終了した。得られた結晶は柱状晶、板状
晶の混合物であり、ろ過により分離した湿結晶の含水率
は３６％であった。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型
はα晶とβ晶の混合物であった。
し、溶解後、３５℃で攪拌しながら２７％ＮａＯＨを１
５ｍｌ／ｈｒで添加した。約１９分後、ｐＨが０．６１
に達した時点で結晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦
停止した。２６分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ３と
した時点で中和終了した。得られた結晶は柱状晶、板状
晶の混合物であり、ろ過により分離した湿結晶の含水率
は３６％であった。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型
はα晶とβ晶の混合物であった。
【００３１】比較例２ ３．５ｇのＬ−シスチンに４％ＨＣｌを５０ｍｌ添加
し、溶解後、塩化第二鉄六水和物９７ｍｇを添加溶解
後、３５℃で攪拌しながら２７％ＮａＯＨを１５ｍｌ／
ｈｒで添加した。約１９分後、ｐＨが０．６１となった
時点で結晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦停止し
た。２５分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ２とした時
点で中和を終了した。得られた結晶は板状晶と柱状晶の
混合物であり、ろ過により分離した湿結晶の含水率は２
８％であった。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型はα
晶とβ晶の混合物であった。
し、溶解後、塩化第二鉄六水和物９７ｍｇを添加溶解
後、３５℃で攪拌しながら２７％ＮａＯＨを１５ｍｌ／
ｈｒで添加した。約１９分後、ｐＨが０．６１となった
時点で結晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦停止し
た。２５分後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ２とした時
点で中和を終了した。得られた結晶は板状晶と柱状晶の
混合物であり、ろ過により分離した湿結晶の含水率は２
８％であった。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型はα
晶とβ晶の混合物であった。
【００３２】比較例３ ３．５ｇのＬ−シスチンにあらかじめ脱気処理した４％
ＨＣｌを５０ｍｌ添加し、溶解後、亜硫酸ナトリウムを
０．５ｇ添加し、溶解後３５℃で攪拌しながら２７％Ｎ
ａＯＨを１５ｍｌ／ｈｒで添加した。約１３分後、ｐＨ
が０．６１となった時点でＮａＯＨ添加を停止した。結
晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦停止した。２０分
後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ２とした時点で中和を
終了した。得られた結晶は板状晶と針状晶の混合物であ
り、ろ過により分離した湿結晶の含水率は５６％であっ
た。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型はほぼα晶であ
った。
ＨＣｌを５０ｍｌ添加し、溶解後、亜硫酸ナトリウムを
０．５ｇ添加し、溶解後３５℃で攪拌しながら２７％Ｎ
ａＯＨを１５ｍｌ／ｈｒで添加した。約１３分後、ｐＨ
が０．６１となった時点でＮａＯＨ添加を停止した。結
晶が出始めたのでＮａＯＨ添加を一旦停止した。２０分
後にＮａＯＨ添加を再開し、ｐＨ２とした時点で中和を
終了した。得られた結晶は板状晶と針状晶の混合物であ
り、ろ過により分離した湿結晶の含水率は５６％であっ
た。結晶の粉末Ｘ線回折によると結晶型はほぼα晶であ
った。
【００３３】
【発明の効果】本発明により、特に晶析条件を厳しく限
定することなく、柱状晶を得ることができる様になり、
その工業的有用性は大きい。柱状晶は、晶析母液との分
離性が良好、含水量が少ないなど板状晶に比べ利点が多
い。また、本発明の新規なＬ−シスチンの針状結晶は、
水又は希酸等に溶解するときに、結晶間に溶媒が早く入
り込み、他の結晶に比べ溶解する速度が速い性質を有し
ており、Ｌ−シスチンの溶解速度の問題を解決する物と
して期待される。
定することなく、柱状晶を得ることができる様になり、
その工業的有用性は大きい。柱状晶は、晶析母液との分
離性が良好、含水量が少ないなど板状晶に比べ利点が多
い。また、本発明の新規なＬ−シスチンの針状結晶は、
水又は希酸等に溶解するときに、結晶間に溶媒が早く入
り込み、他の結晶に比べ溶解する速度が速い性質を有し
ており、Ｌ−シスチンの溶解速度の問題を解決する物と
して期待される。
【図１】実施例１で得られたＬ−シスチンの柱状晶の粉
末Ｘ線回折図である。
末Ｘ線回折図である。
【図２】実施例６で得られたＬ−シスチンの針状晶の粉
末Ｘ線回折図である。
末Ｘ線回折図である。
Claims (7)
- 【請求項１】遷移金属イオンおよびメタリン酸を含有す
るＬ−シスチン溶液からＬ−シスチンを晶析することを
特徴とする、Ｌ−シスチンの柱状結晶の製造方法。 - 【請求項２】メタリン酸がヘキサメタリン酸であること
を特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】遷移金属イオンが第一鉄イオンまたは第二
鉄イオンであることを特徴とする請求項１または請求項
２に記載の方法。 - 【請求項４】Ｃｕ−Ｋα線を用いて、粉末Ｘ線回折法で
測定した場合に、約１５．０度、１６．８度、２１．５
度、２３．７度、２４．２、及び２８．８度の回折角度
（２θ）にピ−クを有する回折図形が得られることを特
徴とするＬ−シスチンの結晶。 - 【請求項５】メタリン酸を含有するＬ−シスチン溶液か
ら晶析することを特徴とする、請求項４に記載のＬ−シ
スチン結晶を製造する方法。 - 【請求項６】メタリン酸がヘキサメタリン酸であること
を特徴とする請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】コバルトイオンまたはニッケルイオンの存
在下、Ｌ−シスチンを晶析することを特徴とする請求項
５または請求項６に記載の方法。
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| JP15750494A JP3541440B2 (ja) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Ｌ−シスチンの晶析方法及び新規結晶 |
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| JP15750494A JP3541440B2 (ja) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Ｌ−シスチンの晶析方法及び新規結晶 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0827101A true JPH0827101A (ja) | 1996-01-30 |
| JP3541440B2 JP3541440B2 (ja) | 2004-07-14 |
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| JP15750494A Expired - Fee Related JP3541440B2 (ja) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Ｌ−シスチンの晶析方法及び新規結晶 |
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| JP (1) | JP3541440B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015164911A (ja) * | 2014-02-05 | 2015-09-17 | 東ソー株式会社 | スチレンスルホン酸リチウム |
-
1994
- 1994-07-08 JP JP15750494A patent/JP3541440B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JP2015164911A (ja) * | 2014-02-05 | 2015-09-17 | 東ソー株式会社 | スチレンスルホン酸リチウム |
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