JPH0830079B2 - ペプチド誘導体，その製造法および用途 - Google Patents

ペプチド誘導体，その製造法および用途

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JPH0830079B2
JPH0830079B2 JP61302660A JP30266086A JPH0830079B2 JP H0830079 B2 JPH0830079 B2 JP H0830079B2 JP 61302660 A JP61302660 A JP 61302660A JP 30266086 A JP30266086 A JP 30266086A JP H0830079 B2 JPH0830079 B2 JP H0830079B2
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明伸 永岡
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、向知能作用を有し、従って医薬として有用
なバソプレシンの断片ペプチド誘導体に関するものであ
る。
従来の技術 バソプレシンに向知能作用のあることは古くから知ら
れているが［インターナショナル ジャーナル オブ
ニューロファルマコロジー（Int.J.Neuropharmacol.）
４,157-167（1965）］，最近バソプレシンの断片とみな
しうるペプチド， などにもバソプレシンと同様に向知能作用があることが
報告された［サイエンス（Science）221,1310-1312（19
83）；オランダ特許出願第82/03949号および第82/04881
号および第84/01187号明細書］。
発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、このバソプレシン断片ペプチドにまさ
る向知能作用を有する化合物を得るために種々検討を重
ねたところ、［D-Lys］−誘導体の特定の化合物に向知
能作用があることを見い出し、さらに研究した結果、本
発明を完成した。
問題点を解決するための手段 本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、R1は水素，アルキルまたは置換されていてもよ
いフェニルアルキルを示す。Ａはアミノ酸またはＮ−ア
ルキルアミノ酸残基を、Ｂは水酸基，置換されていても
よいアミノまたはアミノ酸またはそのアミドを示す〕で
表わされるペプチド誘導体，その製造法および用途に関
する。
本明細書においてアミノ酸およびペプチドは当該分野
で慣用されているか、あるいはIUPAC-IUBの命名委員会
で採用された略字で表示されるたとえば下記の略号が使
用される。また、光学配置を示さない場合、Ｌ型を意味
するものとする。
Ala ：アラニン Asp ：アスパラギン酸 Asn ：アスパラギン Cys ：システイン Gly ：グリシン Sar ：ザルコシン Leu ：ロイシン Ile ：イソロイシン Phe ：フェニルアラニン Pro ：プロリン Lys ：リジン pGlu ：ピログルタミン酸 MeAla :N−メチルアラニン Azc ：アゼチジン−２−カルボン酸 Pip ：ピペコリン酸 また本文中で常用される化合物を下記の略号で表示す
る。
DCC :N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド DCU :N,N′−ジシクロヘキシルウレア HONB :N−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−
ジカルボキシイミド ONB :HONBエステル HoBt :1−ハイドロキシベンゾトリアゾール HOSu :N−ハイドロキシスクシミド OSu :HOSuエステル Z ：ベンジルオキシカルボニル Boc :t−ブトキシカルボニル MBzl :p−メトキシベンジル Bzl ：ベンジル Ada ：アダマンチル But :t−ブチル Et ：エチル p-Tos-OH:パラトルエンスルホン酸 TFA ：トリフルオロ酢酸 HF ：弗化水素 MSA ：メタンスルホン酸 TEA ：トリエチルアミン DCHA ：ジシクロヘキシルアミン MeOH ：メタノール AcOH ：酢酸 AcOEt ：酢酸エチル DMF :N,N−ジメチルホルムアミド 前記一般式（Ｉ）においてR1は水素，アルキルまたは
置換されていてもよいフェニルアルキルを示すが、アル
キルの例として、メチル，エチル,n−プロピル,iso−プ
ロピル,n−ブチル,sec−ブチル,t−ブチル,n−ペンチ
ル，シクロペンチル,n−ヘキシル，シクロヘキシル,n−
ヘプチル，シクロヘプチル,n−オクチル,n−ノニル,n−
デシル，ステアリル，アダマンチルなど、直鎖もしくは
分枝状の炭素数が１〜18のものがあげられる。
置換されていてもよいフェニルアルキルとしては、た
とえばフェニルメチル，フェニルエチル，フェニルプロ
ピルなどがあげられる。置換基としては、ニトロ，ハロ
ゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級アルコ
キシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプ
ロポキシなどの炭素数が１〜３のもの）があげられる。
この置換基はベンゼン環の任意の位置に任意の数置換し
ていてもよい。
前記一般式（Ｉ）においてＡで示されるアミノ酸また
はＮ−アルキルアミノ酸残基のアミノ酸は、特に限定さ
れないが、好ましくは、 ［式中、R2およびR3は同一または異なって水素，置換さ
れていてもよい低級アルキルまたは相互に結合してCH
2ｎ（式中、ｎは２〜４の整数を示す）の環を形成し
たものを示す］で表わされるアミノ酸またはＮ−アルキ
ルアミノ酸残基を意味し、そのアミノ酸はＤ型またはＬ
型のいずれでもよい。
置換されていてもよい低級アルキル基としては、炭素
数が１〜６の直鎖もしくは分枝状のもの（例；メチル，
エチル,n−プロピル,iso−プロピル,n−ブチル,sec−ブ
チル,t−ブチル,n−ペンチル，シクロペンチル，ネオペ
ンチル,n−ヘキシル，シクロヘキシルなど）があげら
れ、また、置換基としては、‐NH2,-COOH,-CONH2および
‐OHなどがあげられる。置換基の数は通常、１〜２ケ程
度である。アミノ酸またはＮ−アルキルアミノ酸残基の
具体例としては、たとえばPro,Gly,Ala,Sar,MeAla,Azc,
Pipなどがあげられる。
前記一般式（Ｉ）においてＢが水酸基である場合はそ
の末端がD-Lys-OHすなわちD-Lysに由来する‐COOHであ
ることを意味する。
Ｂが置換されていてもよいアミノとは、‐NHR4［式
中、R4は水素またはアルキルを示す］で表わされるもの
を意味し、このアルキルの具体例としては、たとえばメ
チル，エチル,n−プロピル,iso−プロピル,n−ブチル,s
ec−ブチル,t−ブチル,n−ペンチル，シクロペンチル，
ネオペンチル,n−ヘキシル，シクロヘキシル,n−ヘプチ
ル，シクロヘプチル,n−オクチル,n−ノニル,n−デシ
ル，アダマンチル等の直鎖もしくは分枝状で、炭素数が
１〜10のものがあげられる Ｂがアミノ酸またはそのアミドである場合はそのアミ
ノ酸は特に限定されないが、好ましくは、 ［式中、R5は水素，アルキルまたはフェニルアルキル
を、R6は水素またはアルキルを示す〕で表わされるもの
を意味し、そのアミノ酸はＤ型またはＬ型のいずれでも
よい。
R5およびR6がアルキルの場合、その例としてたとえば
メチル，エチル,n−プロピル,iso−プロピル,n−ブチ
ル,sec−ブチル,t−ブチル,n−ペンチル，シクロペンチ
ル，ネオペンチル,n−ヘキシル，シクロヘキシルなどの
直鎖もしくは分枝状のものがあげられる。
R5で示されるフェニルアルキルとしては、前述のR1の
項で説明したような置換基を有していてもよいフェニル
アルキルがあげられる。
Ｂがアミノ酸またはそのアミドである具体例として
は、たとえばGly,Ala,Leu,Ile,PheGly-NHR6,Ala-NHR6,L
eu-NHR6［式中、R6は前記と同意義］などがあげられ
る。
本発明の目的物（Ｉ）は、公知のペプチド合成手段で
製造しうるが、たとえば下記一般式 ［式中、R1およびＡは前記一般式（Ｉ）と同意義を、
Ｂ′は保護された水酸基または置換されていてもよいア
ミノまたは保護されたアミノ酸またはそのアミドを、Y1
およびY2はそれぞれ保護基を示す］で表わされる化合物
を製造し、この化合物を保護基脱離反応に付して得られ
るシステイン含有ペプチドとシステインまたはシスチン
モノスルホキシドを反応させる方法が好ましい。
上記一般式（II）において、Y1で表わされる保護基と
しては、たとえばパラメトキシベンジル，ベンジル,t−
ブチル，アダマンチル，トリチル，アセトアミドメチ
ル，カルボメトキシスルフェニル,3−ニトロ−２−ピリ
ジンスルフェニル等があげられる。
また、Y2で表わされる保護基としては、ベンジルオキ
シカルボニル,t−ブトキシカルボニル,t−アミルオキシ
カルボニル，イソボルニルオキシカルボニル，クロルま
たはニトロ置換ベンジルオキシカルボニル，パラメトキ
シベンジルオキシカルボニル，トリチル，ジフェニルホ
スフイノチオイル,2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニ
ル等があげられる。
また、Ｂ′に含まれるカルボキシル基の保護基として
は、ベンジル,t−ブチル等があげられる。
一般式（II）の化学構造を有するペプチド誘導体を合
成するには（II）のポリペプチドを構成しうる部分アミ
ノ酸またはそのペプチドとその残部を構成しうる化合物
をペプチド合成手段により縮合させることにより行な
う。該ペプチド合成手段は、任意の公知の方法に従えば
よく、たとえばM.BodanskyおよびM.A.Ondetti著，ペプ
チド・シンセシス（Peptide Synthesis），インターサ
イエンス，ニューヨーク,1966年;F.M.FinnおよびK.Horm
ann著ザ・プロティンズ（The Proteins），第２巻,H.Ne
nrath,R.L.Hill編集，アカデミック プレス インク.,
ニューヨーク,1976年；泉屋信夫他著“ペプチド合成の
基礎と実験”丸善（株）1985年などに記載された方法、
たとえばアジド法，クロライド法，酸無水物法，混酸無
水物法,DCC法，活性エステル法，ウッドワード試薬Ｋを
用いる方法，カルボジイミダゾール法，酸化還元法,DCC
/HONB法などがあげられる。場合によっては、NCA法（Ｎ
−カルボキシアンハイドライド；保護基を使用せずにア
ミノ酸に対応する分子内環状カルボニル化合物を使用す
る方法）を適用してもよい。
縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により原
料の反応に関与しないカルボキシル基，アミノ基を保護
したり、また反応に関与するカルボキシル基，アミノ基
を活性化させてもよい。
原料の保護基としては、上記した保護基があげられ
る。原料のカルボキシル基は、たとえば金属塩（例、ナ
トリウム，カリウム塩等）,t−アルキルアミン塩（例、
トリエチルアミン,N−メチルモルホリン等）あるいはエ
ステル（例、メチル，エチル，ベンジル,p−ニトロベン
ジル,t−ブチル,t−アミル等のエステル）の形で保護す
ることもできる。原料のアミノ基の保護基としては、た
とえばベンジルオキシカルボニル基,t−ブトキシカルボ
ニル基，イソボルニルオキシカルボニル基,9−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル基等が例示される。
原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、
たとえば対応する酸無水物，アジド，活性エステル［ア
ルコール（例、ペンタクロロフェノール,2,4,5−トリク
ロロフェノール,2,4−ジニトロフェノール，シアノメチ
ルアルコール,p−ニトロフェノール,N−ハイドロキシ−
５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド,N−ハイ
ドロキシスクシミド,N−ハイドロキシフタルイミド,N−
ハイドロキシベンズトリアゾール）とのエステル］など
があげられる。原料のアミノ基の活性化されたものとし
て、たとえば対応するリン酸アミドがあげられる。
原料を仮りにP1,P2とすると、P1,P2のカルボキシルお
よびアミノ基の上記の如き状態で組み合わせてP1‐P2を
製造する場合の例を下表に示す。
縮合反応は溶媒の存在下に行うことができる。溶媒と
しては、ペプチド縮合反応に使用しうることが知られて
いるものから適宜選択されうる。たとえば無水または含
水のジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキサイド，
ピリジン，クロロホルム，ジオキサン，ジクロルメタ
ン，テトラハイドロフラン，アセトニトリルあるいはこ
れらの適宜の混合物などがあげられる。
反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用されうるこ
とが知られている範囲から適宜選択され、通常約−20℃
〜約30℃の範囲から適宜選択される。また本発明の化合
物の前駆物質（保護ペプチド）は固相合成法によっても
容易に製造することができる。
このようにして得られた一般式（II）で表わされる保
護された化合物を保護基脱離反応に付す。該反応は、使
用する保護基の種類によって異なるが、いずれにしても
ペプチド結合に影響を与えず一工程で全保護基が除かれ
ることが工業的に有利であり、従って、あらかじめ、保
護基の採用は、その点を考慮して行われるが、システイ
ン含有ペプチドにおいては、２段階で、すなわち、ま
ず、チオール保護基以外の保護基を除去したのち、つい
でチオール保護基を除去する方が、その精製のしやすさ
から有利な場合もある。そのような場合に用いられるチ
オール保護基としては、アセトアミドメチル基,3−ニト
ロ−２−ピリジンスルフェニル基などがあげられる。
保護基の脱離方法としては、たとえば、無水弗化水
素，メタンスルホン酸，トリフルオロメタンスルホン
酸，トリフルオロ酢酸，あるいは、これらの混合液等に
よる酸処理があげられるが、この他に液体アンモニア中
ナトリウムによる還元等もあげられる。上記酸処理によ
る脱保護基反応は、一般に−20℃〜40℃の適温で行われ
るが、酸処理においては、アニソール，フェノール，チ
オアニソール，ジメチルスルフィドの如きカチオン補足
剤の添加が有効である。また、酸処理に安定なチオール
保護基、たとえばアセトアミドメチル,3−ニトロ−２−
ピリジンスルフェニル等の保護基は、前者は、沃素，酢
酸水銀で、後者は、メルカプトエタノール等で除去する
ことができる。
このようにして保護ペプチド（II）の保護基を除去し
て得られたチオールペプチドに、システインを導入する
方法としては、まず、当該チオールペプチドとシステイ
ンを水などの溶媒中空気、沃素，ジヨードエタン，フエ
リシアン化カリウム等の酸化剤で酸化する方法があげら
れる。しかしこれらの従来法では、目的物（Ｉ）以外に
シスチンやペプチドの二量体などが副生し、収率よく目
的物を得ることが困難な場合もある。本発明者らは、シ
ステインを導入する他の方法として種々検討を加えた結
果、シスチンモノスルホキシド［ジャーナル オブ ケ
ミカル ソシエティ（J.Chem.Soc.）（Ｃ）,1971年,232
6頁に記載］を用いることにより、収率よく目的物
（Ｉ）を得ることを見い出した。この反応は、一般に、
水溶液中、０〜40℃の適温で、当該チオールペプチドに
対し、約1/2当量のシスチンモノスルホキシドを用い、
両者を併せてかきまぜることにより数分以内に完結し、
副生成物を生ずることなく、目的物（Ｉ）を与える。
この様にして製造されたペプチド誘導体（Ｉ）は反応
終了後、ペプチドの分離手段、たとえば、抽出，分配，
再沈澱，再結晶，カラムクロマトグラフィーなどによっ
て採取される。
本発明のペプチド誘導体（Ｉ）は酸付加塩、とりわけ
薬理学的に許容される酸付加塩としても得ることがで
き、たとえば、無機酸（例、塩酸，硫酸，リン酸）ある
いは有機酸（例、酢酸，プロピオン酸，クエン酸，酒石
酸，リンゴ酸，蓚酸，メタンスルホン酸）などの塩があ
げられる。
本発明のペプチド誘導体（Ｉ）およびその塩は、マウ
スにおける受動的回避試験において強い向知能作用を示
し、しかもその作用はバソプレシンのような公知ニュー
ロペプチドよりも強力である。
本発明のペプチド誘導体（Ｉ）およびその塩の有用な
対象疾病名としては、たとえば老年痴呆（アルツハイマ
ー型痴呆），脳血管性痴呆，アルツハイマー病，ピック
病，ハンチントン舞踏病，クロイツフェルト・ヤコブ
病，パーキンソン病，小脳脊髄変性症に基づく痴呆症な
どがあげられ、これらの疾病の予防または治療に用いる
ことができる。
本発明のペプチド誘導体（Ｉ）およびその塩の毒性
は、きわめて低く、薬効有効量をはるかに上まわる100m
g/kgでも死亡例はない。
本発明のペプチド誘導体は、遊離体としてあるいはそ
の酸付加塩として投与され得る。その投与量は、誘導体
（Ｉ）の遊離体，酸付加塩ともに、遊離体の量として、
一般に体重1kg当り1ng〜1mgの範囲の適量である。本発
明の誘導体は主として非経口的に投与（例、静脈あるい
は皮下注射，脳室内あるいは脊髄内投与，経鼻投与，直
腸投与）されるが、場合によっては経口投与されること
もある。
剤型としては、たとえば注射剤，坐剤，散剤，丸剤，
錠剤などがあげられる。本発明の誘導体は物質として安
定であるため生理食塩水の溶液として保存できるが、マ
ンニトール，ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプル
とし、使用時に溶解することもできる。
以下に本発明のペプチド誘導体（Ｉ）の有効性を示す
薬理学的試験例をあげる。
薬理学的試験例 記憶過程に対する作用はC57BL/6マウスを用いた一試
行受動的回避実験により検討した。学習の手続は基本的
にはBurbachら［サイエンス（Science），221,1310-131
2（1983年）］の方法に準じて行った。実験に用いた装
置はグリッド床のある暗室とそれに連結された明室とか
ら成っており、マウスを明室におくと、自由に暗室に移
動することができるようにされている。この装置を用
い、マウスが暗室に入ると１回の電気ショック（0.4mA,
3秒間）を掛け、ついで電気ショックを与えた直後に、
タンパク質合成阻害剤であるサイクロヘキシミド（cycl
oheximide）20mg/kgを皮下（S.C.）投与し、24時間後
に、電気ショックの記憶保持テストを行った。受動回避
行動の保持は、明室におかれたマウスが暗室に入室する
までの時間−潜時−によって測定した。本発明のペプチ
ド誘導体はテスト５分前に25μｌの注射筒に装置した皮
下針を用いて、５μｌの生理食塩水に溶解した10pgおよ
び10ngを脳室内に注入した。生理食塩水のみを投与した
対照群のマウスは一般に20秒以下の潜時を示し、逆向性
健忘が発現した。
本発明のペプチド誘導体投与群の潜時の中央値は、対
照群のそれに対するパーセントで表示し、統計学的分析
法は潜時についてはマン・ウイットニー（Mann-Whitne
y）のＵテストを、50秒以上の潜時を示したマウスのパ
ーセントについてはカイ２乗テスト（chi-square tes
t）で行った。各群のテストに使用したマウスの数は９
ないし22匹である。
アルギニンバソプレシンの脳内活性代謝物である ［de Wiedら，ファルマコロジー，バイオケミストリー
エンド ビヘイビヤー（Pharmacol.Biochem.Beha
v.,）21,394-400（1984年）］は、10pgの用量で潜時を
対照群の191％まで有意に延長した［Ｕ（15,16）＝60,p
＜0.05］。実施例１および実施例15の化合物は逆向健忘
を有意に改善し、潜時をそれぞれ238％（χ２＝6.18,p
＜0.05）および200％［Ｕ（9,19）＝20,p＜0.05）］ま
で有意に延長した。実施例６および実施例８の化合物は
逆向健忘を有意に改善し、その潜時は、それぞれ238％
［Ｕ（10,10）＝26］および179％［Ｕ（10,10）＝27］
であった（ｐ＜0.1）。
以上のマウスによる実験成績より、本発明のペプチド
誘導体はサイクロヘキシミドにより誘発される記憶障害
を改善する中枢作用剤として有効であることが明らかで
ある。
以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明す
る。最終物の精製に用いたセファデックスG-25,LH-20
は、ファーマシア社（スエーデン）の製品である。製造
した化合物は純度はメルク社（ドイツ）キーゼルゲル60
F-254を用い薄層クロマトで調べた。展開溶媒を次に示
す。
Rf1：クロロホルム−メタノール−酢酸（9:1:0.5） Rf2：クロロホルム−メタノール（19:1） Rf3：クロロホルム−メタノール−酢酸−水（32:8:1:
1） Rf4：酢酸エチル−ｎ−ブタノール−酢酸−水（1:1:
1:1） Rf5：クロロホルム−アセトン−メタノール（10:3:
2） 参考例 シスチンモノスルホキシドの製造 シスチンモノスルホキシドはジャーナル オブ ケミ
カル ソシエティ（J.Chem.Soc.）（Ｃ），1971,2326記
載の方法に従って製造した。
シスチン4.81gに2N硫酸44mlを加えてとかして氷冷
し、これにCH3COOOH（無水酢酸25mlに30％過酸化水素水
5.5mlを40℃で加え、12時間反応させた溶液）を滴下
し、その後、４℃以下で15時間かきまぜたのち、ピリジ
ンでpH4とし、エタノール240mlを加えて析出する結晶を
ろ取した。これを、0.5NAcOH1にとかし、不溶物を除
いたのち、アセトン1.5lを加え、析出した結晶をろ取
し、メタノール，ついでエーテルて洗浄した。
収量 2.68g（52.2％） m.p. 191-193℃（分解） ［α］▲23 D▼＋46.1°（ｃ＝1.0,1NH2SO4） 元素分析 C6H12N2O5S2として 計算値:C,28.12; H,4.72; N,10.93; S,25.02 実験値:C,27.82; H,4.47; N,10.81; S,25.16 実施例１ （Ｉ）Boc-D-Lys（Ｚ）‐OBzlの製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐OH・DCHA3.37gをAcOEt50mlに懸濁
し、水20ml,1N−硫酸9mlを加えてふり混ぜたのち水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液
に、臭化ベンジル0.83ml,TEA1.0mlを加え、15時間加熱
還流した。これを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮し、石油ベンジンを加えて結晶としてろ取した。
収量 2.6g m.p. 54-56℃ Rf10.87 ［α］▲24 D▼＋21.3°（ｃ＝1.1,MeOH） 元素分析 C26H34N2O6として 計算値:C,66.36; H,7.28; N,5.95 実験値:C,66.59; H,7.27; N,5.95 （II）Boc-Cys（MBzl）‐Pro-OH・DCHAの製造 Boc-Cys（MBzl）‐OH14.0g,HONB8.1gをアセトニトリ
ル150mlにとかして氷冷し、DCC9.3gを加え15時間かきま
ぜたのちDCUをろ別した。一方、Pro5.18g,炭酸水素ナト
リウム3.44gを水50mlにとかし、これに、アセトニトリ
ル50ml,DMF30mlを加えてはげしくかきまぜながら、先に
調製したBoc-Cys（MBz1）‐ONBのアセトニトリル溶液を
加え、８時間かきまぜた。これを濃縮し、10％クエン酸
水を加えて酸性にし、AcOEt300mlで抽出し、水洗後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、残留物をエー
テル200mlにとかし、DCHA8.2mlを加えて析出した結晶を
ろ取し、メタノール−エーテルより再結晶した。
収量 18.6g（73.2％） m.p. 162-163℃ Rf10.69 ［α］▲24 D▼−39.6°（ｃ＝0.9,MeOH） 元素分析 C33H53N3O6Sとして 計算値:C,63.94; H,8.62; N,6.78; S,5.17 実験値:C,64.09; H,8.59; N,6.83; S,5.09 （III）Boc-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-OH・DCHAの製造 Boc-Cys（MBzl）‐Pro-OH・DCHA18.0gをAcOEt250mlに
懸濁し、水100ml,1N硫酸35mlを加えて振りまぜたのち、
硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮後、TFA−水（1
9:1）80mlを加え、ふりまぜて溶解させた。これを濃縮
しエーテルを加えて沈澱としてろ取し、乾燥した。一方
Boc-Asn-OH6.73g,HONB5.34gをDMF50mlにとかして氷冷
し、DCC6.60gを加えて、氷冷下８時間かきまぜたのち、
DCUをろ別した。先に調製したアミン成分を、DMF50mlに
とかして氷冷し、TEA8.4mlを加え、ついで、Boc-Asn-ON
BのDMF溶液を加えて15時間かきまぜた。これを濃縮し、
10％クエン酸で酸性とし、AcOEtで抽出し、水洗後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、メタノール50
mlにとかし、DCHA5mlを加えて濃縮した。残留物に、AcO
Etを加えて結晶として冷却後ろ取しAcOEtで洗浄した。
収量 14.8g（69.5％） m.p. 142-143℃ Rf10.49 ［α］▲24 D▼−58.3°（ｃ＝1.0,MeOH） 元素分析 C37H59N5O8Sとして 計算値:C,60.55; H,8.10; N,9.54; S,4.37 実験値:C,60.90; H,8.22; N,9.31; S,4.20 （IV）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-OHの製造 Boc-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-OH・DCHA6.5gを、AcOEt20
0mlに懸濁し、水50ml,1N硫酸11mlを加えて、振りまぜた
のち水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮
し、TFA−水（19:1）40mlを加えて振りまぜて溶解させ
たのち濃縮し、エーテルを加えて沈澱としてろ取し、乾
燥した。これをDMF50mlにとかし氷冷し、TEA2.9mlを加
え、ついでpGlu-ONB2.6gを加えて15時間かきまぜた。こ
れを濃縮し、AcOH3mlを加えてよくかきまぜたのち、エ
ーテルを加えてかきまぜて、傾斜法で、エーテルを除
き、AcOEtを加えて沈澱としてろ取しMeOH-QcOEtより再
沈澱した。
収量 4.65g（93.0％） m.p. 126-129℃ Rf10.15 ［α］▲24 D▼−94.7°（ｃ＝1.2,MeOH） 元素分析 C25H33N5O8S・H2Oとして 計算値:C,51.62; H,6.07; N,12.04; S,5.51 実験値:C,51.91; H,6.00; N,12.03; S,5.45 （Ｖ）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐OBzl
の製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐OBzl0.62gにTFA10mlを加えて振り
まぜて溶解させたのち濃縮し、NaHCO3水を加えてAcOEt
で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、
DMF5mlにとかしpGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-OH0.56g,HO
Bt0.15gを加えて氷冷し、DCC0.15gを加えて15時間かき
まぜた。DCUをろ別し、ろ液を濃縮し、残留物にAcOEtを
加えてゲルとしてろ取し、MeOH-AcOEtで再沈澱した。
収量 0.74g（80.8％） m.p. 150-152℃ Rf10.46 ［α］▲24 D▼−32.1°（ｃ＝1.3,DMF） 元素分析 C46H57N7O11Sとして 計算値:C,60.31; H,6.27; N,10.70; S,3.50 実験値:C,60.15; H,6.38; N,10.57; S,3.72 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐OBzl0.60g
を、アニソール0.5mlの存在下、HF5mlに溶解し、０℃,1
時間かきまぜたのち濃縮し、エーテルを加えて沈澱とし
て、傾斜法で、エーテルを除去した。残留物を水にとか
し、アンバーライトIRA-400（酢酸型）のカラム（１×1
0cm）を通し凍結乾燥した。これを、1N-AcOH2mlにとか
し、セファデックスLH-20のカラム（2.2×123cm）に付
し、1N酢酸で溶出し、200-235mlの分画を集めて凍結乾
燥した。収量310mg（83％），この120mgを、水2mlにと
かし、シスチンモノスルホキシド30mgを加え、室温で30
分間かきまぜたのち、セファデックスLH-20のカラム
（2.2×123cm）に付し、1N酢酸で溶出し、173-194mlの
分画を集めて凍結乾燥した。
収量 107mg（63％）Rf40.07 ［α］▲23 D▼−151.7°（ｃ＝0.4,1N-AcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp1.03;Glu1.05;Pro0.95;Half Cys1.67。
実施例２ （Ｉ）Boc-D-Lys（Ｚ）‐NH2の製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐OH・DCHA2.0gをAcOEt50mlに懸濁
し、水20ml,1N酢酸5mlを加えてふり混ぜたのち水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮したのちアセト
ニトリル20mlにとかして氷冷し、HONB0.71g,DCC0.81gを
加え、８時間かきまぜたのち、C-NH3水0.5mlを加えて、
15時間かきまぜた。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、残
留物を、AcOEtにとかして、NaHCO3水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。これを濃縮し、残留物にエーテル
を加えて結晶としてろ取した。
収量 1.3g（96.2％） m.p. 139-140℃ Rf10.70 ［α］▲24 D▼−1.3°（ｃ＝0.9,MeOH） 元素分析 C19H29N3O5として 計算値:C,60.14; H,7.70; N,11.07 実験値:C,60.63; H,7.95; N,11.22 （II）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐NH2の
製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐NH20.81gにTFA8mlを加えて振りま
ぜ溶解させたのち濃縮しエーテルを加えて沈澱としてろ
取した。これをDMF10mlにとかして氷冷し、TEA0.4ml,pG
lu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-ONB（pGlu-Asn-Cys（MBzl）
‐Pro-OH1.0g,HONB0.36g,DCC0.41gより調製）を加えて1
5時間かきまぜた。DCUをろ別し、ろ液を濃縮し、残留物
に水を加えて沈澱としてろ取した。これをアセトニトリ
ルに懸濁し、加熱後冷却して析出したゲルをろ取した。
収量 1.14g（66.2％） m.p. 155-158℃ Rf10.19 ［α］▲24 D▼−26.6°（ｃ＝0.9,DMF） 元素分析 C39H52N8O10Sとして 計算値:C,56.78; H,6.35; N,13.58; S,3.89 実験値:C,56.59; H,6.67; N,13.29; S,3.70 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐NH20.80g
に、MSA（5ml），アニソール（1.3ml）を加え、室温で
１時間振りまぜたのち、エーテルを加えて沈澱としてエ
ーテルを傾斜法にて除去した。残留物を水10mlにとか
し、アンバーライトIRA-400（酢酸型）のカラム（３×5
cm）を通し、溶出液にシスチンモノスルホキシド124mg
を加えて、室温で30分間振りまぜまたのち凍結乾燥し
た。これを1N-AcOH2mlにとかし、セファデックスG-25の
カラム（2.6×126cm）に付し、1N酢酸で溶出し、380-46
5mlの分画を集めて凍結乾燥した。
収量 440mg（60％）Rf40.07 ［α］▲23 D▼−143.4°（ｃ＝0.4,1NAcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp1.02;Glu1.10;Pro1.03;Half Cys1.71。
実施例３ （Ｉ）Boc-D-Lys（Ｚ）‐NH-Etの製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐OH・DCHA4.22gをAcOEt200mlに懸濁
し、水50ml,1N硫酸10mlを加えて振りまぜたのち、硫酸
ナトリウムで乾燥した。これを濃縮して、アセトニトリ
ル40mlにとかし、HOBt・NH2‐Et1.49gを加えて氷冷し、
DCC1.56gを加えて、15時間かきまぜた。DCUをろ別し、
ろ液を濃縮し、これをAcOEtに溶かしたのち、0.5NHCl,N
aHCO3水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを
濃縮し、石油エーテルより沈澱としてろ取した。
収量 2.70g（88.2％） m.p. 102-104℃ Rf20.45 ［α］▲24 D▼＋6.2°（ｃ＝1.4,MeOH） 元素分析 C21H33N3O5として 計算値:C,61.90; H,8.16; N,10.31 実験値:C,62.24; H,8.31; N,10.30 （II）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐NH-Et
の製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐NHEt1.23g,pGlu-Asn-Cys（MBzl）
‐Pro-OH1.69g,HONB1.07g,DCC0.93gより実施例２−（I
I）と同様にして目的物を得た。アセトニトリル−AcOEt
より再沈澱した。
収量 1.45g（56.7％） m.p. 175-180℃ Rf30.42 ［α］▲24 D▼−36.8°（ｃ＝0.7,MeOH） 元素分析 C41H56N8O10S・H2Oとして 計算値:C,56.53; H,6.71; N,12.87; S,3.68 実験値:C,56.58; H,6.83; N,12.16; S,2.98 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐NHEt0.80g
を実施例２−（III）と同様に、MSA−アニソール処理し
たのちシスチンモノスルホキシド117mgと反応させ、セ
ファデックスG-25で精製して目的物を得た。
収量 400mg（56.0％）Rf40.14 アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp0.98;Glu1.05;Pro1.03;Half Cys1.69;EtNH2
0.95。
実施例４ （Ｉ）Boc-D-Lys（Ｚ）‐NH-Butの製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐OH・DCHA0.70g,HOBt・NH2‐But0.3
1g,DCC0.31gを用い、実施例３−（Ｉ）と同様にして油
状の目的物を得た。
収量 0.54g（定量的）Rf10.74 （II）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐NHBut
の製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐NH-But0.50g,pGlu-Asn-Cys（MBz
l）‐Pro-OH0.56g,HOBt0.15g,DCC0.23gを用いて、実施
例１−（Ｖ）と同様にして目的物を得た。
収量 0.65g（73.2％） m.p. 147-149℃ Rf10.37 ［α］▲24 D▼−25.2°（ｃ＝0.4,DMF） 元素分析 C43H60N8O10S・H2Oとして 計算値:C,57.44; H,6.95; N,12.46; S,3.57 実験値:C,57.68; H,7.12; N,12.08; S,3.23 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐NH-But0.6
0gを実施例２−（III）と同様に、MSA−アニソール処理
したのち、シスチンモノスルホキシド88mgと反応させ、
セファデックスG-25のカラムで精製して目的物を得た。
収量 290mg（53％）Rf40.17 ［α］▲23 D▼−142.4°（ｃ＝0.4,1NAcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp0.99;Glu1.07;Pro1.05;Half Cys1.73。
実施例５ （Ｉ）Boc-D-Lys（Ｚ）‐NH-Adaの製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐OH・DCHA0.70g,アダマンチルアミ
ン・塩酸塩0.34g,HOBt0.20g,DCC0.31g,TEA0.25mlを用
い、実施例３−（Ｉ）と同様にして、油状の目的物を得
た。
収量 0.65g（定量的）Rf10.79 （II）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐NH−A
daの製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐NH-Ada0.65g,pGlu-Asn-Cys（MBz
l）‐Pro-OH0.56g,HOBt0.15g,DCC0.23gを用いて、実施
例１−（IV）と同様にして目的物を得た。
収量 0.73g（75.6％） m.p. 134-136℃ Rf10.45 ［α］▲24 D▼−21.0°（ｃ＝0.6,DMF） 元素分析 C49H66N8O10S・H2Oとして 計算値:C,60.22; H,7.02; N,11.47; S,3.28 実験値:C,60.54; H,7.12; N,11.18; S,3.02 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐NH-Ada0.7
0gを実施例２−（III）と同様に、MSA−アニソール処理
したのち、シスチンモノスルホキシド（94mg）と反応さ
せ、セファデックスG-25のカラムで精製して目的物を得
た。
収量 300mg（47％）Rf40.37 ［α］▲23 D▼−111.5°（ｃ＝0.4,1NAcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp0.98;Glu1.08;Pro1.03;Half Cys1.63。
実施例６ （Ｉ）Boc-Cys（MBzl）‐D-Pro-OHの製造 D-Pro5.76gをDMF90ml,水10mlに懸濁し、TEA7mlを加え
てはげしくかきまぜながら、Boc-Cys（MBzl）‐OSu21.9
gを加え、15時間かきまぜた。これを濃縮し、残留物をA
cOEt300mlにとかし、0.5NHClで洗浄したのち水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、シリカゲルカ
ラム（シリカゲル250g）に付し、クロロホルム，次いで
５％MeOH/クロロホルムで溶出し、目的物の分画を集
め、濃縮して油状物を得た。
収量 17.2g（78.3％）Rf10.71 （II）Boc-Cys（MBzl）‐D-Pro-D-Lys（Ｚ）‐OBzlの製
造 H-D-Lys（Ｚ）‐OBzl・p-Tos-OH2.73gをDMF20mlにと
かし氷冷し、TEA0.71mlを加えたのちBoc-Cys（MBzl）‐
D-Pro-OH2.20g,HONB0.99g,DCC1.04gを加え、15時間かき
まぜた。DCUをろ別し、ろ液を濃縮したのち残留物をAcO
Et200mlにとかし、0.5NHCl,NaHCO3水で洗浄し、水洗
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、シリカ
ゲルカラム（シリカゲル80g）に付し、1.5％MeOH/クロ
ロホルムで溶出し、目的物の分画を集めて濃縮して油状
物を得た。
収量 3.22g（81.1％）Rf20.56 （III）Boc-Asn-Cys（MBzl）‐D-Pro-D-Lys（Ｚ）‐OBz
lの製造 Boc-Cys（MBzl）‐D-Pro-D-Lys（Ｚ）‐OBzl3.07g
に、TFA−水（19:1）30mlを加え、室温で30分間振りま
ぜたのち、濃縮し、エーテルを加えて沈澱としてろ取
し、乾燥した。これをDMF30mlにとかし氷冷し、TEA0.65
mlを加え、次いでBoc-Asn-ONB（Boc-Asn-OH1.0g,HONB0.
84g,DCC0.89gより調製）を加えて、15時間かきまぜた。
これを濃縮し、残留物をAcOEt200mlにとかし、0.5NHCl,
NaHCO3水で洗浄したのち水洗し硫酸ナトリウムで乾燥し
た。これを濃縮し、シリカゲルカラム（シリカゲル80
g）に付し、２％MeOH/クロロホルムで溶出し、目的物の
分画を集めて濃縮し、油状の目的物を得た。
収量 2.45g（69.7％）Rf20.34 （IV）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐D-Pro-D-Lys（Ｚ）‐OBz
lの製造 Boc-Asn-Cys（MBzl）‐D-Pro-D-Lys（Ｚ）‐OBzl2.31
gに、TFA−水（19:1）20mlを加え、実施例６−（III）
と同様にBoc基を除去したのち得られたアミン成分を、D
MF20mlにとかして氷冷し、TEA0.40mlを加え、次いでpGl
u-ONB（pGlu-OH0.33g,HONB0.50g,DCC0.53gより調製）を
加えて15時間かきまぜた。これを実施例６−（III）と
同様に処理し、シリカゲルカラム（シリカゲル70g）に
付し、５％MeOH次いで10％MeOH/クロロホルムで溶出
し、目的物の分画を集めて濃縮し、エーテルを加えて沈
澱としてろ取した。
収量 1.51g（64.6％） m.p. 69-73℃ Rf10.39 ［α］▲23 D▼＋1.2°（ｃ＝1.0,MeOH） 元素分析 C46H57N7O11S・3/2H2Oとして 計算値:C,58.58; H,6.41; N,10.40; S,3.40 実験値:C,58.65; H,6.35; N,10.44; S,3.54 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐D-Pro-D-Lys（Ｚ）‐OBzl1.34g
を実施例２−（III）と同様に、MSA−アニソール処理し
たのちシスチンモノスルホキシド183mgと反応させ、セ
ファデックスG-25のカラムで精製して目的物を得た。
収量 0.61g（59.7％）Rf40.12 ［α］▲23 D▼−88.1°（ｃ＝0.7,1NAcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp0.95;Glu1.08;Pro1.05;Half Cys1.70。
実施例７ （Ｉ）Boc-Gly-D-Lys（Ｚ）‐OBzlの製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐OBzl3.0gを実施例１−（Ｖ）と同
様にTFA処理したのち得られたアミン成分と、Boc-Gly-O
NB（Boc-Gly-OH1.12g,HONB1.27g,DCC1.44gより調製）を
アセトニトリル30ml中、15時間かきまぜた。(CH3)2NH(C
H2)3NH20.5mlを加えて未反応のBoc-Gly-ONBを分解した
のち濃縮し、残留物をAcOEt100mlにとかし、NaHCO3水,1
0％クエン酸水で洗浄し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾
燥した。これを濃縮し、油状物を得た。
収量 3.2g（95.1％）Rf10.77 （II）Boc-Cys（MBzl）‐Gly-D-Lys（Ｚ）‐OBzlの製造 Boc-Gly-D-Lys（Ｚ）‐OBzl3.1gに、TFA20mlを加え振
りまぜてとかしたのち濃縮し、2NHCl/ジオキサン3.5ml
を加え、エーテル，石油ベンジンを加えて油状物を沈澱
させ、傾斜法で溶媒を除去した。これをアセトニトリル
30mlにとかし、TEAで中和したのち、Boc-Cys（MBzl）‐
ONB［Boc-Cys（MBzl）‐OH2.05g,HONB1.20g,DCC1.40gよ
り調製］を加えて15時間かきまぜた。これを濃縮し、Ac
OEt100mlにとかし、NaHCO3水,10％クエン酸水で洗浄
後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮
し、残留物にエーテルを加えて結晶として、ろ取した。
収量 3.65g（81.0％） m.p. 106-107℃ Rf10.71 ［α］▲24 D▼＋6.9°（ｃ＝1.1,MeOH） 元素分析 C39H50N4O9Sとして 計算値:C,62.38; H,6.71; N,7.46; S,4.27 実験値:C,62.55; H,6.79; N,7.54; S,4.42 （III）Boc-Asn-Cys（MBzl）‐Gly-D-Lys（Ｚ）‐OBzl
の製造 Boc-Cys（MBzl）‐Gly-D-Lys（Ｚ）‐OBzl3.50gにTFA
20mlを加え振りまぜてとかしたのち濃縮しエーテルを加
えて沈澱としてろ取した。これをDMF10mlにとかして氷
冷し、TEA1mlを加え、さらにBoc-Asn-ONB（Boc-Asn-OH
1.63g,HONB1.39g,DCC1.59gより調製）を加えて15時間か
きまぜた。これを濃縮し、残留物をAcOEtにとかし、NaH
CO3水，クエン酸水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し
た。これを濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱とし
てろ取した。
収量 4.0g（99.2％） m.p. 124-125℃ Rf10.63 ［α］▲24 D▼−13.6°（ｃ＝0.9,MeOH） 元素分析 C43H56N6O11として 計算値:C,59.71; H,6.53; N,9.72; S,3.71 実験値:C,59.86; H,6.65; N,9.76; S,3.45 （IV）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Gly-D-Lys（Ｚ）‐OBzl
の製造 Boc-Asn-Cys（MBzl）‐Gly-D-Lys（Ｚ）‐OBzl0.70g
を実施例７−（III）と同様にTFA処理したのち、得られ
たアミン成分をDMF5mlにとかして氷冷し、TEA0.2ml,pGl
u-ONB0.26gを加えて15時間かきまぜた。これを濃縮し、
アセトニトリル,AcOEtを加えて沈澱としてろ取した。
収量 0.58g（81.7％） m.p. 170-174℃ Rf10.30 ［α］▲24 D▼−15.1°（ｃ＝1.1,DMF） 元素分析 C43H53N7O11S・H2Oとして 計算値:C,57.77; H,6.20; N,10.97; S,3.59 実験値:C,58.05; H,6.10; N,11.02; S,3.47 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Gly-D-Lys（Ｚ）‐OBzl0.40g
を実施例２−（III）と同様にMSA−アニソール処理した
のちシスチンモノスルホキシド60mgと反応させ、セファ
デックスG-25のカラムで精製して目的物を得た。
収量 155mg（52％）Rf40.09 ［α］▲23 D▼−122.8°（ｃ＝0.6,1NAcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp1.07;Glu1.10;Gly1.07;Half Cys1.66。
実施例８ （Ｉ）Boc-Ala-D-Lys（Ｚ）‐OBzlの製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐OBzl3.00g,Boc-Ala-OH1.21g,HONB
1.27g,DCC1.44gを用い、実施例７−（Ｉ）と同様にして
目的物を得、エーテルより結晶としてろ取した。
収量 2.90g（83.9％） m.p. 105-107℃ Rf10.68 ［α］▲24 D▼−1.2°（ｃ＝1.0,MeOH） 元素分析 C29H39N3O7として 計算値:C,64.31; H,7.26; N,7.76 実験値:C,64.54; H,7.31; N,7.83 （II）Boc-Cys（MBzl）‐Ala-D-Lys（Ｚ）‐OBzlの製造 Boc-Ala-D-Lys（Ｚ）‐OBzl2.70g,Boc-Cys（MBzl）‐
OH1.71g,HONB1.00g,DCC1.13gを用い実施例７−（II）と
同様にして目的物を得、エーテルを加えて沈澱としてろ
取した。
収量 3.60g（94.1％） m.p. 114-115℃ Rf10.72 ［α］▲24 D▼＋5.9°（ｃ＝1.2,MeOH） 元素分析 C40H52N4O9Sとして 計算値:C,62.81; H,6.85; N,7.32; S,4.19 実験値:C,62.97; H,6.89; N,7.40; S,4.06 （III）Boc-Asn-Cys（MBzl）‐Ala-D-Lys（Ｚ）‐OBzl
の製造 Boc-Cys（MBzl）‐Ala-D-Lys（Ｚ）‐OBzl3.40g,Boc-
Asn-OH1.55g,HONB1.32g,DCC1.51gを用い、実施例７−
（III）と同様にして目的物を得た。
収量 3.90g（定量的） m.p. 142-143℃ Rf10.61 ［α］▲24 D▼−9.6°（ｃ＝1.2,MeOH） 元素分析 C44H58N6O11Sとして 計算値:C,60.12; H,6.65; N,9.56; S,3.65 実験値:C,60.26; H,6.87; N,9.69; S,3.49 （IV）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Ala-D-Lys（Ｚ）‐OBzl
の製造 Boc-Asn-Cys（MBzl）‐Ala-D-Lys（Ｚ）‐OBzl0.70g,
pGlu-ONB0.26gを用い、実施例７−（IV）と同様にして
目的物を得、AcOEt−エーテルより沈澱としてろ取し
た。
収量 0.61g（85.7％） m.p. 197-200℃ Rf10.35 ［α］▲24 D▼−9.6°（ｃ＝1.0,DMF） 元素分析 C44H55N11O7S・1/2H2Oとして 計算値:C,58.78; H,6.28; N,10.91; S,3.57 実験値:C,58.73; H,6.18; N,11.02; S,3.89 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Ala-D-Lys（Ｚ）‐OBzl0.40g
を実施例２−（III）と同様にMSA−アニソール処理した
のちシスチンモノスルホキシド60mgと反応させ、セファ
デックスG-25のカラムで精製して目的物を得た。
収量 247mg（82.6％）Rf40.10 ［α］▲23 D▼−122.6°（ｃ＝0.4,1NAcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp1.09;Glu1.11;Ala1.04;Half Cys1.81。
実施例９ （Ｉ）Boc-Sar-D-Lys（Ｚ）‐OBzlの製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐OBzl3.00g,Boc-Sar-OH1.25g,HONB
1.27g,DCC1.44gを用い、実施例７−（Ｉ）と同様にし
て、油状の目的物を得た。
収量 3.5g（定量的）Rf10.72 （II）Boc-Cys（MBzl）‐Sar-D-Lys（Ｚ）‐OBzlの製造
Boc-Sar-D-Lys（Ｚ）‐OBzl3.3g,Boc-Cys（MBzl）‐O
H2.05g,HONB1.20g,DCC1.40gを用い、実施例７−（II）
と同様にして、目的物を得、エーテルより沈澱としてろ
取した。
収量 4.10g（89.3％） m.p. 93-94℃ Rf10.74 ［α］▲24 D▼＋6.5°（ｃ＝1.0,MeOH） 元素分析 C40H52N4O9Sとして 計算値:C,62.81; H,6.85; N,7.32; S,4.19 実験値:C,63.04; H,6.84; N,7.39; S,4.07 （III）Boc-Asn-Cys（MBzl）‐Sar-D-Lys（Ｚ）‐OBzl
の製造 Boc-Cys（MBzl）‐Sar-D-Lys（Ｚ）‐OBzl3.90g,Boc-
Asn-OH1.78g,HONB1.51g,DCC1.74gを用い、実施例７−
（III）と同様にして目的物を得、エーテルより沈澱と
してろ取した。
収量 4.30g（95.9％） m.p. 104-106℃ Rf10.61 ［α］▲24 D▼−11.0°（ｃ＝1.0,MeOH） 元素分析 C44H58N6O11Sとして 計算値:C,60.12; H,6.65; N,9.56; S,3.65 実験値:C,60.34; H,6.84; N,9.64; S,3.51 （IV）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Sar-D-Lys（Ｚ）‐OBzl
の製造 Boc-Asn-Cys（MBzl）‐Sar-D-Lys（Ｚ）‐OBzl0.70g,
pGlu-ONB0.26gを用い、実施例７−（IV）と同様にして
目的物を得た。
収量 0.58g（81.5％） m.p. 167-172℃ Rf10.34 ［α］▲24 D▼−10.5°（ｃ＝1.0,DMF） 元素分析 C44H57N7O11S・1/2H2Oとして 計算値:C,58.78; H,6.28; N,10.91; S,3.57 実験値:C,58.84; H,6.26; N,10.97; S,3.25 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Sar-D-Lys（Ｚ）‐OBzl0.40g
を実施例２−（III）と同様にMSA−アニソール処理した
のちシスチンモノスルホキシド60mgと反応させ、セファ
デックスG-25のカラムで精製して目的物を得た。
収量 216mg（72.2％）Rf40.08 ［α］▲23 D▼−111.6°（ｃ＝0.5,1NAcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp1.01;Glu1.09;Sar1.00;Half Cys1.65。
実施例10 （Ｉ）Boc-D-Lys（Ｚ）‐Gly-OBzlの製造 H-Gly-OBzl・p-Tos-OH1.44gをアセトニトリル15mlに
とかして氷冷しTEA0.6mlを加えた。これに、Boc-D-Lys
（Ｚ）‐ONB（Boc-D-Lys（Ｚ）‐OH・DCHA2.00g,HONB0.
17g,DCC0.81gより調製）を加え、15時間かきまぜた。こ
れを濃縮し、残留物を、AcOEtにとかし、NaHCO3水,10％
クエン酸水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。これを
濃縮し、残留物にエーテル，石油ベンジンを加えて結晶
としてろ取した。
収量 1.90g（定量的） m.p. 62-63℃ Rf10.75 ［α］▲24 D▼＋13.2°（ｃ＝1.0,MeOH） 元素分析 C28H37N3O7として 計算値:C,63.74; H,7.07; N,7.96 実験値:C,63.88; H,7.13; N,8.12 （II）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐Gly-O
Bzlの製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐Gly-OBzl1.03g,pGlu-Asn-Cys（MBz
l）‐Pro-OH1.0g,HONB0.36g,DCC0.41gを用い、実施例２
−（II）と同様にして目的物を得た。
収量 1.14g（66.2％） m.p. 168-171℃ Rf10.40 ［α］▲24 D▼−9.7°（ｃ＝0.9,DMF） 元素分析 C48H60N8O12Sとして 計算値:C,59.25; H,6.21; N,11.51; S,3.30 実験値:C,59.52; H,6.34; N,11.32; S,3.13 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐Gly-OBzl
0.80gを実施例２−（III）と同様にMSA−アニソール処
理したのちシスチンモノスルホキシド116mgと反応さ
せ、セファデックスG-25のカラムで精製して目的物を得
た。
収量 475mg（77％）Rf40.08 ［α］▲23 D▼−136.9°（ｃ＝0.5,1NAcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp1.01;Glu1.10;Pro1.03;Ala0.95;Half Cys1.
62。
実施例11 （Ｉ）Boc-D-Lys（Ｚ）‐Leu-OBzlの製造 H-Leu-OBzl・p-Tos-OH1.68g,Boc-D-Lys（Ｚ）‐OH・D
CHA2.0g,HONB0.71g,DCC0.81gを用い、実施例10−（Ｉ）
と同様にして目的物を得た。
収量 2.0g（96.2％） m.p. 66-69℃ Rf10.80 ［α］▲24 D▼＋2.0°（ｃ＝1.1,MeOH） 元素分析 C32H45N3O7として 計算値:C,65.84; H,7.77; N,7.20 実験値:C,65.81; H,7.74; N,7.33 （II）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐Leu-O
Bzlの製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐Leu-OBzl1.14g,pGlu-Asn-Cys（MBz
l）‐Pro-OH1.0g,HONB0.36g,DCC0.41gを用い、実施例２
−（II）と同様にして目的物を得た。
収量 1.24g（68.1％） m.p. 165-168℃ Rf10.46 ［α］▲24 D▼−24.4°（ｃ＝1.1,DMF） 元素分析 C52H68N8O12Sとして 計算値:C,60.68; H,6.66; N,10.89; S,3.12 実験値:C,60.82; H,6.80; N,10.74; S,2.96 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐Leu-OBzl
0.80gを用い実施例２−（III）と同様にMSA−アニソー
ル処理したのちシスチンモノスルホキシド100mgと反応
させ、セファデックスG-25のカラムで精製して目的物を
得た。
収量 300mg（48％）Rf40.19 ［α］▲23 D▼−131.3°（ｃ＝0.7,1NAcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp0.93;Glu1.04;Pro1.03;Leu0.96;Half Cys1.
75。
実施例12 （Ｉ）Boc-D-Lys（Ｚ）‐Phe-OBzlの製造 H-Phe-OBzl・p-Tos-OH1.83g,Boc-D-Lys（Ｚ）‐OH・D
CHA2.0g,HONB0.71g,DCC0.81gを用い、実施例10−（Ｉ）
と同様にして目的物を得た。
収量 2.15g（97.8％） m.p. 137-138℃ Rf10.83 ［α］▲24 D▼−2.9°（ｃ＝0.8,MeOH） 元素分析 C35H43N3O7として 計算値:C,68.05; H,7.02; N,6.80 実験値:C,60.09; H,7.13; N,6.91 （II）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐Phe-O
Bzlの製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐Phe-OBzl1.20g,pGlu-Asn-Cys（MBz
l）‐Pro-OH1.0g,HONB0.36g,DCC0.41gを用い、実施例２
−（II）と同様にして目的物を得た。
収量 1.08g（56.6％） m.p. 168-173℃ Rf10.50 ［α］▲24 D▼−20.0°（ｃ＝0.9,DMF） 元素分析 C55H66N8O12Sとして 計算値:C,62.13; H,6.26; N,10.54; S,3.02 実験値:C,62.58; H,6.63; N,10.51; S,2.48 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐Phe-OBzl
0.80gを用い、実施例２−（III）と同様にMSA−アニソ
ール処理したのちシスチンモノスルホキシド96mgと反応
させ、セファデックスG-25のカラムで精製して目的物を
得た。
収量 345mg（55％）Rf40.19 ［α］▲23 D▼−123.9°（ｃ＝0.4,1NAcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp0.98;Glu1.05;Pro1.01;Phe0.95;Half Cys1.
63。
実施例13 （Ｉ）Boc-D-Lys（Ｚ）‐Gly-NH-CH3の製造 H-Gly-NHCH3（Z-Gly-NH-CH31.50gより接触還元して調
製）,Boc-D-Lys（Ｚ）‐OH・DCHA3.77g,HONB1.32g,DCC
1.39gを用い、実施例10−（Ｉ）と同様にして油状の目
的物を得た。
収量 2.20g（71.8％）Rf20.25 （II）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐Gly-N
HCH3の製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐Gly-NH-CH31.37g,pGlu-Asn-Cys（M
Bzl）‐Pro-OH1.69g,HONB1.07g,DCC0.93gを用い、実施
例２−（II）と同様にして目的物を得、メタノール−ア
セトニトリルより再沈澱した。
収量 1.67g（62.2％） m.p. 169-172℃ Rf30.27 ［α］▲24 D▼−48.5°（ｃ＝0.9,MeOH） 元素分析 C42H57N9O11S・2H2Oとして 計算値:C,54.12; H,6.60; N,13.53; S,3.44 実験値:C,54.33; H,6.34; N,13.53; S,3.38 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐Gly-NH-CH
31.53gを実施例２−（III）と同様にMSA−アニソールで
処理したのちシスチンモノスルホキシド175mgと反応さ
せ、セファデックスG-25で精製して目的物を得た。
収量 801mg（57％）Rf40.14 ［α］▲24 D▼−130.0°（ｃ＝0.7,1NAcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp1.02;Glu1.09;Pro1.03;Gly0.96;Half Cys1.
71;CH3NH20.93。
実施例14 （Ｉ）Boc-D-Lys（Ｚ）‐Gly-NH-Butの製造 H-Gly-NH-But（Z-Gly-NH-But1.75gより接触還元して
調製）,Boc-D-Lys（Ｚ）‐OH・DCHA3.71g,HONB1.30g,DC
C1.37gを用い、実施例10−（Ｉ）と同様にして油状の目
的物を得た。
収量 2.75g（84.5％）Rf20.29 （II）pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐Gly-N
H-Butの製造 Boc-D-Lys（Ｚ）‐Gly-NH-But1.48g,pGlu-Asn-Cys（M
Bzl）‐Pro-OH1.69g,HONB1.07g,DCC0.93gを用い、実施
例２−（II）と同様にして目的物を得、メタノール−ア
セトニトリル−AcOEtより再沈澱した。
収量 1.08g（38.4％） m.p. 115-120℃ Rf30.38 ［α］▲24 D▼−44.3°（ｃ＝0.5,MeOH） 元素分析 C45H63N9O11S・3H2Oとして 計算値:C,54.48; H,7.01; N,12.71; S,3.23 実験値:C,54.23; H,6.39; N,12.58; S,3.15 pGlu-Asn-Cys（MBzl）‐Pro-D-Lys（Ｚ）‐Gly-NH-Bu
t0.99gを用い実施例２−（III）と同様にMSA−アニソー
ル処理したのちシスチンモノスルホキシド115mgと反応
させ、セファデックスG-25で精製して目的物を得た。
収量 525mg（58％）Rf40.20 ［α］▲23 D▼−123.3°（ｃ＝0.6,1NAcOH） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp0.98;Glu1.05;Pro1.00;Gly0.97;Half Cys1.
70。
実施例15 Boc-Asp-OBzl3.23gとベンジルアミン1.38mlをアセト
ニトリル10mlに溶かし氷冷。これにDCC2.27gを加え室温
で５時間攪拌した。生成する沈澱物をろ別し、ろ液を濃
縮し、残留物をAcOEt10mlにとかし、10％クエン酸水溶
液、飽和NaHCO3水溶液で洗浄したのち水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。これを濃縮すると油状物が得られ
た。これをメタノール10mlに溶かし、パラジウム黒を触
媒とし、接触還元した。反応後触媒をろ別し、ろ液を留
去すると粗結晶が析出した。これをEtOAC/Et2Oより再結
晶した。
収量 2.43g（72.2％） m.p. 118-120℃ Rf10.80 ［α］▲23 D▼＋2.9°（ｃ＝0.3,MeOH） 元素分析 C17H24N2O5として 計算値:C,60.70; H,7.19; N,8.33 実験値:C,60.60; H,7.18; N,8.42 をDMF5mlに溶かし氷冷した。これにHONB179mgとDCC165m
gを加え室温で４時間攪拌した。一方Boc-Cys（MBzl）‐
Pro-OH438mgにTFA−水（19:1）を2ml加え、室温で30分
間振りまぜたのち濃縮し、エーテルを加えて沈澱としろ
取し乾燥した。これを上記溶液に加え氷冷し、TEA0.28m
l加えた後室温で15時間攪拌した。反応後沈澱物をろ別
し、ろ液を濃縮した。残留物をAcOEt10mlに溶かし、10
％クエン酸水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
した。これを濃縮すると油状物が得られた。
収量 487mg（92.7％）Rf10.79 にTFA−水（19:1）を2ml加え、室温で30分間振りまぜた
のち濃縮し、エーテルを加えて沈澱物をろ取し乾燥し
た。これをDMF5mlにとかし、pGlu-ONB203mg,TEA0.20ml
加え室温で15時間攪拌した。溶液を濃縮しAcOEt10mlに
溶かし、10％クエン酸、水で洗浄した後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去すると、油状物が得られた。
収量 455mg（97.3％）Rf10.31 とH-D-Lys（Ｚ）‐OBut219mgをDMF10mlに溶かし氷冷し
た。これにHOBt88mg,DCC134mgを加え、室温で15時間攪
拌した。沈澱物をろ別し、ろ液を濃縮した後、CH3CNを
加え、不溶物を再度ろ別する。ろ液を再び濃縮し残留物
をEt2Oで沈澱物とし、これをろ取し乾燥した。
収量 0.41g（64.0％） m.p. 120-123℃ Rf50.40 ［α］▲23 D▼−30.3°（ｃ＝0.4,DMF） 元素分析 C51H67N7O11Sとして 計算値:C,62.11; H,6.85; N,9.94; S,3.25 実験値:C,62.31; H,6.77; N,9.38; S,3.32 0.36gを実施例２−（III）と同様に、MSA−アニソール
処理したのちシスチンモノスルホキシド（46mg）と反応
させ、セファデックスG-25のカラムで精製して目的物を
得た。
収量 183mg（75.3％）Rf40.33 ［α］▲23 D▼−131.1°（ｃ＝0.4,H2O） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp0.97;Glu1.04;Pro0.98;Half Cys 1.67。
実施例16 Boc-Asp-OBzl3.23gとステアリルアミン2.70gをアセト
ニトリル10mlに溶かし氷冷。これにDCC2.27gを加え室温
で５時間攪拌した。生成する沈澱物をろ別し、ろ液を濃
縮し、残留物をそのままテトラヒドロフラン30mlに溶か
し、パラジウム黒を触媒とし、接触還元する。反応後触
媒をろ別し、ろ液を留去すると固体が析出する。これを
メタノールより再結晶する。
収量 1.40g（28.9％）Rf10.76 m.p. 100-103℃ ［α］▲23 D▼＋1.1°（ｃ＝0.3,MeOH） 元素分析 C27H52N2O5として 計算値:C,66.90; H,10.81; N,5.78 実験値:C,66.84; H,10.93; N,5.61 をテトラヒドロフラン30mlに溶かし氷冷する。これにHO
NB0.36gとDCC0.42gを加え室温で４時間攪拌した。一方B
oc-Cys（MBzl）‐Pro-OH0.88gにTFA−水（19:1）を3ml
加え室温で30分間振りまぜた後濃縮し、エーテルを加え
て沈澱とし、これをろ取し乾燥した。これを上記溶液に
加え氷冷し、TEA0.56ml加えた後室温で15時間攪拌し
た。以後実施例15−（II）と同様に行い目的物を得た。
収量 1.35g（82.9％）Rf10.76 にTFA−水（19:1）を10ml加え、室温で30分間振りまぜ
たのち濃縮し、エーテル−石油エーテルを加え、傾斜法
で溶媒を除去した。残留物を減圧下で一夜放置する。こ
れをDMF10mlに溶かし、pGlu-ONB0.44g,TEA0.42ml加え室
温で15時間攪拌した。溶液を濃縮し、これにアセトニト
リル10ml加え、沈澱した固体をろ取した。
収量 0.53g（64.9％）Rf10.28 とH-D-Lys（Ｚ）OBut0.20gをDMF10mlに溶かし氷冷し
た。これにHOBt81mg,DCC124mgを加え、室温で15時間攪
拌した。以下実施例15−（IV）と同様に行い、目的物を
得た。
収量 0.36g（52.9％）Rf50.37 m.p. 95-105℃ ［α］▲23 D▼−21.1°（ｃ＝0.3,DMF） 元素分析 C61H95N7O11Sとして 計算値:C,64.58; H,8.44; N,8.64; S,2.83 実験値:C,64.39; H,8.57; N,8.92; S,2.71 275mgを実施例２−（III）と同様に、MSA−アニソール
処理した後、シスチンモノスルホキシド（31mg）と反応
させ、セファデックスG-25のカラムで精製して目的物を
得た。
収量 180mg（76.7％）Rf40.52 ［α］▲23 D▼−80.5°（ｃ＝0.4,H2O） アミノ酸分析値： Lys1.00;Asp1.02;Glu0.96;Pro0.96;Half Cys1.59。
発明の効果 本発明のペプチド誘導体（Ｉ）およびその塩は、マウ
スにおける受動的回避試験において強い向知能作用を示
し、しかもその作用はバソプレシンのような公知ニュー
ロペプチドよりも強力である。また、その毒性もきわめ
て低い。
本発明のペプチド誘導体（Ｉ）およびその塩の有用な
対象疾病名としては、たとえば老年痴呆（アルツハイマ
ー型痴呆），脳血管性痴呆，アルツハイマー病，ピック
病，ハンチントン舞踏病，クロイツフェルト・ヤコブ
病，パーキンソン病，小脳脊髄変性症に基づく痴呆症な
どがあげられ、これらの疾病の予防または治療に用いる
ことができる。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、R1は水素、アルキルまたは置換されていてもよ
    いフェニルアルキルを、Ａはアミノ酸またはＮ−アルキ
    ルアミノ酸残基を、Ｂは水酸基、置換されていてもよい
    アミノまたはアミノ酸またはそのアミドを示す〕で表さ
    れるペプチド誘導体または薬理学的に許容され得る塩。
  2. 【請求項２】R1が水素である特許請求の範囲第１項記載
    のペプチド誘導体。
  3. 【請求項３】Ａが 〔式中、R2およびR3は同一または異なって水素、置換さ
    れていてもよい低級アルキルまたは相互に結合してCH
    2ｎ（式中、ｎは２〜４の整数を示す）の環を形成し
    たものを示す〕で表されるアミノ酸またはＮ−アルキル
    アミノ酸残基である特許請求の範囲第１項記載のペプチ
    ド誘導体。
  4. 【請求項４】Ｂが水酸基である特許請求の範囲第１項記
    載のペプチド誘導体。
  5. 【請求項５】Ｂが‐NHR4〔式中、R4は水素またはアルキ
    ルを示す〕で表される置換されていてもよいアミノであ
    る特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘導体。
  6. 【請求項６】Ｂが 〔式中、R5は水素、アルキルまたはフェニルアルキル
    を、R6は水素またはアルキルを示す〕で表されるアミノ
    酸またはそのアミドである特許請求の範囲第１項記載の
    ペプチド誘導体。
  7. 【請求項７】R1が水素であり、Ａがプロリンであり、Ｂ
    が水酸基である特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘
    導体。
  8. 【請求項８】R1が水素であり、ＡがＤ−プロリンであ
    り、Ｂが水酸基である特許請求の範囲第１項記載のペプ
    チド誘導体。
  9. 【請求項９】R1が水素であり、Ａがアラニンであり、Ｂ
    が水酸基である特許請求の範囲第１項記載のペプチド誘
    導体。
  10. 【請求項１０】活性成分として一般式 〔式中、R1は水素、アルキルまたは置換されていてもよ
    いフェニルアルキルを、Ａはアミノ酸またはＮ−アルキ
    ルアミノ酸残基を、Ｂは水酸基、置換されていてもよい
    アミノまたはアミノ酸またはそのアミドを示す〕で表さ
    れるペプチド誘導体または薬理学的に許容され得る塩の
    有効量および薬理学的に許容され得る担体もしくは希釈
    剤を含有してなる逆向性健忘改善剤。
  11. 【請求項１１】一般式 〔式中、R1は水素、アルキルまたは置換されていてもよ
    いフェニルアルキルを、Ａはアミノ酸またはＮ−アルキ
    ルアミノ酸残基を、Ｂ′は保護された水酸基または置換
    されていてもよいアミノまたは保護されたアミノ酸また
    はそのアミドを、Y1およびY2はそれぞれ保護基を示す〕
    で表される化合物を保護基脱離反応に付してシステイン
    含有ペプチドとシステインまたはシスチンモノスルホキ
    シドを反応させることを特徴とする一般式 〔式中、R1およびＡは前記と同意義を、Ｂは水酸基、置
    換されていてもよいアミノまたはアミノ酸またはそのア
    ミドを示す〕で表されるペプチド誘導体または薬理学的
    に許容され得る塩の製造法。
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