JPH0253797A - ペプチド誘導体、およびこれを含有する抗痴呆剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は、向知能作用をイ（−シ、従って医薬、特に抗
痴呆剤として有用なペプチド誘導体に関する。 ［従来の技術］ パップレシンに向知能作用のあることは古くから知られ
ているか、最近パップレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−１、−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−ＮＩＩ２Ｃｙｓ−０１１、 また、 １１−八５ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｏ１１１ｔ　
−（：　ｙ　ｓ　−Ｏｆ＋ で表わされるペプチドにもパップレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ　）　２２１．１３１０−＋３１２（１９８３）　
］　　［プレインリサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ）３７１．１７（１９８６）］。 ［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、このようなパップレシン及びパップレシン断
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を・有する
新規なペプチド誘導体を提供することを目的とするもの
である。 ［問題を解決するための手段］ 本発明は、下記一般式（Ｉ）： Ｑ’　−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｍ０２　　　　　
　　　（Ｉ　　）［式中、Ａは什ｇ又はＬ　ｙ　ｓを示
し、Ｑｌは、ｐＧｌｕ又はＨを示し、Ｑ２は、ｃｒｙ−
ｏ＋＋又はＯＨを示し、Ｗは下記一般式（■）： Ｙ’−Ｇｙｓ−Ｙｌ（Ｈ） （式中、ＹｌはＨ又はＣｏ−Ｔであり、ＹｌはＯＨ又は
Ｔであり、 （但し、Ｔは下記一般式（ＩＩＩ）二 Ｒ’Ｓ　　　　Ｃ１１０ （式中、Ｒ１は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボニ
ル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボニル基及び
炭素原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選ば
れた基である）、 又は、下記一般式（■）ニ −Ｓ　　　　［１１０ （式中、Ｒ２は、水素原子、炭素原子数２〜７のアルキ
ルカルボニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボ
ニル基からなる群がら選ばれた基である）、 で表わされる基である） Ｙｌ及びＹ２の少なくとも一方はＴを含む）で表わされ
る基であり、ペプチド構成アミノ酸はＬ型であるが、Ｐ
ｒｏ及び八ｒｇはＤ型であってもよい］ で表わされるペプチド誘導体、若しくはその官能基にお
ける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に
関する。 また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされるペプチ
ド誘導体、若しくはその官能基における誘導体、又はそ
れらの薬理学的に許容され得る塩の有効量、及び薬理学
的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含有してなる抗
痴呆剤に関する。 −］］二記一般式Ｉ）で表わされるペプチド誘導体の官
能基における誘導体は、下記のものを意味する。 ａ）１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、好
ましくは酢酸から誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
るモノ−アルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜１８個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから
誘導されるエステル。 上記ペプチド誘導体若しくはその官能基における誘導体
の薬理学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩
基性塩を挙げることができる。このような酸付加塩とし
ては、無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸く例
、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、
シュウ酸、メタンスルホン酸〉等の塩が挙げられる。ま
た、塩基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、ト
リエチルアミン塩等が挙げられる。 本明細占において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶媒
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、ＩＵ
ＰＡＣ−ＩＵＢの命名委員会で採用された略号を使用し
ている。例えば下記の略号が使用される。また、光学配
置を示さない場合アミノ酸はＬ型を意味するものとする
。 Ａｓｎ　　：アスパラギン へｒｇ：アルギニン にｙｓ　　＋システィン Ｇｌ、ｙ　ニゲリシン １１ＧＩＩＪ：ピログルタミン酸 Ｌｙｓ　　：リジン Ｐｒｏ　　ニブロリン Ｂｏｃ　：　ｔ−ブトキシカルボニル Ｚ：ベンシルオキシカルボニル Ｍｂｓ　　・ρ−メトキシベンゼンスルホニルＭＢｚｌ
：Ｐ−メトキシベンジル ＡＣ［Ｉｌ　：アセトアミドメチル ５ｃｒｎ　　：カルボメトキシスルフェニルＯ５ｕ：Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステルＤ（：Ｃ：　Ｎ、
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＧＩＪｒｅａ
　：　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレア１１０１］ｔ
：　１−ヒドロキシヘンシトリアゾールＮＭＭ　：　Ｎ
−メチルモルホリン ＴＦＡ　　：　トリフルオロ酢酸 ＭＳΔ　：メタンスルホン酸 八ｃＯＥｔ、　：酢酸エチル Ａｃ０１１：酢酸 ＤＭＦ　　：　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＭｅＯＨ
：メタノール 本発明のペプチド誘導体は、先ずペプチド化学において
通常用いられる方法、例えば、５ｃｈｒ６ｄｅｒａｎｄ
　Ｌｕｂｋｅ著「ザ　ペプチド（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ）」第巻、　Ａｃａｄｅｎ＋ｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ、
Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ、Ｕ、Ｓ、Ａ、（＋９６５年）、泉
屋信夫ら著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善＠）（１
９８５年）などに記載されている方法（液相法及び固相
法）によってペプチド骨格を製造し、次いで、ペプチド
骨格のシスティン側鎖のメルカプト基にチアミン基を含
むシスティンの誘導体を反応させて、ジスルフィド結合
を形成させることによって製造することができる。また
、ペプチド骨格を構成するアミノ酸として、チアミンを
有するシスチン誘導体を使用して縮合反応によりペプチ
ド結合を形成させてもよい。 ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ
、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド法、Ｎ、Ｎ
’　−ジシクロヘキシルカルボジイミド−アディティブ
法、活性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸
化還元法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げら
れる。 縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、反
応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活
性化してもよい。 カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。 アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル基等を挙げることができる。 グアニジノ基の保護基としては、例えば、ニトロ基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、メシチレンスルホニル基等を挙げ
ることができる。 メルカプト基ゐ保護基としては、例えば、トリチル基、
アセトアミドメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基等を
挙げることができる。 カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活
性化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミド
が挙げられる。 反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、
又は、これらの混合物中で行なうことができる。 反応温度は、一般に使用される約−３０℃〜約５０℃の
範囲で行なうことができる。 本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護基
の種類によって異なるが、ペプチド結合に影響を与えず
、保護基が除かれることが必要である。 保護基の脱離方法としては、例えば、塩化水素、無水フ
ッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの混合物等に
よる酸処理が挙げられるが、この他に、液体アンモニア
中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等も挙げられ
る。上記酸処理による脱保護基反応においては、アニソ
ール、フェノール、チオアニソールの如きカチオン捕捉
剤の添加が有効である。 このようにして製造された本発明のペプチド誘導体は、
反応終了後、それ自体公知のペプチドの分離手段、例え
ば、抽出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等によって収得することができる。 また、本発明のペプチド誘導体は、それ自体公知の方法
により、前記のような、その官能基における誘導体、又
は、それらの薬理学的に許容され得る塩にすることがで
きる。 本発明のペプチド誘導体としては、例えば、下記のもの
が挙げられる。 １１−八ｓｎ−Ｇｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＤＨＷ

【 ）１−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−八ｒｇ−Ｎｌ１２ｐＧ
ｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−八ｒｇ−ＯＨＨ−Ａｓ
ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｉｌ□ｐＧＩ
ｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−八ｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎｉ１
２ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−八ｒｇ−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ２ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−
＾ｒｇ−Ｇｌｙ−ＮｌｌｚｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｙｓ−
Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｎｉ１２本発明のペプチド誘
導体は、ラットにおける受動的回避試験において強い向
知能作用を示す。 本発明のペプチド誘導体の有用な対象疾病名としては、
例えば、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性
痴呆、ならびに、アルツハイマー病、ビック病、ハンチ
ントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキン
ソン病、小脳を髄変性症、等に基く痴呆症などが挙げら
れ、これらの疾病の予防又は治療に用いることができる
。 本発明のペプチド誘導体の毒性は、極めて低く、薬効有
効量を道かに上回る投与量でも死亡例はない。 本発明のペプチド誘導体は、遊離体として、又はその官
能基における誘導体として投与できる。 その没！ｇ、量は、遊離体又はその塩の何れであっても
、遊離体の量として、一般に０．１ｎｇ−１ｍｇ／日の
範囲の量が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与で
は、０．１ｎｇ〜１００μｇ／日が好ましく、経口投与
、直腸役作では、非経Ｌ】投与の１０〜１００倍役学す
ることが好ましい。 本発明のペプチド誘導体は、主として、非経口的に投与
（例、静脈又は皮下注射、脳室内又はを髄腔内投与、経
鼻投与、直腸投与）されるが、場合によっては、経口投
与されてもよい。 剤型としては、例えば、注射剤、平削、散剤、点鼻剤、
火剤、錠剤等が挙げられる。本発明、のペプチド誘導体
は生理食塩水の溶液として保存することができるが、マ
ンニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプル
とし、使用時に溶解することもできる。 以下に実施例を示す。 各実施例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
は下記の通りであり、メルク社製ＴＬＣプレートシリカ
ゲル６０　Ｆ　２５４を用いた。 Ｒ「１：クロロホルム−メタノール−酢酸−水（８０：
２０：２．５：５　）下層 Ｒ，”：クロロホルムーメタノールー水（７０：：ＩＱ
：５　） Ｒ，３，ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：ｌ：ｌ　）ま
た、高速液体クロマトグラフィーによる精製は、 カラム：　μＢｏｎｄａｐａｋ　　Ｃ＋ａ　　１．９　
Ｘｌ５ｃｍ移動相：　Ａ）０．０５％　ＴＦＡ、Ｂ）ア
セトニトリルを使用して行なった。 ［参考例１］ Ｈ−Ｃｙｓ　（Ｓｃｍ）　−Ｔ　’・塩債塩（但し、Ｔ
１は、式中のＲ１がベンゾイル基である前記一般式（Ｉ
ＩＩ）で表わされる基である）（１）　　　Ｂｏａ４：
ｙｓ（八ｃｍ）−Ｔ’３０ｃｍＣｙｓ　（八ｃｍ）−０
１１１，Ｏｇ、　Ｓ−ベンゾイルチアミン　１．３ｇ及
び４−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇの（：ｔｈＣ１
２５０ｍ　ＪＺ温溶液水冷下Ｄ（：Ｇ　Ｏ，７８ｇのＯ
Ｈ□（：１２５＋ｎｊＺ溶液を滴下した。 水冷下で３０分間、更に室温で１時間攪拌した後、ＤＣ
Ｕｒｅａを濾別し、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び水
にて洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、エー
テルで結晶を濾集し、標記の化合物を得た。 収量：１．Ｂｇ 融点＝７１〜７５℃ Ｒｆ’：　０．７４　　　　Ｒｆ２：　ｏ、８２［αコ
　。　：　−３９、２”　　（ｃ−０，５，ＤＭＦ）（
２）　　Ｂｏａ−Ｃｙｓ　（ＳｃｒＭ）　−Ｔ’１１ｏ
ｃｌ；ｙｓ（Ａｃ＋＋＋）−Ｔ’　６００ｍ　ｇのＭｃ
Ｏｌｌ　−に１１２Ｇ１２（１：　ｌｖ／ｖ　）　６ｍ
ｆｌ溶液にＣｌ−５ｃｍ　０．１４　ｍ　ｌを加え、室
温で２０分間攪拌した。 溶媒を留去した後、ＣＨＣＩ　３−ＭｃＯｌｌを用いて
シリカゲルカラム精製し、油状物として標記の化合物を
得た。 収量＋　５８０ｍｇ Ｒｒ’：　０．８２　　　　Ｒｅ’：　０．８８［ｆｆ
］ｏ：　　４４．０°　（ｃ＝０．５．　ＤＭＦ）（３
）　　ＩトＣｙｓ（Ｓｃｍ）−Ｔ’　・塩酸塩１１ｏｃ
−Ｃｙｓ（Ｓｃｍ）−Ｔ’　　４７０ｍ　ｇ　を４Ｎ１
１にｌ−へｃＯＥｔ２ｍｆｌ中に３０分間室温で放置後
、溶媒を留去した。残留物をｅｌｌ（：　１１−ＭｅＯ
ｔｌを用いてシリカゲルカラム精製し、油状物として標
記の化合物を得た。 収ｉｉｔ　：　２５０　ｍ　ｇ Ｒ，’：　０．３８　　　　Ｒ，’：　０．５４［α　
コ　。　　：＋３８．　　４　　°　　（ｃ−０，５、
ＤＭＦ）［実施例１］ １ｌ−Ｃｙｓ−Ｔ’ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−ＮＨ□−酢酸塩（１）Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−
Ｇｌｙ−Ｎｌｌ□Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−０Ｈジシ
クロヘキシルアミン塩３０ｇを、へｃＯＥｔ５００ｍｕ
＋５％クエン酸水２００ｍ１２中で攪拌溶解させた後、
ＡｃｏＥｔ層を水洗し、無水硫酸す］・リウムで乾燥し
た。 溶媒を留去し、得られた残留物をＤＭＦ　３００ｍｆｌ
に溶解し、水冷下にＩｔ−Ｇｌｙ−Ｎｌｈ塩酸塩５ｇ、
８ＭＭ５ｍｆｔ、ｌｌ０Ｂｔ、　　８ｇ及びＤＧＣ９，
８ｇを添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した後、
Ｄ　Ｉ：　ＩＪ　ｒ　ｅ　ａを濾別し、ＤＭＦを留去し
た。 残留物を２−ブタノール−ＣＩＩ２ＣＩ２（５：　１　
ｖ／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽
和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。 溶媒を留去の後、残留物をＭｅｏｌｌ−エーテルより結
晶化させ標記の化合物を波乗した。 収量：１４．６ｇ 融点＝１９４〜１９６℃ Ｒ，’：０．２４　　　Ｒ，２：０．５２［ａ］ｏ：　
　２．９°（ｃ＝０．５．　ＤＭＦ）（２）Ｉｌｏｃ−
Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌｌ、。 Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌｌｚ　１０．
７　ｇを、８０％Ａｃ０１１２００ｍｆｉ中で１０％パ
ラジウム炭素の存在下に、６時間水素気流中で攪拌した
。 パラジウム炭素を濾別した後、溶媒を留去した。残留物
を減圧乾燥した後、ＤＭＦ１００ｍｌ！に溶解し、ＮＭ
Ｍ　３　ｍ　Ｑ　、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ５ｕ　６．２　
ｇを加え、室温にて１８時間攪拌した。 ＤＭＦを留去し、残留物を２−ブタノール−Ｃｌｈ（：
１２（５：　１　ｖ　／　ｖ　）に溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順
次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を波乗した。 収量：１１．９ｇ 融点°１０８〜１１１℃ Ｒ，’：０．３２　　　Ｒｒ２：０．５６［ａ］ｏ　　
ニー６．９°（ｃ−０，５，ＤｈｌＦ）（３）　　Ｂｏ
ｃ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｄ−八ｒｇ（Ｍｂｓ
）−Ｇｌｙ−Ｎｔｌ□１１ｏｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ（
Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｉｌ□２．９ｇを、４ＮＨ（：ｌ
−Ａｃ０Ｅｔ：　２５　ｍ　Ｅ中に室温で３０分間放置
した後、溶媒を留去した。 残留物を減圧乾燥した後、ＤＭＦ５０ｍ１２に溶解し水
冷下でＮＭＭ　Ｏ，５３ｍ　ｌ　、　Ｂｏｃ−Ｇｙｓ（
ＭＢｚｌ）−Ｏｆｆ　１．８ｇ、ＨＯＢｔ　Ｏ，８５ｇ
及びＤＩ：Ｃ１，１ｇを加え、室温にて１８時間攪拌し
た。 ＤＣｌｌｒｅａを濾別し、ＤＭＦを留去し、残留物を２
−ブタノール−ａｎ□Ｃ：＋２（５：　１　ｖ／ｖ）に
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水
、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。 溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。 収量：３．３ｇ 融点：１２７〜１３０℃ Ｒ，’：　０．４７　　　Ｒ，”：　０．６３［ａｌＤ
　ニー７．６°　（ｃ＝１．０．　ＤＭＦ）Ｚ−ｐＧｌ
ｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｄ−八ｒ
ｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２Ｂｏｃ−Ｇｙｓ（ＭＢｚ
ｉ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｔｌ
ｚ　　３．１８ｇを４　Ｎ　１１１１：１−ＡｃＯＥｔ
　２０　ｍ　ｔｌ中に室温で３０分間放置した後、溶媒
を留去した。 残留物に２−ブタノール−にＩｔ。Ｃｌ２（５：　１　
ｖ／ｖ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層
を分取し、飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。 溶媒を留去し残留物をＤＭＦ３０ｍｆｆｉに溶解し、水
冷下でＺ−ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−ＯＨ１，７７ｇ、ｌｌ０
Ｂｔ　Ｏ，６３ｇ及びＤ（：Ｃ０，９７ｇを加えた。 室温にて１８時間攪拌した後、ＤＧＵｒｅａを濾別しＤ
ＭＦを留去した。 残留物を２−ブタノール−ｃｌ１２ｃ１２　（５：　１
　ｖ／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩
飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を波乗した。 収量：３．４ｇ 融点：１４３〜１４５℃ Ｒｆ蔦　：０．２４　　　　　　　　Ｒ，２：０．４５
［α］　、　　ニー２５．　６°　（Ｃ＝１．０．　　
ＤＭＦ）ｔｌ　−（：　ｙ　ｓ　−Ｔ　’ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−ＮＨ２−酢酸塩Ｚ−ｐＧ　Ｉｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　
（ＭＨｚ　Ｉ）　−Ｐｒｏ−Ｄ　−Ａ　ｒｇ　（Ｍｂｓ
）−Ｇ　Ｉｙ−Ｎｌ１２２００ｍｇをアニソール０．２
ｍ　ｌ及びＭＳＡ２ｍｆ！、中に加え、室温で１時間攪
拌した後、エーテルを加えた。 上澄みを除去し、沈殿物を水に溶解した後、Ｄｏｗｅｘ
ｌｘ２　（アセテート型）処理し凍結乾燥した。 凍結乾燥ペプチドを０．０５％ＴＦ＾５ｍｊ２．に溶解
し、参考例１で製造したＨ−にｙｓ　（Ｓｃｍ）−Ｔ’
・塩酸塩８８ｍｇを水冷下に添加した。 ２０分間攪拌した後、ｌ　２ｍｆｆ１／分（流量）、１
０から２０％Ｂ）２０分直線グラジェント（移動相）に
て、高速液体クロマトグラフィー特製の後、Ｄｏｗｅｘ
ｌｘ２（アセテート型）処理し、凍結乾燥して標記の化
合物を得た。 収量：１０４ｍｇ Ｒｒ３：０．０８ ［α］Ｄ　ニー４１．６°　（ｃ−０，６，水）し実施
例２］ １ｌ−Ｃｙｓ−Ｔ’ ト＾ｓｎ−［：ｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｏｌｌ　・酢酸
塩Ｉｔ−Ａｓｎ−ｆ；ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｏｌｌ　
−酢酸塩２７ｍｇと参考例１で製造したトＧｙｓ　（Ｓ
ｃｍ）　−Ｔ’　・塩酸塩３１ｍｇとから、実施例１（
５）におけると同様にして標記の化合物を得た。 収量：１８ｍｇ Ｒ，３：０．０７ ［ａ］ｎ：　　６０．７°（ｃ−０，５，水）「実施例
３］ ）１−Ｃｙｓ−Ｔ’ ）１−Ａｓｎ−（１：ｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＮＨ，−
酢酸塩トＡｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨ２−酢
酸塩９７ｍｇと参考例１で製造した１Ｉ−Ｃｙｓ　（Ｓ
ｃｍ）　−Ｔ’　・塩酸塩４９ｍｇとから、実施例１（
５）におけると同様にして標記の化合物を得た。 収量：４９ｍｇ Ｒ，”：０．０６ ［α］。ニー５４．６°（ｃ−０，５，水）［実施例４
］ １ｌ−Ｇｙｓ−Ｔ’ ｐＧｌｕ−八５ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−０１１・
酢酸塩ｐ　Ｇ　Ｉ　ｕ−＾５ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Δｒ
ｇ−Ｏ１１・酢酸塩３２ｍｇと参考例１て製造したＩｔ
−Ｃｙｓ　（ＳＣ［０）−Ｔ’・塩酸塩３２ｍｇとから
、実施例１（５）におけると同様にして標記の化合物を
得た。 収量：３３ｍｇ Ｒ，３：０．１１ ［α］。ニー６５．１“（ｃ−０，５，水）［実施例５
］ ｔｌ−Ａｓｎ−（：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎ
Ｈ，−酢酸塩６５ｍｇと参考例１で製造したＨ−Ｃｙｓ
　（Ｓｃ＋＋＋）　−Ｔ　’・塩酸塩６０ｍｇとから、
実施例１（５）におけると同様にして標記の化合物を得
た。 収量：４２ｍｇ Ｒ，’：０．０５ ［α］ｏ　ニー５７．０°（ｃ−０，５，水）［実施例
６］ １ｌ−Ｇｙｓ−Ｔ’ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
ＮＨ２・酢酸塩ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ□−酢酸塩２８ｍｇと参考例１で製
造した１ｌ−（：ｙｓ　（ＳＣＤＩ）　−Ｔ’−塩酸塩
２７ｍｇとから、実施例１（５）におけると同様にして
標記の化合物を得た。 収量：２５ｍｇ Ｒｒ３：０．１０ ［α］ｏ　ニー６６．４°（ｃ−０，５，水）［実施例
７］ Ｈ−Ｇｙｓ−Ｔ’ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−
ＮＨ２−酢酸塩ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−（：ｙｓ−Ｐｒｏ−
Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｎｔ１２Ｈ酢酸塩６７ｍｇと参考例１
で製造したＨ−（：ｙｓ　（Ｓｃｍ）　−Ｔ’　・塩酸
塩５０ｍｇとから、実施例１（５）におけると同様にし
て標記の化合物を得た。 収量：３５ｍｇ Ｒ，’：０．２２ ［α］。ニー５１．９°（ｃ−０，６，水）［実施例８
］ １１−（：ｙｓ−Ｔ’ ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ｎｉ１２−酢酸塩（１）Ｚ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ２２−八ｒｇ　（Ｍｂｓ）−ＯＨジシクロヘ
キシルアミン塩１０ｇを、ＩＩ−Ｇｌｙ−ＮＨ２塩酸塩
１．７ｇ、　ＮＭＭ　１．７　ｍｌｌ、１１０Ｂｔ　２
　ｇ及びＤ［；ｌ；　３．４　ｇから、実施例１（１）
におけると同様にして、標記の化合物を得た。 収量：５．０ｇ 融点＝２０１〜２０２℃ Ｒ，Ｉ：０．２６　　　Ｒ，２：０．５５［α］。：＋
２．１°（ｃ−０，５，ＤＭＦ）（２）　　Ｂｏｃ−Ｄ
−Ｐｒｏ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ□２−八ｒ
ｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ□　５．２ｇ　　、　　Ｂ
ｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｏ５ｕ３．１　ｇ、　ＮＭＭ　２．
２　ｍｌから、実施例１（２）におけると同様にして、
標記の化合物を得た。 収量：５．７ｇ 融点：８８〜９１”Ｃ Ｒｒ’：　　０．　３　５　　　　　Ｒｆ２：　　ｏ、
　　５９［ｃｚ］、：＋８．７°　（ｃＪ、６．　　Ｄ
ＭＦ）（３）Ｂｏｒ、−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ□Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２５，Ｏｇ、　
　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−０ｔｌ　３．４　ｇ　
、　ＮＭＭ　２．３　ｍ　ｌ、ＨＯＢｔ　１．５ｇ及び
、Ｄ（：Ｇ　２．１　ｇから、実施例１（３）における
と同様にして、標記の化合物を得た。 収量：３−８ｇ 融点：１０１〜１０３℃ Ｒ，’：　０．４７　　　Ｒ，２：　０．６３［ａＥ　
ｏ　：　−１６，４”　（ｃ＝１．ｏ、　ＤＭＦ）Ｚ−
ｐＧ　１ｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（ＭＢｚ　Ｉ）−Ｄ−Ｐ
ｒｏ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ２Ｂｏｃ−Ｃｙ
ｓ（ＭＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌ
ｙ−ＮＨ，３，５ｇ、　　Ｚ−ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｏｆ
ｆ　　１．６　　ｇ、　　ＮＭＭ　　０．４６ｍｆ、　
１ｌＯＢｔＯ，７５ｇ及び、ＤＣ（：　０．９２ｇから
、実施例１（４）におけると同様にして、標記の化合物
を得た。 収＠：３．１ｇ 融点＝１４７〜１４９℃ Ｒｆ’：　　０．　２５　　　　　Ｒｒ”：　　ｏ、　
　５０［αｌ、　　ニー２４．　６°　（ｃ＝１．０．
　　ＤＭＦ）Ｈ−Ｃｙｓ−Ｔ’ ｐＧｌｕ−Ａｓｎｌｌ：ｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ２・酢酸塩Ｚ−ｐＧｌｕ−八５ｎ−Ｃｙｓ　
（ＭＢｚｌ）−Ｄ−Ｐｒｏ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ
−Ｎｉ１２２００ｍｇ及び参考例１で製造したＩＩ−Ｃ
ｙｓ　（Ｓｃｍ）−Ｔ’・塩酸塩６０ｍｇから実施例１
（５）におけると同様にして、標記の化合物を得た。 収量：　５４ｍｇ Ｒｒ３：０．０８ ［α］ｏ　ニー２１．４°（ｃ−０，６，水）次に、本
発明のペプチド誘導体の有効性を示す薬理学的試験例を
示す。 ［薬理学的試験例］ 記憶固定に対する作用はＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用
いて、プルバッハ（Ｂｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス（
Ｓｒ、１ｅｎｃｅ）、　２２］、　１３１０−１３１２
（１９８３年）１の方法に準じたー試行受動的回避実験
により検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、
床はステンレス製グリッドでできている。明室に入れら
れたラットは自由に暗室へ移動できる。この装置を用い
、ラットが暗室に入ると一回の電気ショックを経験させ
る。電気ショックに対する受動的回避行動の保持は、一
定時間後に再び明室に置かれたラットが暗室に入るまで
の時間（反応潜時）によって判定した。 サイクロへキシミド（ｃｙｃｌｏｈｅｘｉａ＋１ｄｅ）
による実験的逆向性健忘の改善効果の検討 本発明のペプチド誘導体または生理食塩水を皮下投与し
１時間後に電気ショック（０，５ｍＡ）を経験させ、そ
の直後にサイクロヘキシミド２゜７〜３　、０　ｍｇ／
　ｋｇまたは生理食塩水を皮下投与し、４８時間後に記
憶保持試験を行った。生理食塩水のみを投与したラット
は一般に３００秒前後の反応潜時を示し、サイクロへキ
シミドのみを投与した対照群のラットは５０秒前後の反
応潜時を示し逆向性健忘を発現した。 本発明のペプチド誘導体投与群の反応潜時の平均値と対
照群のそれとを比較した。各群の試験にに使用したラッ
トの数は６〜８匹である。最大測定時間は６００秒とし
た。 各実施例で得られたペプチド誘導体について、その投与
量及び効果（対照群の反応潜時に対する各側の反応潜時
の割合を％で示す）を第１表に示す。 以下余白 第１表 上記の試験結果から、本発明のペプチド誘導体は、チア
ミンを有しないペプチドに比べて、１／１０乃至１／１
００の投与量で同等の効果を奏しており、優れた記憶促
進効果及び逆向性健忘に対する改善効果を示した。 次に本発明のペプチド誘導体を含有する薬剤の製剤例を
示す。 ［実施例９］　（注射剤） 注射用蒸留水１００ｒｎＪＺ中に、実施例１で得られた
ペプチド誘導体０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９
ｇを含有させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６．０〜８．
０に調節した水溶液を調製した。これを、細菌濾過後１
ｒｎＪＺアンプルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤
を製造した。 ［実施例１０］　（凍乾製剤） 注射用蒸留水１００ｍｊＺ中に、実施例１で得られたペ
プチド誘導体５ｍｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有さ
せ、ｐ）（をリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した
水溶液を調製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に
１ｍ４２分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射
剤を製造した。 ［実施例１１］　（点鼻剤） 生理食塩水１００ｒｎＩＬ中に、実施例１で得られたペ
プチド誘導体１０ｍｇを含有させ、ｐＨをクエン酸緩衝
液で３．０〜６．０に調節し、１回投与量０．Ｓｍｆｆ
１中に５０μｇ含有する点鼻剤を製造した。 ［実施’１１１２］（平削） ハードファツト（飽和脂肪酸のトリグリセライド）９８
．５ｇに卵黄レシチン０．５ｇを加え、４０〜４５℃に
て溶融させた後、実施例１で得られたペプチド誘導体５
ｍｇをＰＥＧ４００のＩｇに溶解させた液をこれに添加
し攪拌分散させた後、その１ｇを平削型に注入し、固化
後型から分離して平削を製造した。 ［発明の効果］ 本発明のペプチド誘導体は、新規な化合物であり、優れ
た向知能性作用を有しており、医薬として有用である。 特許出願人　　［１本ケミファ株式会社特許出願人　　
富士レビオ株式会社 代　理　人　　弁理士　柳川　秦男

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＡｒｇ又はＬｙｓを示し、Ｑ＾１は、ｐＧ
   ｌｕ又はＨを示し、Ｑ＾２は、Ｇｌｙ−ＯＨ又はＯＨを
   示し、Ｗは下記一般式（II）： Ｙ＾１−Ｃｙｓ−Ｙ＾２（II） （式中、Ｙ＾１はＨ又はＣＯ−Ｔであり、Ｙ＾２はＯＨ
   又はＴであり、 （但し、Ｔは下記一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボ
   ニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボニル基及
   び炭素原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選
   ばれた基である）、 又は、下記一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２は、水素原子、炭素原子数２〜７のアル
   キルカルボニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカル
   ボニル基からなる群から選ばれた基である）、 で表わされる基である） Ｙ＾１及びＹ＾２の少なくとも一方はＴを含む）で表わ
   される基であり、ペプチド構成アミノ酸はＬ型であるが
   、Ｐｒｏ及びＡｒｇはＤ型であってもよい］ で表わされるペプチド誘導体、若しくはその官能基にお
   ける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩。 ２、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＡｒｇ又はＬｙｓを示し、Ｑ＾１は、ｐＧ
   ｌｕ又はＨを示し、Ｑ＾２は、Ｇｌｙ−ＯＨ又はＯＨを
   示し、Ｗは下記一般式（II）： Ｙ＾１−Ｃｙｓ−Ｙ＾２（II） （式中、Ｙ＾１はＨ又はＣＯ−Ｔであり、Ｙ＾２はＯＨ
   又はＴであり、 （但し、Ｔは下記一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は、炭素原子数２〜７のアルキルカルボ
   ニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカルボニル基及
   び炭素原子数１〜６のアルキルチオ基からなる群から選
   ばれた基である）、 又は、下記一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾２は、水素原子、炭素原子数２〜７のアル
   キルカルボニル基、炭素原子数７〜１０のアリールカル
   ボニル基からなる群から選ばれた基である）、 で表わされる基である） Ｙ＾１及びＹ＾２の少なくとも一方はＴを含む）で表わ
   される基であり、ペプチド構成アミノ酸はＬ型であるが
   、Ｐｒｏ及びＡｒｇはＤ型であってもよい］ で表わされるペプチド誘導体、若しくはその官能基にお
   ける誘導体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩の
   有効量、及び薬理学的に許容され得る担体若しくは希釈
   剤を含有してなる抗痴呆剤。