JPH08325238A - ５−トリフルオロメチルウラシル誘導体およびその製造方法 - Google Patents
５−トリフルオロメチルウラシル誘導体およびその製造方法Info
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- JPH08325238A JPH08325238A JP7132177A JP13217795A JPH08325238A JP H08325238 A JPH08325238 A JP H08325238A JP 7132177 A JP7132177 A JP 7132177A JP 13217795 A JP13217795 A JP 13217795A JP H08325238 A JPH08325238 A JP H08325238A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】制癌剤および抗ウイルス剤の合成中間体として
有用な５−トリフルオロメチルウラシル誘導体を、安価
な化合物から高収率で製造する方法を提供する。 【構成】式（Ａ）のような５−ハロゲン化ウラシル誘導
体を、トリフルオロメチル化せしめて、式（Ｂ）のよう
な５−トリフルオロメチルウラシル誘導体とせしめる。 【化１】
有用な５−トリフルオロメチルウラシル誘導体を、安価
な化合物から高収率で製造する方法を提供する。 【構成】式（Ａ）のような５−ハロゲン化ウラシル誘導
体を、トリフルオロメチル化せしめて、式（Ｂ）のよう
な５−トリフルオロメチルウラシル誘導体とせしめる。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、５−トリフルオロメチ
ルウラシル誘導体の製造方法、および、該製造方法によ
って製造される新規な５−トリフルオロメチルウラシル
誘導体に関する。５−トリフルオロメチルウラシル誘導
体は医薬・農薬等の中間体として、特に５−トリフルオ
ロメチルウリジン類、５−トリフルオロメチルデオキシ
ウリジン類等の制癌剤または抗ウイルス剤の合成中間体
として有用な化合物である。
ルウラシル誘導体の製造方法、および、該製造方法によ
って製造される新規な５−トリフルオロメチルウラシル
誘導体に関する。５−トリフルオロメチルウラシル誘導
体は医薬・農薬等の中間体として、特に５−トリフルオ
ロメチルウリジン類、５−トリフルオロメチルデオキシ
ウリジン類等の制癌剤または抗ウイルス剤の合成中間体
として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】５−トリフルオロメチルウラシル誘導体
の製造法に関しては、以下の方法が提案されている。 （１）２−ブロモ−３, ３, ３−トリフルオロメチルプ
ロパンを出発原料として、Ｐｄ触媒存在下ureido-carbo
nylationを行い、つぎにＢｒ2 またはＣｕＢｒ2 と反応
させ、５−トリフルオロメチルウラシル誘導体を得る方
法［Tetrahedron Letters,23,4099(1982),Chemistry Le
tters,1595(1984), 特開昭60-94971］。
の製造法に関しては、以下の方法が提案されている。 （１）２−ブロモ−３, ３, ３−トリフルオロメチルプ
ロパンを出発原料として、Ｐｄ触媒存在下ureido-carbo
nylationを行い、つぎにＢｒ2 またはＣｕＢｒ2 と反応
させ、５−トリフルオロメチルウラシル誘導体を得る方
法［Tetrahedron Letters,23,4099(1982),Chemistry Le
tters,1595(1984), 特開昭60-94971］。
【０００３】（２）ウラシルの酸素部分を保護した５−
ブロモ−２, ４−ジメトキシピリミジンをリン酸ヘキサ
メチルトリアミド（以下、ＨＭＰＡと記す。）中でＣＦ
3 Ｉ／Ｃｕと１１０℃で、４０時間反応させ、５−トリ
フルオロメチル−２, ４−ジメトキシピリミジンを得る
方法［J.Chem.Soc.Perkin Trans1 2755(1980) ］。
（３）ウラシルの酸素部分をトリメチルシリル基で保護
した２, ４−ビス（トリメチルシロキシ）ピリミジンを
ビス（トリフルオロアセチル）ペルオキシドと反応させ
２, ４−ビス（トリメチルシロキシ）−５−トリフルオ
ロメチルウラシルを得る方法［J.Fluorine Chem.63,43
(1995),特開平4-117367］。
ブロモ−２, ４−ジメトキシピリミジンをリン酸ヘキサ
メチルトリアミド（以下、ＨＭＰＡと記す。）中でＣＦ
3 Ｉ／Ｃｕと１１０℃で、４０時間反応させ、５−トリ
フルオロメチル−２, ４−ジメトキシピリミジンを得る
方法［J.Chem.Soc.Perkin Trans1 2755(1980) ］。
（３）ウラシルの酸素部分をトリメチルシリル基で保護
した２, ４−ビス（トリメチルシロキシ）ピリミジンを
ビス（トリフルオロアセチル）ペルオキシドと反応させ
２, ４−ビス（トリメチルシロキシ）−５−トリフルオ
ロメチルウラシルを得る方法［J.Fluorine Chem.63,43
(1995),特開平4-117367］。
【０００４】（４）ウラシルとトリフルオロ酢酸を電解
反応する方法。［Z.Chem.,17,415(1977),DD119423 ］。
（５）ウラシルを（ＣＦ3 ）2 Ｈｇと光反応する方法。
［J.Prakt.Chem.326,985(1984),DD208150 ］。（６）５
−ヒドロキシカルボニルウラシルをＳＦ4 と反応させる
方法［J.Pahrm.Sci.,52,508(1963),USP3324126］。
（７）チミンを塩素化、フッ素化して５−トリフルオロ
メチルウラシルを得る方法［特開平6-73023 ］。
反応する方法。［Z.Chem.,17,415(1977),DD119423 ］。
（５）ウラシルを（ＣＦ3 ）2 Ｈｇと光反応する方法。
［J.Prakt.Chem.326,985(1984),DD208150 ］。（６）５
−ヒドロキシカルボニルウラシルをＳＦ4 と反応させる
方法［J.Pahrm.Sci.,52,508(1963),USP3324126］。
（７）チミンを塩素化、フッ素化して５−トリフルオロ
メチルウラシルを得る方法［特開平6-73023 ］。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の方法に
は、種々の欠点がある。すなわち、（１）の反応では、
４０気圧もの高圧で一酸化炭素を使用して反応を行う必
要があり、かつ高価な原料を出発物質とする問題があ
る。（２）の反応では、トリフルオロメチル化剤である
ＣＦ3 Ｉが常温で気体であるため扱いにくく、また収率
が４２％と低い欠点がある。
は、種々の欠点がある。すなわち、（１）の反応では、
４０気圧もの高圧で一酸化炭素を使用して反応を行う必
要があり、かつ高価な原料を出発物質とする問題があ
る。（２）の反応では、トリフルオロメチル化剤である
ＣＦ3 Ｉが常温で気体であるため扱いにくく、また収率
が４２％と低い欠点がある。
【０００６】（３）の反応では、出発物質が水分に対し
て不安定で、ビス（トリフルオロアセチル）ペルオキシ
ドの入手も困難で、また収率が３９％と低い等の欠点が
ある。（４）の反応では、収率が低く、また、トリフル
オロ酢酸に耐える電解設備が必要になるという欠点があ
る。（５）の反応でも、収率が低いなどの欠点がある。
（６）の方法は、毒性が高く危険なＳＦ4 を用いなけれ
ばならない欠点がある。（７）の方法ではステップ数が
多い欠点がある。
て不安定で、ビス（トリフルオロアセチル）ペルオキシ
ドの入手も困難で、また収率が３９％と低い等の欠点が
ある。（４）の反応では、収率が低く、また、トリフル
オロ酢酸に耐える電解設備が必要になるという欠点があ
る。（５）の反応でも、収率が低いなどの欠点がある。
（６）の方法は、毒性が高く危険なＳＦ4 を用いなけれ
ばならない欠点がある。（７）の方法ではステップ数が
多い欠点がある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、従来の技術が
有する種々の欠点を解決するためになされたものであ
り、医薬・農薬等の合成中間体として有用な５−トリフ
ルオロメチルウラシル誘導体を反応操作が簡便で、取扱
いの容易な試薬を用い、かつ高収率に製造する方法を提
供する。
有する種々の欠点を解決するためになされたものであ
り、医薬・農薬等の合成中間体として有用な５−トリフ
ルオロメチルウラシル誘導体を反応操作が簡便で、取扱
いの容易な試薬を用い、かつ高収率に製造する方法を提
供する。
【０００８】すなわち、本発明は、一般式 (１) で表さ
れる５−ハロゲン化ウラシル誘導体の５位のハロゲン原
子を、トリフルオロメチル化せしめることによる一般式
（２）で表される５−トリフルオロメチルウラシル誘導
体の製造方法を提供する。
れる５−ハロゲン化ウラシル誘導体の５位のハロゲン原
子を、トリフルオロメチル化せしめることによる一般式
（２）で表される５−トリフルオロメチルウラシル誘導
体の製造方法を提供する。
【０００９】
【化３】
【００１０】式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ、同一
であっても異なっていてもよく、水素原子、炭素数１〜
１０のアルキル基、アリル基、アルコキシカルボニル
基、ホルミル基、アセチル基、テトラヒドロピラニル
基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、フェニル
基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、ジフェニル
メチル基、トリフェニルメチル基、ジフェニル−４−ピ
リジルメチル基、または２，２−ジメチルプロパノイル
オキシメチル基を示す。ただし、Ｒ2 が水素原子である
場合には、Ｒ1 は水素原子以外の基を示す。また、Ｒ1
およびＲ2 が、水素原子以外の基である場合、該基中に
存在する水素原子の１個以上は、ハロゲン原子に置換さ
れていてもよい。またフェニル基、ベンジル基、ベンジ
ルオキシメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニル
メチル基、またはジフェニル−４−ピリジルメチル基で
ある場合には、該基中のベンゼン環に結合する１個また
は２個以上の水素原子は、ニトロ基、メトキシ基、塩素
に置換されていてもよい。Ｘは、塩素原子、臭素原子、
またはヨウ素原子を示す。
であっても異なっていてもよく、水素原子、炭素数１〜
１０のアルキル基、アリル基、アルコキシカルボニル
基、ホルミル基、アセチル基、テトラヒドロピラニル
基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、フェニル
基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、ジフェニル
メチル基、トリフェニルメチル基、ジフェニル−４−ピ
リジルメチル基、または２，２−ジメチルプロパノイル
オキシメチル基を示す。ただし、Ｒ2 が水素原子である
場合には、Ｒ1 は水素原子以外の基を示す。また、Ｒ1
およびＲ2 が、水素原子以外の基である場合、該基中に
存在する水素原子の１個以上は、ハロゲン原子に置換さ
れていてもよい。またフェニル基、ベンジル基、ベンジ
ルオキシメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニル
メチル基、またはジフェニル−４−ピリジルメチル基で
ある場合には、該基中のベンゼン環に結合する１個また
は２個以上の水素原子は、ニトロ基、メトキシ基、塩素
に置換されていてもよい。Ｘは、塩素原子、臭素原子、
またはヨウ素原子を示す。
【００１１】また、本発明は、上記の方法によって製造
される新規化合物を提供する発明であり、式（３）で表
されるＮ1 ，Ｎ3 −ジベンジル−５−トリフルオロメチ
ルウラシルを提供する。
される新規化合物を提供する発明であり、式（３）で表
されるＮ1 ，Ｎ3 −ジベンジル−５−トリフルオロメチ
ルウラシルを提供する。
【００１２】
【化４】
【００１３】下式（３）で表されるＮ1 ，Ｎ3 −ジベン
ジル−５−トリフルオロメチルウラシルは、一般式
（２）におけるＲ1 およびＲ2 が、いずれもベンジル基
（−ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）である化合物である。
ジル−５−トリフルオロメチルウラシルは、一般式
（２）におけるＲ1 およびＲ2 が、いずれもベンジル基
（−ＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 ）である化合物である。
【００１４】以下本発明を詳細に説明する。なお、以下
において、一般式（１）で表される５−ハロゲン化ウラ
シル誘導体を化合物（１）と記し、他の化合物について
も同様に記載する。
において、一般式（１）で表される５−ハロゲン化ウラ
シル誘導体を化合物（１）と記し、他の化合物について
も同様に記載する。
【００１５】化合物（１）と化合物（２）におけるＲ1
およびＲ2 は、それぞれ、同一であっても異なっていて
もよく、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリ
ル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル
基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エト
キシメチル基、フェニル基、ベンジル基、ベンジルオキ
シメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル
基、ジフェニル−４−ピリジルメチル基、または２，２
−ジメチルプロパノイルオキシメチル基を示す。ただ
し、Ｒ2 が水素原子である場合には、Ｒ1 は水素原子以
外の基を示す。また、Ｒ1 およびＲ2 が、水素原子以外
の基である場合、該基中に存在する水素原子の１個以上
は、ハロゲン原子に置換されていてもよい。またフェニ
ル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、ジフェニ
ルメチル基、トリフェニルメチル基、またはジフェニル
−４−ピリジルメチル基である場合には、該基中のベン
ゼン環に結合する１個または２個以上の水素原子は、ニ
トロ基、メトキシ基、塩素に置換されていてもよい。Ｘ
は、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示す。
およびＲ2 は、それぞれ、同一であっても異なっていて
もよく、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アリ
ル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル
基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、エト
キシメチル基、フェニル基、ベンジル基、ベンジルオキ
シメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル
基、ジフェニル−４−ピリジルメチル基、または２，２
−ジメチルプロパノイルオキシメチル基を示す。ただ
し、Ｒ2 が水素原子である場合には、Ｒ1 は水素原子以
外の基を示す。また、Ｒ1 およびＲ2 が、水素原子以外
の基である場合、該基中に存在する水素原子の１個以上
は、ハロゲン原子に置換されていてもよい。またフェニ
ル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、ジフェニ
ルメチル基、トリフェニルメチル基、またはジフェニル
−４−ピリジルメチル基である場合には、該基中のベン
ゼン環に結合する１個または２個以上の水素原子は、ニ
トロ基、メトキシ基、塩素に置換されていてもよい。Ｘ
は、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示す。
【００１６】炭素数１〜１０のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基が好ましい。アルコキシカルボニル基
としては、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基が好ましい。テトラヒドロピラニル基としては、
２−テトラヒドロピラニル基、３−テトラヒドロピラニ
ル基、４−テトラヒドロピラニル基が挙げられるが、２
−テトラヒドロピラニル基が好ましい。フェニル基の水
素原子が置換された基としては、２，４−ジニトロフェ
ニル基が好ましい。ベンジル基の水素原子が置換された
基としては、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニト
ロベンジル基が好ましい。ジフェニルメチル基の水素原
子が置換された基としては、ジ（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル基、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメ
チル基が好ましい。
チル基、エチル基が好ましい。アルコキシカルボニル基
としては、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基が好ましい。テトラヒドロピラニル基としては、
２−テトラヒドロピラニル基、３−テトラヒドロピラニ
ル基、４−テトラヒドロピラニル基が挙げられるが、２
−テトラヒドロピラニル基が好ましい。フェニル基の水
素原子が置換された基としては、２，４−ジニトロフェ
ニル基が好ましい。ベンジル基の水素原子が置換された
基としては、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニト
ロベンジル基が好ましい。ジフェニルメチル基の水素原
子が置換された基としては、ジ（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチル基、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメ
チル基が好ましい。
【００１７】本発明の化合物（１）において、Ｒ1 およ
びＲ2 は、同一である場合が好ましく、同一でない場合
には、いずれかが水素原子である場合が好ましい。さら
に、Ｒ1 およびＲ2 は、水素原子、ベンジル基、または
ベンジルオキシメチル基が好ましい。ただし、Ｒ1 およ
びＲ2 のいずれもが水素原子である場合は除かれる。
びＲ2 は、同一である場合が好ましく、同一でない場合
には、いずれかが水素原子である場合が好ましい。さら
に、Ｒ1 およびＲ2 は、水素原子、ベンジル基、または
ベンジルオキシメチル基が好ましい。ただし、Ｒ1 およ
びＲ2 のいずれもが水素原子である場合は除かれる。
【００１８】また、Ｘは、塩素原子、臭素原子、または
ヨウ素原子を示し、臭素原子またはヨウ素原子が好まし
く、特にヨウ素原子が好ましい。
ヨウ素原子を示し、臭素原子またはヨウ素原子が好まし
く、特にヨウ素原子が好ましい。
【００１９】Ｘが臭素原子である場合の化合物（１）は
一般式（４）、また、Ｘがヨウ素原子である場合の一般
式（１）は一般式（５）で表される。
一般式（４）、また、Ｘがヨウ素原子である場合の一般
式（１）は一般式（５）で表される。
【００２０】
【化５】
【００２１】化合物（４）、化合物（５）におけるＲ1
およびＲ2 は、上記と同じ意味を示すが、Ｒ1 およびＲ
2 が同一である場合には、表１に示される基であるのが
好ましい。また、Ｒ1 およびＲ2 が異なる場合、いずれ
かが水素原子である場合が好ましく、表２に示される組
み合わせ、または、表２におけるＲ1 がＲ2 であり、Ｒ
2 がＲ1 である組み合わせが好ましい。
およびＲ2 は、上記と同じ意味を示すが、Ｒ1 およびＲ
2 が同一である場合には、表１に示される基であるのが
好ましい。また、Ｒ1 およびＲ2 が異なる場合、いずれ
かが水素原子である場合が好ましく、表２に示される組
み合わせ、または、表２におけるＲ1 がＲ2 であり、Ｒ
2 がＲ1 である組み合わせが好ましい。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】化合物（１）は、公知の化合物である５−
ハロゲノウラシルから常法にしたがって容易に合成でき
る。また、ウラシルの窒素部分を同様に保護した後、５
位をハロゲン化することによっても容易に合成できる。
ハロゲノウラシルから常法にしたがって容易に合成でき
る。また、ウラシルの窒素部分を同様に保護した後、５
位をハロゲン化することによっても容易に合成できる。
【００２５】本発明のトリフルオロメチル化は、２，２
−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル
（ＦＳＯ2 ＣＦ2 ＣＯＯＣＨ3 ）を用いて実施するのが
好ましい。２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホ
ニル）酢酸メチルは、取扱い容易な液体であり、市販さ
れている。また、公知（J.Am.Chem.Soc.,82,6181(296
0)）の方法にしたがって合成することもできる。
−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル
（ＦＳＯ2 ＣＦ2 ＣＯＯＣＨ3 ）を用いて実施するのが
好ましい。２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホ
ニル）酢酸メチルは、取扱い容易な液体であり、市販さ
れている。また、公知（J.Am.Chem.Soc.,82,6181(296
0)）の方法にしたがって合成することもできる。
【００２６】トリフルオロメチル化におけるメチルフル
オロスルホニルジフルオロアセテートの使用量は、化合
物（１）に対して０．２〜１０倍モルが好ましく、特に
０．５〜５倍モルが好ましい。
オロスルホニルジフルオロアセテートの使用量は、化合
物（１）に対して０．２〜１０倍モルが好ましく、特に
０．５〜５倍モルが好ましい。
【００２７】また、トリフルオロメチル化においては、
銅またはハロゲン化銅を触媒として存在させるのが好ま
しい。ハロゲン化銅としては、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅
（Ｉ）が好ましく、特にヨウ化銅（Ｉ）が好ましい。銅
またはハロゲン化銅の量は触媒量でよく、一般式 (１)
の化合物に対して０．５〜２００モル％が好ましく、特
に１〜５０モル％程度が好ましい。
銅またはハロゲン化銅を触媒として存在させるのが好ま
しい。ハロゲン化銅としては、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅
（Ｉ）が好ましく、特にヨウ化銅（Ｉ）が好ましい。銅
またはハロゲン化銅の量は触媒量でよく、一般式 (１)
の化合物に対して０．５〜２００モル％が好ましく、特
に１〜５０モル％程度が好ましい。
【００２８】さらに、本発明の反応は、溶媒の存在下に
実施するのが好ましい。溶媒としては、反応に関与しな
い非プロトン性極性溶媒が好ましく、特に収率の点か
ら、エーテル、クロロホルム、テトラヒドロフラン（以
下、ＴＨＦと記す。）、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド（以下、ＤＭＦと記す。）、ジメチルスルホキ
シド（以下、ＤＭＳＯと記す。）、スルホラン、Ｎ−メ
チルピロリドン（以下、ＮＭＰと記す。）、ジメチルア
セトアミド（以下、ＤＭＡｃと記す。）、ＨＭＰＡ、テ
トラメチル尿素（以下、ＴＭＵと記す。）等が好まし
く、特にＤＭＦが好ましい。溶媒の量は、一般式 (１)
の化合物の濃度が溶媒に対して１〜５０重量％の範囲と
なるように調整するのが望ましい。
実施するのが好ましい。溶媒としては、反応に関与しな
い非プロトン性極性溶媒が好ましく、特に収率の点か
ら、エーテル、クロロホルム、テトラヒドロフラン（以
下、ＴＨＦと記す。）、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド（以下、ＤＭＦと記す。）、ジメチルスルホキ
シド（以下、ＤＭＳＯと記す。）、スルホラン、Ｎ−メ
チルピロリドン（以下、ＮＭＰと記す。）、ジメチルア
セトアミド（以下、ＤＭＡｃと記す。）、ＨＭＰＡ、テ
トラメチル尿素（以下、ＴＭＵと記す。）等が好まし
く、特にＤＭＦが好ましい。溶媒の量は、一般式 (１)
の化合物の濃度が溶媒に対して１〜５０重量％の範囲と
なるように調整するのが望ましい。
【００２９】トリフルオロメチル化は常圧で行うことが
可能であり、かつ、反応温度は０〜２００℃が好まし
く、特に５０〜１５０℃が好ましい。さらに、反応時間
は１０分〜２０時間が好ましく、工業的に実施する場合
には、３〜１０時間程度が好ましい。
可能であり、かつ、反応温度は０〜２００℃が好まし
く、特に５０〜１５０℃が好ましい。さらに、反応時間
は１０分〜２０時間が好ましく、工業的に実施する場合
には、３〜１０時間程度が好ましい。
【００３０】本発明の製造方法により得られる反応生成
物は、通常の場合、蒸留、カラムクロマトグラフィ、再
結晶等の公知の方法で精製して高純度のものにするのが
好ましい。
物は、通常の場合、蒸留、カラムクロマトグラフィ、再
結晶等の公知の方法で精製して高純度のものにするのが
好ましい。
【００３１】本発明により合成される５−トリフルオロ
メチルウラシル誘導体（化合物（２））は、１位および
３位の窒素原子に結合した基（Ｒ1 およびＲ2 ）を公知
の脱保護反応により容易に水素原子に置換させて、医農
薬中間体として有用な５−トリフルオロメチルウラシル
に変換できる。脱保護反応においては、化合物（２）の
Ｒ1 およびＲ2 は、同一であるか、Ｒ1 およびＲ2 のい
ずれかが水素原子であるのが、脱保護反応のしやすさの
点で好ましい。
メチルウラシル誘導体（化合物（２））は、１位および
３位の窒素原子に結合した基（Ｒ1 およびＲ2 ）を公知
の脱保護反応により容易に水素原子に置換させて、医農
薬中間体として有用な５−トリフルオロメチルウラシル
に変換できる。脱保護反応においては、化合物（２）の
Ｒ1 およびＲ2 は、同一であるか、Ｒ1 およびＲ2 のい
ずれかが水素原子であるのが、脱保護反応のしやすさの
点で好ましい。
【００３２】得られた化合物（２）は、制癌剤または抗
ウイルス剤として有用な５−トリフルオロメチルウリジ
ン類、５−トリフルオロメチルデオキシウリジン類とせ
しめることができる。
ウイルス剤として有用な５−トリフルオロメチルウリジ
ン類、５−トリフルオロメチルデオキシウリジン類とせ
しめることができる。
【００３３】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの例によって限定されない。
明するが、本発明はこれらの例によって限定されない。
【００３４】［実施例１］Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジル−５
−トリフルオロメチルウラシルの合成例。 ２００ｍｌの四ツ口フラスコにＮ1 ，Ｎ3 −ジベンジル
−５−ヨードウラシル（Ｘ＝Ｉ）７．４５ｇ（１７．８
ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．８１ｇ（４．３ｍｍｏ
ｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニ
ル）酢酸メチル７．８４ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）および
溶媒としてＤＭＦを６０ｍｌ入れ、窒素ガス雰囲気下１
００℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過
し、ろ液を氷水に注いだ後、エーテルを加えて抽出を行
い、有機層を水洗、乾燥した。最後にカラムクロマトグ
ラフィーにより精製を行い（担体：シリカゲル、溶離液
（重量比）：メタノール／クロロホルム＝１／３０）、
Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジル−５−トリフルオロメチルウラ
シル５．７２ｇ（収率８９％）得た。得られた化合物の
分析結果について以下に示す。
−トリフルオロメチルウラシルの合成例。 ２００ｍｌの四ツ口フラスコにＮ1 ，Ｎ3 −ジベンジル
−５−ヨードウラシル（Ｘ＝Ｉ）７．４５ｇ（１７．８
ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．８１ｇ（４．３ｍｍｏ
ｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニ
ル）酢酸メチル７．８４ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）および
溶媒としてＤＭＦを６０ｍｌ入れ、窒素ガス雰囲気下１
００℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過
し、ろ液を氷水に注いだ後、エーテルを加えて抽出を行
い、有機層を水洗、乾燥した。最後にカラムクロマトグ
ラフィーにより精製を行い（担体：シリカゲル、溶離液
（重量比）：メタノール／クロロホルム＝１／３０）、
Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジル−５−トリフルオロメチルウラ
シル５．７２ｇ（収率８９％）得た。得られた化合物の
分析結果について以下に示す。
【００３５】1H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):4.92(2H,S),
5.07(2H,S),7.39(20H,m),7.68(1H,S).19 F-NMR(CDCl3,CFCl3) δ(ppm) :-64.2. ＭＳ m/e:360(M+).
5.07(2H,S),7.39(20H,m),7.68(1H,S).19 F-NMR(CDCl3,CFCl3) δ(ppm) :-64.2. ＭＳ m/e:360(M+).
【００３６】［実施例２］Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジル−５
−トリフルオロメチルウラシルの合成例。 Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジル−５−ヨードウラシルをＮ1 ，
Ｎ3 −ジベンジル−５−ブロモウラシル（Ｘ＝Ｂｒ）に
代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｎ1 ，Ｎ3
−ジベンジル−５−トリフルオロメチルウラシルを５．
１９ｇ（収率８１％）得た。
−トリフルオロメチルウラシルの合成例。 Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジル−５−ヨードウラシルをＮ1 ，
Ｎ3 −ジベンジル−５−ブロモウラシル（Ｘ＝Ｂｒ）に
代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｎ1 ，Ｎ3
−ジベンジル−５−トリフルオロメチルウラシルを５．
１９ｇ（収率８１％）得た。
【００３７】［実施例３］Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジルオキ
シメチル−５−トリフルオロメチルウラシルの合成例。 ２００ｍｌの四ツ口フラスコにＮ1 ，Ｎ3 −ジベンジル
オキシメチル−５−ヨードウラシル５．１０ｇ（１０．
７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．４９ｇ（２．６ｍｍ
ｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニ
ル）酢酸メチル４．７３ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）および
溶媒としてＤＭＦを６０ｍｌ入れ、窒素ガス雰囲気下１
００℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過
し、ろ液を氷水に注いだ後、エーテルを加えて抽出を行
い、有機層を水洗、乾燥した。最後にカラムクロマトグ
ラフィーにより精製を行い（担体：シリカゲル、溶離液
（重量比：メタノール／ＣＨＣｌ3 ＝１／３０）、Ｎ
1 ，Ｎ3 −ジベンジルオキシメチル−５−トリフルオロ
メチルウラシル４．２４ｇ（収率９４％）得た。得られ
た化合物の分析結果について以下に示す。
シメチル−５−トリフルオロメチルウラシルの合成例。 ２００ｍｌの四ツ口フラスコにＮ1 ，Ｎ3 −ジベンジル
オキシメチル−５−ヨードウラシル５．１０ｇ（１０．
７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．４９ｇ（２．６ｍｍ
ｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニ
ル）酢酸メチル４．７３ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）および
溶媒としてＤＭＦを６０ｍｌ入れ、窒素ガス雰囲気下１
００℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液をろ過
し、ろ液を氷水に注いだ後、エーテルを加えて抽出を行
い、有機層を水洗、乾燥した。最後にカラムクロマトグ
ラフィーにより精製を行い（担体：シリカゲル、溶離液
（重量比：メタノール／ＣＨＣｌ3 ＝１／３０）、Ｎ
1 ，Ｎ3 −ジベンジルオキシメチル−５−トリフルオロ
メチルウラシル４．２４ｇ（収率９４％）得た。得られ
た化合物の分析結果について以下に示す。
【００３８】1H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):4.63(2H,S),
4.69(2H,S),5.24(2H,S),5.44(2H,S),7.30(20H,m),7.66
(2H,S).19 F NMR(CDCl3,CFCl3)δ(ppm):-64.5. ＭＳ m/e:420(M+).
4.69(2H,S),5.24(2H,S),5.44(2H,S),7.30(20H,m),7.66
(2H,S).19 F NMR(CDCl3,CFCl3)δ(ppm):-64.5. ＭＳ m/e:420(M+).
【００３９】［実施例４］Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジルオキ
シメチル−５−トリフルオロメチルウラシルの合成例。 Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジルオキシメチル−５−ヨードウラ
シルをＮ1 ，Ｎ3 −ジベンジルオキシメチル−５−ブロ
モウラシルに代えた以外は実施例３と同様に反応を行
い、Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジルオキシメチル−５−トリフ
ルオロメチルウラシルを３．９５ｇ（収率８８％）得
た。
シメチル−５−トリフルオロメチルウラシルの合成例。 Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジルオキシメチル−５−ヨードウラ
シルをＮ1 ，Ｎ3 −ジベンジルオキシメチル−５−ブロ
モウラシルに代えた以外は実施例３と同様に反応を行
い、Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジルオキシメチル−５−トリフ
ルオロメチルウラシルを３．９５ｇ（収率８８％）得
た。
【００４０】［実施例５］Ｎ1 ，Ｎ3 −ジ（４−テトラ
フドロピラニル）−５−トリフルオロメチルウラシルの
合成例。 Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジル−５−ヨードウラシルをＮ1 ，
Ｎ3 −ジ（２−テトラヒドロピラニル）−５−ヨードウ
ラシルに代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｎ
1 ，Ｎ3 −ジ（２−テトラヒドロピラニル）−５−トリ
フルオロメチルウラシルを４．８３ｇ（収率７８％）得
た。分析結果を以下に示す。19 F-NMR(CDCl3,CFCl3) δ(ppm):-64.2. ＭＳ m/e:348(M+).
フドロピラニル）−５−トリフルオロメチルウラシルの
合成例。 Ｎ1 ，Ｎ3 −ジベンジル−５−ヨードウラシルをＮ1 ，
Ｎ3 −ジ（２−テトラヒドロピラニル）−５−ヨードウ
ラシルに代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｎ
1 ，Ｎ3 −ジ（２−テトラヒドロピラニル）−５−トリ
フルオロメチルウラシルを４．８３ｇ（収率７８％）得
た。分析結果を以下に示す。19 F-NMR(CDCl3,CFCl3) δ(ppm):-64.2. ＭＳ m/e:348(M+).
【００４１】［実施例６］Ｎ1 −ベンジル−５−トリフ
ルオロメチルウラシルの合成例。 ２００ｍｌの四ツ口フラスコにＮ1 −ベンジル−５−ヨ
ードウラシル５．８４ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）、臭化銅
（Ｉ）０．６１ｇ（４．３ｍｍｏｌ）、２，２−ジフル
オロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル７．８４
ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）および溶媒としてＤＭＧを６０
ｍｌ入れ、窒素ガス雰囲気下１００℃で３時間撹拌し
た。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を氷水に注いだ
後エーテルを加え抽出を行い、有機層を水洗、乾燥し
た。最後にカラムクロマトグラフィーにより精製を行い
（担体：シリカゲル、溶離液（重量比）：メタノール／
ＣＨＣｌ3 ＝１／１０）、Ｎ1 −ベンジル−５−トリフ
ルオロメチルウラシル４．０９ｇ（収率８５％）得た。
得られた化合物の分析結果について以下に示す。
ルオロメチルウラシルの合成例。 ２００ｍｌの四ツ口フラスコにＮ1 −ベンジル−５−ヨ
ードウラシル５．８４ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）、臭化銅
（Ｉ）０．６１ｇ（４．３ｍｍｏｌ）、２，２−ジフル
オロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル７．８４
ｇ（４０．８ｍｍｏｌ）および溶媒としてＤＭＧを６０
ｍｌ入れ、窒素ガス雰囲気下１００℃で３時間撹拌し
た。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を氷水に注いだ
後エーテルを加え抽出を行い、有機層を水洗、乾燥し
た。最後にカラムクロマトグラフィーにより精製を行い
（担体：シリカゲル、溶離液（重量比）：メタノール／
ＣＨＣｌ3 ＝１／１０）、Ｎ1 −ベンジル−５−トリフ
ルオロメチルウラシル４．０９ｇ（収率８５％）得た。
得られた化合物の分析結果について以下に示す。
【００４２】1H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):4.90(2H,S),
7.40(6H,m).19 F-NMR(CDCl3,CFCl3) δ(ppm):-64.3. ＭＳ m/e:270(M+).
7.40(6H,m).19 F-NMR(CDCl3,CFCl3) δ(ppm):-64.3. ＭＳ m/e:270(M+).
【００４３】［実施例７］Ｎ1 −ベンジルオキシメチル
−５−トリフルオロメチルウラシルの合成例。 Ｎ1 −ベンジル−５−ヨードウラシルをＮ1 −ベンジル
オキシメチル−５−ヨードウラシルに代えた以外は実施
例６と同様にして反応を行い、Ｎ1 −ベンジルオキシメ
チル−５−トリフルオロメチルウラシルを４．８１ｇ
（収率９０％）得た。分析結果を以下に示す。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):4.70(2H,S),5.27(2H,S),7.
35(5H,m),7.73(2H,S).19 F-NMR(CDCl3,CFCl3) δ(ppm):-64.2. ＭＳ m/e:300(M+).
−５−トリフルオロメチルウラシルの合成例。 Ｎ1 −ベンジル−５−ヨードウラシルをＮ1 −ベンジル
オキシメチル−５−ヨードウラシルに代えた以外は実施
例６と同様にして反応を行い、Ｎ1 −ベンジルオキシメ
チル−５−トリフルオロメチルウラシルを４．８１ｇ
（収率９０％）得た。分析結果を以下に示す。1 H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):4.70(2H,S),5.27(2H,S),7.
35(5H,m),7.73(2H,S).19 F-NMR(CDCl3,CFCl3) δ(ppm):-64.2. ＭＳ m/e:300(M+).
【００４４】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、制癌剤また
は抗ウイルス剤として有用な５−トリフルオロメチルウ
リジン類、５−トリフルオロメチルデオキウリジン類等
の合成中間体として有用な、５−トリフルオロメチルウ
ラシル誘導体を、安価な化合物から高収率で得ることが
できる。
は抗ウイルス剤として有用な５−トリフルオロメチルウ
リジン類、５−トリフルオロメチルデオキウリジン類等
の合成中間体として有用な、５−トリフルオロメチルウ
ラシル誘導体を、安価な化合物から高収率で得ることが
できる。
Claims (7)
- 【請求項１】一般式 (１) で表される５−ハロゲン化ウ
ラシル誘導体を、トリフルオロメチル化せしめることに
よる一般式（２）で表される５−トリフルオロメチルウ
ラシル誘導体の製造方法。 【化１】 式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ、同一であっても異
なっていてもよく、水素原子、炭素数１〜１０のアルキ
ル基、アリル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル
基、アセチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基、フェニル基、ベンジル基、
ベンジルオキシメチル基、ジフェニルメチル基、トリフ
ェニルメチル基、ジフェニル−４−ピリジルメチル基、
または２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル基を
示す。ただし、Ｒ2 が水素原子である場合には、Ｒ1 は
水素原子以外の基を示す。また、Ｒ1 およびＲ2 が、水
素原子以外の基である場合、該基中に存在する水素原子
の１個以上は、ハロゲン原子に置換されていてもよい。
またフェニル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル
基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、また
はジフェニル−４−ピリジルメチル基である場合には、
該基中のベンゼン環に結合する１個または２個以上の水
素原子は、ニトロ基、メトキシ基、塩素に置換されてい
てもよい。Ｘは、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原
子を示す。 - 【請求項２】トリフルオロメチル化を、メチルフルオロ
スルホニルジフルオロアセテートを用いて実施する請求
項１の製造方法。 - 【請求項３】トリフルオロメチル化を、銅またはハロゲ
ン化銅の存在下に実施する請求項２の製造方法。 - 【請求項４】トリフルオロメチル化を、非プロトン性極
性溶媒中で実施する請求項２または３の製造方法。 - 【請求項５】Ｘが、ヨウ素原子または臭素原子である請
求項１〜４のいずれかの製造方法。 - 【請求項６】Ｒ1 およびＲ2 が、いずれも、ベンジル基
またはベンジルオキシメチル基である請求項１〜６のい
ずれかの製造方法。 - 【請求項７】式（３）で表されるＮ1 ，Ｎ3 −ジベンジ
ル−５−トリフルオロメチルウラシル。 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7132177A JPH08325238A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | ５−トリフルオロメチルウラシル誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7132177A JPH08325238A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | ５−トリフルオロメチルウラシル誘導体およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08325238A true JPH08325238A (ja) | 1996-12-10 |
Family
ID=15075185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7132177A Pending JPH08325238A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | ５−トリフルオロメチルウラシル誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08325238A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1655288A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-10 | Institut Pasteur | Aryl pyrimidyl compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their use as antimicrobial agents |
-
1995
- 1995-05-30 JP JP7132177A patent/JPH08325238A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1655288A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-10 | Institut Pasteur | Aryl pyrimidyl compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their use as antimicrobial agents |
| WO2006048336A3 (en) * | 2004-11-05 | 2006-10-12 | Pasteur Institut | Aryl pyrimidyl compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their use as antimicrobial agents |
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