JPH08501092A - 抗真菌剤とポリマーを用いてコーティングされた核をもつビーズ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、２５〜３０メッシュの核、抗真菌剤と親水性ポリマーの被膜およびシール・コーティングポリマー層を含むビーズ；該ビーズを含む医薬剤形ならびに該ビーズの作製方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】抗真菌剤とポリマーを用いてコーティングされた核をもつビーズ 本発明は、水性媒体において低い溶解度をもつ抗真菌剤の新規組成物、該組成 物の作製方法および該新規組成物を含む経口投与用医薬投与剤形に関する。 例えばイトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）およびサパーコナゾー ル（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）のようなアゾール抗真菌剤の有効な医薬組成 物の開発は、該抗真菌剤が、水に殆ど溶解しないという事実だけでかなり妨げに なる。該化合物の溶解度および生物学的利用能は、国際公開第８５／０２７６７ 号および米国特許第４，７６４，６０４号記載のようにシクロデキストリンもし くはその誘導体との複合体形成によって向上することができる。しかし、経口投 与で良好な生物学的利用能をもつ抗真菌剤の製剤に対する強い要求はいまだ存在 する。 イトラコナゾールもしくは（＋）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（ ２，４−ジクロロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イ ルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピ ペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ −１，２，４−トリアゾール−３−オンは、経口的、非経口的および局所的使 用のために開発された広範なスペクトルをもつ抗真菌化合物であり、米国特許第 ４，２６７，１７９号に開示されている。そのジフルオロ同族休、サパーコナゾ ールもしくは（＋）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフル オロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）− １，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］ フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メトキシプロピル）−３Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−３−オンは、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ） 種に対する活性が改良されており、米国特許第４，９１６，１３４号に開示され ている。 予期しないことに、親水性のポリマー中に難溶性抗真菌剤を組み込み、この混 合物を多数の小さいビーズ（ｂｅａｄｓ）上へ被膜として適用することにより、 都合よく製造でき、そして経口投与用の医薬剤形の作製に好適である、良好な生 物学的利用能をもつ組成物を得ることが、初めて発見された。 特に、本発明は、（ａ）中心の丸いもしくは球状の核（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｃｏｒｅ），（ｂ）親水性のポリマーと抗真菌剤の被膜、そして（ｃ）シール・ コーティングポリマー層を含み、その核が直径約６００〜約７００μｍ（２５〜 ３０メッシュ）であることを特徴とするビーズに関する。 ２５〜３０メッシュの核から得られるビーズは、ビーズの全重量に対する重量 で、大体、（ａ）核材料２０〜６０％；（ｂ）親水性ポリマー２５〜５０％；（ ｃ）抗真菌剤１０〜２５％；および（ｄ）シール・コーティングポリマー２〜５ ％を含む。 その核の特定のサイズが、かなり重要性をもつ。一方では、もし核が大きすぎ ると、薬物コーティング層を適用される表面積が小さくなり、その結果、より厚 いコーティング層になる。このことは、コーティング層に残留する溶媒濃度を低 下させるのに強い乾燥段階を必要とするので、 製造工程において問題を生じる。強い乾燥条件は、ビーズからの薬物の溶解に対 して逆効果を与えるから、それ故、製造工程の間は十分良好に管理される必要が ある。他方では、小さい核は、コーティングに使われる総面積が大きくなり、結 果的に、比較的薄いコーティング層になる。そのために、非常に弱い乾燥段階が 、残留溶剤濃度を低下させるのに使うことができる。しかしながら、一層小さい 核、例えば３０〜３５メッシュの核は、コーティング工程の間に凝集する傾向が 強いので不都合である。それ故、２５〜３０メッシュの核が、凝集についても、 また強い乾燥段階についても、製造工程を過度に制約しない最適なサイズを表す 。 本発明によるビーズの核として使用される好適な物質は、該物質が薬物学的に 受容でき、適当な大きさ（約２５〜３０メッシュ）と堅さを備えていれば、多様 なものがある。そのような物質の例は、ポリマー、例えばプラスチック樹脂；無 機物質、例えばシリカ、ガラス、ヒドロキシアパタイト、塩類（塩化ナトリウム もしくはカリウム、炭酸カルシウムもしくはマグネシウム）およびそれに類する もの；有機物質、例えば活性炭素、酸類（クエン酸、フマール酸、酒石酸、アス コルビン酸およびそれに類する酸）、ならびに糖類およびその誘導体である。特 に好適な物質は、単糖、オリゴ糖、多糖およびそれらの誘導体のような糖類、例 えばグルコース、ラムノース、ガラクトース、ラクトース、シュクロース、マニ トール、ソルビトール、デキストリン、マルトデキストリン、セルロース、カル ボキシメチルセルロースナトリウム、澱粉（トウモロコシ、コメ、ジャガイモ、 コムギ、タピオカ）およびそれに類する糖類である。 本発明によるビーズにおいて核としての使用に適する特に好ましい物 質は、シュクロース６７．５％〜９１．５％（ｗ／ｗ）、その他、澱粉および場 合によってはまたデキストリンからなり、薬物学的に不活性もしくは中性である ２５〜３０メッシュの糖球（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）（ＮＦ ＸＶII，ｐ１ ９８９）で代表される。 薬物コーティング層は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標），Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（商標））、メタクリレート （Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ（商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃ ｅｌ（商標））、またはポリビドン（ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）のような親水性ポ リマーを含む。好ましくは、低粘度、すなわち約５ｍＰａ．のヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ ｍＰａ．が、使用される。該薬物コーティング層における薬物としての使用に適 する抗真菌剤は、親油性アゾール抗真菌剤、特にイトラコナゾールおよびサパー コナゾールである。最適の溶解成績は、薬物：ポリマ一比（ｗ／ｗ）約１：１〜 約１：２、好ましくは約１：１．５を用いた場合に得られる。その薬物コーティ ング層において、薬物は、示差走査熱量測定によって確認されるように固体分散 または溶液状態で存在する。シール・コーティングポリマー層は、薬物コーティ ングされた核に適用されて、付随する溶解速度および生物学的利用能の低下とい う望ましくない影響をもたらすであろうビーズの固着を防ぐ。好ましくは、ポリ エチレングリコール（ＰＥＧ）、特にポリエチレングリコール２００００の薄い 層が、シール・コーティングポリマー層として使用される。 好適なビーズは、大体：（ａ）糖２６〜３８％；（ｂ）ヒドロキシプロピルメ チルセルロース２９１０ ５ｍＰａ．３２〜３３％；（ｃ）イ トラコナゾールもしくはサパーコナゾール２１〜２２％；および（ｄ）ポリエチ レングリコール２００００ ３〜４％を含有する。 その上、さらに本発明によるビーズは、粘稠化剤、滑沢剤、界面活性剤、保存 剤、錯体形成およびキレート剤、電解質、または他の活性成分、例えば抗炎症剤 、抗菌剤、消毒薬もしくはビタミン類のような種々の添加物を含んでもよい。 本発明によるビーズは、種々の医薬剤形に都合よく製剤化することができる。 好適な剤形は、有効な抗真菌活性をもつ前記ビーズ量を含有する。好ましくは、 そのビーズは、活性成分の例えば５０もしくは１００ｍｇの量が、剤形当たり利 用されるように、硬質ゼラチンカプセル中に充填される。例えば、サイズ０の硬 質ゼラチンカプセルは、活性成分約１００ｍｇに相当するイトラコナゾールもし くはサパーコナゾール２０〜２５重量％を含むビーズを製剤化するのに好適であ る。 本発明によるビーズは、次の方法で都合よく作製される。薬物コーティング溶 液は、抗真菌剤と親水性ポリマーの適当量を適切な溶媒系に溶解することによっ て調製される。好適な溶媒系は、塩化メチレンおよびアルコール、好ましくは、 例えばブタノンで変性されていてもよいエタノールの混合液を含有する。該混合 液は、薬物の溶媒として働く塩化メチレンを少なくとも５０重量％含有すべきで ある。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、塩化メチレンに完全には溶解し ないので、少なくとも１０％のアルコールを添加しなければならない。好ましく は、比較的低い塩化メチレン／アルコール比率、例えば７５／２５（ｗ／ｗ）〜 ５５／４５（ｗ／ｗ）の範囲、特には、約６０／４０（ｗ／ｗ）の塩化メチレン ／エタノール比が、コーティング溶液に用いられる。薬物コーティ ング溶液における固体、すなわち抗真菌剤および親水性ポリマーの量は、７〜１ ０％（ｗ／ｗ）の範囲がよく、好ましくは、約８％である。 ２５〜３０メッシュの核の薬物コーティング法は、ワースター底部スプレーイ ンサート（例えば１８インチのＷｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔ）を装着した流動 床造粒機（例えばＧｌａｔｔ，ＷＳＧ３０型）において、都合よく行われる。明 らかに、その工程パラメーターは、使用される装置に依存するであろう。 スプレー速度は、注意深く制御されねばならない。スプレー速度が低すぎると 、薬物コーティング溶液の若干のスプレー乾燥を生じ、結果的に生産物の損失に なる。高すぎるスプレー速度は、凝集を起こす原因となる過度の濡れを生じるで あろう。凝集は最も重大な問題であるので、最初は、比較的低いスプレー速度を 使用し、コーティング工程が進行し、ビーズがより大きくなるにつれて速度を増 すべきである。 薬物コーティング溶液を適用する場合の噴霧空気圧は、またコーティングの進 行に影響を与える。低い噴霧空気圧は、比較的大きい液滴を形成することになり 、凝集傾向を増大することになる。高い噴霧空気圧は、薬物溶液のスプレー乾燥 の危険をはらんでいると思われるが、このことは問題ではないことが分かった。 結果的に、噴霧空気圧は、殆ど最大レべルに設定してもよい。 流動空気量は、その装置の排出空気バルブを操作することにより監視され、最 適なビーズの循環が得られるように設定されるべきである。空気量が低すぎると 、ビーズの十分な流動にならず、高すぎる空気量は、装置内で逆の空気流を起こ すので、ビーズの循環を妨げるであろう。本工程において、最適条件は、最大値 の約５０％に排出空気バルブを開き、 コーティング過程の進行にともない徐々に最大値の約６０％にそれを開くことに よって得られた。 コーティング工程は、約５０℃〜約５５℃の範囲の流入空気温度を用いること によって有利に行われる。比較的高い温度は、進行を速めるかも知れないが、溶 媒の蒸発がそれだけ急速になるために、コーティング液がビーズの表面に不均一 にスプレーされて、多孔度の高い薬物コーティング層を形成する結果となる欠点 を有する。コーティングされたビーズのかさ容量が増大するので、薬物の溶解は 、許容できないレベルまで極端に低下するかも知れない。明らかに、最適な工程 温度は、さらに、使用される装置、核と抗真菌剤の性質、バッチ容量、溶媒およ びスプレー速度に依存するであろう。 最適なコーティング結果に対するパラメーターの設定は、以下の実施例におい てより詳細に述べられる。そのような条件下でコーティング工程を進めることは 、非常に再現性のある結果を得ることが分かった。 薬物コーティング層における残留溶媒レベルを減少させるために、薬物コーテ ィングされた核は、何か適切な乾燥装置において便宜的に乾燥することができる 。良好な結果は、温度約６０℃〜約９０℃、好ましくは約８０℃減圧下約１５０ 〜４００ｍｂａｒ（１５〜４０ｋＰａ）、好ましくは約２００〜３００ｍｂａｒ （２０〜３０ｋＰａ）で，少なくとも２４時間、好ましくは約３６時間運転され る真空タンブラー乾燥機を用いて得ることができる。真空タンブラー乾燥機は、 その最低速度、例えば２〜３ｒｐｍで都合よく回転される。乾燥後、薬物コーテ ィングされた核は、ふるい分けしてもよい。 シール・コーティングポリマー層は、ワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ） 底部スプレーインサート（ｉｎｓｅｒｔ）付きの流動床造粒機において薬物コー ティングされた核に適用される。シール・コーティング溶液は、適切な溶媒系中 にシール・コーティングポリマーの適当量を溶解することにょって調製される。 そのような系は、例えば塩化メチレンと１種のアルコール、好ましくは、例えば ブタノンで変性されていてもよいエタノールの混合液である。使用される塩化メ チレン／アルコール比は、薬物コーティング工程において使用された比率と同じ でもよく、かくして、約７５／２５（ｗ／ｗ）〜約５５／４５（ｗ／ｗ）の範囲 、特には、約６０／４０（ｗ／ｗ）である。シール・コーティングスプレー溶液 中のシール・コーティングポリマーの量は、７〜１２％（ｗ／ｗ）の範囲がよく 、好ましくは、約１０％である。有利には、シール・コーティングスプレー溶液 は、シール・コーティング工程の間撹拌される。この最終段階を行うためのパラ メーターの設定は、本質的に、薬物コーティング工程で使用されたものと同じで ある。適当する条件は、以下の実施例においてより詳細に記される。 シール・コーティングポリマー層を適用した後に、さらに乾燥段階が必要であ る。過剰の溶媒は、スプレーが完了した後に約５〜１５分間、使用されたパラメ ーター設定で装置を運転すれば容易に除去することができる。 薬物コーティング工程およびシール・コーティング工程の両方は、好ましくは 、不活性気体、例えば窒素下で行われる。コーティング装置は、好ましくは、回 転され、効果的な凝縮システムを含む適当な溶媒回収システムを備えてなければ ならない。 薬物をコーティングされ、シール・コーティングされたビーズは、標 準の自動カプセル充填機を用いて硬質ゼラチンカプセルに充填されてもよい。適 当なアースとイオン化防止装置は、有利に静電気帯電の発生を防ぐことができる 。 カプセル充填速度は、重量分布に影響することもあり、監視しなければならな い。良好な結果は、最高速度の約７５％〜８５％でその装置を運転する場合、多 くの場合には最高速度で運転する場合に得られる。 上記の工程パラメーターを用いて、２５〜３０メッシュの核、抗真菌剤と親水 性ポリマーの薬物コーティング層および薄いシール・コーティングポリマー層を 含むビーズを作製する便利な再現性のある製造方法が得られる。薬動学的研究は 、このようにして得られたビーズが、優れた溶解性と生物学的利用能をもつこと を示した。実施例 ａ）イトラコナゾールのスプレー溶液 イノックス（ｉｎｏｘ）容器に、塩化メチレン（３７５ｋｇ）および変性エタ ノール（２５０ｋｇ）を、フィルター（５μ）を通して添加した。イトラコナゾ ール（２１．７４ｋｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ｍＰａ．（３２．６１ｋｇ）を撹拌しながら添加した。完全に溶解した液が得 られるまで撹拌を継続した（適切なサパーコナゾールスプレー溶液は、同様な操 作で得られた）。 ｂ）シール・コーティングスプレー溶液 イノックス（ｉｎｏｘ）容器に、塩化メチレン（２１．１３ｋｇ）およびポリ エチレングリコール２００００（Ｍａｃｒｏｇｏｌ ２００００）（３．９１３ ｋｇ）を、撹拌しながら添加した。変性エタノール（１４．０９ｋｇ）を添加し 、その溶液を均質になるまで撹拌した。 ｃ）薬物コーティング工程 １８インチのワースター（底部スプレー）インサートを装着した流動床造粒機 （Ｇｌａｔｔ，ＷＳＧ３０型）に、２５〜３０メッシュ（６００〜７００μｍ） の砂糖の球（４１．７４ｋｇ）を容れた。その球を、５０〜５５℃の乾燥空気で 暖めた。流動空気量は、排気空気バルブを始めにその最大値の大体５０％に開き 、スプレー工程の終期には６０％まで上げることによって調節された。次に、予 め調製されたイトラコナゾール溶液を、その装置内で動く球の上にスプレーした 。その溶液は、最初の送り出し速度約６００〜７００ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧約 ３．５ｋｇ／ｃｍ²（０．３４３ＭＰａ）でスプレーされた。スプレー溶液の約 ３０％を送り出した後、その送り出し速度を７００〜８００ｇ／ｍｉｎまで増大 した。そのスプレー工程を完了後、コーティングされた球を、５０〜５５℃の乾 燥空気を約１０分間さらに供給して乾燥させた。次いで、コーティングされた球 を、その装置内で２０〜２５℃の乾燥空気を約１０〜２０分間さらに供給して冷 却させた。装置を空にして、コーティングされた球を収集した。 ｄ）工程間の乾燥 残留溶媒レベルを最少にするために、次に、コーティングされた球を乾燥段階 にかけた。コーティングされた球を、真空タンブラー乾燥機に容れ、少なくとも ２４時間、好ましくは約３６時間、温度約８０℃、圧力約２００〜３００ｍｂａ ｒ（２０〜３０ｋＰａ）で乾燥した。タンブラー乾燥機は、その最低回転速度（ ２〜３ｒｐｍ）で運転された。乾燥されたコーティング球を、ふるい（Ｓｗｅｃ ｏ Ｓ２４Ｃ；ふるいメッシュ幅１．１４ｍｍ）でふるい分けした。 ｅ）シール・コーティング工程 乾燥コーティング球を、ワースターインサートを備えた流動床造粒機中に再び 容れ、５０〜５５℃の乾燥空気で暖めた。次いで、予め調製されたシール・コー ティングスプレー溶液を、その装置内で動くコーティングされた球の上にスプレ ーした。その溶液を、送り出し速度約４００〜５００ｇ／ｍｉｎＮ噴霧空気圧約 ２．５ｂａｒ（０．２５ＭＰａ）でスプレーした。そのスプレー工程を完了後、 ビーズを、５０〜５５℃の乾燥空気を１０分間さらに供給して乾燥させた。次い で、コーティングされた球を、その装置内で２０〜２５℃の乾燥空気を約５〜１ ５分間供給して冷却させた。そのビーズを、装置から取り出し、適当な容器に貯 蔵した。 ｆ）カプセル充填 薬物をコーティングされたビーズは、標準の自動カプセル充填機（例 を用いて硬質ゼラチンカプセル（サイズ０）に充填された。良好な重量分布をも ったカプセルを得るために、カプセル充填速度を、最高速度の約７５％〜８５％ に落とした。各カプセルは、イトラコナゾール約１００ｍｇに相当する大体４６ ０ｍｇのビーズを充填された。上記の工程パラメーターを用いて、あらゆる要求 、特に溶解性の仕様に合致したイトラコナゾール１００ｍｇの硬質ゼラチンカプ セルを得た。サパーコナゾール１００ｍｇの硬質ゼラチンカプセルは、上記操作 を遂行し、サパーコナゾールスプレー溶液を用いて得ることができた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ， ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ ，ＵＳ (72)発明者 バンデクルイズ，ロゲル・ペトルス・ゲレ ベルン ベルギー国ビー―2260―ウエステルロ・ラ ングストラート108

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ）中心の丸いもしくは球状の核；（ｂ）親水性のポリマーと抗真菌 剤の被膜、および（ｃ）シール・コーティングポリマー層を含み、その核が直径 約６００〜約７００μｍ（２５〜３０メッシュ）であることを特徴とする、ビー ズ。 ２． ビーズの全重量に対する重量で：（ａ）核材料２０〜６０％；（ｂ）親 水性ポリマー２５〜５０％；（ｃ）抗真菌剤１０〜２５％；および（ｄ）シール ・コーティングポリマー２〜５％を含む、請求の範囲１記載のビーズ。 ３． 核材料が２５〜３０メッシュの糖球であり、親水性ポリマーがヒドロキ シプロピルメチルセルロースであり、そして抗真菌剤がイトラコナゾール（ｉｔ ｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）もしくはサパーコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌ ｅ）である、請求の範囲２記載のビーズ。 ４． 抗真菌剤：親水性ポリマーの重量比が、約１：１〜約１：２である、請 求の範囲３記載のビーズ。 ５． シール・コーティングポリマーが、ポリエチレングリコールである、請 求の範囲２記載のビーズ。 ６．大体：（ａ）糖２６〜３８％；（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス２９１０ ５ｍＰａ．３２〜３３％；（ｃ）イトラコナゾールもしくはサパー コナゾール２１〜２２％；および（ｄ）ポリエチレングリコール２００００ ３ 〜４％を含有する、請求の範囲２記載のビーズ。 ７． 請求の範囲１〜６のいずれか１つにおいて請求されるようなビーズの有 効な抗真菌剤量を含む医薬剤形。 ８． 剤形が、請求の範囲１〜６のいずれか１つにおいて請求されるようなビ ーズの形で、抗真菌剤イトラコナゾールもしくはサパーコナゾールを含む硬質ゼ ラチンカプセルである、請求の範囲７記載の剤形。 ９． ａ）ワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）（底部スプレー）インサート（ｉｎ ｓｅｒｔ）を装着した流動床造粒機において、塩化メチレンとエタノールからな る有機溶媒中の抗真菌剤と親水性ポリマーの溶液をスプレーすることによって、 ２５〜３０メッシュの核をコーティングし；ｂ）得られるコーティングされた核 を、真空タンブラー乾燥機中で乾燥し；そしてｃ）ワースター（底部スプレー） インサートを装着した流動床造粒機において、塩化メチレンとエタノールからな る有機溶媒中のシール・コーティングポリマーの溶液をスプレーすることによっ て、乾燥された核をシール・コーティングする、ことを特徴とする、請求の範囲 １〜６のいずれか１つにおいて請求されるようなビーズを作製する方法。 １０．請求の範囲９記載の工程によって得られる薬物コーティングされたビー ズ。