JPH08501573A - 気道のぜん息および炎症の治療に有用な１，４‐ジ置換されたピペラジン - Google Patents
気道のぜん息および炎症の治療に有用な１，４‐ジ置換されたピペラジンInfo
- Publication number
- JPH08501573A JPH08501573A JP6508616A JP50861694A JPH08501573A JP H08501573 A JPH08501573 A JP H08501573A JP 6508616 A JP6508616 A JP 6508616A JP 50861694 A JP50861694 A JP 50861694A JP H08501573 A JPH08501573 A JP H08501573A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bis
- pyrrolidin
- piperazine
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 title claims abstract description 6
- -1 1,4-Disubstituted piperazine Chemical class 0.000 title description 33
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 82
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 claims description 34
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006321 2-propynyl amino group Chemical group [H]C#CC([H])([H])N([H])* 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 49
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 44
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOVLFZPIUGIGDP-UHFFFAOYSA-N [4-(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]-pyrrolidin-2-ylmethanone Chemical compound C1CN(C=2N=C(N=C(C=2)N2CCCC2)N2CCCC2)CCN1C(=O)C1CCCN1 FOVLFZPIUGIGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCVMKCYUNNAQAM-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-4,6-dipyrrolidin-1-yl-1,3,5-triazine Chemical compound C1CCCN1C1=NC(N2CCCC2)=NC(N2CCNCC2)=N1 XCVMKCYUNNAQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTPTVAPEXHUUDR-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound C1CCCN1C1=CC(N2CCNCC2)=NC(N2CCCC2)=N1 XTPTVAPEXHUUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBASZCMWPFBIIL-BYPYZUCNSA-N (2s)-n-carbamoylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QBASZCMWPFBIIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJJRXUBTXOQJZ-FJXQXJEOSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ODJJRXUBTXOQJZ-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- USPNXTCBTKAUGB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-oxo-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPNXTCBTKAUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRZPLYKVDHOSN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-isocyanoethyl)morpholine Chemical compound [C-]#[N+]CCN1CCOCC1 MFRZPLYKVDHOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWRAGQRBKKKLF-UHFFFAOYSA-N [4-[2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-pyrrolidin-2-ylmethanone Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N(CC)CC)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C2NCCC2)=N1 QEWRAGQRBKKKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAGEDYVHMBQAM-UHFFFAOYSA-N [4-[3,6-bis(diethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]-pyrrolidin-2-ylmethanone Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(N(CC)CC)C(N2CCN(CC2)C(=O)C2NCCC2)=N1 KJAGEDYVHMBQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCYCKZZWLQMXDI-UHFFFAOYSA-N [4-[4,6-bis(diethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-pyrrolidin-2-ylmethanone Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N(CC)CC)=NC(N2CCN(CC2)C(=O)C2NCCC2)=N1 OCYCKZZWLQMXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000010083 bronchial hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003897 fog Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVGDXPQNIYXHD-UHFFFAOYSA-N piperazine;quinazoline Chemical compound C1CNCCN1.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 ORVGDXPQNIYXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)OC(C)(C)C XCAQIUOFDMREBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
１． 一般式（Ｉ）
Description
【発明の詳細な説明】
気道のぜん息および炎症の治療に有用な1,4-ジ置換されたピペラジン背景技術
本発明は、複素環式アミン、これらの化合物の製法およびこれらの化合物を含
有する医薬組成物に関するものである。
さらにくわしくは本発明は式（Ｉ）：
の化合物、これらの化合物の単一のエナンチオマーおよびジアステリオマー、こ
れらの混合物およびこれらの化合物と医薬的に許容し得る酸および塩基との塩に
関するものである。
上記式において、
Ｂは、-CO-,-CH2OCO-,-CH2OCS-,-CH2NHCO-,-CH2NHCS-基であり：
Ｄは、場合によっては１個または２個のアミノ、モノ-C1-C6-アルキルアミノ
、モノ-C3-C7-アルケニルアミノ、モノ-C3-C7-アルキニルアミノ、ジ-C1-C6-ア
ルキルアミノ、(C1-C6)アルキル(C3-C7)アルケニルアミノ、ピペリジン-1-イル
、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル基により置換されていてもよい１〜３
個の窒素原子を有する５〜６員の複素環であり；
RaおよびRbは、水素またはC1-C3アルキルであるか、または、これらの基は、
これらの基が結合している炭素原子と一緒になって、C3-C6-シクロアルキル基を
形成する：
ｎは１〜４の整数である。
C1-C3-アルキルまたはC1-C6-アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル
、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルである。
場合によっては１個または２個のアミノ基等によって置換されていてもよい１
〜３個の窒素原子を有する５員または６員の複素環式基の例は、［2,6-ビス（ジ
エチルアミノ）-4-ピリミジニル］、［2,6-ビス（アリルアミノ）-4-ピリミジニ
ル］、［2,6-ビス（アミノ）-4-ピリミジニル］、［2,6-ビス（ピロリジン-1-イ
ル）-4-ピリミジニル］、［4,6-ビス（アリルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イ
ル］、［4,6-ビス（ジエチルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル］、［4,6-ビス
（ピロリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル］、［3,6-ビス（ジエチルア
ミノ）ピリジン-2-イル］、［3,6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリジン-2-イル
］、［3,6-ビス（アリルアミノ）ピリジン-2-イル］、［3,6-ビス（プロパルギ
ルアミノ）ピリジン-2-イル］、［3,6-ビス（N-エチル-N-アリルアミノ）ピリジ
ン-2-イル］、［3-エチルアミノピリジン-2-イル］である。
モノ-C1-C6-アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、t-ブチルアミノである。
モノ-C3-C6-アルケニルアミノまたはモノアルキルニルアミノ基の例は、アリ
ルアミノ、プロパルギルアミノである。
ジ-C1-C6-アルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチ
ルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジイソプ
ロピルアミノ、メチルn-ブチルアミノである。
(C1-C6)アルキル-(C3-C7)アルケニルアミノ基の例はメチル
アリルアミノ、エチルアリルアミノ、プロピルアリルアミノ、イソプロピルアリ
ルアミノである。
RaおよびRbは好ましくは水素、メチル、エチルであるかまたはこれらの基が結
合している炭素原子と一緒になっている場合はシクロプロピル、シクロペンチル
またはシクロヘキシル基である。
特に好ましい化合物（Ｉ）は、Ｂが-CO-または-CH2OCO-基であり；Ｄが［2,6-
ビス（ピロリジン-1-イル）-4-ピロリミジニル］、［4,6-ビス（ピロリジン-1-
イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル］、［3,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリジン-2
-イル］および［3-エチルアミノピリジン-2-イル］からなる群から選択された複
素環であり；RaはRbと同じであって、水素またはメチルでありそしてｎが１であ
る化合物である。
酸および塩基性の基は、それぞれ医薬的に許容し得る塩基または酸を使用して
塩を形成することができる。このようにして得られた非毒性の塩、ならびに、式
（Ｉ）の化合物の単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、ジアステレオ
マー混合物およびラセミ体は、本発明の範囲に含まれる。化合物（Ｉ）は医薬的
に許容し得る無機酸および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、燐酸
、メタ燐酸、硝酸または硫酸、酢酸、蓚酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、グリ
コール酸、グルコン酸、グルクロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸など
を使用して塩を形成することができる。カルボキシル基は、塩が医薬的に許容し
得るものであるということのみを条件として、種々な性質の塩基を使用して形成
することができる。該塩の例は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅との塩または、医薬的に許容
し得る有機塩基、例えばアルギニン、リジン、ヒスチジ
ン、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジベンジルアミン、モルホ
リン、フエニルグリシンおよびD-グルコサミンとの塩である。
ピペラジンキナゾリンとのプロリンアミドは、ACE-阻害剤であることが記載さ
れている（Sankys Co.、JP82 91,987; C.A.、97: 198218W、1982）。N-メチルピ
ペラジンとのN-カルバモイル-プロリンアミドはフイラリン撲滅剤であることが
知られている（Indian J. chem.、Sect .B 、 1987、 26B(8)、748-751）。
本発明の化合物は、特に気管支の過度な反応性の治療に関係する限り、有用な
薬理学的性質を示す。
気管支の過度な反応性は、ぜん息の臨床症状でありそして、それは気管支粘膜
の異常な且つ潜在的な収縮性および感受性の直接的な結果であると信じられる。
気管支の過度な反応性は、物理的診療（physical practice）後、および／ま
たは霧、汚染物質、アレルゲンおよびオータコイドの吸入のような外部剌激にさ
らされた後に、ぜん息の急性発症を起す。
気管支の過度な反応性の状態は、体重400〜450ｇの雄のモルモットにおけるPA
F注入（600μg/l）からなる実験モデルがウレタンおよびパンクロニウムブロマ
イド麻酔下で強制換気下に保持されることによって剌激される。
気道の炎症プロセスに関与するもっとも重要なメジエーターの一つであるPAF
は、１時間の注入後において、特定の且つ種種な物質に対する過度な反応性の反
応（気管支収縮）を起す。
考察された薬理学的モデルにおいて、本発明の化合物の活性度は、肺通気圧の
増加として測定される（KonzettおよびRossler、Naun.Schmied.Arch.Exper. Path
ol. Pharmacol. 191、 71、1970 の変形された操作によって測定される）PAF-誘発
した過
度な反応性の阻止により示される。
2μg/kgと50μg/kgとの間に変化する投与量でPAF投与の10分前に投与された本
発明の化合物は、少なくとも４〜６時間持続する保護作用を示し、そしてPAF-誘
発した過度な反応性の減少させる。このような薬理的作用は、投与量に関係する
。
上述したことから、本発明の化合物を気道のぜん息性および閉塞性の状態を治
療するためにおよび炎症を治療するために、ヒトの治療に使用することができる
ことは明らかである。企図された治療的使用に対して、本発明の化合物は、普通
の賦形剤および技術を使用して製造ずることのできる医薬組成物、例えば筋肉内
的、静脈内的及び経口的方法、エーロゾルおよび直腸的方法により投与するのに
適したRemington's Pharmaceutical Sciences Handbook、Mack Pub. Co.、N.Y.、U
SA、17th ed.、1985に記載されている医薬組織物の形態で投与される。
１日当りの使用量は、炎症の程度および患者の状態のようないくつかの因子に
依存する。それは、普通体重70ｋｇの患者に対して式（Ｉ）の化合物1〜50mgで
あり、１日１回または２回以上投与される、
式（Ｉ）の化合物は、式（II）
（式中、Ｂ及びＤは上述した通りである）
式（III）
（式中、Ra、Rbおよびｎは上述した意義を有し；ＲはC1-C6-
アルキル、ベンジル、アリル基または容易に除去することのできる何れかの他
の基であり；Ｅはハロゲン（塩素、臭素）、N-イミダゾリル、OH、O-ヒドロキシ
サクシンイミジルであるか、または、カルボニル基と一緒になって、それは、カ
ルボン酸またはスルホン酸（例えばトリフルオロメタンスルホン酸）と混成無水
物を形成する）の化合物と反応させて式（Ia）
の化合物を得ることによって製造される。
式（Ia）の化合物は、
（ａ）ＲがC1-C6-アルキルである場合は、種々な溶剤（例えばメタノール、エ
タノール、ジメチルホルムアミド）中で種々な濃度における水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウムのような無機塩基で加水分解する；
（ｂ）Ｒがアリルまたはベンジルである場合は、種々な溶剤（例えばメタノー
ル、エタノール、トルエン、塩化メチレン）中で種々な触媒（例えば種々な濃度
のパラジウム担持炭、ラニーニッケル、パラジウム テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）など）を使用して接触水素添加するか、または水、低級アルコール
またはこれらの混合物のような溶剤中でパラジウム担持炭の存在下でギ酸アンモ
ニウム、シクロヘキセンまたは次亜燐酸ナトリウムを使用する操作のような水素
移動操作により水素添加する；
ような普通の反応により式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
化合物（II）と化合物（III）との反応は、普通、不活性溶剤
中適当な塩基の存在下で行われる。E-CO-が、カルボキシ基（E＝OH）である場合
は、反応は、不活性溶剤中でそしてカルボジイミド、イソニトリルなどのような
縮合剤の存在下において行われる。
式（II）の化合物の製造は、式（IV）
（式中、Ｒ′は、以下に記載した反応とおよび分子中に存在する官能基と矛盾
することなく除去することのできる適当な保護基である）
の酸から出発して行われる。式Ｒ′の有利な保護基は、tert-ブトキシカルボニ
ル、メトキシカルボニル、9-フルオレノキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエト
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルである。
式（IV）の化合物は、市販品を用いることができる、または、これらの化合物は
、文献に報告されている普通のそして広く知られている反応によってプロリンか
ら製造することができる。もしもこれらの化合物が鏡像異性体的に純粋な形態と
して市販品を入手することができない場合は、これらの化合物は、光学的な活性
な塩基との塩形成およびジアステレオマー塩の分離のような普通の方法によって
分割することができる。
式（IV）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換は、
式（Ｖ）
（式中、Ｒ′は上述した意義を有する）
普通の反応により行うことができる。
（ａ）式（IV）の化合物から出発する式（Va）
の合成は、カルボキシ基をサクシンイミドエステル、酸クロライド、混成無水物
、イミダゾリドまたはカルボキシ基の他の反応性誘導体に変換し、そしてこれを
式（VI）
のアミンと縮合させることにより行うことができる。
（ｂ）式（Vb）の化合物の合成は：
（式中、ＸはＯまたはＳである）
式（IV）の化合物から出発して、カルボキシ基または相当する混成無水物または
それらのカルボキシエステル誘導体を第１アルコール(CH2OH)に還元し、この化
合物を、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールとの反
応および、
次いで式（VI）のアミンとの反応によってカルバメートまたはチオカルバメート
に変換することによって行うことができる。プロリンのカルボキシ基または混成
無水物のアルコールへの還元は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化
ホウ素化合物またはジボランのような還元剤を使用して有利に行うことができる
。
（ｃ）式（Vc）の化合物の合成は：
（式中、ＸはＯまたはＳである）
上記（ｂ）に記載したようにして得られたアルコールを、求核性試薬としてジ-t
ert-ブチルイミノ ジカルボキシレートを使用したMitsunobuの反応および次の
ガス状塩酸またはトリフルオロ酢酸によるアミノ基の脱保護によって、相当する
アミンに変換することによって行うことができる。得られたアミンは、それぞれ
カルボニルーまたはチオカルボニルジイミダゾールとの反応および次の式（VI）
のアミンとの反応により、相当する尿素またはチオ尿素に変換することができる
。
式（Ｖ）の化合物の式（II）の化合物への変換は、使用した保護基に対して特
異的且つ選択的である普通の除去方法によって、特にBOC-誘導体の場合において
トリフルオロ酢酸または沃化トリメチルシリルによって行うことができる。
式（III）の化合物は、文献に報告されている普通の方法により得られる。
以下の例および製造は、さらに本発明を説明するために記載
するものである。濃度は、ｗ／ｖ％として表示される。記載した化合物は、とく
に記号（＋）および（−）によってことわらない限りは、ラセミ混合物としてみ
なさなければならない。マロン酸モノアルキルエステルまたはモノベンジルエス
テルおよびそのアシルクロライドは、文献において既知である、または、いづれ
にしても、これらの化合物は、広く文献に報告されている普通の方法によって製
造することができる。
例１
不活性ガス雰囲気下撹拌しながら、０℃の温度で無水のTHF(10ml)中にBOC-L-
プロリン2.5gを含有する溶液に、THF 10mlに溶解したN-ヒドロキシサクシンイミ
ド2.9gを加える。この溶液に、THF5ml中のモルホリノエチルイソニトリル2.1ml
の溶液を滴下しそして撹拌を室温で２時間つづける。反応混合物を、1N塩酸で酸
性のpH（リトマス紙）に酸性にして、酢酸エチル（3×10ml）で抽出する。有機
抽出液を合せて真空下で濃縮してBOC-Lプロリンサクシンイミドエステルを結晶
化させ、これを濾過により分離して2.6g得た。融点128〜130℃。BOC -L-プロリ
ンサクシンイミドエステル1gを、室温で不活性ガス雰囲気下でアセトニトリル(7
ml)に溶解し、それから撹拌下でアセトニトリル(5ml)に溶解したN-［4,6-ビス（
ピロリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペラジン0.97gを加えた。５
時間後に、反応混合物を真空下で濃縮して小容量となし、ついで、それを、重炭
酸ナトリウム飽和溶液を加えて僅かに塩基性のpHにする。混合物を、酢酸エチル
（3×10ml）で抽出し、抽出液を合わせて、真空下で濃縮して小容量にする。エ
チルエーテルを添加して、（−）-N-［（ピロリジン-1- tert-ブトキシカルボニ
ル-2-イル）ガルボニル］-N′-［4,6-ビス（ピロリジン-1-イル）-1,3,5-トリア
ジン-2-イル］ピペラジン1.5gを沈澱さ
せた。ジイソプロピルエーテルからの再結晶後の融点は、145℃、［α］D＝−20
.25°(EtOH 中 C=2.01）。
例２
例１に記載した操作にしたがってアセトニトリル中のBOC-プロリンN-ヒドロキ
シサクシンイミドエステルの溶液を適当なN-置換されたピペラジンと反応させる
ことによって、次のN,N′-ジ置換されたピペラジンを得た。
N′-［（ピロリジン-1- tert-ブトキシカルボニル-2-イル）カルボニル］ -N-
［2,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，
N′-［（ピロリジン-1-tert-ブトキシカルボニル-2-イル）カルボニル］-N-［2,
6-ビス（アリルアミノ）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，
（-）-N′-［（ピロリジン-1-tert-ブトキシカルボニル-2-イル）カルボニル］-
N-［2,6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，融点168
〜170℃，［α］D＝-20.7°（EtOH 中 C=2），
(+)-N′-［（ピロリジン-1-tert-ブトキシカルボニル-2-イル）カルボニル］-N-
［2,6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，［α］D=+2
0.2°（EtOH 中 C=2.03），
N′-［（ピロリジン-1- tert-ブトキシカルボニル-2-イル）カルボニル］ -N-
［2,6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，融点125℃
，
N′-［（ピロリジン-1- tert-ブトキシカルボニル-2- イル）カルボニル］ -N-
［4,6-ビス（アリルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2- イル］ピペラジン，
N′-［（ピロリジン-1- tert-ブトキシカルボニル-2- イル）
カルボニル］ -N- ［4,6-ビス（ジエチルアミノ）-1,3,5 トリアジン-2- イル］
ピペラジン，
(-)- N′-［（ピロリジン-1- tert-ブトキシカルボニル-2-イル）カルボニル］
-N- ［3,6-ビス（ジエチルアミノ）ピロリジン-2- イル］ピペラジン，
［α］D =-19.3°（EtOH 中 C=2.07），
(+)- N′- ［（ピロリジン-1- tert-ブトキシカルボニル-2-イル）カルボニル］
-N- ［3,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリジン-2- イル］ピペラジン，
［α］D=+19.8°（EtOH 中 C=2.01），
N′-［（ピロリジン-1- tert-ブトキシカルボニル-2- イル）カルボニル］ -N-
［3,6-ビス（ピロリジン-1- イル）ピリジン-2- イル］ピペラジン，
N′-［（ピロリジン-1- tert-ブトキシカルボニル-2- イル）カルボニル］ -N-
［3,6-ビス（アリルアミノ）ピリジン-2- イル］ピペラジン，
N′-［（ピロリジン-1- tert-ブトキシカルボニル-2- イル）カルボニル］ -N-
［3,6-ビス（N-エチル-N- リルアミノ）ピリジン-2- イル］ピペラジン，
N′-［（ピロリジン-1- tert-ブトキシカルボニル-2- イル）カルボニル］ -N-
［3-エチルアミノピリジン-2- イル］ピペラジン。
例３
撹拌しながら不活性ガス雰囲気下で、トリフルオロ酢酸2.54mlを、塩化メチレ
ン10ml中の(-)- N′［（ピロリジン-1-tert-ブトキシカルボニル-2-イル）カル
ボニル］ -N- ［4,6-ビス（ピロリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピ
ペラジン1.4gの溶液に加える。室温で３時間後に、反応混合物に1N NaOHを
加えて塩基性のpHとなし、それから、塩水メチレンで抽出し、水で繰り返し洗滌
する。有機抽出液を合せて硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶剤を減圧下で蒸発す
る。粗生成物をエチルエーテルから結晶化させて、(-)- N′- ［（ピロリジン-2
- イル）カルボニル］ -N- ［4,6-ビス（ピロリジン-1- イル） -1,3,5-トリア
ジン-2- イル］ピペラジン950mgを得た。融点143℃。［α］D=-65.75°（EtOH
中 C=0.23）。
例４
例３に記載した操作にしたがって例２に記載したN,N′-ジ置換ピペラジンを反
応させることによって、次のN′-置換 N-［（ピロリジン-2- イル）カルボニル
］ピペラジンを得た。
N′- ［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［2,6-ビス（ジエチルアミノ
）ピリミジン-4- イル］ピペラジン，
N′-［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［2,6-ビス（アリルアミノ）-
ピリミジン-4- イル］ピペラジン，
(-)- N′-［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［2,6-ビス（ピロリジン
-1-イル）ピリミジン-4- イル］ピペラジン，融点172〜174℃，［α］D=-56.6°
（EtOH 中 C=1.88），
(+)- N′ - ［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［2,6-ビス（ピロリジ
ン-1-イル）ピリミジン-4- イル］ピペラジン，融点148〜151℃，［α］D=+53.5
°（EtOH 中 C=2.02），
N′- ［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［2,6-ビス（ピロリジン-1-
イル）ピリミジン-4- イル］ピペラジン，融点137℃，
N′- ［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［4,6-ビス（アリルアミノ）
-1,3,5-トリアジン-2- イル］ピペラジン，
N′ - ［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［4,6-ビス（ジエチルアミ
ノ）-1,3,5-トリアジン-2- イル］ピペラジン，
(-)- N′ - ［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［3,6-ビス（ジエチル
アミノ）ピリジン-2- イル］ピペラジン，
油［α］D=-43.3°（EtOH 中 C=2.56），
(+)- N′ - ［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［3,6-ビス）（ジエチ
ルアミノ）ピリジン-2- イル］ピペラジン，
［α］D=+48.4°（EtOH 中 C=2.01），
N′- ［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［3,6-ビス（ピロリジン-1-
イル）ピリジン-2- イル］ピベラジン，
N′- ［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［3,6-ビス（アリルアミノ）
-ピリジン-2- イル］ピペラジン，
N′- ［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［3,6-ビス（N- エチル-N-
アリルアミノ）ピリジン-2- イル］ピペラジン，
N′- ［（ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［3-エチルアミノピリジン-2
- イル］ビペラジン。
例５
アセトニトリル20mlに溶解した(-)- N′ - ［（ピロリジン-2-イル）カルボニ
ル］ -N- ［4,6,-ビス（ピロリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2- イル］ピペ
ラジン0.8gに、０℃で、攪拌しながら、重炭酸カリウム0.22gおよびアセトニト
リル5ml中のエチルマロニルクロライド0.28mlの溶液を加える。室温で４時間撹
拌した後に、反応混合物に水（50ml）を加えそして酢酸エチル（3×20ml）で繰
り返し抽出する。有機抽出液を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧下で
蒸発する。残留物（0.86g）を、シリカゲルクロマトグラフィー処理（溶離液１
：１のヘキサン／AcEt）により精製して(-)- N′［（1- エトキシマロニルピロ
リジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［4,6-ビス（ピロリジン-1- イル）-1,3,5-
トリアジン-2- イル］ピペラジン0.6gを得た。
融点115℃。［α］D=-23.95°（EtOH 中 C=0.2）。
例６
例５に記載した操作にしたがって、例４に記載したN,N′-ジ置換ピペラジンお
よびマロン酸モノエステル酸クロライドから出発して、随意に2,2′- ジ置換さ
れた次のピペラジンを製造した。
N′ - ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［2,6-
ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン-4- イル］ピペラジン，
N′ - ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［2,6-
ビス（アリルアミノ）ピリミジン-4- イル］ピペラジン，
(-)- N′ - ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［
2,6-ビス（ピロリジン-1- イル）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，融点170〜17
2℃，［α］D=-26.5°
（EtOH 中 C=2.19） ，
(+)- N′- ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［2
,6-ビス（ピロリジン-1- イル）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，融点133〜135
℃，［α］D=+26.5°
（EtOH 中 C=2.14） ，
N′ - ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［2,6-
ビス（ピロリジン-1- イル）ピリミジン-4- イル］ピペラジン，融点127〜129
℃，
N′ - ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［4,6-
ビス（アリルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2- イル］ピペラジン，
N′- ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［4,6-ビ
ス（ジエチルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペラジン，
(-)- N′- ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［3
,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリジン-2- イル］ピペラジン，融点 塩酸塩80〜8
5 ℃ ，［α］D=-20.6゜（遊離塩基，EtOH 中 C=2.09），
(+)- N′- ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［3
,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリジン-2- イル］ピペラジン，［α］D=+20.1°（
EtOH 中 C=2.01），
N′- ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［3,6-ビ
ス（ピロリジン-1- イル）ピリジン-2- イル］ピペラジン，
N′- ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［3,6-ビ
ス（アリルアミノ）ピリジン-2- イル］ピペラジン，
N′- ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［3,6-ビ
ス（N-エチル-N- アリルアミノ）ピリジン-2-イル］ピペラジン，
N′- ［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［3-エチ
ルアミノピリジン-2- イル］ピペラジン，
N′-［（1-ベンジルオキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［2
,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，
N′-［（1-ベンジルオキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［2
,6-ビス（アリルアミノ）ピリミジン-4- イル］ピペラジン，
(-)- N′- ［（1-ベンジルオキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -
N- ［2,6-ビス（ピロリジン-1- イル）ピリミジン-4- イル］ピペラジド，融点1
44〜145℃，［α］D=-26.5°
（EtOH 中 C=0.23），
N′- ［（1-ベンジルオキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［
4,6-ビス（アリルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2- イル］ピペラジン，
N′- ［（1-ベンジルオキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- [
4,6-ビス（ジエチルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2- イル］ピペラジン，
N′- ［（1-ベンジルオキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［
4,6-ビス（ピロリジン-1- イル）-1,3,5-トリアジン-2- イル］ピペラジン，
N′− ［（1-ベンジルオキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N-
［3,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリジン-2- イル］ピペラジン，
N′- ［（1-べンジルオキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［
3,6-ビス（ピロリジン-1- イル）ピリジン-2-イル］ピペラジン，
N′- ［（1-ベンジルオキシマロニルビロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［
3,6-ビス（アリルアミノ）ピリジン-2- イル］ピペラジン，
N′- ［（1-ベンジルオキシマロニルビロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［
3,6-ビス（N-エチル-N-アリルアミノ）ピリジン-2- イル］ピペラジン，
N′- ［（1-べンジルオキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［
3-エチルアミノピリジン-2- イル］ピペラジン，
N′- ［（1-（（2′,2′-ジメチル）ベンジルオキシマロニル）ピロリジン-2-
イル）カルボニル］ -N- ［2,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン-4- イル］
ピペラジン，
N′- ［（1-（（2′,2′-ジメチル）ベンジルオキシマロニル）
ピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［2,6-ビス（アリルアミノ）ピリジン-
4- イル］ピペラジン，
(-)- N′- ［（1-（（2′,2′-ジメチル）ベンジルオキシマロニル）ピロリジン
-2- イル）カルボニル］ -N- ［2,6-ビス（ピロリジン-1- イル）ピリミジン-4-
イル］ピペラジン，融点104〜106℃，［α］D=-43.2°（EtOH 中 C=0.24），
N′- ［（1-（（2′,2′-ジメチル）ベンジルオキシマロニル）ピロリジン-2-
イル）カルボニル］ -N- ［4,6-ビス（アリルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2- イ
ル］ピペラジン，
N′- ［（1-（（2′,2′-ジメチル）ベンジルオキシマロニル）ピロリジン-2-
イル）カルボニル］ -N- ［4,6-ビス（ジエチルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2-
イル）ピペラジン，
N′- ［（1-（（2′,2′-ジメチル）ベンジルオキシマロニル）ピロリジン-2-
イル）カルボニル］ -N- ［3,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリジン-2- イル］ピ
ペラジン，
N′- ［（1-（（2′,2′-ジメチル）ベンジルオキシマロニル）ピロリジン-2-
イル）カルボニル］ -N- ［3,6-ビス（ピロリジン-1- イル）ピリジン-2- イル
］ピペラジン，
N′- ［（1-（（2′,2′-ジメチル）ベンジルオキシマロニル）ピロリジン-2-
イル）カルボニル］ -N- ［3,6-ビス（アリルアミノ）ピリジン-2- イル］ピペ
ラジン，
N′- ［（1-（（2′,2′-ジメチル）ベンジルオキシマロニル）ピロリジン-2-
イル）カルボニル］ -N- ［3,6-ビス（N-エチル-N- アリルアミノ）ピリジン-2-
イル］ピペラジン，
N′- ［（1-（（2′,2′-ジメチル）ベンジルオキシマロニル）ピロリジン-2-
イル）カルボニル］ -N- ［3-エチルアミノピリジン-2- イル］ピペラジン。
例７
撹拌しながら不活性ガス雰囲気下において、メタノール5ml中の（-）- N′-
［（1-エトキシマロニルピロリジン-2- イル）カルボニル］ -N- ［4,6-ビス（
ピロリジン-1- イル）-1,3,5-トリアジン-2- イル］ピペラジン0.5gの溶液に、
水酸化ナトリウム（35％水溶液）80μlを加える。20時間以上撹拌してから、重
炭酸ナトリウムを添加して反応混合物を中性にし、セライト上で濾過しそして溶
剤を減圧下で蒸発する。粗生成物（0.52g）を、シリカゲルクロマトグラフィー
処理（溶離液:9:1の塩化メチレン／メタノール）により精製して、（-）- N′-
［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル］ -N- ［4,6-ビス（ピ
ロリジン-1- イル）-1,3,5-トリアジン-2- イル］ピペラジン0.43gを得た。融
点208 〜211℃。［α］D＝-21.7゜（Et0H中C＝0．3）。
例８
（-）-N′-［（1-ベンジルオキシマロニルピロリジン-2-イル）カルボニル］
-N- ［2,6-ビス（ピロリジン-1- イル）ピリミジン-4- イル］ピペラジン1.5g
を、メタノール20mlおよびトルエン6mlの混合物に溶解し、それから10％パラジ
ウム担持炭1.5gを、窒素保護下で、注意深く加える。得られた反応混合物を、Vo
gelのTextbook of Practical Organic Chemistry fifth Edition Longman Scien
tific & Technical (USA John Wiley & Sons,Inc.) ,1989,89〜92頁に記載され
ている装置のような装置を使用して、大気圧下で接触水素添加する。10分後に、
反応混合物をセライトプラグを通して濾過して触媒を除去しそして溶剤を減圧下
で蒸発する。粗生成物をエチルエーテル（5ml）から結晶化させることによって
、（-）- N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル］-N-［2
,6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリミジン-4-イル］ピペラジン1.1gを得
た。融点205〜207℃。［α］D=-19.25゜（EtOH 中C=0.21）。
例９
例６に記載した適当なエステルから出発して、例７または例８に記載した操作に
よって、次のカルボン酸を製造した。
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル］-N-［2,6-ビス（
ジエチルアミノ）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，融点193〜195℃，
N′ -［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル］-N-［2,6-ビス
（アリルアミノ）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，
N′-［（1-(1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル］-N-［4,6-ビス（
アリルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペラジン，融点200〜201℃，
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル］-N-［4,6-ビス（
ジエチルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペラジン，
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル］-N-［3,6-ビス（
ジエチルアミノ）ピリジン-2-イル］ピペラジン，融点 ナトリウム塩，188〜19
1℃，
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル］-N-［3,6-ビス（
ピロリジン-1-イル）ピリジン-2-イル］ピペラジン，
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル］-N-［3,6-ビス（
アリルアミノ）ピリジン-2-イル］ピペラジン，融点 カリウム塩，179〜180℃
，
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル］-N-［3,6-ビス（
N-エチル-N-アリルアミノ）ピリジン-2-イル］ピペラジン，
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル］-N-［3-エチルア
ミノピリジン-2-イル］ピペラジン，融点 ナトリウム塩171〜174℃，
N′-［（1-（2′,2′〜ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニ
ル］-N-［2,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，融点16
6〜168℃，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル
］-N-［2,6-ビス（アリルアミノ）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，
（-）-N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カル
ボニル］-N-［2,6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリミジン-4-イル］ピペラジン
，融点160〜163℃，
［α］D=-28.4゜（EtOH 中C=0.2），
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル
］-N-［4,6-ビス（アリルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペラジン，融
点170〜172℃，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル
］-N-［4,6-ビス（ジエチルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル］ビペラジン，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル
］-N-［4,6-ビス（ピロリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペラジン
，融点180〜181℃，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル
］-N-［3,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリジン-2-イル］ピペラジン，融点 ナト
リウム塩189〜192℃，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル
］-N-［3,6-ビス（ピロリジン-1-イル）
ピリジン-2-イル］ピペラジン，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル
］-N-［3,6-ビス（アリルアミノ）ピリジン-2-イル］ピペラジン，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）カルボニル
］-N-［3,6-ビス（N-エチル-N-アリルアミノ）ピリジン-2-イル］-ピペラジン，
融点 カリウム塩195〜200℃，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）-カルボニ
ル］-N-［3-エチルアミノピリジン-2-イル］ピペラジン，融点 カリウム塩206
〜208℃。
例１０
ブラインで-10℃に冷却した無水のTHF60ml中のBOC-（L）-プロリンの溶液に、
トリエチルアミン6.1mlおよび4A分子ふるい1gを加え、それから温度を-5℃以下
に保持しながら、無水のTHF5ml中のクロロギ酸エチル4.16mlの溶液を滴下する。
撹拌下で30分後に反応混合物を濾過してトリエチルアンモニウムクロライドの沈
澱を除去しそして濾液を減圧下で濃縮して30mlの容量にする。得られた溶液を、
ブラインで-10℃に冷却した無水のTHF50ml中の水素化ホウ素ナトリウム7.5gの懸
濁液に滴下する。２時間後に、反応混合物に、温度を水／氷で０℃に保持しなが
ら、燐酸二水素ナトリウムの飽和水溶液200mlを加え、それから酢酸エチル（3×
50ml）で抽出する。有機抽出液を合せて、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（3×3
0ml）で繰り返し洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶剤を減圧下で蒸発す
る。残留物をヘキサンから結晶化させて、BOC-（L）-プロリノール6.1gを得た。
融点59〜60℃。［α］D=-54.9℃ （EtoH 中C=0.2）。
例１１
撹拌しながら不活性ガス雰囲気下で水／氷で０℃に冷却した無水のTHF100ml中
のBOC-（L）-プロリノール3gの溶液に、カルボニルジイミダゾール2.9gを小量づ
つ加え、それから反応混合物を室温に温め３時間撹拌する。この溶液に、N-［2,
6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリミジン-4-イル］ピペラジン4.5gを小量づつ加
えそして撹拌を18時間つづける。反応混合物に、燐酸二水素ナトリウムの飽和水
溶液400mlを加えそして酢酸エチル（3×100ml）で抽出する。有機抽出液を合せ
て、硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶剤を減圧下で蒸発する。残留物（7.5g）を
、シリカゲルクロマトグラフィー処理（溶離液：７：３のヘキサン／酢酸エチル
）により精製して、（-）- N′-［（1-（tert-ブトキシカルボニル）ピロリジ
ン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-［2,6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピ
リミジン-4-イル］ピペラジン5.5gを得た。融点147℃。
［α］D=-32゜（EtOH 中C=0.25）。
例１２
トリフルオロ酢酸17.4mlを、塩化メチレン300ml中の（-）-N′-［（1-（tert-
ブトキシカルボニル）ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-［2,6-
ビス（ピロリジン-1-イル）ピリミジン-4-イル］ピペラジン10gの溶液に添加す
る。約18時間後に、反応混合物にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液400mlを加えそし
て塩化メチレン（3×150ml）で抽出する。有機抽出液を合わせて、水（2×100ml
）で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶剤を減圧下で蒸発する。残留物を
ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（9:1）から結晶化して、（-）-N′-［（
ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-［2,6-ビス（ピロリジン-1-
イル）ビリミジン-4-イル］ピペラジン6.5gを得た。
融点137〜138℃。［α］D=-8.7゜，
（EtOH中C=0.23）。
例１３
撹拌しながら不活性ガス雰囲気下でブラインで０℃に冷却した無水のジメチル
ホルムアミド75ml中の2,2-ジメチルマロン酸モノベンジルエステル3.4gの溶液に
、順次、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール3.77g、N-メチルモルホリン1.55ml、
（-）-N′-［ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-［2,6-ビス（ピ
ロリジン-1-イル）ピリミジン-4-イル］ピペラジン6gおよび最後に、ジメチルホ
ルムアミド25mlに溶解したN′-（3-ジメチルアミノプロピル）-N-エチルカルボ
ジイミド塩酸塩5.35gを加える。混合物を室温に加温し、18時間以上撹拌する。
溶剤を減圧下で蒸発し、それから反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液200m
lを加えそして酢酸エチル（3×100ml）で抽出する。有機抽出液を合せて、硫酸
ナトリウムで乾燥しそして溶剤を減圧下で蒸発する。粗生成物10.2gが得られた
。これを、シリカゲルクロマトグラフィー処理（シリカ300g；溶離液：１：１の
石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、明るい褐色のフォーム状物質とし
て（-）-N′−［（1-（3′-ベンジルオキシ-2′,2′-ジメチルマロン-1′-イル
）ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-［2,6-ビス（ピロリジン-1
-イル）ピリミジン-4-イル］ピペラジン6.5gを得た。（-）-N′-［（1-（3′-ベ
ンジルオキシ-2′，2′-ジメチルマロン-1′-イル）ピロリジン-2-イル）メチル
オキシカルボニル］-N-［2，6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリミジン-4-イル］
ピペラジン6.45gを、メタノール100mlおよびトルエン40mlの混合物に溶解する。
この溶液に、注意深く、10％パラジウム担持炭0.65gを加えそして得られた反応
混合物を、Vogel のTextbook of
Practical Organic Chemistry fifth Edition Longman Scientific & Technical
（USA John Wiley & Sons，Inc.），1989，89〜92頁に記載された装置のような
装置を使用して、大気圧下で接触水素添加する。10分後に、反応混合物をセライ
トプラグを通して濾過して触媒を除去しそして溶剤を減圧下で除去する。粗生成
物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、（-）-N′-［（1-（2′，2′-
ジメチルマロン-1′-イル）ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-
［2,6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリミジン-4-イル］ピペラジン5.5gを得た。
融点159〜160℃。［α］D=-49.8゜（Et0H 中C=0.21）。
例１４
例11，12及び13に記載した操作によって、適当なN-置換されたピペラジンおよ
び適当なマロン酸モノアルキルまたはモノベンジルエステルから出発して、随意
に2，2-ジ置換された次のN，N′-ジ置換ピペラジンを得た。
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-
［2,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン-4-イル］ピベラジン、融点168〜170
℃。
N′-［（1-（1′マロニル）ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-
［2,6-ビス（アリルアミノ）ピリミジン-4-イル］ピペラジン，
（-）-N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニ
ル］-N-［2,6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリミジン-4-イル］-ピベラジン，融
点169〜170℃，
［α］D=-38.1゜（EtoH 中C=0.2），
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-
［4,6-ビス（アリルアミノ）-1，3，5-トリアジン-2-イル］ピペラジン，融点17
7〜181℃，
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-
［4,6-ビス（ジエチルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペラジン，
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-
［3,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリジン-2-イル］ピペラジン，融点 ナトリウ
ム塩198〜199℃，
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-
［3,6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリジン-2-イル］ピペラジン，融点 ナトリ
ウム塩203〜205℃，N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）メチルオ
キシカルボニル］-N-［3,6-ビス（アリルアミノ）ピリジン-2-イル］ピペラジン
，
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）メチルオキシカルボニル］-N-
［3,6-ビス（N-エチル-N-アリルアミノ）ピリジン-2-イル］ピペラジン，
N′-［（1-（1′-マロニル）ピロリジン-2- イル）メチルオキシカルボニル］-
N-［3-エチルアミノピリジン-2-イル］ピペラジン，融点 ナトリウム塩200〜20
1℃，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）メチルオキ
シカルボニル］-N-［2,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン-4-イル］ピペラジ
ン，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）メチルオキ
シカルボニル］-N-［2,6-ビス（アリルアミノ）ピリミジン-4-イル］ピペラジン
，融点161〜162℃，N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-
2-イル）-メチルオキシカルボニル］-N-［4,6-ビス（アリルアミノ）-1，3，5-
トリアジン-2-イル］ピペラジン，融点167〜170℃，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）-メチルオ
キシカルボニル］-N-［4,6-ビス（ジエチルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル
］ピペラジン，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）-メチルオ
キシカルボニル］-N-［4,6-ビス（ピロリジン-1-イル）-1，3，5-トリアジン-2-
イル］ピペラジン，融点172〜173℃，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）-メチルオ
キシカルボニル］-N-［3,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリジン-2-イル］ピペラジ
ン，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）-メチルオ
キシカルボニル］-N-［3,6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリジン-2-イル］ピペ
ラジン，融点 カリウム塩206〜209℃，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）-メチルオ
キシカルボニル］-N-［3,6-ビス（アリルアミノ）ピリジン-2-イル］ピペラジン
，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）-メチルオ
キシカルボニル］-N-［3,6-ビス（N-エチル-N-アリルアミノ）-ピリジン-2-イル
］ピペラジン，融点 ナトリウム塩210〜213℃，
N′-［（1-（2′,2′-ジメチル-1′-マロニル）ピロリジン-2-イル）メチルオキ
シカルボニル］-N-［3-エチルアミノピリジン-2-イル］ピペラジン，融点 カリ
ウム塩220〜225℃，
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０７ 7602−4Ｃ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，Ｊ
Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ
，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，
ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ
(72)発明者 ロッツィ，アントネラ
イタリー国 20126 ミラノ市 ヴィア
エス．ウグツォーネ，５
(72)発明者 ディ’アロ’，シモネッタ
イタリー国 20126 ミラノ市 ヴィア
エス．ウグツォーネ，５
(72)発明者 ガリコ，リチア
イタリー国 20126 ミラノ市 ヴィア
エス．ウグツォーネ，５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 一般式（Ｉ） の化合物、これらの化合物の単一のエナンチオマーおよびジアステレオマー、こ れらの混合物およびこれらの化合物と医薬的に許容し得る酸および塩基との塩。 上記式において、 Ｂは、-CO-,-CH2OCO-,-CH2OCS-,-CH2NHCO-,-CH2NHCS-基であり； Ｄは、場合によっては１個または２個のアミノ、モノ-C1-C6-アルキルアミノ 、モノ-C3-C7-アルケニルアミノ、モノ-C3-C7-アルキニルアミノ、ジ-C1-C6-ア ルキルアミノ、(C1-C6)アルキル(C3-C7)アルケニルアミノ、ピペリジン-1-イル 、モルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル基により置換されていてもよい１〜３ 個の窒素原子を有する５〜６屓の複素環であり； RaおよびRbは、水素またはC1-C3アルキルであるか、またはこれらの基が結合 している炭素と一緒になって、これらの基はC3-C6-シクロアルキル基を形成する ； ｎは１〜４の整数である。 ２． Ｄが［2,6-ビス（ジエチルアミノ）-4-ピリミジニル］、［2，6-ビス （ アリルアミノ）-4-ピリミジニル］、［2,6- ビス （アミノ）-4-ピリミジニル］ 、［2,6- ビス （ピロリジン-1-イル） -4- ピリミジニル］、［4,6-ビス（アリルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル］ 、［4,6-ビス（ジエチルアミノ）-1,3,5-トリアジン-2-イル］、［4,6-ビス（ピ ロリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル］、［3,6-ビス（ジエチルアミノ ）ピリジン-2-イル］、［3,6-ビス（ピロリジン-1-イル）ピリジン-2-イル］、 ［3,6-ビス（アリルアミノ）ピリジン-2-イル］、［3,6-ビス（プロパルギルア ミノ）ビリジン-2-イル］、［3,6-ビス（N-エチル-N-アリルアミノ）ピリジン-2 -イル］、［3-エチルアミノピリジン-2-イル］から選択されたものである、請求 の範囲第１項記載の化合物。 ３． Ｂが、-CO-または-CH2OCO-基であり；Ｄが［2,6-ビス（ピロリジン-1-イ ル）-4-ピリミジニル］、［4,6-ビス（ピロリジン-1-イル）-1,3,5-トリアジン- 2-イル］、［3,6-ビス（ジエチルアミノ）ピリジン-2-イル］および［3-エチル アミノピリジン-2-イル］から選択された複素環であり；Raは、Rbと同じであっ て、水素またはメチルであり、そしてｎ＝１であり請求の範囲第１項または第２ 項記載の化合物。 ４． 式（II）の化合物を、 （式中、ＢおよびＤは上述した通りである）式（III）の化合物と （式中、Ra、Rbおよびｎは上述した意義を有し；Ｒは、C1-C6- アルキル、ベンジル、アリル基または容易に除去することができる何れかの他の 基であり；Ｅはハロゲン（塩素、臭素）、N-イミダゾリル、OH,O-ヒドロキシサ クシンイミジルであるか、またはカルボニル基と一緒になって、カルボン酸また はスルホン酸と混成無水物を形成する） 反応させて式（Ia） の化合物を得、COOR基の-COOH基への変換することにより、この化合物を式（Ｉ ）の化合物に変換することを特徴とする、請求の範囲第１項〜第３項の何れかの 項記載の化合物の製法。 ５． 式（Ia） （式中、B.D.Ra,Rbおよびｎは上述した通りであり、そしてＲはC1-C6アルキル である） の化合物を、適当な溶剤中で適当な濃度の無機塩基で加水分解することによって 、式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする請求の範囲第４項記載の方法。 ６． 式（Ia） （式中、Ｂ、Ｄ、Ra、Rbおよびｎは上述した通りであり、そしてＲはアリルまた はベンジルである） の化合物を、接触水素添加によって、式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴と する、請求の範囲第４項記載の方法。 ７． 水素添加を、適当な溶剤中で種々な濃度のパラジウム担持炭、ラニーニッ ケル、パラジウム テトラキス（トリフェニルホスフィン）から選択された触媒 を使用することにより、または水素移動操作により実施することを特徴とする請 求の範囲第６項記載の方法。 ８． 活性成分として請求の範囲第１項〜第４項の何れかの項記載の化合物を含 有する医薬組成物。 ９． 治療剤としての請求の範囲第１項〜第４項の何れかの項記載の化合物の使 用。 １０．気道に対して抗ぜん息活性および抗炎症活性を有する医薬を製造するため の、請求の範囲第１項〜第４項の何れかの項記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI922263A IT1255704B (it) | 1992-09-30 | 1992-09-30 | Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| IT92A002263 | 1992-09-30 | ||
| PCT/EP1993/002264 WO1994007856A1 (en) | 1992-09-30 | 1993-08-24 | 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08501573A true JPH08501573A (ja) | 1996-02-20 |
| JP3268524B2 JP3268524B2 (ja) | 2002-03-25 |
Family
ID=11364040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50861694A Expired - Fee Related JP3268524B2 (ja) | 1992-09-30 | 1993-08-24 | 気道のぜん息および炎症の治療に有用な１，４‐ジ置換されたピペラジン |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5607930A (ja) |
| EP (1) | EP0662957B1 (ja) |
| JP (1) | JP3268524B2 (ja) |
| KR (1) | KR100270977B1 (ja) |
| CN (1) | CN1043141C (ja) |
| AT (1) | ATE159937T1 (ja) |
| AU (1) | AU680626B2 (ja) |
| CA (1) | CA2145775C (ja) |
| DE (1) | DE69315085T2 (ja) |
| ES (1) | ES2111175T3 (ja) |
| IT (1) | IT1255704B (ja) |
| RU (1) | RU2119913C1 (ja) |
| TW (1) | TW238305B (ja) |
| WO (1) | WO1994007856A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA937147B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7476680B2 (en) | 2000-10-17 | 2009-01-13 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Substituted heterocyclic compounds for treating multidrug resistance |
| JP2011500596A (ja) * | 2007-10-11 | 2011-01-06 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 新規ｓＥＨ阻害剤およびそれらの使用 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9601697D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| TW527355B (en) * | 1997-07-02 | 2003-04-11 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| JP2000256396A (ja) * | 1999-03-03 | 2000-09-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 複素環式化合物およびその中間体ならびにエラスターゼ阻害剤 |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US6809093B2 (en) * | 2000-10-17 | 2004-10-26 | H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. | 2-substituted heterocyclic compounds |
| OA12670A (en) * | 2001-10-22 | 2006-06-20 | Pfizer Prod Inc | Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity. |
| AU2005286647A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| AU2005286728A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase |
| BRPI0515482A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos |
| CN101084211A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途 |
| MX2007003318A (es) | 2004-09-20 | 2007-05-18 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
| MX2007003332A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa. |
| BRPI0515500A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase |
| CA2618646A1 (en) | 2005-06-03 | 2007-11-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0788357B2 (ja) * | 1986-10-27 | 1995-09-27 | 吉富製薬株式会社 | ピペラジン化合物 |
| FR2663026B1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-08-07 | Synthelabo | Derives de [(1-arylpyrrolidin-2-yl) methyl] piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| DE69110685T2 (de) * | 1990-10-10 | 1995-11-09 | Schering Corp | Substituierte imidazobenzazepine und imidazopyridoazepine. |
| IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| JPH08291987A (ja) * | 1995-04-20 | 1996-11-05 | Hitachi Ltd | 冷蔵庫 |
-
1992
- 1992-09-30 IT ITMI922263A patent/IT1255704B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-08-24 CA CA002145775A patent/CA2145775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-24 AT AT93919147T patent/ATE159937T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-08-24 RU RU95112577A patent/RU2119913C1/ru active
- 1993-08-24 US US08/406,900 patent/US5607930A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-24 DE DE69315085T patent/DE69315085T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-24 KR KR1019950701200A patent/KR100270977B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-24 AU AU49518/93A patent/AU680626B2/en not_active Ceased
- 1993-08-24 JP JP50861694A patent/JP3268524B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-24 EP EP93919147A patent/EP0662957B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 WO PCT/EP1993/002264 patent/WO1994007856A1/en not_active Ceased
- 1993-08-24 ES ES93919147T patent/ES2111175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-27 CN CN93118154A patent/CN1043141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-27 ZA ZA937147A patent/ZA937147B/xx unknown
- 1993-09-27 TW TW082107968A patent/TW238305B/zh active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7476680B2 (en) | 2000-10-17 | 2009-01-13 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Substituted heterocyclic compounds for treating multidrug resistance |
| JP2011500596A (ja) * | 2007-10-11 | 2011-01-06 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 新規ｓＥＨ阻害剤およびそれらの使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100270977B1 (ko) | 2000-11-01 |
| RU2119913C1 (ru) | 1998-10-10 |
| ES2111175T3 (es) | 1998-03-01 |
| ITMI922263A0 (it) | 1992-09-30 |
| JP3268524B2 (ja) | 2002-03-25 |
| US5607930A (en) | 1997-03-04 |
| CN1088580A (zh) | 1994-06-29 |
| AU680626B2 (en) | 1997-08-07 |
| DE69315085D1 (de) | 1997-12-11 |
| CN1043141C (zh) | 1999-04-28 |
| ITMI922263A1 (it) | 1994-03-30 |
| CA2145775C (en) | 2002-10-08 |
| AU4951893A (en) | 1994-04-26 |
| DE69315085T2 (de) | 1998-03-26 |
| WO1994007856A1 (en) | 1994-04-14 |
| EP0662957A1 (en) | 1995-07-19 |
| TW238305B (ja) | 1995-01-11 |
| IT1255704B (it) | 1995-11-10 |
| ZA937147B (en) | 1994-05-18 |
| CA2145775A1 (en) | 1994-04-14 |
| RU95112577A (ru) | 1997-01-10 |
| ATE159937T1 (de) | 1997-11-15 |
| EP0662957B1 (en) | 1997-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3218037B2 (ja) | 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類 | |
| DE69427557T2 (de) | Peptide-Analoge mit irreversibler Interleukin-1 Beta-Protease Inhibitoren | |
| JP2026053472A (ja) | 抗ウイルス剤としての官能化ペプチド | |
| JP3022951B2 (ja) | アロイル−ピペリジン誘導体 | |
| JPH08501573A (ja) | 気道のぜん息および炎症の治療に有用な１，４‐ジ置換されたピペラジン | |
| DE69222352T2 (de) | N-(Aminoalkyl)piperidin-Verbindungen und ihre Enantiomere als Neurokinine-Receptoren Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| HU211893A9 (en) | Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2012502882A (ja) | 複素環カルボキサミド化合物 | |
| KR19980703760A (ko) | 아릴 글리신아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 조성물 | |
| RS50542B (sr) | Derivati alkilpiperazin- i alkilhomopiperazin-karboksilata, postupci za njihovo dobijanje i njihova primena kao inhibitora enzima faah | |
| JPH07500604A (ja) | 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物 | |
| JP2009513697A (ja) | ヒストンデアセチラーゼの阻害活性を有するアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体およびその製造方法 | |
| HU206194B (en) | Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2010535185A (ja) | アルフゾシン塩酸塩の製造方法 | |
| WO1991011444A1 (en) | Piperazine compound, production thereof, and medicinal use thereof | |
| KR102184129B1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
| JPS642596B2 (ja) | ||
| IE53382B1 (en) | Cystine derivatives | |
| CN114751874A (zh) | 作为TRPV4-KCa2.3促耦联剂的1-苄基-4-乙基哌嗪衍生物及其应用 | |
| JPH10506095A (ja) | 平滑筋弛緩薬としての（３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル）クロメン、インデンおよびジヒドロナフタレノン誘導体 | |
| JPH04103583A (ja) | アミド化合物 | |
| JPWO1991011444A1 (ja) | ピペラジン化合物、その製法及びその医薬用途 | |
| RO110483B1 (ro) | Derivati ai (s)-amino-2-(dicloro-3,4-benzil)-2-propanol-1, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica | |
| DD298410A5 (de) | Renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |