JPH08504807A - 調節された開放医薬形の調製法及びそのようにして得られた医薬形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 調節された開放性の医薬形を調製するための改良された方法は、１又は複数の賦形剤及びお互い及び前記賦形剤と適合できる１又は複数の活性成分を含んで成る混合物を、機械的又は電気機械的作用に十分に確立した時間及び広範囲の周波数内で暴露し、錠剤、マトリックス又は単又は多層フィルムを得ることを特徴とする。使用される賦形剤に依存して、活性成分の遅延され又は急速ではあるが、しかし常に調節された開放性が達成され得る。

Description

【発明の詳細な説明】 調節された開放医薬形の調製法及びそのようにして得られた医薬形 技術分野 本発明は、活性成分の調節された開放性を有する医薬形の改良された調製法及 びこのようにして得られた医薬形に関する。より詳しくは、活性成分の遅延され た又は急速な開放性を有する医薬形の調製法に関し、ここで前記遅延された又は 急速な開放性は、薬物と混合されるべき適切な賦形剤を選択し、そしてそのよう にして得られた混合物を十分に確立した時間及び広範囲の周波数内での機械的又 は電気機械的作用にゆだねることによって達成される。本発明はまた、経口、局 部又は非経口路により投与され得、そして家畜において、又は生長ホルモン、殺 虫剤、香料、保存剤を開放するための場合、また農業産業分野、においても使用 される、そのようにして得られた形にも関する。 背景技術 活性成分を含む医薬形からのその活性成分の調節された開放性は、当業界にお いては良く知られている。一般的に、前記システムは、分散剤又は溶解剤、湿潤 剤等として作用する開放性を調節する１又は複数の賦形剤、及び／又は治療剤の 開放性を制限し、そしてその開放速度を制御できる賦形剤又はバリヤーとして作 用する１又は複数のポリマー材料を含む。前記賦形剤は、活性成分及び投与部位 と論理的に適合し、所望する開放調節性を提供するように活性成分及び生物学的 流体と相互作用できるべきである。それらはまた、容易に入手でき、そして高価 であるべきではない。常により複雑化さ れ、そして異なった必要条件に適応できる賦形剤についての研究は、現在終結さ れていないことは明白である。これは、使用される薬物の多様性及び時々の複雑 性、及びより一層複雑化され、且つ信頼できる医薬形を得るための願望のためで ある。 US特許第2,828,206号においては、個別のさらさらした粒子が記載されており 、個々は脂肪可溶性ビタミン材料の少なくとも１つの内部コアーを含んで成り、 前記コアーは、タンパク質、ガム、炭水化物及びヘクチンから成る群から選択さ れた脂肪不溶性物質のシェルにより被覆されており、これはまた、45℃〜95℃の 融点を有する脂肪及びワックスから成る群のメンバーにより被覆される。 GB特許第l,044,572号は、飽和脂肪酸又は分子当たり12〜22個の炭素原子を有 する飽和脂肪酸の混合物を含んで成る脂肪酸被膜によりランダムに被覆された多 数の医薬用ペレットを含んで成る胃腸管への薬物の長期開放性を提供する医薬組 成物を開示し、ここで前記被膜は別の連続被膜を通してチャネル又は孔を形成す るように作用する不活性ダスチング粉末により変性されている。 US特許第4,341,759号においては、医薬的活性材料及び医薬的に不活性な開放 調節成分を含む顆粒が記載されており、ここで前記顆粒は、少なくとも１つの活 性成分及び0.3〜２mmの顆粒を付与するために個々のコアー上に単層の形成を引 き起こすために十分な少なくとも１種の不活性開放調節物質を含んで成る、コア ー及び外層を有する。 US特許第4,572,833号は、調節された開放性の医薬経口組成物の調製方法に関 し、ここで個々のユニットは、被膜の結果として調節された開放性を受ける活性 物質のユニットを含んで成り前記ユニットは実質的に水不溶性ではあるが、しか し水分散性の調節された開放被膜を有し、前記方法は、前記活性物質を含んで成 るユニット上 に、溶媒、前記溶媒に溶解されたフィルム形成物質及び溶融されているが、しか し溶解されてはいない状態でフィルム被膜混合物に実質的にマイクロ分散されて いる疎水性物質を含んで成るフィルム被膜混合物を適用することを含んで成り、 ここで前記フィルム被膜混合物は前記疎水性物質の融点以上の温度で適用される 。 US特許第3,078,216号は、多くの医薬顆粒を含んで成る延長された開放性を有 する経口医薬調製物を記載し、ここで前記の実質的にすべての顆粒は12〜80メッ シュであり、個々は水不溶性である一部消化できる疎水性材料の層により被覆さ れており、前記被膜の厚さはその粒子サイズにより直接的に変動し、それによっ て、経口用途の場合、ひじょうに細かな顆粒がそれらの医薬を急速に開放し、そ してより大きなサイズの顆粒はそれらの医薬をますますゆっくりと開放する。 US特許第3,922,339号においては、医薬の持効性医薬調製物の調製方法が記載 されており、ここで前記方法は、（１）所望する不活性材料と共に医薬をブレン ドし、（２）前記ブレンドを十分な液体材料により、圧縮時に結合剤として作用 するように湿潤し、（３）スパゲティのような材料を形成するために前記湿潤さ れたブレンドを押出すことによって圧縮し、（４）前記押出された材料を乾燥し 、破壊し、そして所望する粒子サイズにスクリーニングし、（５）前記粒子を、 フィルム形成材料の溶液により噴霧し、（６）前記噴霧された粒子を粉末により ダスチングし、そしてその粒子上にシールを形成するために乾燥せしめ、そして （７）前記シールされた粒子を、その粒子上に腸溶解性被膜を形成するために賦 形剤の溶液により被覆することを含んで成る。 US特許第3,432,593号から、コロイド状錯体の珪酸マグネシウムアルミニウム 上に吸着された活性医薬を有する顆粒、カプセル又は 錠剤が知られている。前記個々の顆粒は、１又は複数の適切な遅延性被膜をさら に供給され得、その個々の被膜が予定された期間の持効性を提供する。 活性物質の調節された開放性を有する医薬形の調製に関する追加の詳細は、た とえばアメリカ特許第3,137,630号及び第3,492,397号、及びヨーロッパ特許第12 3,470号に報告されている。 上記から、調節された開放技法はこれまで広く使用され、そして研究されて来 たが、しかし新規の改良をもたらす試みは絶えまなく現在も行なわれている。一 般的に、活性成分を球状体化する適切なマトリックスを有するように利用できる 方法は次のものである：圧力による圧縮、顆粒化、押出し及びフィルム形成方法 。 しかしながら、個々の上記方法は多くの欠点を有する。そのような乾燥圧縮は 、適切な材料によってのみ可能であり、可能な治療用途に必ずしも適合しない特 定の賦形剤の使用を必要とし、そして高価な装置よりもかなり複雑である。湿潤 顆粒化は、薬物及び賦形剤を有害な水及び加熱作用に暴露し、時間がかかり、そ して高価であり、そして通常、薬物の生物分散性を阻害する結合剤の使用を必要 とする。 また、フィルム形成工程は、熱、水又は他の溶媒の有害作用に活性成分及び賦 形剤を暴露し；それは長時間を要し、そして高価である。次に、押出しは熱との プラスチックのコンシステンシーを仮定できる材料によってのみ可能であり、そ して従って、活性成分及び賦形剤を長期の及び実質的に有害な加熱にゆだねる。 調節された開放性の医薬形においては、その開放性の運動学は必ずしも最適で はないことを少なくとも注目すべきである。しばしば、前記開放性は、実際に遅 すぎ又は早すぎ、すなわち調節されていない。従って、前記投与形は、それらが 高い投与割合を必要とし、 そして重度の副作用の危険性の開始を伴って、体細胞（ematic）及び組織濃度に おける薬物の高い変動性及び過剰投与量から生じる毒性効果を引き起こすことに おいて、問題を有さないわけではない。他の場合においては、不適切な開放運動 学又は低い使用者の同意、すなわち薬物の非取得（前記取得は患者のために時々 、不快過ぎ、又は薬物の体細胞濃度の高いピークによる負の副作用を引き起こす ）から生じる不十分な治療効能が観察される。 超音波エネルギーを用いるすべてのそれらの問題を少なくとも一部解決するた めの試みが行なわれて来た。従って、ヨーロッパ特許第0467743号においては、 粉末混合物を圧縮するための方法が記載されており、ここで非熱可塑性生成物が 熱可塑性生成物とブレンドされ、そしてこのようにして得られた混合物が圧力下 で超音波エネルギーにゆだねられる。従って、香料をしみ込ませ得、そして皮膚 上に適用できる吸着性錠剤又は薬物をしみ込ませ得る吸着性ストリップが形成さ れる。 アメリカ特許第4,657,543号においては、要求に応じて生物学的活性物質を開 放するための方法が記載されており、ここで前記方法は、生物学的活性物質と生 物適合性ポリマー組成物とを混合物として組合し、前記混合物を形状化された固 体ポリマーマトリックスに形成し、前記固体ポリマーマトリックスを、その移植 される固体マトリックスが液体環境下で存在するような予備選択された部位でイ ンビボ移植し、そして前記移植された固体ポリマーマトリックスを超音波エネル ギーに予定された時間、暴露し、前記固体ポリマーマトリックスを取り囲む液体 又は固体の続く拡張による急速な圧縮により前記固体ポリマーマトリックスのキ ャビテーションをもたらし、それによって前記生物学的活性物質の前記マトリッ クスからの開放速度を特定の時間、調節する（ここで前記開放速度は前記時間の 間に変更される）段階を含んで成る。 アメリカ特許第4,779,806号から、要求に応じて組成物を開放するための方法 が知られており、この方法は、前記組成物をポリマーマトリックス内に導入し、 前記組成物及びポリマーマトリックスを液体媒体により取り囲み、そして前記ポ リマーマトリックスを超音波エネルギーに、特定の時間にわたって調節された態 様で前記マトリックスから前記組成物を開放するために前記ポリマーマトリック スのキャビテーションをもたらす予定された時間及び周波数に暴露することを含 んで成る。 上記すべての文献においては、薬物の調節された開放性とは、ほとんど常に遅 延された開放性を意味し、すなわち薬物の身体中へのゆっくりした開放性を可能 にする開放性を意味します。最後に言及された両アメリカ特許においては、ポリ マーマトリックスのキャビテーションのために超音波エネルギーが使用されたが 、しかしまた、この場合、遅延された開放性が達成され、そしてマトリックスを インビボ移植し、そして所望する開放性を有するために前記マトリックスを分解 することが必要である。キャビテーションは少々の欠点を示し、その主な欠点は 効率の損失及び健康のための危険性であることもまた知られている。 発明の開示 上記欠点を克服すること及び活性成分の調節された開放性を有する医薬形を得 るための改良された方法を提供することが本発明の目的である。特に、活性成分 が遅延された又は急速ではあるが、しかし賦形剤の選択に基づいて調節された態 様で開放され、そして溶媒又は長期の加熱を伴わないで単純な手段で調製され、 そして通常の及び調節された開放性の組成物に現在利用されるほとんどの薬物と 共に使用される医薬形を提供することが本発明の目的である。 この目的は、驚くべきことには、活性成分及び上記投与路のために適切な形を 得るような手段で選択された１又は複数の賦形剤を含んで成る混合物に適用され る１KHz〜２MHzの範囲の周波数を有する機械及び電気機械作用の手段により達成 され得る。 従って本発明は活性成分の調節された開放性を有する経口、局部又は非経口投 与のための医薬形を調製するための改良された方法を提供し、前記医薬形は選択 された賦形剤及びお互い適合性の及び前記賦形剤と適合性の１又は複数の活性成 分から成る混合物を含んで成り、ここで１又は複数の賦形剤がお互い及び前記賦 形剤と適合性の１又は複数の活性成分と混合され、そしてこのようにして得られ た混合物が十分に確立された時間及び１KHz〜２MHzの周波数の機械的又は電気機 械的作用に暴露され、胃、腸において、又は皮膚又は体液との接触で活性成分を 、ゆっくり又は急速ではあるが、しかし調節された態様で開放することができる マトリックス、錠剤、又は単又は複層フィルムが得られることを特徴とする。 所望には、マトリックス、錠剤又は単又は複層フィルムは、大きくても2.5mm の直径を有するペレット又は顆粒を得るために、通常の方法に従って破砕され、 次に通常のカプセルに導入され、そしてそれ自体では、それらはその中に含まれ る活性成分を遅延され又はすばやいが、しかし常に調節された態様で開放できる ペレット又は顆粒である。 本発明のさらなる目的はまた、そのようにして得られた医薬形及びヒト又は家 畜分野における経口、局部又は非経口投与のためへのそれらの使用、又は農業産 業分野における殺虫剤、植物ホルモン、香料及び同様のものの調節された開放の ためへのそれらの使用である。 本発明の実施のために使用される機械的又は電気機械的作用の周波数は、通常 １KHz〜２MHzの範囲である。 前記機械的及び電気機械的作用は通常、短期間、たとえば１／10〜20秒間適用 される。その長さ及び周波数に基づいて、２〜l5mmの直径を有し、又は４mm〜30 cmのサイズを有する単又は複層フィルムを有する錠剤又はマトリックスが得られ 、そしてあらゆる形においては、その厚さは0.1〜l0mmの範囲である。その厚さ は活性薬物、所望される開放時間及び使用される賦形剤に依存するであろう。上 記のように、錠剤、マトリックス又は単又は複層フィルムは結局、大きくても2. 5mmの直径を有する顆粒を得るために追加のサイズ減少（破砕）にゆだねられ、 次に硬質ゼラチンカプセル又はブリスターに導入され、そして活性成分をゆっく り又は急速に開放することができ、そしてそれらは同じ薬物を含む通常の粉末よ りも可溶性であり、そして投与量の限界を示さない。顆粒又は粉末形での医薬組 成物は、異なったタイプの医薬形（錠剤、カプセル、懸濁液、等）を調製するた めに意図するすべての個人にその製造業者から供給され得る高い利点を有する。 硬質ゼラチンカプセルへの導入の他に、粉末及び顆粒は当業者に良く知られて いる種々の組成物を得るために加工され、そしてそれらは最終費用に影響を与え ない。 本発明の医薬形により達成される改良点は注目すべきことである。実際、薬物 の所望する開放性を得るためには、通常の方法論、たとえば湿式又は乾式顆粒化 、フィルム形成及び同様のものに向ける必要はない。本発明の方法に関し、活性 成分を選択し、そして次に、その全体を機械的又は電気機械的作用に暴露するこ とのみが実際に十分である。前記用語に関して、いづれかの圧縮効果とは、活性 成分及び賦形剤格子の嵩密度の低下、一時的な加熱、変化又は透過 を提供できる処理平面（必ずしも均等である必要はない）に対して主に垂直であ ることを意味する。機械的又は電気機械的作用下で、その周波数でエネルギーを 供給できる工程、たとえば超音波エネルギー及び上記の周波数限界以外でもまた 作用するすべてのそれらの圧縮工程が包含される。前で記載されたように、この ようにして得られた生成物は結局、粉末又は顆粒形に破砕され、そしてその形で 使用され得る。 使用される賦形剤に基づいて、薬物の遅延された又は急速ではあるが、しかし 調節された開放性が達成され得ることを見出されたことは驚くべきことである。 従って、たとえば良く知られたポリマーを用いることによって、遅延された開放 性が得られ、ところが他の賦形剤を選択することによって、一層より急速な開放 性が達成されるであろう。急速な開放性を有する前記賦形剤の例は、固体の糖及 びシクロデキストリンである。好ましい糖は、たとえばラクトース、フルクトー ス、マルトース、アラビノース及びサッカロースであり、そしてシクロデキスト リンはα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキスト リン又はそれらの誘導体、又はそれらの混合物から成る群から選択される。 機械的又は電気機械的作用を用いてマトリックスに均等に分布され得る生物学 的活性物質の例は次のものである：ビタミン、酵素、抗生物質（たとえばテトラ サイクロン、ペニシリン、セファロスポリン）、利尿薬、鎮静剤、鎮痛剤、気管 支拡張薬、カロテノイド、β−ブロッカー、抗炎症薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、 脂質、抗高血圧薬、血管拡張薬、血管収縮薬、ホルモン、ステロイド、抗ヒスタ ミン、鎮咳薬、アルカロイド、アミノ酸、解熱薬、抗菌剤、アンフェタミン、催 眠薬、精神安定薬、交感神経作用薬、バルビソレート、抗−パーキンソン氏病薬 、抗マラリア薬、抗痙攣薬、いくつかの 局部用眠薬及び同様のもの。また、インターフェロン、抗原、抗体、多糖類、成 長因子、抗癌剤、植物ホルモン、殺虫剤、フェロモン、香料、保存剤、等も包含 する。 適切な薬物の典型的な例は次のものを包含する：デキサメタゾン、プレドニソ ロン、イソプロラレノール、プロプラノロール、コデイン、アトロピン、ヒヨス チアミン、モルフィン、ストレプトマイシン、コルチゾン、イソソルビド−５− モノニトレート、アモバルビタール、スコポラミン、テオフリン、エフェドリン 、ウラピジル、ケトプロフェン、パラセタモール、インドメタシン、ジルチアゼ ム、ジアセルヘイン、フェニルプロパノールアミン及びビリアリル酸（biliary acid）。 単独で又はいづれかの混合物において利用され得る、マトリックスを調製する ために有用なポリマー又はコポリマーは、調節された開放性の医薬組成物にすで に使用されている次のすべてのものを包含する：たとえばセルロース及びその誘 導体、ポリアミド、アクリルポリマー、ポリエステル、ポリビニルピロリドン、 スターチ、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、ミ リスチルアルコール及びステアリルアルコールポリマー、ポリビニルアセテート 、ポリブタジエン、ポリビニルホルマール、ポリビニルブチラール、ビニルクロ リド−ビニルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、 ビニルクロリド−プロピレン−ビニルアセテートコポリマー及びそのいづれかの 混合物。本発明は、使用されるポリマー又は活性成分に限定されない。 本発明の新規配合物の効能を評価するために、６mmの直径及び４mmの厚さを有 する錠剤（個々は適切な水溶性物質及び水不溶性薬物を含む）が調製された。ま ず、試験は、活性成分のいづれかの分解が生じたかどうかを確かめるために行な われた：機械的又は電気機 械的作用に賦形剤／薬物の混合物を暴露することによって得られた錠剤が水性媒 体においてインビトロ開放速度について試験された。すべての評価されたケース において、活性成分は絶対的に変化しなかったことを示した。顕微鏡評価は、マ トリックスにおける薬物の均等な分布の確認を可能にした。さらに、結晶学的及 び温度自己計的な試験は、化学−物理的相互作用、及び医薬分野において通常使 用される他の圧縮工程により達成できない入り組んだ（compenetration）を明白 にした。類似する効果がまた、この方法を用いて得られた他の圧縮物の大部分に 認められた。 本発明の新規配合物の効能をさらに評価するためには、11mmの直径及び４mmの 厚さを有する錠剤が調製され、個々の錠剤は適切な水溶性賦形剤及び種々の水溶 解度を有する活性成分を含む。次に、錠剤は、0.9〜1.2mmの直径を有するペレッ トを得るために破砕された、まず、活性成分のいづれかの変更が生じたかどうか について確認され；最終的に、電気−ビーディング作用により得られた粉末が水 性媒体におけるインビボ開放速度について試験された。活性成分は、すべての試 験されたサンプルにおいて十分に変更されなかったことを示し、そしてこれは99 .5％の程度であった。次に、電子顕微鏡評価は、マトリックスにおける薬物の“ 隙間”分布の確認を可能にした（第５図）。標準の錠剤における薬物の分布との 比較は明確に、明らかである（第６図）。 開放速度は、活性成分／賦形剤の混合物に組成物の親水性／親油性を変性でき る少量の物質を添加することによって意図的に変えられ得ることがさらに確証さ れた。前記物質は、ポリエチレングリコール、脂肪酸及びそれらの塩、タルク、 パラフィン、ワックス、水素化された脂肪、ゼラチン、アラビアゴム、寒天、ア ルブミン、グルテン及びトリグリセリドから成る群から選択され得る。理論的で はないが、機械的又は電気機械的作用下での前記添加剤は溶融し、そして固体を 浸軟し、マトリックスを取り囲み、従って、水浸透速度及び従って、溶解速度及 び薬物の生物学的利用性を強く変性する。 理論的には、開放運動学は、マトリックスを得るために使用されるポリマー材 料及び／又は賦形剤の量及び／又は性質を変えることによって意図的に制御され 得る。機械的又は電気機械的作用に暴露される組成物の相対的割合は、投与され る活性成分又は所望する効果に依存して広範囲にわたって変性され得る。一般的 に、活性成分は、マトリックスにおける活性成分の初期濃度及びそれがゆだねら れる機械的又は電気機械的作用のレベルに依存する予定された所望の速度に従っ て、調節された期間にわたって開放されるであろう量で存在できる。本発明の目 的のために適切な割合は、活性成分約30〜75重量％及び賦形剤約70〜25重量％で あり、そしてそれは最終システム100重量％に基づく。 当業者が合成マトリックスのために他の薬物又は異なった物質を利用するよう に本発明を変更できることもまた明白である。 使用される方法の効能を示すために、新規医薬形と通常の圧縮により得られる 医薬形との比較が行なわれた。その結果は、次の例及び添付図面に論ぜられるで あろう。前記図面において、第１〜４図は例において説明される。 第５図は、賦形剤及び活性成分を含む錠剤の断面の顕微鏡写真であり：Korsch 装置、圧縮力5000kg／cm²；そして 第６図は、第５図におけるのと同じ組成物ではあるが、しかし本発明の圧縮に ゆだねられている組成物の顕微鏡写真である。 本発明の目的は次の例に例示される。次の例は例示的目的であって、制限する ものではない。特にことわらない限り、すべての“％ ”は重量による。 例１ この例は、固体経口配合物に含まれる活性成分の溶解速度の上昇を示す。 噴霧乾燥されたさらさらのラクトース（直接的に圧縮され得る）68％、インド メタシン（粒子の直径：60％＜85μｍ；98％＜105μｍ）30％、タルク１％及び ステアリン酸マグネシウム１％を含んで成る混合物を、Turbula T2C^Rミキサーで 均質にした。 次に、前記混合物を２つの部分に分割し、その１つの部分は他のKorsch EKO^R 装置により35,000Ｎ／cm²の圧縮力で圧縮され、11mmの直径及び350mgの重量を有 する錠剤（錠剤Ａ）が得られた。他の部分は、本発明に従って圧縮された（錠剤 Ｂ、30KHzの周波数、400Ｊのエネルギー）。Monsanto装置により測定された強さ は、錠剤Ａに関して５kg及び錠剤Ｂに関して7.5kgであった。 両錠剤Ａ及びＢを、開回路で作動し、そして溶解媒体としてpH7.4の緩衝液を 用いての層流カラムディソルバーにおいてインビトロ溶解試験にゆだねた（流速 ＝37℃で12.5ml／分）。 第１図における曲線ａ及びｂは、それぞれ錠剤Ａ及びＢについての溶液になる インドメタシンの量(mg)対時間を示す（前記グラフの個々の点は、５回の試験で 得られた平均値を示す）。前記グラフから明らかなように、本発明に従って圧縮 された配合物に関しては、100倍以上の溶解速度が得られた（100％より早い）。 例２ この例においては、延長された開放性の顆粒の調製が記載されている。68％の 直接的に圧縮できるEudragit RPL^R、無水トレオフィリン30％、タルク１％及び ステアリン酸マグネシウム１％を含んで成る混合物を、Turbula T2Cミキサーで の処理の後、２つの均等し た部分に分けた。最初の部分を、40,000Ｎ／cm²で作動する他のKorsch EKO装置 により圧縮し、直径11mm及び重量400mg±4.5％を有する錠剤（錠剤Ａ）を得た。 前記粉末の第２の部分を、400Ｊのエネルギーを用いて本発明に従って圧縮し 、重量400 mg±３％及び直径11mmの錠剤（錠剤Ｂ）を得た。 その強さは例２において言及される通りであった（５kg±２％）。 両錠剤Ａ及びＢを、乾燥Erweka TG II Sグラニュレーターにより顆粒に別々に 転換し、そして両顆粒を振動スクリーンにより分類し、100及び150μｍの直径を 有する画分を得、それらをそれぞれ顆粒Ａ及びＢと命名した。 第２図、溶解媒体としてpH7.4の緩衝液を用いて、開回路及び37℃で作動する 層流カラムディソルバーにおいて測定される場合、それぞれ顆粒Ａ（ａ曲線）及 び顆粒Ｂ（ｂ曲線）についての溶解曲線（開放されたトレオフィリンの％累積率 ）を示す（流速＝12.5ml／分）。 明らかなように、溶解速度は、顆粒Ｂに関しては明らかに低く、そしてその溶 解速度における類似する差異は、他の装置での顆粒Ａ及びＢの圧縮により得られ る錠剤についても確認され得る。 例３ この例においては、延長された開放性の一体圧縮物の調製が記載されている。 まず、等量のEudragit RS及びEudragit RLP（それらの両材料は直接的な圧縮で 使用され得る）を含んで成る混合物を調製し、そしてそれを、Turbula T2Cミキ サーでの10分間の処理により均質にした。この複合粉末をこの後、粉末Ａとして 言及した。 次に、次の混合物を調製した： −30％の無水トレオフィリン、68％の粉末Ａ、１％のタルク及び１％のステア リン酸マグネシウム（混合物Ｂ）； −50％の無水トレオフィリン、48％の粉末Ａ、１％のタルク及び１％のステア リン酸マグネシウム（混合物Ｃ）； −75％の無水トレオフィリン、23％の粉末Ａ、１％のタルク及び１％のステア リン酸マグネシウム（混合物Ｄ）。このようにして得られた個々の混合物を、Tu rbula T2Cミキサーで処理し、そして次に、それを、400Ｊのエネルギー（30KHz の周波数）にゆだねることによって圧縮し、11mmの直径及び400 mgの重量を有す る個々の錠剤を得た。錠剤Ｂ_m，Ｃm及びＤmが得られた。 次に、混合物Ｂの一部を、3500Ｎ／cm²で作動する他のKorsch EKO装置で圧縮 し、直径11mm及び重量400 mgの錠剤（錠剤Ｂ_k）を得た。 第３及び４図は、pH１（第５図）及びpH7.4（第６図）及び開回路で作動する 層流カラムディソルバー（12.5ml／分及び37℃）での錠剤Ｂ_m，Ｃm，Ｄ_m及びＢ_k についての溶解速度対時間を示す。 本発明の方法により得られた錠剤は、両錠剤Ｃ_m及びＢ_kのインビトロ開放性に 等しい明白に低い開放速度を示し、それにもかかわらず、それらは高い水溶性の トレオフィリン含有率において約100％異なる。本発明の方法は、直接的な圧縮 のために不適切である、高い無水トレオフィリン含有率の混合物を容易に圧縮で きる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１２月１日 【補正内容】 【図１】 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年２月１３日 【補正内容】 請求の範囲 １．調節された開放性の医薬形の調製方法であって、１又は複数の賦形剤70〜 25重量％及び活性成分30〜75重量％を含む混合物が機械的に又は電気機械的に発 生される超音波エネルギーにより圧力を伴って圧縮され、前記超音波エネルギー が１KHz〜２MHzの周波数を有し、そして１／10〜20秒の時間開放され、錠剤、マ トリックス、単純な又は多層フィルムが得られ、前記錠剤、又はマトリックスが ２〜15mmの直径を有し、そして前記フィルムが４mm〜30cmの大きさのものであり 、その厚さが一般的に0.1〜10mmのものであることを特徴とする方法。 ２．前記錠剤、マトリックス又はフィルムがペレット化に提供され、活性成分 の調節された開放能力を変えないで維持しながら、大きくても2.5mmの直径を有 するペレットが得られる請求の範囲第１項記載の方法。 ３．前記機械的又は電気機械的に発生される超音波エネルギーの周波数が30KH zである請求の範囲第１項記載の方法。 ４．活性成分の遅延された開放性を有するための前記賦形剤は、セルロース及 びその誘導体、ポリアミド、アクリルポリマー、ポリエステル、ポリビニルピロ リドン、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、ビニ ルクロリド−ビニルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリ マー、ビニルクロリド−プロピレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニル ホレマール、ポリビニルアセテート、ポリブタジエン、ポリビニルブチラール又 はそれらの混合物から成る群から選択されたポリマー又はコポリマーである請求 の範囲第１項記載の方法。 ５．活性成分の急速な開放性を有するためには、糖、シクロデキ ストリン又はそれらの誘導体、又はそれらの混合物から成る群から選択された賦 形剤が使用される請求の範囲第１項記載の方法。 ６．前記糖が、ラクトース、マルトース、サッカロース、フルクトース、アラ ビノース又はそれらの混合物から成る群から選択される請求の範囲第５項記載の 方法。 ７．前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキス トリン、γ−シクロデキストリン、それらの誘導体又はそれらの混合物から成る 群から選択される請求の範囲第５項記載の方法。 ８．意図的に開放速度を調節するために、組成物の親水性／親油性に影響を及 ぼすことができ、そしてポリエチレングリコール、脂肪酸及びそれらの塩、タル ク、ゼラチン、アラビアゴム、水素化された脂肪、寒天、アルブミン、グルテン 及びトリグリセリドから成る群から選択された物質が前記賦形剤／活性成分の混 合物に添加される請求の範囲第１〜７のいづれか１項記載の方法。 ９．機械的又は電気機械的に発生されるエネルギーにより圧縮される前記混合 物がお互い適合性の１又は複数の活性成分を含んで成る請求の範囲第１項記載の 方法。 10．経口、局部的又は非経口投与のために活性成分の調節された開放性を有す る、錠剤、マトリックス又は単又は多層フィルムの医薬形であって、圧力の助け を供なって及び１KHz〜２MHzの間の周波数の機械的に又は電気機械的に発生され る超音波により１／10〜20秒間、活性成分30〜75重量％及び１又は複数の賦形剤 70〜25重量％を含んで成る混合物を圧縮することによって得られることを特徴と する医薬形。 11．活性成分及びお互い適合性の１又は複数の賦形剤を含んで成る混合物を、 機械的に又は電気機械的に発生される、30KHzの周波 数の超音波エネルギー及び圧力により圧縮することによって得られる請求の範囲 第10項記載の医薬形。 12．錠剤又はマトリックスの場合、２〜15mmの直径を有し、そしてフィルムの 場合、４mm〜30cmの大きさを有し、そして一般的には0.1〜10mmの厚さを有する 請求の範囲第10項記載の医薬形。 13．活性成分の調節された開放性を有する医薬形であって、それ自体使用され 得又は硬質ゼラチンカプセルに挿入され得る、大きくても2.5mmの粒子サイズを 有するペレットであり、そしてお互い適合性の１又は複数の賦形剤70〜25重量％ 及びお互い及び活性成分30〜75重量％を含んで成る混合物を、１KHz〜２MHz、好 ましくは30KHzの周波数を有する機械的に又は電気機械的に発生されるエネルギ ーに１／10〜20秒間、圧力を伴って圧縮することによって調製された錠剤、マト リックス又はフィルムを破砕することにより得られることを特徴とする医薬形。 14．家畜分野に使用するための請求の範囲第10〜13項のいづれか１項記載の医 薬形。 15．農業産業分野に使用するための請求の範囲第10〜13項のいづれか１項記載 の医薬形。 16．遅延された開放性のために、１又は複数のポリマー又はコポリマー、及び お互い及び前記物質と適合する１又は複数の薬物を含み、そして急速な開放性の ためには、１又は複数の賦形剤、及びお互い及び前記賦形剤と適合する１又は複 数の薬物を含む請求の範囲第10〜13項のいづれか１項記載の医薬形。 17．急速な開放性のためには、前記賦形剤がラクトース、フルクトース、マル トース、アラビノース、サッカロース、α−シクロデキストリン、β−シクロデ キストリン又はγ−シクロデキストリン、それらの誘導体又はそのいづれかの混 合物から成る群から選択さ れる請求の範囲第16項記載の医薬形。 18．遅延された開放性のためには、前記賦形剤は、セルロース及びその誘導体 、ポリアミド、アクリルポリマー、ポリエステル、ポリビニルピロリドン、ポリ エチレングリコール、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、ビニルクロリド− ビニルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ビニル クロリド−プロピレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルホレマール、 ポリビニルアセテート、ポリブタジエン、ポリビニルブチラール又はそれらの混 合物から成る群から選択される請求の範囲第16項記載の医薬形。 19．意図的に開放速度を調節するために、組成物の親水性／親油性を変性する ことができ、そしてポリエチレングリコール、脂肪酸及びそれらの塩、タルク、 ゼラチン、アラビアゴム、水素化された脂肪、寒天、アルブミン、グルテン及び トリグリセリドから成る群から選択された物質が前記賦形剤／活性成分の混合物 に添加される請求の範囲第10〜18のいづれか１項記載の医薬形。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ＢＯ９３Ａ０００４６０ (32)優先日 1993年11月12日 (33)優先権主張国 イタリア（ＩＴ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，Ｆ Ｉ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．調節された開放性の医薬形の調製方法であって、１は複数の賦形剤及びお 互い及び前記賦形剤と適合性の１又は複数の活性成分を含む混合物が機械的又は 電気機械的作用に十分に確立した時間及び広範囲の周波数内でゆだねられ、錠剤 、マトリックス、単純な又は多層フィルムが得られ、そして次に、前記錠剤、マ トリックス又はフィルムがペレット化に提供され、活性成分の調節された開放性 の能力を変えないで維持しながら、大きくても2.5mmの直径を有するペレットが 得られることを特徴とする方法。 ２．前記機械的又は電気機械的作用の周波数が１KHz〜２MHzの範囲である請求 の範囲第１項記載の方法。 ３．前記機械的又は電気機械的作用が１／10〜20秒の範囲の時間適用される請 求の範囲第１項記載の方法。 ４．活性成分の遅延された開放性を有するための前記賦形剤は、セルロース及 びその誘導体、ポリアミド、アクリルポリマー、ポリエステル、ポリビニルピロ リドン、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、ビニ ルクロリド−ビニルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリ マー、ビニルクロリド−プロピレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニル ホレマール、ポリビニルアセテート、ポリブタジエン、ポリビニルブチラール又 はそれらの混合物から成る群から選択されたポリマー又はコポリマーである請求 の範囲第１項記載の方法。 ５．活性成分の急速な開放性を有するためには、糖、シクロデキストリン又は それらの誘導体、又はそれらの混合物から成る群から選択された賦形剤が使用さ れる請求の範囲第１項記載の方法。 ６．前記糖が、ラクトース、マルトース、サッカロース、フルク トース、アラビノース又はそれらの混合物から成る群から選択される請求の範囲 第５項記載の方法。 ７．前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキス トリン、γ−シクロデキストリン、それらの誘導体又はそれらの混合物から成る 群から選択される請求の範囲第５項記載の方法。 ８．意図的に開放速度を調節するために、組成物の親水性／親油性に影響を及 ぼすことができ、そしてポリエチレングリコール、脂肪酸及びそれらの塩、タル ク、ゼラチン、アラビアゴム、水素化された脂肪、寒天、アルブミン、グルテン 及びトリグリセリドから成る群から選択された物質が前記賦形剤／活性成分の混 合物に添加される請求の範囲第１〜７のいづれか１項記載の方法。 ９．経口、局部的又は非経口投与のために活性成分の調節された開放性を有す る、錠剤、マトリックス又は単又は多層フィルムの医薬形であって、１又は複数 の賦形剤及びお互い及び前記賦形剤と適合性の１又は複数の薬物を含んで成る混 合物を、１KHz〜２MHzの周波数の機械的又は電気機械的作用にゆだねることによ って得られることを特徴とする医薬形。 10．錠剤又はマトリックスの場合、２〜15mmの直径を有し、そしてフィルムの 場合、４mm〜30cmの大きさを有し、そして一般的には0.1〜10mmの厚さを有する 請求の範囲第９項記載の医薬形。 11．活性成分の調節された開放性を有する医薬形であって、それ自体使用され 得又は硬質ゼラチンカプセルに挿入され得る、大きくても2.5mmの粒子サイズを 有する粉末又は顆粒であり、そして１又は複数の賦形剤及びお互い及び前記賦形 剤と適合性の１又は複数の薬物を含んで成る混合物を、１KHz〜２MHzの周波数の 機械的又は電気機械的作用にゆだねることによって調製された錠剤、マトリッ クス又はフィルムを破砕することによって得られることを特徴とする医薬形。 12．家畜分野に使用するための請求の範囲第９〜11項のいづれか１項記載の医 薬形。 13．農業産業分野に使用するための請求の範囲第９〜11項のいづれか１項記載 の医薬形。 14．遅延された開放性のために、１又は複数のポリマー又はコポリマー、及び お互い及び前記物質と適合する１又は複数の薬物を含み、そして急速な開放性の ためには、１又は複数の賦形剤、及びお互い及び前記賦形剤と適合する１又は複 数の薬物を含む請求の範囲第９〜11項のいづれか１項記載の医薬形。 15．急速な開放性のためには、前記賦形剤がラクトース、フルクトース、マル トース、アラビノース、サッカロース、α−シクロデキストリン、β−シクロデ キストリン又はγ−シクロデキストリン、それらの誘導体又はそのいづれかの混 合物から成る群から選択される請求の範囲第14項記載の医薬形。 16．遅延された開放性のためには、前記賦形剤は、セルロース及びその誘導体 、ポリアミド、アクリルポリマー、ポリエステル、ポリビニルピロリドン、ポリ エチレングリコール、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、ビニルクロリド− ビニルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ビニル クロリド−プロピレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルホレマール、 ポリビニルアセテート、ポリブタジエン、ポリビニルブチラール又はそれらの混 合物から成る群から選択される請求の範囲第14項記載の医薬形。 17．意図的に開放速度を調節するために、組成物の親水性／親油性を変性する ことができ、そしてポリエチレングリコール、脂肪酸 及びそれらの塩、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、水素化された脂肪、寒天、 アルブミン、グルテン及びトリグリセリドから成る群から選択された物質が前記 賦形剤／活性成分の混合物に添加される請求の範囲第９〜16項のいづれか１項記 載の医薬形。