JPH08512057A

JPH08512057A - Ｐｌａ▲下２▼インヒビターとしてのクマリン及びカルボスチリルの使用、新規クマリン及びカルボスチリル、それらの製造方法及び医薬剤

Info

Publication number: JPH08512057A
Application number: JP7503693A
Authority: JP
Inventors: フリーベ，バルター−グナー; シェファー，ボルフガンク; ショイアー，ベルナー; ティーベス，ウルリッヒ
Original assignee: ベーリンガーマンハイムゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1993-07-13
Filing date: 1994-07-09
Publication date: 1996-12-17
Also published as: HUT73764A; CN1130381A; US5716983A; RU2133745C1; FI960149A0; ATE161010T1; EP0708766B1; NZ268608A; WO1995002588A1; EP0708766A1; AU7188094A; FI960149L; AU686197B2; DE59404786D1; NO960148L; HU9503973D0; KR960703887A; CA2167071A1; NO960148D0; CZ6896A3

Abstract

(57)【要約】下記一般式Ｉ：〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｙ及びＺは請求の範囲で言及された通りである〕で表わされる化合物、それらの互変異性体及び非毒性酸又は塩基とのそれらの塩の、Ｘが原子価を示さない式Ｉの化合物の他にPLA₂に対して阻害作用を有する薬剤の製造のためへの使用及びその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 PLA₂インヒビターとしてのクマリン及びカルボスチリルの使用、新規クマリン及びカルボスチリル、それらの製造方法及び医薬剤本発明は、PLA₂インヒビターとしてのクマリン及びカルボスチリルの使用、新規クマリン及びカルボスチリル誘導体、それらの製造方法及びそれらの化合物を含む医薬剤に関する。本発明は、下記一般式Ｉ：〔式中、Ｒ₁は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｒ₂は水素又は残基OT₁を表わし、又はＲ₁及びＲ₂はそれらが結合される炭素原子と一緒に３員〜７員の炭素環式環を形成し、Ｒ₃は水素又は残基OT₂を表わし、Ｒ₄は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｔ₁及びＴ₂は同じであっても又は異なっていても良く、個々の場合において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルを表わし、又はＴ₁及びＴ₂はそれらが結合される原子と一緒に、所望によりオキソまたはチオキソにより置換され得る５員〜７員の複素環式環を形成し、又はＲ₃及びＲ₄はそれらが結合される炭素原子と一緒に、ピリジン環を形成し、Ｑは酸素原子又はNH基を表わし、Ｘは原子価結合、酸素又は硫黄原子又はNH基を表わし、Ｙは原子価結合、所望によりヒドロキシル基又はアミノ基により置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキレン残基、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はカルボキシルにより一度又は数度置換され得るフェニレン残基を表わし、Ｚは水素、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、シアノ又はNR₅R₆基を表わし、ここでＲ₅及びＲ₆は同じであっても又は異なっていても良く、それぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、又はＲ₅及びＲ₆はそれらが結合される窒素原子と一緒に、所望によりオキソ、ヒドロキシ又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシにより置換され得る３員〜７員の複素環式環を形成し、又は追加のヘテロ原子、たとえば酸素又は硫黄を含む〕で表わされるクマリン及びカルボスチリル誘導体、それらの互変異性体及び非毒性酸又は塩基とのそれらの塩に関する。式Ｉの化合物のいくつかは知られている。式Ｉの化合物は、血管疾患の処理のための剤としてChem．Abstr．60，4114bに記載されており、ここでＲ₁＝Ｒ₄＝Ｈ，Ｒ₂＝Ｒ₃＝OH，Ｑ＝Ｏ，Ｘ＝Ｙ＝原子価、及びＺ＝NR₅R₆である。Chem．Abstr ．84，159773Kにおいては、そのような物質がカラゲーニン水腫(Carrageenin ed ema)を阻害しないことが言及されている。Ｒ₁＝Ｒ₄＝Ｈ，Ｒ₂及びＲ₃＝OH又はアルキル＝OH，Ｑ＝Ｏ，Ｘ＝原子価，Ａ＝アルキレン及びＺ＝水素である化合物が、フェニルアラニンヒドロラーゼのインヒビターとしてChem．Abstr．68，76748Zに記載されており；Ｒ₁＝Ｒ₄＝Ｈ，Ｒ₂ 及びＲ₃は一緒に、メチレン−ジオキシ又はＲ₂＝Ｒ₃＝OCH₃，Ｑ＝Ｏ，Ｘ＝Ｙ＝原子価及びＺ＝カルボキシル又はアルコキシカルボニルである化合物が蛍光マーカーとしてChem．Abstr．100，31674Kに記載されている。４−メチル−６，７−ジヒドロキシクマリンの合成がChem．Ber．34，423(190 1)に記載されている。４−クロロメチル−６，７−ジヒドロキシクマリンは、Ch em．Abstr．60，4113(1964)及びBeilstein 18/3 V 233に記載されている。抗炎症作用又は特にPLA₂インヒビターは言及されていない。式Ｉの化合物は価値ある薬理学的性質を有し、そして特にそれらはホスホリパーゼの活性を阻害できる。従って、それらは急性及び慢性、アレルギー性、非アレルギー性及び外傷性及び炎症性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、急性膵炎、接触皮膚炎、炎症性及びアレルギー性気道疾患、敗血性ショック、アレルギー性ショック、血清病、自己免疫疾患、移植物−対− 宿主反応、宿主−対−移植物疾患、虚血性又は血栓性疾患、たとえば冠梗塞又は脳梗塞の処理のために適切である。前記基アルキル、アルコキシ及びアルカノールにおけるアルキル残基は直鎖又は枝分れ鎖であり得る。好ましい残基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及び３−ペンチル残基である。アルキレン残基は直鎖又は枝分れ鎖であり得る。好ましい残基はメチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，２−ピロピレン及び２，２−プロピレンである。ハロゲン原子は特に弗素、塩素及び臭素である。Ｒ₁及びＲ₂の炭素環式環への形成を可能にする残基は次のものが好ましい：− CH₂−CH₂−CH₂−，−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−又はCH＝CH−CH＝CH−．Ｒ₂及びＲ₃の複素環式環への形成を可能にする残基は次のものが好ましい：Ｒ₅及びＲ₆の窒素原子との複素環式環への形成を可能にする残基は次のものが好ましい： −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂，−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂，−CH₂−CH₂−Ｏ−CH₂−CH₂ −又は−CH₂−CH₂−Ｓ−CH₂−CH₂−。例に言及される置換基のあらゆる可能な組合せを有するすべての物質は、特に、例に言及される化合物の他に本発明の主題である。本発明はまた、Ｘが原子価結合を表わさない式Ｉの新規化合物及び非毒性酸又は塩基とそれらとの塩にも関する。本発明の式Ｉの化合物の製造方法は、下記一般式II：〔式中、Ｒ₁〜Ｒ₄並びにＱは上記の通りであり、そしてＲ₇は水素又はＣ₁〜Ｃ₆ アルカノイル残基を表わす〕で表わされる化合物が、下記一般式III：〔式中、Ｘ，Ｙ及びＺは上記の通りであり、そしてＲ₈はＣ₁〜Ｃ₆アルキル残基を表わす〕で表わされる化合物と既知の態様で反応せしめられ、そしてそれが環化され、続いて、１又はいくつかの残基Ｒ₁〜Ｒ₄，Ｘ，Ｙ又はＺが請求の範囲に定義されたような他の残基に任意に転換され、そしてそれが、非毒性酸又は塩基によりそれを中和することによって塩に任意に転換されることにより特徴づけられる。便利には、式IIの化合物と式IIIの化合物とが、酸性媒体、たとえば希硫酸又は非水性溶媒において、ルュイス酸、たとえば塩化亜鉛又は塩化アルミニウムの存在下で加熱しながら反応せしめられる。１又はいくつかの残基の続く任意の転換は、次のことを意味する： −Ｔ₁及び／又はＴ₂を表わすアルキル又はアルカノイル残基をエーテル分解又は加水分解、又はアルキル化又はエステル化によるその導入により分解し、 −求核性置換によりＸＹＺを表わすハロゲン原子をＯ−YZ，NH−YZ又はＳ−YZ 基、CN基又は基NR₅R₆の形成により置換し、 −カルボキシル基を形成するために、Ｚを表わすアルコキシカルボニル又はシアノ基を鹸化し、 −アルコキシカルボニル基を形成するために、Ｚを表わすカルボキシル基をエステル化し、 −ヒドロキシメチル基を形成するために、アルコキシカルボニル又はカルボキシル基を還元すること、式II及びIIIの化合物は文献から知られており、又は既知前駆体から通常の態様で合成され得る。アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、及び非毒性無機又は有機酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、臭酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、琥珀酸、又はジアミノカプロン酸との塩は、薬理学的に耐性の塩として特に考慮される。塩は、式Ｉの化合物を適切な灰汁又は酸により中和することによって通常の手段で得られる。医薬剤の製造に関しては、一般式Ｉの化合物が適切な医薬キャリヤー物質、芳香物、風味剤及び染料と共に既知の態様で混合され、又は水又は油、たとえばオリーブ油において適切な補助物質の添加により懸濁され、又は溶解される。一般式Ｉの物質は、液体又は固体形で非経口又は経口投与され得る。水は好ましくは、注射用溶液のために通常の安定化剤、可溶化剤及び／又は緩衝液を含む注射用媒体として使用され得る。そのような添加剤は、タルトレート又はボレート緩衝液、エタノール、ジメチル−スルホキシド、錯生成剤（たとえばエチレン −ジアミン四酢酸）、高分子量ポリマー（たとえば液体酸化ポリエチレン）であり、これらはソルビタン水和物の粘度又はポリエチレン誘導体を調節する。固体キャリヤーは、たとえばスターチ、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、ひじょうに分散された珪酸、高分子量ポリマー（たとえばポリエチレングリコール）である。経口投与のために適切である製剤は所望には、風味剤及び甘味剤を含むことができる。外部適用に関しては、本発明の物質Ｉはまた、粉末及び軟膏の形でも使用され得る。このためには、それらはたとえば、粉末又は従来の軟膏基材の形で生理学的に耐性の希釈剤と共に混合される。投与される用量は、受容者の年齢、健康及び体重、病気の程度、同時に実施され得る追加の処置の型、処置の頻度及び所望する効果の型に依存する。毎日の用量は通常、kg体重当たり0.1〜50mgの活性物質である。１日当たり１又は数個の投与での0.5〜40及び好ましくは1.0〜 20mgの活性物質が、所望する結果を得るために一般的に有効である。次の化合物が例に示される物質とは別に本発明の範囲内で好ましい： −６，７−ジヒドロキシクマリン−４−酢酸〔収率35％，融点210−212℃（水）〕、 −６，７−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）クマリン、 −３−（６，７−ジヒドロキシクマリン−４−イル）プロピオン酸、 −６，７−ジヒドロキシ−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）メチルクマリン、 −３−（２−オキソ−２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−４−イル−メチルメルカプト）プロピオン酸、 −３−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，７，８，９−テトラヒドロ−シクロペンタ〔ｆ〕〔１〕ベンゾピラン−１−イル−メチルメルカプト）プロピオン酸、 −３−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−７，８，９，10−テトラヒドロ−３Ｈ −ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン−１−イル−メチルメルカプト）プロピオン酸、 −３−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン− １−イル−メチルメルカプト）プロピオン酸、 −３−（５−アリル−６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−ナフト〔２，１− ｂ〕ピラン−１−イル−メチルメルカプト）プロピオン酸、 −３−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−５−プロピル−３Ｈ−ナフト〔２，１ −ｂ〕ピラン−１−イル−メチルメルカプト）プロピオン酸、 −３−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン−４−イル−メチルメルカプト）プロピオン酸。例１４−メチル−６，７−ジヒドロキシクマリン 75％硫酸45mlを、酢酸エチル5.8ml及び１，２，４−トリアセトキシベンゼン1 1.4ｇの混合物に滴下し、30分間80℃に加熱し、氷上に注ぎ、濾過し、沈澱物を洗浄し、中性にし、そして真空下で乾燥せしめる。標記化合物8.2ｇ（理論的には95％）を得る、融点270〜272℃。例２例１に記載される態様に類似する態様で次のものを得る：例３４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−６，７−ジヒドロキシクマリン例２ａの化合物5.7ｇを、メタノール300ml中、ジメチルアミン4.5ｇの溶液に添加し、室温で一晩撹拌し、濾過し、蒸発濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤、酢酸エチル：メタノール＝９：１）。標記化合物3.3ｇを単離する（理論的に56％）（融点212〜215℃）。例４例３に記載される手段に類似する手段で次のものを得る：例５６，７−ジヒドロキシクマリン−４−イル−メチルメルカプト酢酸例４ｅの化合物3.1ｇ及び50％酢酸300mlの混合物を還流下で24時間加熱する。それを真空下で濃縮し、希炭酸水素ナトリウム溶液に取り、酢酸エチルにより洗浄し、水性相を酸性化し、そして生成物を濾過する。標記化合物2.1ｇ（理論的に74％）が残る（融点＝254〜256℃）。例６例５に記載される手段に類似する手段で次のものを得る：例７４−ブロモメチル−６−ヒドロキシクマリン例２ｅの化合物2.7ｇ、ジクロロメタン100ml及び三臭化硼素5 .6mlの混合物を室温で４時間撹拌し、氷上に注ぎ、そして生成物を濾過する。標記化合物1.8ｇ（理論的に71％）を単離する（融点＝198〜200℃）。例８４−ブロモメチル−７−ヒドロキシクマリンを、例７の化合物に類似する例２ｄの化合物から70％の収率で得る（融点＝182〜184℃）。例９６，７−ジアセトキシ−４−（４−メトキシ−ピペリジノ）メチルクマリン塩酸塩例４ｃの化合物1.5ｇ及び無水酢酸15mlの混合物を還流下で２時間加熱する。それを蒸発濃縮し、エーテルと共に粉砕し、そして生成物を濾過する。標記化合物1.4ｇ（75％）が残る（融点＝206〜208℃）。例10 ６，７−ジメトキシ−４−（４−メトキシ−ピペリジノ）メチルクマリンジメチルスルフェート1.1mlを、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液中、例４ｃの化合物1.5ｇの溶液に添加し、そしてそれを室温で一晩撹拌する。それをジクロロメタンにより抽出し、乾燥し、そして抽出物を濃縮する。標記化合物0.44ｇ（理論的に30％）が残る（融点＝148〜150℃）。例11 ８−（４−メトキシ−ピペリジノ）メチル−２−チオキソ−１，３−ジオキソロ〔４，５−ｑ〕クマリンピリジン５mlを、例４ｃの化合物1.5ｇ及びクロロホルム40mlの混合物に添加し、そしてクロロホルム10mlに溶解されたチオホスゲン1.12mlを20℃で滴下する。それを室温で一晩撹拌し、その溶液を水により洗浄し、有機相を乾燥し、そしてシリカゲル上で精製した。標記化合物1.5ｇ（理論的には88％）を酢酸エチルにより溶離し、それはエーテルと共に粉砕した後、10 8〜110℃で溶融する。例12 216〜218℃（酢酸エチル）の融点を有する４−（２−カルボキシ−フェニルチオ）メチル−６，７−ジアセトキシクマリンを、例２ｃの化合物から68％の収率で例９に記載される手段に類似する手段で得る。例13 ４−（２−カルボキシ−フェニルチオ）メチル−６，７−ジメトキシクマリンを、例２ｃの化合物から45％の収率で例10に記載される手段に類似する手段で得る。例14 ４−（２−カルボキシ−フェニルチオ）メチル−６，７−エチレンジオキシクマリンを、例２ｃの化合物及び１，２−ジブロモエタンから例10に記載される手段に類似する手段で得る。薬理学的試験クマリンの効果本発明は、炎症性、免疫学的、アレルギー性、非アレルギー性又は外傷性の発生による急性及び慢性疾患の処理のための薬理学的剤に関する。ホスホリパーゼＡ₂(PLA₂)がそれらの疾患の進行におけるキー酵素であるので、その阻害はそれらの疾患のために効果的な療法である。クマリンは、その作用プロフィールが導入される消炎剤、たとえばシクロオキシゲナーゼインヒビターの作用プロフィールよりも卓越しているPLA₂のインヒビターである。その作用プロフィールを比較するために、インドメタシンを典型的なシクロオキシゲナーゼインヒビターとして選択した。レシチンのsn−２位置からの脂肪酸の分解として測定される酵素活性の低下が、PLA₂阻害のインジケーターとして測定された。 PLA₂活性の阻害ヒト組換えタイプIIPLA₂（＝滑液PLA₂）を、PLA₂の典型的な代表物として試験に使用した。表１は、例４ｃ、例５及び例４ｗの代表的な化合物による％でのこの酵素のインビトロ阻害を示す。その酵素は、投与量依存的に100％まで阻害された。対照的に、表１は、インドメタシンはまた、その酵素も阻害するが、しかし最高濃度で最大52％のみであることを示す。これは、シクロオキシゲナーゼインヒビターに比較して新規のsPLA₂インヒビターの卓越性を示している。４回の実験からの平均値（複数回の測定）、n.d.＝測定されなかった。結論インドメタシンによるヒト組換えタイプIIPLA₂の低い阻害は、このシクロオキシゲナーゼインヒビターがPLA₂に対して弱い阻害作用を単に有することを示す。対照的に、例４ｃ、例５及び例４ｗからの代表的なクマリンは、投与量依存的に100％までPLA₂を阻害し、そして導入された抗炎症剤よりも卓越している。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年８月１８日【補正内容】請求の範囲１．下記一般式Ｉ：〔式中、Ｒ₁は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｒ₂は水素又は残基OT₁を表わし、又はＲ₁及びＲ₂はそれらが結合される炭素原子と一緒に３員〜７員の炭素環式環を形成し、Ｒ₃は水素又は残基OT₂を表わし、Ｒ₄は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｔ₁及びＴ₂は同じであっても又は異なっていても良く、個々の場合において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルを表わし、又はＴ₁及びＴ₂はそれらが結合される原子と一緒に、所望によりオキソまたはチオキソにより置換され得る５員〜７員の複素環式環を形成し、又はＲ₃及びＲ₄はそれらが結合される炭素原子と一緒に、ピリジン環を形成し、Ｑは酸素原子又はNH基を表わし、Ｘは原子価結合、硫黄原子又はNH基を表わし、Ｙは原子価結合、所望によりヒドロキシル基又はアミノ基により置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキレン残基、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はカルボキシルにより一度又は数度置換され得るフェニレン残基を表わし、Ｚはハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、シアノ又はNR₅R₆基を表わし、ここでＲ₅及びＲ₆は同じであっても又は異なっていても良く、それぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、又はＲ₅及びＲ₆はそれらが結合される窒素原子と一緒に、所望によりオキソ、ヒドロキシ又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシにより置換され得る３員〜７員の複素環式環を形成し、又は追加のヘテロ原子、たとえば酸素又は硫黄を含む〕で表わされる化合物、それらの互変異性体及び非毒性酸又は塩基とのそれらの塩のPLA₂−阻害効果を有する医薬の製造のためへの使用。２．下記一般式Ｉ：〔式中、Ｒ₁は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｒ₂は残基OT₁を表わし、Ｒ₃は残基OT₂を表わし、Ｒ₄は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｔ₁及びＴ₂は同じであっても又は異なっていても良く、個々の場合において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルを表わし、又はＴ₁及びＴ₂はそれらが結合される原子と一緒に、所望によりオキソまたはチオキソにより置換され得る５員〜７員の複素環式環を形成し、Ｑは酸素原子又はNH基を表わし、Ｘは硫黄原子又はNH基を表わし、Ｙは原子価結合、所望によりヒドロキシル基又はアミノ基により置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキレン残基、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はカルボキシルにより一度又は数度置換され得るフェニレン残基を表わし、Ｚは水素、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、シアノ又はNR₅R₆基を表わし、Ｒ₅及びＲ₆はそれらが結合される窒素原子と一緒に、所望によりオキソ、ヒドロキシ又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシにより置換され得る３員〜７員の複素環式環を形成する〕で表わされる新規化合物、それらの互変異性体及び非毒性酸又は塩基とのそれらの塩。３．４−（４−メトキシ−ピペリジノ）メチル−６，７−ジヒドロキシクマリン，その互変異性体及び非毒性酸又は塩基とのその塩。４．請求の範囲第２項記載の式Ｉの化合物及び請求の範囲第３項記載の化合物、それらの互変異性体及び非毒性酸又は塩基とのそれらの塩の製造方法であって、下記一般式II：〔式中、Ｒ₁〜Ｒ₄及びＱは上記の通りであり、そしてＲ₇は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルカノイル残基を表わす〕で表わされる化合物を、下記一般式III：〔式中、Ｘ，Ｙ及びＺは上記の通りであり、そしてＲ₈はＣ₁〜Ｃ₆アルキル残基を表わす〕で表わされる化合物と良く知られた態様で反応せしめ、そしてそれを環化し、続いて、１又はいくつかの残基Ｒ₁〜Ｒ₄，Ｘ，Ｙ又はＺを請求の範囲に定義されたような他の残基に任意に転換し、そしてそれを、非毒性酸又は塩基によりそれを中和することによって塩に任意に転換することを特徴とする方法。５．他の従来のキャリヤー及び補助物質の他に、請求の範囲第２又は第３項記載の式Ｉの化合物を少なくとも１種含んで成る薬剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 311/18 9360−4ＣＣ０７Ｄ 311/18 405/06 ２１１ 9159−4Ｃ 405/06 ２１１ 493/04 １０６ 9165−4Ｃ 493/04 １０６Ｃ (72)発明者ショイアー，ベルナードイツ連邦共和国，デー―83646 バートトゥルツ，ガイザッハーシュトラーセ 70 (72)発明者ティーベス，ウルリッヒドイツ連邦共和国，デー―60599 フランクフルト，アンサンドベルク 102

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式Ｉ：〔式中、Ｒ₁は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｒ₂は水素又は残基OT₁を表わし、又はＲ₁及びＲ₂はそれらが結合される炭素原子と一緒に３員〜７員の炭素環式環を形成し、Ｒ₃は水素又は残基OT₂を表わし、Ｒ₄は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｔ₁及びＴ₂は同じであっても又は異なっていても良く、個々の場合において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルを表わし、又はＴ₁及びＴ₂はそれらが結合される原子と一緒に、所望によりオキソまたはチオキソにより置換され得る５員〜７員の複素環式環を形成し、又はＲ₃及びＲ₄はそれらが結合される炭素原子と一緒に、ピリジン環を形成し、Ｑは酸素原子又はNH基を表わし、Ｘは原子価結合、酸素又は硫黄原子又はNH基を表わし、Ｙは原子価結合、所望によりヒドロキシル基又はアミノ基により置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキレン残基、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はカルボキシルにより一度又は数度置換され得るフェニレン残基を表わし、Ｚは水素、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、シアノ又はNR₅R₆基を表わし、ここでＲ₅及びＲ₆は同じであっても又は異なっていても良く、それぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、又はＲ₅及びＲ₆はそれらが結合される窒素原子と一緒に、所望によりオキソ、ヒドロキシ又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシにより置換され得る３員〜７員の複素環式環を形成し、又は追加のヘテロ原子、たとえば酸素又は硫黄を含む〕で表わされる化合物、それらの互変異性体及び非毒性酸又は塩基とのそれらの塩のPLA₂−阻害効果を有する医薬の製造のためへの使用。２．下記一般式Ｉ：〔式中、Ｒ₁は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｒ₂は水素又は残基OT₁を表わし、又はＲ₁及びＲ₂はそれらが結合される炭素原子と一緒に３員〜７員の炭素環式環を形成し、Ｒ₃は水素又は残基OT₂を表わし、Ｒ₄は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｔ₁及びＴ₂は同じであっても又は異なっていても良く、個々の場合において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルを表わし、又はＴ₁及びＴ₂はそれらが結合される原子と一緒に、所望によりオキソまたはチオキソにより置換され得る５員〜７員の複素環式環を形成し、又はＲ₃及びＲ₄はそれらが結合される炭素原子と一緒に、ピリジン環を形成し、Ｑは酸素原子又はNH基を表わし、Ｘは原子価結合、酸素又は硫黄原子又はNH基を表わし、Ｙは原子価結合、所望によりヒドロキシル基又はアミノ基により置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキレン残基、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル又はカルボキシルにより一度又は数度置換され得るフェニレン残基を表わし、Ｚは水素、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、シアノ又はNR₅R₆基を表わし、ここでＲ₅及びＲ₆は同じであっても又は異なっていても良く、それぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、又はＲ₅及びＲ₆はそれらが結合される窒素原子と一緒に、所望によりオキソ、ヒドロキシ又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシにより置換され得る３員〜７員の複素環式環を形成し、又は追加のヘテロ原子、たとえば酸素又は硫黄を含む〕で表わされる新規化合物、それらの互変異性体及び非毒性酸又は塩基とのそれらの塩。３．下記一般式Ｉ：〔式中、Ｒ₁は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｒ₂は残基OT₁を表わし、Ｒ₃は残基OT₂を表わし、Ｒ₄は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｔ₁及びＴ₂は同じであっても又は異なっていても良く、個々の場合において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルを表わし、又はＴ₁及びＴ₂はそれらが結合される原子と一緒に、所望によりオキソまたはチオキソにより置換され得る５員〜７員の複素環式環を形成し、Ｑは窒素原子又はNH基を表わし、Ｘは酸素又は硫黄原子又はNH基を表わし、Ｙは原子価結合、所望によりヒドロキシル基又はアミノ基により置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキレン残基、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はカルボキシルにより一度又は数度置換され得るフェニレン残基を表わし、Ｚは水素、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、シアノ又はNR₅R₆基を表わし、ここでＲ₅及びＲ₆は同じであっても又は異なっていても良く、それぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、又はＲ₅及びＲ₆はそれらが結合される窒素原子と一緒に、所望によりオキソ、ヒドロキシ又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシにより置換され得る３員〜７員の複素環式環を形成し、又は追加のヘテロ原子、たとえば酸素又は硫黄を含む〕で表わされる化合物、それらの互変異性体及び非毒性酸又は塩基とのそれらの塩。４．下記一般式Ｉ：〔式中、Ｒ₁は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｒ₂は水素又は残基OT₁を表わし、又はＲ₁及びＲ₂はそれらが結合される炭素原子と一緒に３員〜７員の炭素環式環を形成し、Ｒ₃は水素又は残基OT₂を表わし、Ｒ₄は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、Ｔ₁及びＴ₂は同じであっても又は異なっていても良く、個々の場合において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルを表わし、又はＴ₁及びＴ₂はそれらが結合される原子と一緒に、所望によりオキソまたはチオキソにより置換され得る５員〜７員の複素環式環を形成し、又はＲ₃及びＲ₄はそれらが結合される炭素原子と一緒に、ピリジン環を形成し、Ｑは酸素原子又はNH基を表わし、Ｘは原子価結合、酸素又は硫黄原子又はNH基を表わし、Ｙは原子価結合、所望によりヒドロキシル基又はアミノ基により置換され得るＣ₁〜Ｃ₆アルキレン残基、所望によりヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はカルボキシルにより一度又は数度置換され得るフェニレン残基を表わし、Ｚは水素、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、シアノ又はNR₅R₆基を表わし、ここでＲ₅及びＲ₆は同じであっても又は異なっていても良く、それぞれ水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし、又はＲ₅及びＲ₆はそれらが結合される窒素原子と一緒に、所望によりオキソ、ヒドロキシ又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシにより置換され得る３員〜７員の複素環式環を形成し、又は追加のヘテロ原子、たとえば酸素又は硫黄を含む〕で表わされる化合物、それらの互変異性体及び非毒性酸又は塩基とのそれらの塩の製造方法であって、下記一般式II：〔式中、Ｒ₁〜Ｒ₄並びにＱは上記の通りであり、そしてＲ₇は水素又はＣ₁〜Ｃ₆ アルカノイル残基を表わす〕で表わされる化合物を、下記一般式III：〔式中、Ｘ，Ｙ及びＺは上記の通りであり、そしてＲ₈はＣ₁〜Ｃ₆アルキル残基を表わす〕で表わされる化合物と既知の態様で反応せしめ、そしてそれを環化し、続いて、１又はいくつかの残基Ｒ₁〜Ｒ₄，Ｘ，Ｙ又はＺを請求の範囲に定義されたような他の残基に任意に転換し、そしてそれを、非毒性酸又は塩基によりそれを中和することによって塩に任意に転換することを特徴とする方法。５．他の従来のキャリヤー及び補助物質の他に、請求の範囲第２又は第３項記載の式Ｉの化合物を少なくとも１種含んで成る薬剤。