JPH09176123A - アミノアルキル置換ベンゾ複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高コレステロール血症、高脂血症及び動脈硬
化症の治療及び予防に使用することができ、かつ真菌症
及び過増殖性疾患の治療に使用することのできる化合物
を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２９】 （式中、Ｒは、式（Ｒ′）： 【化３０】 で示される基などであり、Ｔは、Ｈなどであり、Ｑは、
シクロアルキルなどであり、Ａ¹ は、アルキルなどであ
り、Ａ² は、シクロアルキルなどであり、Ｌ¹ は、アル
キレンなどであり、そしてＭは、少なくとも１個のヘテ
ロ原子を含む２−又は３−員環などである）で示される
アミノアルキル置換ベンゾ−複素環化合物又はその酸付
加塩、及びそれを含有する医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なアミノアル
キル置換ベンゾ−複素環化合物、その製造方法、この化
合物を含有する医薬製剤、及び製剤の製造におけるこれ
らの化合物の用途に関する。

【０００２】

【発明の実施の形態】詳しくは本発明は、式（Ｉ）：

【０００３】

【化４】

【０００４】〔式中、Ｒは、式（Ｒ′）：

【０００５】

【化５】

【０００６】で示される基であり、Ｔは、Ｈ、アルキ
ル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ² ，Ｒ²¹）、ＣＯＮＨ₂ 、ＣＮ、
ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、ＯＨ、又はアルキル（Ｏ又はＳ）であ
り、Ｒ² 及びＲ²¹は、アルキル又はＨであり、そしてＱ
は、シクロアルキル、Ｒ³ で置換されているフェニル、
又は場合によりＯＨで置換されている、１３個までの炭
素原子を有する、アルケニル若しくはアルカジエニル基
であるか、あるいは、Ｍが、酸素原子で中断されていな
いならば、Ｑは、場合によりＯＨで置換されているＣ
_1-13−アルキルであってもよいか、あるいは式中、Ｒ及
びＴの一方は、ハロゲン又はＨであり、かつ他方は、
Ｈ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ² ，Ｒ²¹）、ＣＯＮＨ
₂ 、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、ＯＨ又はアルキル（Ｏ又は
Ｓ）であり、そしてＱは、式（Ｑ″）：

【０００７】

【化６】

【０００８】で示される基であり、Ａ¹ は、アルキル又
はアルケニルであり、かつＡ² は、各々場合によりＲ⁴
で置換されている、シクロアルキル、シクロアルキル−
アルキル、又はアルキル若しくはアルケニル基である
か、あるいはＡ¹ 及びＡ² は、一緒になって、場合によ
りＲ⁴ で置換されている、５個までの炭素原子を有す
る、アルキレン又はアルケニレン基Ａ¹ −Ａ² であり、
Ｒ⁴ は、Ａ² 又はＡ¹ −Ａ² の不飽和結合をしていない
炭素原子に結合している、ＯＨ又はアルキル（Ｏ又は
Ｓ）であり（ただし、Ｒ⁴ で置換されている炭素原子、
又はＡ¹ 、Ａ² 若しくはＡ¹ −Ａ² 中に存在する不飽和
結合をしている炭素原子は、Ｎ（Ａ¹ ，Ａ² ）に対して
α位でない位置に結合していなければならない）、Ｌ¹
は、直接、又はＯ、ＮＨ若しくはＮ（アルキル又はアル
カノイル）を介して、ベンゾ基に結合しているＬ基であ
り、Ｌ² は、Ｏ、ＮＨ又はＮ（アルキル又はアルカノイ
ル）を介して、フェニル基に結合しているＬ基であり、
Ｌは、全部で１１個までの炭素原子を有し、かつ２個の
遊離結合価（free valencies）の間に各々少なくとも４
個若しくは少なくとも３個の炭素原子を有する、アルキ
レン若しくはアルケニレン基、又はシクロアルキレン基
を介してメチレン基に結合している（Ｃ_3-6 −シクロア
ルキレン）−アルキレン基であり、Ｒ³ は、Ｈ、アルキ
ル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ⁵ ，Ｒ⁵¹）、ＣＯＮＨ₂ 、ＣＮ、
ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、ＯＨ又はアルキル（Ｏ又はＳ）であ
り、Ｒ⁵ 及びＲ⁵¹は、アルキル又はＨであり、Ｍから出
ている点線の結合は、場合により存在し、Ｍは、２員又
は３員の基（grouping）であって、１個の、酸素若しく
は硫黄原子、又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ)₂若しくはＣ（Ｏ）
基、及び／又は２個までの、窒素原子若しくはＮ（Ｒ⁶)
基、及び／又は２個までの、Ｃ（Ｒ⁶)若しくはＣＨ（Ｒ
⁶)基を含んでよいが、全体で少なくとも１個の、場合に
より置換されているヘテロ原子を含み、そしてＲ⁶ は、
Ｈ又はアルキルである〕で示されるアミノアルキル置換
ベンゾ−複素環化合物、又はその酸付加塩に関する。

【０００９】本発明の範囲において、「アルキル」、
「アルケニル」及び「アルカジエニル」などの語は、単
独で、又はシクロアルキル−アルキルにおけるような組
合せで、一価の、他に記載がなければ、２０個まで、特
に１３個まで、好適には８個までの炭素原子を有する直
鎖又は分岐鎖基を意味し、アルキル及びアルケニルの場
合は、６個まで、特に４個までの炭素原子を有する、直
鎖又は分岐鎖基を意味するのが好適である。アルキルの
例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル
並びにドデシルであり；アルカノイルの例は、ホルミル
及びアセチルであり；アルケニルの例は、ビニル、アリ
ル、プロペニル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニ
ル、４−メチル−３−ペンテニル及びウンドデセニルで
あり；アルカジエニルの例は、４−メチル−１，３−ペ
ンタジエニル；３，７−ジメチル−２，６−オクタジエ
ニル及び４，８−ジメチル−３，７−ノナジエニルであ
る。「アルキレン」及び「アルケニレン」は、各々上記
で定義した一価のアルキル及びアルケニル基に対応する
二価の基を意味し、例えば、ペンチレン及び３−メチル
−ペンチレン；プロペニレン及び２，６−ジメチル−１
−ヘキセニレンである。「シクロアルキル」及び「シク
ロアルキレン」は、単独で、又は組合せで、例えば、各
々、シクロプロピル及びシクロヘキシル、並びにシクロ
プロピレンのように、３〜６個の炭素原子を含有する。

【００１０】好適には、Ａ¹ は、メチル又はアリルを表
し；Ａ² は、メチル、アリル、２−メチルスルファニル
−エチル又はシクロプロピルを表し；Ｌ¹ 及びＬ² は、
（ＣＨ₂)₅ Ｏ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ Ｏ又はシクロプロピレ
ン−メチレンオキシを表し；Ｑは、ブロモフェニル、メ
チル、４−メチル−３−ペンテニル、２−ヒドロキシ−
４−メチル−３−ペンテニル又は４−メチル−２，４−
ペンタジエニルを表し；Ｒ及びＴは、Ｈ、Ｂ_r 又はＦを
表し；Ｒ³ は、Ｈ、Ｂｒ又はＦを表し；そしてＲ⁶ は、
Ｈ又はメチルを表す。

【００１１】薬学的に許容しうる酸付加塩としては、Ｈ
Ｃｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、ＨＮＯ₃ 、クエン酸、酢
酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸及
びｐ−トルエンスルホン酸などの、無機及び有機酸との
化合物（Ｉ）の塩が挙げられる。

【００１２】１個以上の不斉炭素原子を含有する式
（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー
又はその混合物（例えば、ラセミ体）として存在するこ
とができる。

【００１３】式（Ｉ）に該当する化合物は、 ａ）式（Ｉ′）：

【００１４】

【化７】

【００１５】〔式中、Ｔ′は、Ｈ、アルキル、ハロゲ
ン、Ｎ（Ｒ² ，Ｒ²¹）、ＣＯＮＨ₂ 、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｃ
Ｆ₃ 、ＯＨ又はアルキル（Ｏ又はＳ）であり、Ｑ′は、
シクロアルキル、Ｒ³ で置換されているフェニル、又は
場合によりＯＨで置換されている、１３個までの炭素原
子を有する、アルケニル若しくはアルカジエニル基であ
るか、あるいは、Ｍが、酸素原子で中断されていないな
らば、Ｑ′は、場合によりＯＨで置換されているＣ_1-13
−アルキルであってもよく、Ｌ¹ は、直接、又はＯ、Ｎ
Ｈ若しくはＮ（アルキル又はアルカノイル）を介して、
ベンゾ基に結合しているＬ基であり、そしてＡ¹ 、Ａ
² 、Ｌ、Ｍ、Ｒ² 、Ｒ²¹及びＲ³ は、上記と同義であ
る〕で示される化合物、そして

【００１６】ｂ）式（Ｉ″）：

【００１７】

【化８】

【００１８】〔式中、Ｒ″及びＴ″の一方は、ハロゲン
又はＨであり、かつ他方は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、
Ｎ（Ｒ² ，Ｒ²¹）、ＣＯＮＨ₂ 、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＣＦ
₃ 、ＯＨ又はアルキル（Ｏ又はＳ）であり、Ｌ² は、
Ｏ、ＮＨ又はＮ（アルキル又はアルカノイル）を介し
て、フェニル基に結合しているＬ基であり、そしてＡ
¹ 、Ａ² 、Ｌ、Ｍ、Ｒ² 、Ｒ²¹及びＲ³ は、上記と同義
である〕で示される化合物である。

【００１９】本発明の化合物の中で好適なものは、 Ａ）式（Ｉ′Ａ）：

【００２０】

【化９】

【００２１】〔式中、Ｘ＝Ｙ−Ｚ基は、１個又は２個の
窒素原子、及び各々２個又は１個の、ＣＨ又はＣ（アル
キル）基を含み、特に、Ｘ＝Ｙ−Ｚは、ＣＨ＝ＣＨ−
Ｎ、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ、Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ、Ｎ
＝ＣＨ−ＣＨ又はＮ＝Ｃ（アルキル）−ＣＨ基であり、
殊にＮ＝Ｃ（ＣＨ₃)−ＣＨ基である〕で示される化合
物、

【００２２】Ｂ）式（Ｉ′Ｂ）：

【００２３】

【化１０】

【００２４】〔式中、Ｘは、酸素若しくは硫黄原子又は
ＳＯ₂ 、ＮＨ若しくはＮ（アルキル）基、特に、Ｎ（Ｃ
Ｈ₃)であり、そしてＹは、窒素原子又はＣＨである〕で
示される化合物、

【００２５】Ｃ）式（Ｉ′Ｃ）：

【００２６】

【化１１】

【００２７】〔式中、Ｘ−Ｙ−Ｚ基は、１個の、酸素原
子若しくはＣ（Ｏ）基、及び／又は２個までの、窒素原
子若しくはＮ（Ｒ⁶)基、及び／又は２個までの、Ｃ（Ｒ
⁶)若しくはＣＨ（Ｒ⁶)基を含んでよいが、全体で１個又
は２個の、場合により置換されているヘテロ原子を含
み、特に、Ｘ−Ｙ−Ｚは、ＣＨ₂ −Ｏ−Ｎ、Ｏ−ＣＨ₂
−ＣＨ、ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｎ、Ｎ（Ｒ⁶)−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
基であり、特に、Ｎ（ＣＨ₃)−Ｃ（Ｏ）−Ｎ又はＣＨ₂
−ＣＨ₂ −Ｎ（Ｒ⁶)基であり、殊に、ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −
ＮＨ又はＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｎ（ＣＨ₃)基である〕で示さ
れる化合物、そして

【００２８】Ｄ）式（Ｉ″ｄ）：

【００２９】

【化１２】

【００３０】〔式中、Ｚは、酸素若しくは硫黄原子又は
ＳＯ₂ 若しくはＮ（アルキル）基であり、特に、Ｎ−メ
チルであるか、あるいはＺ及びＮは、一緒になって、Ｃ
Ｈ₂ −Ｏ−Ｎ基である〕で示される化合物である。

【００３１】式（Ｉ′Ａ）の好適な化合物は、式中、Ａ
¹ が、アルキルであり；Ａ² が、アルケニル又はシクロ
アルキルであり；Ｔ′が、水素であり；Ｑ′が、Ｒ³ で
置換されているフェニルであり；そしてＬ¹ が、酸素原
子を介してベンゾ基に結合しているＬ基である化合物で
あり；かつ／あるいは式中、Ｘ＝Ｙ−Ｚが、ＣＨ＝ＣＨ
−Ｎ、ＣＨ＝Ｎ−Ｎ、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ又はＮ＝ＣＨ−ＣＨ
基である化合物であり；特に式中、Ａ¹ が、メチルであ
り；Ａ² が、アリル又はシクロプロピルであり；Ｌ¹
が、ｎ−ペンチレンオキシ又はシクロプロピレンメチレ
ンオキシであり；Ｔ′が、水素であり；そしてＱ′が、
臭素で置換されているフェニルである化合物であり；

【００３２】殊に、下記化合物：アリル−〔６−〔１−
（４−ブロモ−フェニル）−イソキノリン−６−イルオ
キシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン、〔６−〔１−
（４−ブロモ−フェニル）−イソキノリン−６−イルオ
キシ〕−ヘキシル〕−シクロプロピル−メチル−アミ
ン、（Ｅ）−アリル−〔４−〔１−（４−ブロモ−フェ
ニル）−イソキノリン−６−イルオキシ〕−ブタ−２−
エニル〕−メチル−アミン、アリル−〔６−〔１−（４
−ブロモ−フェニル）−フタラジン−６−イルオキシ〕
−ヘキシル〕−メチル−アミン、アリル−〔６−〔４−
（４−ブロモ−フェニル）−キナゾリン−７−イルオキ
シ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン、アリル−〔６−
〔４−（４−ブロモ−フェニル）−キノリン−７−イル
オキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン、及び（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ）−〔２−〔１−（４−ブロモ−フェニル）
−イソキノリン−６−イルオキシメチル〕−シクロプロ
ピルメチル〕−シクロプロピル−メチル−アミン、

【００３３】並びに、下記化合物：（Ｅ）−アリル−
〔４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−イソキノリン
−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−ア
ミン、（Ｅ）−アリル−〔４−〔１−（４−ブロモ−フ
ェニル）−フタラジン−６−イルオキシ〕−ブタ−２−
エニル〕−メチル−アミン、及びアリル−〔６−〔４−
（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−キノリン−７
−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミンである。

【００３４】式（Ｉ′Ｂ）の好適な化合物は、式中、Ａ
¹ が、アルキルであり；Ａ² が、アルケニル、シクロア
ルキル又はアルキル−Ｓ−アルキルであり；Ｌ¹ が、酸
素原子を介してベンゾ基に結合している、全部で１１個
までの炭素原子を有し、かつ２個の遊離結合価の間に各
々少なくとも４個若しくは少なくとも３個の炭素原子を
有する、アルキレン若しくはアルケニレン基であり；
Ｔ′が、水素又はハロゲンであり；そしてＱ′が、Ｒ³
で置換されているフェニル、又は１３個までの炭素原子
を有する、アルキル、若しくは場合によりＯＨで置換さ
れている、アルケニル若しくはアルカジエニル基である
化合物であり；かつ／あるいは式中、Ｘ−Ｙが、Ｓ−Ｃ
Ｈ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−Ｎ、ＮＨ−Ｎ又はＮ（ＣＨ₃)−Ｎ基で
ある化合物であり；特に式中、Ａ¹ が、メチルであり；
Ａ² が、アリル、シクロプロピル又はメチルスルファニ
ルエチルであり；Ｌ¹ が、ｎ−ペンチレンオキシ又はｎ
−プロペニレンオキシであり；Ｑ′が、ブロモフェニル
又は４−メチル−ペンタ−３−エニルであり；そして
Ｔ′が、水素又はフッ素である化合物であり；

【００３５】殊に、下記化合物：アリル−〔６−〔３−
（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー
ル−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン、
〔６−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕
イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチ
ル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミン、ア
リル−〔６−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メ
チル−アミン、（Ｅ）−アリル−メチル−〔４−〔３−
（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−ベンゾ〔ｄ〕イ
ソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕
−アミン、（Ｅ）−アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ
−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−６−イル
オキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−アミン、
（Ｅ）−アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニ
ル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−ア
ミン、アリル−メチル−〔６−〔１−メチル−３−（４
−メチル−ペンタ−３−エニル）−１Ｈ−インダゾール
−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−アミン、（Ｅ）−ア
リル−メチル−〔４−〔１−メチル−３−（４−メチル
−ペンタ−３−エニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イ
ルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−アミン、〔６−〔３
−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イン
ダゾール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−シクロプロ
ピル−メチル−アミン、及びアリル−〔６−〔３−（４
−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル
オキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン、

【００３６】並びに、下記化合物：（Ｅ）−アリル−
〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕
イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニ
ル〕−メチル−アミン、（Ｅ）−〔４−〔３−（４−ブ
ロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−
イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−（２−メ
チルスルファニル−エチル）−アミン、アリル−メチル
−〔６−（３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−
６−イルオキシ）−ヘキシル〕−アミン、（Ｅ）−アリ
ル−メチル−〔４−（３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチ
アゾール−６−イルオキシ）−ブタ−２−エニル〕−ア
ミン、（Ｅ）−アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ−フ
ェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕
−ブタ−２−エニル〕−メチル−アミン、アリル−メチ
ル−〔６−〔３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）
−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ヘ
キシル〕−アミン、（Ｅ）−アリル−メチル−〔６−
〔３−（４−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル）−ベ
ンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ヘキシ
ル〕−アミン、（ＲＳ）−１−〔６−〔６−（アリル−
メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ベンゾ〔ｄ〕イ
ソチアゾール−３−イル〕−４−メチル−ペンタ−３−
エン−２−オール、（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔６−〔４
−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル〕−４−
メチル−ペンタ−３−エン−２−オール、アリル−メチ
ル−〔（Ｅ）−４−〔３−〔（Ｅ）−４−メチル−ペン
タ−１，３−ジエニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール
−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−アミン、
（Ｅ）−アリル−メチル−〔６−〔３−（４−メチル−
ペンタ−２，４−ジエニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾ
ール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−アミン及び
（Ｅ）−アリル−メチル−〔６−〔３−（４−メチル−
ペンタ−１，３−ジエニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾ
ール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−アミンの７：３
混合物、アリル−〔６−〔３−（４−ブロモ−フェニ
ル）−１，１−ジオキソ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール
−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチルアミン、アリ
ル−〔６−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ
〔ｄ〕イソキサゾール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕
−メチル−アミン、〔６−〔３−（４−ブロモ−フェニ
ル）−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−６−イルオキシ〕
−ヘキシル〕−シクロプロピル−メチル−アミン、
（Ｅ）−アリル−メチル−〔４−〔３−（４−メチル−
ペンタ−３−エニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−
６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−アミン、
（Ｅ）−アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニ
ル）−ベンゾフラン−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エ
ニル〕−メチル−アミン、アリル−〔６−〔３−（４−
ブロモ−フェニル）−ベンゾフラン−６−イルオキシ〕
−ヘキシル〕−メチル−アミン、アリル−〔６−〔３−
（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダ
ゾール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミ
ン、（Ｅ）−アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ−フェ
ニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオ
キシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−アミン、アリル
−〔６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６
−イルオキシ）−ヘキシル〕−メチル−アミン、（Ｅ）
−アリル−〔４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾ
ール−６−イルオキシ）−ブタ−２−エニル〕−メチル
−アミン、及びシクロプロピル−メチル−〔６−〔３−
（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−１Ｈ−インダゾ
ール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−アミンである。

【００３７】式（Ｉ′Ｃ）の好適な化合物は、式中、Ａ
¹ が、アルキルであり；Ａ² が、アルケニルであり；Ｌ
¹ が、酸素原子を介してベンゾ基に結合している、全部
で１１個までの炭素原子を有し、かつ２個の遊離結合価
の間に各々少なくとも４個若しくは少なくとも３個の炭
素原子を有する、アルキレン若しくはアルケニレン基で
あり；Ｔ′が、水素であり；そしてＱ′が、Ｒ³ で置換
されているフェニルである化合物であり；かつ／あるい
は式中、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＨ₂ −Ｏ−Ｎ、ＣＨ₂ −ＣＨ
₂ −Ｎ又はＯ−ＣＨ₂ −ＣＨ基である化合物であり；特
に式中、Ａ¹ が、メチルであり；Ａ² が、アリルであ
り；Ｌ¹ が、ｎ−ペンチレンオキシ又はｎ−プロペニレ
ンオキシであり；Ｔ′が、水素であり；そしてＱ′が、
ブロモフェニルである化合物であり；

【００３８】殊に、下記化合物：（Ｅ）−アリル−〔４
−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ
−イソキノリン−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニ
ル〕−メチル−アミン、（Ｅ）−アリル−〔４−〔４−
（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，
２〕オキサジン−７−イルオキシ〕−ブタ−２−エニ
ル〕−メチル−アミン、及びアリル−〔６−〔４−（４
−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イルオキ
シ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン、

【００３９】並びに、下記化合物：アリル−〔６−〔１
−（４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソ
キノリン−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−ア
ミン、（ＲＳ）−アリル−〔６−〔１−（４−ブロモ−
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノ
リン−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミ
ン、（ＲＳ）−アリル−〔６−〔１−（４−ブロモ−フ
ェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリン−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチ
ル−アミン、アリル−〔６−〔４−（４−ブロモ−フェ
ニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕オキサジン−７
−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン、及び７
−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキ
シ〕−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１
Ｈ−キナゾリン−２−オンである。

【００４０】式（Ｉ″ｄ）の好適な化合物は、式中、Ａ
¹ が、アルキルであり；Ａ² が、アルケニルであり；Ｌ
² が、酸素原子を介してフェニル基に結合している、全
部で１１個までの炭素原子を有し、かつ２個の遊離結合
価の間に各々少なくとも４個若しくは少なくとも３個の
炭素原子を有する、アルキレン若しくはアルケニレン基
であり；Ｒ³ が、水素であり；そしてＲ″及びＴ″が、
水素又はハロゲンである化合物であり；かつ／あるいは
式中、Ｚが、酸素若しくは硫黄原子又はＳＯ₂若しくは
Ｎ−メチル基であるか、あるいは式中、Ｚ及びＮが、一
緒になって、ＣＨ₂ −Ｏ−Ｎ基である化合物であり；特
に式中、Ａ¹ が、メチルであり；Ａ² が、アリルであ
り；Ｌ² が、ｎ−ペンチレンオキシ又はｎ−プロペニレ
ンオキシであり；Ｒ³ が、水素又はフッ素であり；Ｒ″
が、水素又は臭素であり；そしてＴ″が、水素又はフッ
素である化合物であり；

【００４１】殊に、下記化合物：アリル−〔６−〔４−
（６−ブロモ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イ
ル）−フェノキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン、
（Ｅ）−アリル−〔４−〔４−（６−ブロモ−ベンゾ
〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル）−フェノキシ〕−ブ
タ−２−エニル〕−メチル−アミン、アリル−〔６−
〔４−（６−ブロモ−１，１−ジオキソ−ベンゾ〔ｄ〕
イソチアゾール−３−イル）−フェノキシ〕−ヘキシ
ル〕−メチル−アミン、アリル−〔６−〔４−（６−ブ
ロモ−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）−フェ
ノキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン、（Ｅ）−アリ
ル−〔４−〔４−（６−ブロモ−ベンゾ〔ｄ〕イソキサ
ゾール−３−イル）−フェノキシ〕−ブタ−２−エニ
ル〕−メチル−アミン、アリル−〔６−〔４−（７−ブ
ロモ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕オキサジン−４−
イル）−フェノキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン、
（Ｅ）−アリル−〔４−〔４−（７−ブロモ−１Ｈ−ベ
ンゾ〔ｄ〕〔１，２〕オキサジン−４−イル）−フェノ
キシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−アミン、（Ｅ）
−アリル−〔４−〔２−フルオロ−４−（４−フルオロ
−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェ
ノキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−アミン、及び
アリル−〔６−〔４−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ
−インダゾール−３−イル）−フェノキシ〕−ヘキシ
ル〕−メチル−アミンである。

【００４２】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関する。本方法は、 ａ）式（II′）又は（II″）：

【００４３】

【化１３】

【００４４】で示される臭化物を、アミンＨＮ（Ａ¹ ，
Ａ²)と反応させて、 ｂ）式（III ′）又は（III ″）：

【００４５】

【化１４】

【００４６】で示されるケトンを、Ｈ₂ ＮＮＨ−Ｒ⁶ に
より環化して、 ｃ）式（IV′）又は（IV″）：

【００４７】

【化１５】

【００４８】で示されるオキシムを環化して、 ｄ）式（Ｖ′）又は（Ｖ″）：

【００４９】

【化１６】

【００５０】で示されるアルデヒドを、ヒドラジンによ
り環化して、 ｅ）式（VI′）又は（VI″）：

【００５１】

【化１７】

【００５２】で示されるアミンを環化して、 ｆ）式（VII ′）又は（VII ″）：

【００５３】

【化１８】

【００５４】で示されるフェノール、あるいは式（VII
I′）又は（VIII″）：

【００５５】

【化１９】

【００５６】で示されるアニリンを環化して、 ｇ）式（IX′）又は（IX″）：

【００５７】

【化２０】

【００５８】で示されるフェノールを、アミノアルコー
ル（Ａ¹ ，Ａ²)ＮＣＨ₂ −Ｌ−ＯＨと反応させて、 ｈ）必要であれば、式（Ｉ）の化合物中に存在する反応
性基の官能基を修飾して、そして ｉ）必要であれば、式（Ｉ）のアミンを生理学的に適合
しうる酸付加塩に変換するか、又は式（Ｉ）の化合物の
酸付加塩を式（Ｉ）のアミンに変換する、ことを含む。

【００５９】本方法、並びに式（II′）及び（II″）〜
（IX′）及び（IX″）の出発物質の製造方法は、それ自
体既知の方法で行うことができる。即ち、臭化物（I
I′）又は（II″）とアミンＨＮ（Ａ¹ ，Ａ²)との反応
ａ）は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）若しくはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中、又はＫ₂ ＣＯ₃ の存在
下、アセトン中で行う。

【００６０】Ｌ¹(又はＬ²)が、酸素原子を介して結合し
ているＬ基である、臭化物（II′）（又は（II″））
は、二臭化物ＢｒＣＨ₂ −Ｌ−Ｂｒを、式（IX′）又は
（IX″）の対応するフェノールと反応させることにより
得られる。このようなフェノールは、対応するメチルエ
ーテルから調製され、このエーテルは、式（Ｘ′）又は
（Ｘ″）：

【００６１】

【化２１】

【００６２】で示されるメチルエーテルを環化すること
により調製される。この環化は、フッ化物（Ｘ′）又は
（Ｘ″）を、ＴＨＦ中、でカリウムtert−ブチラートの
存在下、ベンジルメルカプタンを使用して反応させ、得
られたベンジルチオエーテルを、塩化メチレン中、塩化
スルフリルで処理し、生じた化合物を、ＴＨＦ中、アン
モニアのエタノール溶液で環化することにより、行うこ
とができる。

【００６３】別法では、式（XI′）又は（XI″）：

【００６４】

【化２２】

【００６５】で示されるメチルエーテルを、式（XII
′）又は（XII ″）：

【００６６】

【化２３】

【００６７】で示される化合物を経由して、式（IX′
ａ）又は（IX″ａ）：

【００６８】

【化２４】

【００６９】で示されるフェノールに変換する。

【００７０】場合によりアルキル化されている式Ｈ₂ Ｎ
ＮＨ−Ｒ⁶ のヒドラジンによる、ケトン（III ′）又は
（III ″）の環化ｂ）は、ＤＭＡ中、炭酸カリウムの存
在下、１５０℃以下の温度（好適には約１２０℃）で行
う。これにより、Ｍが、Ｎ（Ｒ⁶)−Ｎ基である式（Ｉ）
の化合物が得られる。

【００７１】ケトン（III ′）及び（III ″）は、例え
ば後述の実施例Ａ及びＢに記載するように、各々対応す
るメチルエーテルである（Ｘ′）及び（Ｘ″）から出発
して、対応するフェノールを経由して得られる。

【００７２】オキシム（IV′）又は（IV″）の環化ｃ）
は、ＤＭＡ中、炭酸カリウムの存在下、１６０℃以下の
温度（好適には約１３０℃）で加熱しながら行う。これ
により、Ｍが、ＯＮ基である式（Ｉ）の化合物が得られ
る。

【００７３】オキシム（IV′）及び（IV″）は、各々ケ
トン（III ′）及び（III ″）を、約９０℃の温度で加
熱しながら、エタノール中で酢酸ナトリウムの存在下、
ＮＨ₂ ＯＨ、ＨＣｌと反応させることにより得られる。

【００７４】アルデヒド（Ｖ′）又は（Ｖ″）は、エタ
ノール中のヒドラジン水和物により、Ｍが、ＣＨ＝Ｎ−
Ｎ基である式（Ｉ）の化合物に環化することができる。
アルデヒド（Ｖ′）及び（Ｖ″）は、各々対応する式
（XI′）及び（XI″）の化合物から出発して、式（XII
I′）又は（XIII″）：

【００７５】

【化２５】

【００７６】及び（XIV ′）又は（XIV ″）：

【００７７】

【化２６】

【００７８】で示される二臭化物、並びに式（XV′）又
は（XV″）：

【００７９】

【化２７】

【００８０】で示されるアルデヒドを経由して得られ
る。

【００８１】式（VI′）又は（VI″）のアミンの環化
ｅ）により、 １） Ｒ⁶ が、Ｈを表すアミン（VI′）又は（VI″）
を、高温でギ酸及びホルムアミドと反応させるか、 ２） Ｒ⁶ が、アルキルであるアミン（VI′）又は（V
I″）を、冷却しながら塩化メチレン中、イソシアン酸
クロロスルホニルと反応させるか、あるいは ３） Ｒ⁶ が、Ｈを表すアミン（VI′）又は（VI″）
を、加熱しながら酢酸及び硫酸中、ケトンＲ⁶ −Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ₃ と反応させるか、に依存して、Ｍが、Ｎ
＝ＣＨ−ＮＨ、Ｎ（Ｒ⁶)−Ｃ（Ｏ）−Ｎ又はＮ＝Ｃ（Ｒ
⁶)−ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物が得られる。

【００８２】アミン（VI′）及び（VI″）は、各々化合
物（III ′）及び（III ″）から出発して得られる。後
者の化合物に存在するフッ素原子を、トルエン中、炭酸
カリウムなどの塩基の存在下、メトキシベンジルアミン
及び次にトリフルオロ酢酸との反応により遊離のアミノ
基に変換するか、又はエタノール中のアルキルアミンＲ
⁶ −ＮＨ₂ とのＤＭＡ中での反応によりアルキルアミノ
基Ｒ⁶ −ＮＨに変換する。

【００８３】フェノール（VII ′）（又は（VII ″））
又はアニリン（VIII′）（又は（VIII″）の環化によ
り、Ｍが、各々Ｏ−ＣＨ−ＣＨ又はＮ＝ＣＨ−ＣＨ基で
ある化合物（Ｉ）が得られる。フェノール（VII ′）又
は（VII ″）は、ｏ−キシレンなどの溶媒中、高温（好
適には反応溶液の沸点）で水分離器で環化する。アニリ
ン（VIII′）又は（VIII″）の環化は、塩化メチレンな
どの溶媒中、クロロクロム酸ピリジニウムの存在下、
（好適には約０℃に）冷却しながら行う。

【００８４】フェノール（VII ′）及び（VII ″）は、
式（XVI ′）又は（XVI ″）：

【００８５】

【化２８】

【００８６】で示される対応する化合物を、約０℃でＴ
ＨＦ／ジエチルエーテル中、塩化ビニルマグネシウムと
反応させることにより得られる。同様に、アニリン（VI
II′）及び（VIII″）は、Ｒ⁶ が、Ｈを表す式（VI′）
及び（VI″）の対応する化合物から得られる。フェノー
ル（XVI ′）及び（XVI ″）は、対応するフッ化物（II
I ′）及び（III ″）を、最初にナトリウムメタノラー
トと反応させ、次いで生じたメチルエーテルを酢酸／臭
化水素酸により開裂することにより得られる。

【００８７】反応ｇ）は、ＴＨＦにトリフェニルホスフ
ィン、式（IX′）又は（IX″）のフェノール、及び式
（Ａ¹ ，Ａ²)ＮＣＨ₂ −Ｌ−ＯＨのアミノアルコールを
含む溶液中、アゾジカルボン酸ジエチルにより行う。

【００８８】式（Ｉ）の化合物中に存在する反応性基の
官能基の変換ｈ）としては、以下のものを言及しうる： １） Ｑ′が、メチルである式（Ｉ′）の化合物を、最
初に−７８℃でＴＨＦ中、リチウムジイソプロピルアミ
ドにより脱プロトン化し、次にこの温度で臭化物ＢｒＣ
Ｈ₂ −Ｒ⁷ 又はアルデヒドＨＣ（Ｏ）−Ｒ⁷ 〔式中、Ｒ
⁷ は、１２個までの炭素原子を有する、アルキル、アル
ケニル又はアルカジエニル基である〕と反応させること
により、Ｑ′が、ＣＨ₂ ＣＨ₂ −Ｒ⁷ 又はＣＨ₂ ＣＨ
（ＯＨ）−Ｒ⁷ を表す、対応する化合物（Ｉ′）が得ら
れる。 ２） Ｍが、ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｎ基である化合物（Ｉ）
を、例えばホウ水素化ナトリウムで水素化することによ
り、この基をＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＨ基に変換することが
できる。 ３） Ｍが、ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＨ基である化合物
（Ｉ）は、ジオキサン中、ＮａＨ₂ ＰＯ₃ の存在下、ホ
ルムアルデヒドにより、Ｍが、ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｎ（Ｃ
Ｈ₃)基である、対応する化合物（Ｉ）にメチル化するこ
とができる。

【００８９】前述の出発物質及び中間体の幾つかの調製
は、後述の実施例Ａ及びＢに記載する。

【００９０】本発明は、治療上活性な物質として使用す
るための式（Ｉ）の化合物及びその塩、必要であれば治
療上不活性な担体と共に、式（Ｉ）の化合物又はその塩
を活性成分として含有する、抗真菌活性及びコレステロ
ール低下性の医薬、並びに前述の医薬の製造のための式
（Ｉ）の化合物及びその塩の用途に関する。

【００９１】コレステロールは、アテローム性動脈硬化
プラークの主要成分である。冠状血管性心疾患（ＣＨ
Ｄ）と血漿中の高ＬＤＬコレステロール濃度（ＬＤＬ＝
低密度リポ蛋白）との関係、及び上昇したＬＤＬ濃度を
低下させることの臨床上の利点は、今日では一般に認識
されている（Gotto ら, Circulation 81, 1990, 1721-1
733; Steinら, Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 199
2, 113-156）。アテローム性動脈硬化プラークは、成長
して血管の閉塞をもたらし、虚血又は梗塞を引き起こし
うる。一次予防に関する研究により、血漿中のＬＤＬ濃
度を低下させると、致命的でないＣＨＤの発病率は低下
するが、全罹病率は不変のままであることが示されてい
る。臨床的にＣＨＤの確定している患者の血漿中ＬＤＬ
コレステロールレベルの低下（二次的介入（secondary
intervention））により、ＣＨＤが介在する死亡率及び
罹病率が低下し；異なる研究のメタアナリシス（metaan
alysis）では、この低下が、ＬＤＬコレステロールの低
下に比例することが示されている。

【００９２】コレステロール低下がもたらす臨床的な利
点は、高コレステロール血症を有する無症状のヒトにお
いてよりもＣＨＤの確定している患者において一層大き
い。心筋梗塞患者の多く、及び狭心症又は別のアテロー
ム性動脈硬化疾患に罹患している患者にとっては、脂質
低下剤による治療は、望ましいものであり、これらの場
合には２．６mmol/lのＬＤＬコレステロール濃度が目標
とされる。

【００９３】コラン酸封鎖剤（sequestrating preparat
ions）、フィブラート（fibrate)、ニコチン酸、プロブ
コール、並びにスタチン類（statins)（ＨＭＧ−Ｃｏ−
Ａ還元酵素阻害剤）（例えばロバスタチン及びシンバス
タチン）などの製剤が、通常の標準的治療に使用されて
いる。新規なコレステロール低下薬は、高ＬＤＬコレス
テロール濃度を有し、スタチン類では２．５〜３．０mm
ol/lの目標値が達成できないＣＨＤ患者には、かなりの
恩恵をもたらすであろう。

【００９４】更には、スタチン類は、望ましくない副作
用を有する。これらは、合成カスケードの初期相でコレ
ステロール産生を阻害するが、非ステロール性イソプレ
ノイドの形成も阻害される。後者は、細胞機能にとって
必須である。したがって、細胞周期の制御、アルブミン
の調節及び二酸化炭素鎖中の電子の輸送がスタチン類に
より影響を受けうる。

【００９５】このため、一方で、非ステロール性イソプ
レノイドの形成を阻害しないようにファルネシル−ピロ
リン酸段階後に、かつ他方で、ステロール中間体の蓄積
を回避するためラノステロールの前にコレステロール合
成を阻害する、血漿コレステロール低下薬を発見するた
めに多くの実験が着手された。ヨーロッパ特許出願公開
第636 367 号に記載された化合物（これは、２，３−オ
キシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＯＳ
Ｃ）を阻害し、血漿中の総コレステロールを低下させ
る）は、これらの物質に属する。

【００９６】本発明の式（Ｉ）の化合物は、コレステロ
ール合成を阻害し、血漿中の総コレステロールを低下さ
せる。したがってこれらは、高コレステロール血症、高
脂血症及び動脈硬化症の治療及び予防に使用することが
できる。既知の化合物とは異なり、これらは耐容性が高
く、より有効である。更には、これらは、真菌症及び過
増殖性疾患（hyperproliferative disorders）の治療に
使用することができる。式（Ｉ）の化合物及びその塩の
活性を確認するために、以下の試験を行った。

【００９７】ヒト肝臓ミクロソーム２，３−オキシドス
クアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）の阻害 健常志願者から得た肝臓ミクロソームをリン酸ナトリウ
ム緩衝液（pH７．４）中に調製した。更に１mM ＥＤＴ
Ａ及び１mMジチオトレイトールを含有する同一の緩衝液
中でＯＳＣ活性を測定した。このミクロソームを冷リン
酸緩衝液中０．８mg/ml タンパク質に希釈した。乾燥〔
¹⁴Ｃ〕Ｒ，Ｓ−モノオキシドスクアレン（ＭＯＳ；１
２．８mCi/mmol）をエタノールで２０nCi/μl に希釈
し、リン酸緩衝液−１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
と混合した。ＤＭＳＯ中１mMの被験物質を含む保存溶液
をリン酸緩衝液−１％ＢＳＡで目的の濃度に希釈した。
ミクロソーム４０μl を被験物質溶液２０μl と混合
し、次に〔¹⁴Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ溶液２０μl で反応を
開始させた。最終条件は、ミクロソームタンパク質０．
４mg/ml 及びリン酸緩衝液（pH７．４、０．５％アルブ
ミン、ＤＭＳＯ＜０．１％及びエタノール＜２％を含有
する）全容量８０μl 中に〔¹⁴Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ３０
μl であった。

【００９８】３７℃で１時間後、担体として非放射性Ｍ
ＯＳ ２５μg 及びラノステロール２５μg を含有す
る、１０％ＫＯＨ−メタノール０．６ml、水０．７ml及
びヘキサン：エーテル（１：１、容量比）０．１mlの添
加により反応を停止した。振盪後、ヘキサン：エーテル
（１：１、容量比）１mlを各試験管に添加し、これらを
再度振盪し、遠心分離した。上相をガラス試験管に移
し、下相を再度ヘキサン：エーテルで抽出し、最初の抽
出物と合わせた。全抽出物を窒素で蒸発乾固し、残渣を
ヘキサン：エーテル５０μl に懸濁し、シリカゲルプレ
ートに適用した。溶離液としてヘキサン：エーテル
（１：１、容量比）中でクロマトグラフィー分離を行っ
た。ＭＯＳ基質及びラノステロール生成物のＲｆ値は、
各々０．９１及び０．５４であった。乾燥後、シリカゲ
ルプレート上の放射性ＭＯＳ及びラノステロールを観察
した。ＯＳＣ阻害を測定するために、放射性バンドか
ら、ラノステロールに対するＭＯＳの比を測定した。

【００９９】本試験は、一方で１００nMの一定の被験物
質濃度で行い、対照に対するＯＳＣ阻害パーセントを計
算した。更に、本試験は、異なる被験物質濃度で行い、
次にＩＣ₅₀値（即ち、ラノステロールへのＭＯＳの変換
を対照値の５０％に低下させるのに必要な濃度）を計算
した。結果を下記の表に示した：

【０１００】

【表１】

【０１０１】脂肪摂取ハムスターにおけるコレステロー
ル低下 個々に飼育された雄性のゴールデン・ハムスターを、す
りつぶしたココナツ（脂肪４０％（計算値））を含有す
る食餌で７日間前処理した。次にこのハムスターを各５
匹の群に分割した。処理の間、ハムスターを同じ食餌で
飼育した。各被験物質は、最初に水９ml中にホモジナイ
ズし、次いで粉砕した食餌と混合した。対照群のハムス
ターには、水でペースト状に変換した食餌のみを与え
た。ハムスターを２００μmol(約７０〜１２０mg/kg/
日）の被験物質用量で１０日間処理した。前処理の最後
の日及び被験物質の最後の投与の１日後に、軽い麻酔下
で頚静脈から血液試料（２００μl)を採取した。比色酵
素法を使用して、血漿コレステロール濃度を測定した。
排除クロマトグラフィー（Hennesら, Science Tools, 3
6, 1992, 10-12）により血漿リポ蛋白を分離した。蛍光
定量酵素法（Gambleら,J. Lipid Res., 19, 1978, 1068
-1071）を使用して各フラクションで全コレステロール
を測定し、ＬＤＬ及びＨＤＬフラクションにおけるコレ
ステロールの量を計算した。対照ハムスターに対するパ
ーセントで表される、実施例８ａ及び１２の生成物の、
血漿コレステロール並びにＬＤＬ及びＨＤＬコレステロ
ールに対する活性を下記の表に再現した：

【０１０２】

【表２】

【０１０３】既に述べたように、式（Ｉ）の化合物及び
薬学的に許容しうるその酸付加塩は、更には、有用な抗
真菌性を有する。これらは、カンジダ・アルビカンス
（Candida albicans）、クリプトコッカス・ネオフォル
マンス（Cryptococcus neoformans)及びアスペルギルス
・フミガトゥス（Aspergillus fumigatus)などの、局所
性及び全身性の感染症を引き起こす多くの病原性真菌に
対して活性である。

【０１０４】In vitroの抗真菌活性 マイクロタイタープレート（プレート当たり９６ウェ
ル）での微量希釈法（microdilution method）を使用し
て、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、ク
リプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neo
formans)及びアスペルギルス・フミガトゥス（Aspergil
lus fumigatus)に対する抗真菌活性について化合物を試
験した。３つの真菌株について、１％グルコース及び
０．２５％リン酸二カリウムを補足したイーストを使用
した。真菌細胞をウェル当たり培地１ml中に３×１０⁴
CFU(コロニー形成単位）で接種した。培地に、濃度を変
えて被験物質を添加した。２７℃で２４又は４８時間イ
ンキュベーションした後、マイクロタイタープレートリ
ーダーにより各ウェルの濁度を測定した。対照（被験物
質なし）との比較により増殖阻害を計算した。下記の表
に示したＩＣ₅₀値は、増殖が５０％阻害された時の被験
物質の濃度である。

【０１０５】

【表３】

【０１０６】式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる
その酸付加塩は、例えば、経腸的、非経口的又は局所投
与用の製剤の形で、医薬として使用することができる。
これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬
及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは懸濁剤
の形で、経口的に、例えば、坐剤の形で直腸内に、例え
ば、注射液若しくは点滴液の形で非経口的に、又は、例
えば、軟膏剤、クリーム剤若しくは油剤の形で局所的に
投与することができる。

【０１０７】医薬製剤の製造は、当業者にはよく知られ
ている方法で、場合により他の治療上有用な物質と組み
合わせて、記載した式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容
しうるその酸付加塩を、適切な非毒性の不活性な、治療
に適合する固体又は液体担体物質、及び、必要であれ
ば、通常の医薬佐剤と一緒に製剤化することにより、行
うことができる。

【０１０８】適切な担体物質は、無機担体物質だけでな
く、有機担体物質であってもよい。即ち、例えば、乳
糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ス
テアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣
錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用す
ることができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体
物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固体及
び液体ポリオールなどである（しかし軟ゼラチンカプセ
ル剤の場合には、活性成分の性質に依存して担体は必要
とされないことがある）。液剤及びシロップ剤の製造の
ための適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、シ
ョ糖、転化糖などである。注射液のための適切な担体
は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロー
ル及び植物油である。坐剤のための適切な担体物質は、
例えば、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は
液体ポリオールである。局所製剤のための適切な担体物
質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化
油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪族アルコー
ル、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロー
ス誘導体である。

【０１０９】通常の安定剤、保存料、湿潤剤、乳化剤、
稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧調整用の塩、緩衝化
剤、可溶化剤、着色料、マスキング剤及び抗酸化剤が、
医薬佐剤として挙げられる。

【０１１０】式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき病
原性真菌、患者の年齢及び各々の条件、並びに投与方法
に依存して、広い範囲で変化させることができ、また、
各特定の症例における個々の必要に応じて調整できるこ
とは当然である。病原性真菌による局所及び全身感染症
の予防及び制御のためには、成人患者について、１日当
たり約０．０１ｇ〜約４ｇ、特に約０．０５ｇ〜約２ｇ
の用量が考慮される。コレステロール低下のためには、
１日当たりの用量は、成人患者について、好都合には１
〜１，２００mg、好適には５〜１００mgである。用量に
よっては、１日当たりの用量を数回の用量単位に分けて
投与することが便利である。

【０１１１】医薬製剤は、好都合には約１〜５００mg、
好適には２〜２００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。

【０１１２】

【実施例】下記の実施例により本発明を更に詳しく説明
する。しかしこれらは、本発明の範囲をいかようにも限
定することを意図するものではない。全ての温度は摂氏
度で示した。

【０１１３】調製例Ａ Ａａ）ニトロベンゼン３０mlを氷浴中で冷却し、６℃以
下で、塩化アルミニウム６．６ｇ、及びニトロベンゼン
２０ml中の塩化４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル
（触媒としてＤＭＦ５滴により、塩化メチレン中、４−
ブロモ−２−フルオロ−安息香酸１０ｇ及び塩化オキサ
リル４．３４mlから調製）１０．９５ｇで続けて処理し
た。この混合物を撹拌し、次にアニソール４．５mlを、
温度が６℃を超えないような方法で添加した。この溶液
を一晩室温まで温度上昇させ、氷水に注ぎ入れ、塩化メ
チレンで抽出した。有機相を水及び１０％塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
シクロヘキサンから結晶化後、（４−ブロモ−２−フル
オロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタ
ノン１１．３ｇを得た。融点９３〜９４℃。

【０１１４】Ａｂ）Ａａ）の工程で得た生成物１１．１
４ｇを、酢酸７０ml及び６２％ＨＢｒ水溶液５０mlに含
む溶液を、還流下で煮沸し、次に溶媒を留去し、トルエ
ンにより再度溶媒を留去し、酢酸エチルにとった。有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び１０％塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥した。（４−ブロモ−２−フル
オロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メ
タノン１０．５ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ ２９４
（Ｍ，１Ｂｒ）。

【０１１５】Ａｃ）Ａｂ）の工程で得た生成物５．２５
ｇをアセトン１７０mlにとり、炭酸カリウム７．３５ｇ
及び１，６−ジブロモヘキサン８．１３mlで処理した。
この懸濁液を還流下、４時間加熱し、次いで冷却し、濾
過し、濃縮した。過剰の１，６−ジブロモヘキサンを除
去し、シクロヘキサンから結晶化して、〔４−〔６−ブ
ロモ−ヘキシルオキシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−
２−フルオロ−フェニル）−メタノン４．２５ｇを得
た。

【０１１６】Ａｄ）Ａｃ）の工程で得た生成物４．１ｇ
をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）３０mlにとり、０℃
でＮ−アリル−メチル−アミン１．７７mlで処理し、１
日後再度Ｎ−アリル−メチル−アミン１．７７mlで処理
し、更に３０分後濃縮した。残渣の油状物を塩化メチレ
ンにとり、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し
た。塩化メチレン：メタノール（９５：５）によりシリ
カゲルで精製後に得られた〔４−〔６−（アリル−メチ
ル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル〕−（４−
ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタノンをエタノ
ールにとり、フマル酸１．４５ｇで処理した。この均質
な溶液から溶媒を留去し、乾燥した。〔４−〔６−（ア
リル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニ
ル〕−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタ
ノン・フマル酸塩（１：１）を粘性の油状物として得
た。質量分析：ｍ／ｅ ４４７（Ｍ，１Ｂｒ）。

【０１１７】調製例Ｂ Ａｃ）及びＡｄ）と同様に、２−フルオロ−４−ヒドロ
キシ−アセトフェノンから、１−〔４−〔６−ブロモ−
ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−エタノ
ンを経由して、１−〔４−〔６−（アリル−メチル−ア
ミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕
−エタノンを得、これをフマル酸塩に変換した。質量分
析：ｍ／ｅ ３０８（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０１１８】実施例１ アリル−〔６−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベン
ゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ヘキシ
ル〕−メチル−アミン ａ）カリウムtert−ブチラート４．３ｇをＴＨＦ１６０
mlに溶解し、ベンジルメルカプタン４．５mlでゆっくり
処理した。この懸濁液を室温で撹拌し、次にＴＨＦ２０
０ml中の（４−ブロモ−フェニル）−（２−フルオロ−
４−メトキシ−フェニル）−メタノン１０ｇで処理し
た。この溶液を室温で撹拌し、塩化アンモニウム溶液１
００ml、及び炭酸水素ナトリウム溶液２００mlで処理し
た。相を分離し、無機相を酢酸エチルで抽出し、有機相
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥した。（２−ベンジルスルファニル−４
−メトキシ−フェニル）−（４−ブロモ−フェニル）−
メタノン１５．８ｇを得、これを塩化メチレン１６０ml
にとり、塩化スルフリル３．４mlで処理し、室温で撹拌
した。塩化スルフリルの留去後、残渣をＴＨＦ１６０ml
にとり、エタノール中の飽和アンモニア溶液１２０mlで
処理し、撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液１００mlを
添加した。溶媒を留去し、残渣を再度炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び酢酸エチルにとった。相を分離し、無機相を
酢酸エチル及びエーテルで抽出した。有機相を塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥した。酢酸エチル／エタノー
ルから再結晶して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６
−メトキシ−〔ｄ〕−ベンズイソチアゾール７．５２ｇ
を得た。質量分析：ｍ／ｅ ３１８（Ｍ，１Ｂｒ）。

【０１１９】ｂ）ａ）の工程で得た生成物６．３２ｇを
塩化メチレン３９５mlに溶解し、−７８℃に冷却し、三
臭化ホウ素溶液（塩化メチレン中１M)４９．３mlで処理
した。この溶液を一晩解凍し、次に室温で撹拌した。こ
の溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、相を分離
し、水相を塩化メチレン１５０mlで抽出した。有機相を
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。塩化メチレン
を使用して粗生成物から、３−（４−ブロモ−フェニ
ル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オール１．５
ｇを結晶化した。母液を濃縮し、塩化メチレン３２０ml
に溶解し、−７８℃で三臭化ホウ素溶液（塩化メチレン
中１M)４０mlで処理した。処理して結晶化後、更に３−
（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー
ル−６−オール２．２４ｇを得た。

【０１２０】ｃ）ｂ）の工程で得た生成物３．０ｇを、
アルゴン下、アセトン５０mlに溶解し、炭酸カリウム
８．７３ｇ及び１，６−ジブロモヘキサン３．８５mlで
処理した。この懸濁液を還流下で加熱し、次いで冷却
し、塩化メチレンで処理し、濾過した。残渣を洗浄し
た。この混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンにとり、
乾燥した。粗生成物を濃縮し、過剰な１，６−ジブロモ
ヘキサンを除去した。６−（６−ブロモ−ヘキシルオキ
シ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イ
ソチアゾール４．１８ｇを淡褐色の物質として得た。

【０１２１】ｄ）ｃ）の工程で得た生成物４．１５ｇを
ＤＭＡ４０mlにとり、アルゴン下、Ｎ−アリル−メチル
−アミン２．６mlで処理し、室温で撹拌した。更にＮ−
アリル−メチル−アミン１．７mlを添加し、この混合物
をアルゴン下で撹拌した。溶媒及び過剰のＮ−アリル−
メチル−アミンを除去した。粗生成物を塩化メチレンに
とり、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール（９
５：５））により精製した。アリル−〔６−〔３−（４
−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−
６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン３．０
２ｇを黄色の油状物として得た。これをエタノール５０
ml及び塩化メチレン７mlに溶解し、エタノール２０ml中
のフマル酸７５０mgで処理した。この溶液を濃縮し、こ
の物質を再度酢酸エチル２５ml及びエタノール３mlにと
り、この溶液を６０℃に加熱し、次いで冷却して結晶化
した。無色のアリル−〔６−〔３−（４−ブロモ−フェ
ニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキ
シ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン・フマル酸塩（１：
１）３．４３ｇを得た。融点１２２〜１２３．５℃、質
量分析：ｍ／ｅ ４５９（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１２２】実施例２ 実施例１と同様に、 ａ）３−（４−ブロモ−フェニル）−６−メトキシ−
〔ｄ〕−ベンズイソチアゾール（実施例１ａ）から、メ
トキシ保護基を脱離し、（Ｅ）−１，４−ジブロモブテ
ン及びＮ−アリル−メチル−アミンと反応させ、塩を形
成して、３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕
イソチアゾール−６−オール及び（Ｅ）−６−（４−ブ
ロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−３−（４−ブロモ−
フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを経由して、
（Ｅ）−アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニ
ル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕
−ブタ−２−エニル〕−メチル−アミン・フマル酸塩
（１：１）を得た。質量分析：ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋Ｈ
⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１２３】ｂ）３−（４−ブロモ−フェニル）−６−
メトキシ−〔ｄ〕−ベンズイソチアゾール（実施例１
ａ）から、メトキシ保護基を脱離し、１，６−ジブロモ
ヘキサン及びメチル−（２−メチルスルファニル−エチ
ル）−アミンと反応させ、塩を形成して、３−（４−ブ
ロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−
オール及び６−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−３−
（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー
ルを経由して、〔６−〔３−（４−ブロモ−フェニル）
−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ヘ
キシル〕−メチル−（２−メチルスルファニル−エチ
ル）−アミン・フマル酸塩（１：１）を得た。質量分
析：ｍ／ｅ ４３１（Ｍ−Ｃ₂ Ｈ₅ Ｓ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１２４】ｃ）３−（４−ブロモ−フェニル）−６−
メトキシ−〔ｄ〕−ベンズイソチアゾール（実施例１
ａ）から、メトキシ保護基を脱離し、（Ｅ）−１，４−
ジブロモブテン及びメチル−（２−メチルスルファニル
−エチル）−アミンと反応させ、塩を形成して、３−
（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー
ル−６−オール及び（Ｅ）−６−（４−ブロモ−ブタ−
２−エニルオキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−
ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを経由して、（Ｅ）−〔４
−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソ
チアゾール−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−
メチル−（２−メチルスルファニル−エチル）−アミン
・フマル酸塩（１：１）を得た。質量分析：ｍ／ｅ ４
０１（Ｍ−Ｃ₂Ｈ₅ Ｓ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１２５】ｄ）２−フルオロ−４−メトキシアセトフ
ェノンから、ベンジルメルカプタン、塩化スルフリル及
びエタノール中のアンモニアにより、１−（２−ベンジ
ルスルファニル−４−メトキシ−フェニル）−エタノン
を経由して、６−メトキシ−３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕
イソチアゾール（融点７５〜７６℃、質量分析：ｍ／ｅ
１７９（Ｍ⁺)）を得、メトキシ保護基を脱離し、１，６
−ジブロモヘキサン及びＮ−アリル−メチル−アミンと
反応させ、塩を形成して、３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イ
ソチアゾール−６−オール及び６−（６−ブロモ−ヘキ
シルオキシ）−３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー
ルを経由して、アリル−メチル−〔６−（３−メチル−
ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ）−ヘキ
シル〕−アミン・フマル酸塩（１：１）を得た。質量分
析：ｍ／ｅ ３１８（Ｍ）。

【０１２６】ｅ）６−メトキシ−３−メチル−ベンゾ
〔ｄ〕イソチアゾール（実施例２ｄの中間体）から、メ
トキシ保護基を脱離し、（Ｅ）−１，４−ジブロモブテ
ン及びＮ−アリル−メチル−アミンと反応させ、塩を形
成して、３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６
−オール及び（Ｅ）−６−（４−ブロモ−ブタ−２−エ
ニルオキシ）−３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾー
ルを経由して、（Ｅ）−アリル−メチル−〔４−（３−
メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキ
シ）−ブタ−２−エニル〕−アミン・フマル酸塩（１：
１）を得た。質量分析：ｍ／ｅ ２８９（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０１２７】ｆ）（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニ
ル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（調製例
Ａａ）から、（２−ベンジルスルファニル−４−ブロモ
−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
及び６−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェニル）−
〔ｄ〕−ベンゾイソチアゾール（質量分析：ｍ／ｅ ３
１９（Ｍ，１Ｂｒ））を経由して、メトキシ保護基を脱
離し、１，６−ジブロモヘキサン及びＮ−アリル−メチ
ル−アミンと反応させ、塩を形成して、４−（６−ブロ
モ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル）−フェノ
ール及び６−ブロモ−３−〔４−（６−ブロモ−ヘキシ
ルオキシ）−フェニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール
を経由して、アリル−〔６−〔４−（６−ブロモ−ベン
ゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル）−フェノキシ〕−
ヘキシル〕−メチル−アミン・フマル酸塩（１：１）を
得た。質量分析：ｍ／ｅ ４５８（Ｍ，１Ｂｒ）。

【０１２８】ｇ）６−ブロモ−３−（４−メトキシ−フ
ェニル）−〔ｄ〕−ベンゾイソチアゾール（実施例２ｆ
の中間体）から、メトキシ保護基を脱離し、（Ｅ）−
１，４−ジブロモブテン及びＮ−アリル−メチル−アミ
ンと反応させ、塩を形成して、４−（６−ブロモ−ベン
ゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル）−フェノール及び
（Ｅ）−６−ブロモ−３−〔４−（４−ブロモ−ブタ−
２−エニルオキシ）−フェニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチ
アゾールを経由して、（Ｅ）−アリル−〔４−〔４−
（６−ブロモ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イ
ル）−フェノキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−ア
ミン・フマル酸塩（１：１）を得た。融点１２５〜１２
５．５℃。

【０１２９】実施例３ アリル−〔６−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−
メチル−アミン ａ）ＮａＳＭｅ（９５％）１．４５ｇをＴＨＦ８０mlに
懸濁し、１．５時間かけてＴＨＦ１００ml中の（４−ブ
ロモ−フェニル）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フ
ェニル）−メタノン５．５１ｇで処理した。この溶液を
室温で撹拌し、再度ＮａＳＭｅ２６４mgで処理し、撹拌
し、１０分の間隔をおいて飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液５０ml及
び炭酸水素ナトリウム溶液１００mlで処理した。無機相
をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢
酸エチル：ヘキサン（１：２））により精製した。（４
−ブロモ−フェニル）−（４−メトキシ−２−メチルス
ルファニル−フェニル）−メタノン５．８８ｇを黄色の
油状物として得た。

【０１３０】ｂ）カリウムtert−ブチラート２．５５ｇ
をＴＨＦ１５mlに入れ、ＴＨＦ１２ml中のａ）の工程で
得た生成物２．５０ｇで処理した。この混合物を還流下
で加熱し、次に水及びＮＨ₄ Ｃｌで処理した。無機相を
酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。濃
縮後得られた粗生成物（２．０８ｇ）をトルエン１４ml
に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸６mlで処理した。こ
の混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。無
機相を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１：６））により精
製し、酢酸エチル：ヘキサンから結晶化した。３−（４
−ブロモ−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン４７６mgを白色の結晶として得た。融点１０
２．５〜１０４．５℃、質量分析：ｍ／ｅ ３１８
（Ｍ，Ｂｒ）。

【０１３１】ｃ）３−（４−ブロモ−フェニル）−６−
メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンから、メトキシ保護
基を脱離（調製例Ａｂと同様に）し、１，６−ジブロモ
ヘキサン（調製例Ａｃと同様に）及びＮ−アリル−メチ
ル−アミンと反応させ、塩を形成（調製例Ａｄと同様
に）し、３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−６−オール及び６−（６−ブロモ−ヘキシ
ルオキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェンを経由して、アリル−〔６−〔３−
（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン・フマ
ル酸塩（１：１）を得た。質量分析：ｍ／ｅ ４５７
（Ｍ＋Ｈ⁺ ，Ｂｒ）。

【０１３２】実施例４ 実施例３と同様に、３−（４−ブロモ−フェニル）−６
−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（実施例３ｂ）か
ら、メトキシ保護基を脱離し、（Ｅ）−１，４−ジブロ
モブテン及びＮ−アリル−メチル−アミンと反応させ、
塩を形成して、３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−６−オール及び６−（４−（Ｅ）−
ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−３−（４−ブロモ
−フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを経由して、
（Ｅ）−アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニ
ル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルオキシ〕−ブ
タ−２−エニル〕−メチル−アミン・フマル酸塩（１：
１）を得た。質量分析：ｍ／ｅ４２８（Ｍ＋Ｈ⁺ ，Ｂ
ｒ）。

【０１３３】実施例５ アリル−メチル−〔６−〔３−（４−メチル−ペンタ−
３−エニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル
オキシ〕−ヘキシル〕−アミン ＴＨＦ２ml中のアリル−メチル−〔６−（３−メチル−
ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ）−ヘキ
シル〕−アミン（実施例２ｄ）１０５mgを、−７８℃で
２０分間かけて、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）溶液（ＴＨＦ２ml中、ジイソプロピルアミン１００
μl 及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M)４２
５μl から前もって調製した）に滴下して添加した。こ
の混合物を−７８℃で撹拌し、臭化３，３−ジメチル−
アリルで処理し、一晩解凍した。処理のため、この混合
物を再度−７８℃に冷却し、エーテル０．３ml中の酢酸
４２μl で処理した。この混合物を氷冷炭酸水素ナトリ
ウム溶液に添加し、無機相を塩化メチレンで抽出した。
有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。濃縮
後得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ ＯＨ（９
５：５：０．５））により精製した。アリル−メチル−
〔６−〔３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−ベ
ンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ヘキシ
ル〕−アミン６３mgを得た。これをエタノール２mlにと
り、フマル酸１８．１mgで処理した。撹拌後、溶媒を留
去し、残渣を凍結乾燥した。アリル−メチル−〔６−
〔３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−ベンゾ
〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕
−アミン・フマル酸塩（１：１）８０mgを得た。質量分
析：ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０１３４】実施例６ 実施例５と同様に、（Ｅ）−アリル−メチル−〔４−
（３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル
オキシ）−ブタ−２−エニル〕−アミン（実施例２ｅ）
及び臭化３，３−ジメチルアリルから、ＴＨＦ中のＬＤ
Ａにより、そして次に塩を形成して、（Ｅ）−アリル−
メチル−〔４−〔３−（４−メチル−ペンタ−３−エニ
ル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イルオキシ〕
−ブタ−２−エニル〕−アミン・フマル酸塩（１：１）
を得た。質量分析：ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０１３５】実施例７ （Ｅ）−アリル−メチル−〔６−〔３−（４−メチル−
ペンタ−１，３−ジエニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾ
ール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−アミン ａ）６−メトキシ−３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕イソチア
ゾール（実施例２ｄの中間体）７．０ｇを酢酸７７mlに
溶解し、６２％ＨＢｒ水溶液４５mlで処理し、一晩１２
５℃に加熱した。この溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で
処理した。無機相を酢酸エチルで抽出し、有機相を炭酸
水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ から３−メチル−ベンゾ〔ｄ〕
イソチアゾール−６−オール５．１２ｇを結晶化した。

【０１３６】ｂ）ＴＨＦ２６ml中の３−メチル−ベンゾ
〔ｄ〕イソチアゾール−６−オール１．５ｇを、ＬＤＡ
溶液（ＴＨＦ２３ml中、ジイソプロピルアミン３．９ml
及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M)１６．０
mlから前もって調製した）に添加し、この混合物を−７
８℃で撹拌した。ＴＨＦ４０ml中の３−メチル−２−ブ
テナール２．５mlを添加した。この反応混合物を一晩解
凍し、エーテル２０ml中の酢酸３．９mlで中和した。こ
の混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、無機相
を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１：１））により精
製した。（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−４−メチル
−ペンタ−３−エニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール
−６−オール１．５ｇを得た。

【０１３７】ｃ）トルエン及びＴＨＦの１：１混合物中
のｂ）の工程で得た生成物３０８mgを、トルエン７ml中
のｐ−トルエンスルホン酸２８５mgで処理した。更に４
８時間後、更なるｐ−トルエンスルホン酸を添加し、反
応混合物を６０℃に６時間加熱した。水の添加後、無機
相を酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。３
−（４−メチル−ペンタ−２，４−ジエニル）−ベンゾ
〔ｄ〕イソチアゾール−６−オール及び３−（４−メチ
ル−ペンタ−１，３−ジエニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチ
アゾール−６−オールの混合物２９６mgを得た。質量分
析：ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０１３８】ｄ）ｃ）の工程で得た生成物３０７mgをト
ルエン１２mlに溶解し、トリフルオロ酢酸１mlで処理
し、６０℃で撹拌した。この反応溶液を炭酸ナトリウム
溶液中に注ぎ入れ、無機相を酢酸エチルで抽出し、有機
相を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１：２））により精
製した。３−（４−メチル−ペンタ−１，３−ジエニ
ル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オール１９０
mgを得た。

【０１３９】ｅ）ｃ）の工程で得た生成物から、１，６
−ジブロモヘキサン（実施例１ｃと同様に）及びＮ−ア
リル−メチル−アミンにより、そして塩を形成（実施例
１ｄと同様に）して、６−（６−ブロモ−ヘキシルオキ
シ）−３−（４−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル）
−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾールを経由して、（Ｅ）−ア
リル−メチル−〔６−〔３−（４−メチル−ペンタ−
１，３−ジエニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６
−イルオキシ〕−ヘキシル〕−アミン・フマル酸塩
（１：１）を得た。質量分析：ｍ／ｅ ３８５（Ｍ＋Ｈ
⁺)。

【０１４０】実施例８ 実施例７と同様に、 ａ）（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペ
ンタ−３−エニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６
−オール（実施例７ｂ）から、１，６−ジブロモヘキサ
ン及びＮ−アリル−メチル−アミンにより、そして塩を
形成（実施例１ｄと同様に）して、（ＲＳ）−１−〔６
−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソ
チアゾール−３−イル〕−４−メチル−ペンタ−３−エ
ン−２−オールを経由して、（ＲＳ）−１−〔６−〔６
−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ベ
ンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル〕−４−メチル−
ペンタ−３−エン−２−オール・フマル酸塩（１：１）
を得た。質量分析：ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０１４１】ｂ）（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−４
−メチル−ペンタ−３−エニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチ
アゾール−６−オール（実施例７ｂ）から、（Ｅ）−
１，４−ジブロモブテン及びＮ−アリル−メチル−アミ
ンにより、（Ｅ）−１−〔６−（４−ブロモ−ブタ−２
−エニルオキシ）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−
イル〕−４−メチル−ペンタ−３−エン−２−オールを
経由して、（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔６−〔４−（アリ
ル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−ベ
ンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−イル〕−４−メチル−
ペンタ−３−エン−２−オールを得た。質量分析：ｍ／
ｅ ３７３（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０１４２】ｃ）３−（４−メチル−ペンタ−２，４−
ジエニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オール
及び３−（４−メチル−ペンタ−１，３−ジエニル）−
ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−オール（実施例７
ｃ）から、（Ｅ）−１，４−ジブロモブテン及びＮ−ア
リル−メチル−アミンにより、６−（４−ブロモ−ブタ
−２−エニルオキシ）−３−（４−メチル−ペンタ−
１，３−ジエニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール及び
６−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−３−
（４−メチル−ペンタ−２，４−ジエニル）−ベンゾ
〔ｄ〕イソチアゾールを経由して、アリル−メチル−
〔（Ｅ）−４−〔３−〔（Ｅ）−４−メチル−ペンタ−
２，４−ジエニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６
−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−アミン及びアリ
ル−メチル−〔（Ｅ）−４−〔３−〔（Ｅ）−４−メチ
ル−ペンタ−１，３−ジエニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イソチ
アゾール−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−ア
ミンの７：３混合物を得た。質量分析：ｍ／ｅ ３５５
（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０１４３】実施例９ （Ｅ）−アリル−メチル−〔６−〔３−（４−メチル−
ペンタ−２，４−ジエニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾ
ール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−アミン及び
（Ｅ）−アリル−メチル−〔６−〔３−（４−メチル−
ペンタ−１，３−ジエニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾ
ール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−アミンの７：３
混合物 ｐ−トルエンスルホン酸１１６mgを、トルエン７ml及び
ＴＨＦ５ml中の（ＲＳ）−１−〔６−〔６−（アリル−
メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ベンゾ〔ｄ〕イ
ソチアゾール−３−イル〕−４−メチル−ペンタ−３−
エン−２−オール（実施例８ａ）９７mgに添加し、一晩
撹拌後、更にｐ−トルエンスルホン酸９２mgを添加し
た。この反応混合物を更に撹拌し、次に濃縮し、水で処
理した。無機相を塩化メチレンで抽出した。有機相を炭
酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ）により
精製した。標題の混合物７５mgを得た。質量分析：ｍ／
ｅ ３８５（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０１４４】実施例１０ アリル−〔６−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１，
１−ジオキソ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−イル
オキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン ａ）６−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−３−（４−
ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール（実
施例１ｃ）６５０mgを塩化メチレン６０mlにとり、過マ
ンガン酸カリウム３ｇで処理した（シリカゲル上）。こ
の懸濁液を室温で撹拌し、次に硫酸ナトリウムで処理
し、シリカゲルで濾過した。濃縮後、酢酸エチル、ヘキ
サン及び塩化メチレンから、６−（６−ブロモ−ヘキシ
ルオキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ
〔ｄ〕イソチアゾール １，１−ジオキシド４３９mgを
結晶化した。質量分析：ｍ／ｅ ４９９（Ｍ，１Ｂ
ｒ）。

【０１４５】ｂ）ａ）の生成物及びＮ−アリル−メチル
−アミンから、そして塩の形成後、（実施例１ｄと同様
に）アリル−〔６−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−
１，１−ジオキソ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−６−
イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン・フマル酸
塩（１：１）を得た。質量分析：ｍ／ｅ ４９１（Ｍ＋
Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１４６】実施例１１ 実施例１０と同様に、６−ブロモ−３−〔４−（６−ブ
ロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イ
ソチアゾール（実施例２ｆからの中間体）から、ＫＭｎ
Ｏ₄ による酸化により、６−ブロモ−３−〔４−（６−
ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−ベンゾ〔ｄ〕
イソチアゾール １，１−ジオキシドを得て、これをＮ
−アリル−メチル−アミンにより、そして塩の形成（実
施例１ｄと同様に）後、アリル−〔６−〔４−（６−ブ
ロモ−１，１−ジオキソ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール
−３−イル）−フェノキシ〕−ヘキシル〕−メチル−ア
ミン・フマル酸塩（１：１）を得た。質量分析：ｍ／ｅ
４９１（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１４７】実施例１２ ａ）エタノール１００ml中の（４−ブロモ−フェニル）
−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−メタノン４．
２５ｇ、ヒドロキシルアミン・塩酸塩３．２２ｇ及び酢
酸ナトリウム２．８５ｇの混合物を還流下で加熱した。
この反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液１００mlで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をエタノール２００mlで処理した。ｐ−
トルエンスルホン酸１．１ｇの添加後、この混合物を８
５℃に２４時間加熱した。処理のために、この反応混合
物を濃縮し、残渣を酢酸エチル２５０mlにとり、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。有機相を乾燥し、溶媒を留去した。３−（４−
ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−６
−オール４．０ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ ２８９
（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１４８】ｂ）実施例１と同様に、３−（４−ブロモ
−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−６−オー
ル及び（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテンから、
（Ｅ）−６−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）
−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソキ
サゾールを経由して、Ｎ−アリル−メチル−アミンとの
反応により、（Ｅ）−アリル−〔４−〔３−（４−ブロ
モ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−６−イ
ルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−アミンを
得、これをフマル酸塩に変換した。質量分析：ｍ／ｅ
４１２（Ｍ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１４９】実施例１３ 実施例１２ｂと同様に、３−（４−ブロモ−フェニル）
−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−６−オール及び１，６
−ジブロモヘキサンから、６−（６−ブロモ−ヘキシル
オキシ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ
〔ｄ〕イソキサゾールを経由して、Ｎ−アリル−メチル
−アミンとの反応により、アリル−〔６−〔３−（４−
ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−６
−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミンを得、こ
れをフマル酸塩に変換した。質量分析：ｍ／ｅ ４４３
（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１５０】実施例１４ ａ）塩化アルミニウム７．２ｇを、５℃でニトロベンゼ
ン８０mlに添加し、ニトロベンゼン２０mlに塩化４−ブ
ロモ−２−クロロ−ベンゾイル８ｇを含む溶液を、温度
が１０℃を超えない方法で滴下して添加した。撹拌し、
アニソール３．２６mlを添加し、この反応混合物を室温
まで加温し、撹拌し、次に氷水に注ぎ入れ、塩化メチレ
ンで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、溶媒を留去した。（４−ブロモ−２−クロ
ロ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノ
ン１０．０ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ ３２４（Ｍ＋
Ｈ⁺，１Ｂｒ）。

【０１５１】ｂ）エタノール８０ml中のａ）の工程で得
た生成物４．０ｇ、ヒドロキシルアミン・塩酸塩３．４
１ｇ及び酢酸ナトリウム３．０ｇの混合物を還流下、３
日間加熱した。この反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶
媒を留去した。残渣をジメチルアセトアミドにとり、炭
酸カリウム７．１ｇで処理した。１２０℃で撹拌し、冷
却後、反応混合物を濾過した。瀘液を濃縮し、残渣をク
ロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン
（１：９〜２：８））により精製した。６−ブロモ−３
−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソキサ
ゾール３．５ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ ３０３（Ｍ
＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１５２】ｃ）ｂ）の工程で得た生成物３．４ｇ、酢
酸８０ml及び６２％臭化水素酸水溶液５０mlの混合物を
９５℃で８時間撹拌し、次に溶媒を留去し、酢酸エチル
にとり、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢
酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン（３：
７））に付して、４−（６−ブロモ−ベンゾ〔ｄ〕イソ
キサゾール−３−イル）−フェノール２．７ｇを得た。
質量分析：ｍ／ｅ ２８９（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１５３】ｄ）実施例１と同様に、４−（６−ブロモ
−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）−フェノー
ル及び１，６−ジブロモヘキサンから、６−ブロモ−３
−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕
−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾールを経由して、Ｎ−アリル
−メチル−アミンとの反応により、アリル−〔６−〔４
−（６−ブロモ−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イ
ル）−フェノキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミンを
得、これをフマル酸塩に変換した。質量分析：ｍ／ｅ
４４２（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１５４】実施例１５ 実施例１４ｄと同様に、４−（６−ブロモ−ベンゾ
〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）−フェノール及び
（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテンから、（Ｅ）−
６−ブロモ−３−〔４−（４−ブロモ−ブタ−２−エニ
ルオキシ）−フェニル〕−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール
を経由して、Ｎ−アリル−メチル−アミンとの反応によ
り、（Ｅ）−アリル−〔４−〔４−（６−ブロモ−ベン
ゾ〔ｄ〕イソキサゾール−３−イル）−フェノキシ〕−
ブタ−２−エニル〕−メチル−アミンを得、これをフマ
ル酸塩に変換した。質量分析：ｍ／ｅ ４１３（Ｍ＋Ｈ
⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１５５】実施例１６ エタノール１４ml中の（４−ブロモ−フェニル）−〔４
−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−メタノン０．
１５ｇ、ヒドロキシルアミン・塩酸塩０．１７ｇ及び酢
酸ナトリウム０．２０ｇの混合物を９０℃に３２時間加
熱し、次に濃縮した。残渣（出発ケトンに対応するオキ
シムを含有する）を塩化メチレン５０mlにとり、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄
した。有機相を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＤＭＡ
１５mlに溶解し、炭酸カリウム０．２２ｇで処理した。
この混合物を１３０℃で５時間加熱した。処理のため
に、反応混合物を濾過し、瀘液を濃縮し、残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル、トルエン／アセトン／トリ
エチルアミン（９２：７：１））により精製した。〔６
−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾ〔ｄ〕イソ
キサゾール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−シクロプ
ロピル−メチル−アミン０．０７７ｇを得、これをフマ
ル酸塩に変換した。質量分析：ｍ／ｅ ４４３（Ｍ＋Ｈ
⁺ ，１Ｂｒ）。出発物質（質量分析：ｍ／ｅ ４４７
（Ｍ，１Ｂｒ））は、〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオ
キシ）−２−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フ
ェニル）−メタノンをＮ−メチル−シクロプロピル−ア
ミン・塩酸塩と反応させることにより得た。

【０１５６】実施例１７ 実施例１６と同様に、（Ｅ）−１−〔４−〔（Ｅ）−４
−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−２−フルオロ−フェニル〕−５−メチル−４−ヘ
キセン−１−オン及びヒドロキシルアミン・塩酸塩か
ら、炭酸カリウムにより環化して、（Ｅ）−アリル−メ
チル−〔４−〔３−（４−メチル−ペンタ−３−エニ
ル）−ベンゾ〔ｄ〕イソキサゾール−６−イルオキシ〕
−ブタ−２−エニル〕−アミンを得、これをフマル酸塩
に変換した。質量分析：ｍ／ｅ ３４１（Ｍ）。

【０１５７】出発物質は、下記のように得た：ＴＨＦ６
００mlにジイソプロピルアミン５２．０mlを含む溶液
に、０℃でヘキサン中の１．６M ブチルリチウム２３０
mlを滴下して添加して処理した。０℃で１．５時間後、
この混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ１２０ml中の２
−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノン２６．８ｇ
を滴下して添加して処理した。−７８℃で１時間後、Ｔ
ＨＦ２４ml中の臭化３，３−ジメチル−アリル２３．７
ｍｌを滴下して添加した。この混合物を室温まで温度上
昇させ、次にエーテル１００ｍｌ中の酢酸３４mlを−７
８℃で噴霧した。この溶液を飽和塩化アンモニウム溶液
／エーテル中に注ぎ入れ、１０％塩化ナトリウム溶液で
洗浄した。有機相の乾燥及び溶媒の留去後、エーテル／
ペンタンから１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オン
（融点１００〜１０１℃）３３．８ｇを得た。この化合
物を（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン、及び次に
Ｎ−アリル−メチル−アミンと反応させることにより、
（Ｅ）−１−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−
アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２−フルオロ−
フェニル〕−５−メチル−４−ヘキセン−１−オンを得
た。質量分析：ｍ／ｅ ３４５（Ｍ）。

【０１５８】実施例１８ ａ）臭化４−ブロモフェナシル１１．５ｇをアセトン２
５０mlに溶解し、炭酸カリウム５．７５ｇ及び３−メト
キシフェノール４．５mlの添加後、反応混合物を撹拌
し、次いで濾過した。瀘液を濃縮し、残渣を、酢酸エチ
ル／ヘキサン（５：９５〜１０：９０）によりシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付した。１−（４−ブロモ−フ
ェニル）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エタノ
ン７．３ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ ３２０（Ｍ⁺ ，
１Ｂｒ）。

【０１５９】ｂ）ａ）の工程で得た生成物５．０ｇをポ
リリン酸５３ｇで処理し、８０℃に加熱した。処理のた
めに、この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約
８に調整し、次に冷却し、続いて酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物を乾燥し、濃縮した。３−（４−ブロモ
−フェニル）−６−メトキシ−ベンゾフラン４．６ｇを
得た。質量分析：ｍ／ｅ ３０２（Ｍ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１６０】ｃ）３−（４−ブロモ−フェニル）−６−
メトキシ−ベンゾフラン３．０ｇを、０℃で１M 三臭化
ホウ素の塩化メチレン溶液１００mlで処理した。氷浴を
取り除き、反応混合物を撹拌し、次に飽和炭酸ナトリウ
ム溶液中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機相
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を留
去した。３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾフラン
−６−オール２．９ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ ２８
８（Ｍ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１６１】ｄ）実施例１と同様に、３−（４−ブロモ
−フェニル）−ベンゾフラン−６−オール及び（Ｅ）−
１，４−ジブロモ−２−ブテンから、（Ｅ）−６−（４
−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−３−（４−ブロ
モ−フェニル）−ベンゾフランを経由して、Ｎ−アリル
−メチル−アミンとの反応により、（Ｅ）−アリル−
〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾフラン
−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−ア
ミンを得、これをフマル酸塩に変換した。質量分析：ｍ
／ｅ ４１２（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１６２】実施例１９ 実施例１８ｄと同様に、３−（４−ブロモ−フェニル）
−ベンゾフラン−６−オール及び１，６−ジブロモヘキ
サンから、６−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−３−
（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾフランを経由して、
Ｎ−アリル−メチル−アミンとの反応により、アリル−
〔６−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゾフラン
−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミンを
得、これをフマル酸塩に変換した。質量分析：ｍ／ｅ
４４２（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１６３】実施例２０ ａ）２−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン２
９．２ml及びジイソプロピルエチルアミン３４．２ml
を、塩化メチレン５００mlに塩化４−ブロモベンゾイル
４３．９ｇを含む溶液に０℃で続けて滴下して添加し
た。この反応混合物を室温まで温度上昇させ、撹拌し、
次に塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で処理した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
及び次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃
縮した。４−ブロモ−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−フェ
ニル）−エチル〕−ベンズアミド６６．１ｇを得た。質
量分析：ｍ／ｅ ３３３（Ｍ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１６４】ｂ）４−ブロモ−Ｎ−〔２−（３−メトキ
シ−フェニル）−エチル〕−ベンズアミド５０ｇをアセ
トニトリル７５０mlに溶解し、アルゴン下、オキシ塩化
リン５５mlで処理した。８０℃に加熱後、大部分の溶媒
を除去し、残渣を濃アンモニア溶液でｐＨ＞１２に調整
し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。１−（４−ブ
ロモ−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−
イソキノリン４６．４ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ ３
１４（Ｍ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１６５】ｃ）１００℃で、酢酸９５ml及び６２％臭
化水素酸水溶液６５mlにより、１−（４−ブロモ−フェ
ニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ン（１５ｇ）からメトキシ保護基を脱離（実施例１４ｃ
と同様に）して、１−（４−ブロモ−フェニル）−３，
４−ジヒドロ−イソキノリン−６−オール１３．７ｇを
得た。質量分析：ｍ／ｅ ３０１（Ｍ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１６６】ｄ）実施例１と同様に、１−（４−ブロモ
−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−６−
オール及び１，６−ジブロモヘキサンから、６−（６−
ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−（４−ブロモ−フェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリンを得、Ｎ−アリ
ル−メチル−アミンとの反応後、アリル−〔６−〔１−
（４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−イソキ
ノリン−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミ
ンを得、これをフマル酸塩に変換した。質量分析：ｍ／
ｅ ４５５（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１６７】実施例２１ アリル−〔６−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−３，
４−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ〕−ヘキ
シル〕−メチル−アミン（実施例２０ｄ）０．３ｇをエ
タノール５０mlに溶解し、氷浴を使用して０℃に冷却し
た。ホウ水素化ナトリウム全部で０．１８５ｇを３回に
分けて１０分以内に添加し、この混合物を室温に加温
し、一晩撹拌した。処理のために、反応混合物から溶媒
を留去して１／４量にし、２M 塩酸溶液でｐＨを約２に
調整し、再度濃アンモニア溶液で塩基性にし、塩化メチ
レンで３回抽出した。有機抽出物から溶媒を留去し、残
渣をトルエン／アセトン／トリエチルアミン（５０：４
９：１）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィー
に付して、（ＲＳ）−アリル−〔６−〔１−（４−ブロ
モ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ
キノリン−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−ア
ミン０．２３ｇを得、これを塩酸塩に変換した。質量分
析：ｍ／ｅ ４５７（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１６８】実施例２２ （ＲＳ）−アリル−〔６−〔１−（４−ブロモ−フェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−
６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン（実施
例２１）０．１ｇを１M ＮａＨ₂ ＰＯ₃ 溶液２mlにと
り、可溶化剤としてジオキサン２mlで処理した。３７％
ホルムアルデヒド水溶液２mlを添加後、この混合物を６
５℃に４８時間加熱した。処理のために、この混合物を
４M 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１２に調整し、酢
酸エチルで抽出した。抽出物から溶媒を留去し、残渣を
クロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／アセトン
／トリエチルアミン（２５：７４：１））に付して、
（ＲＳ）−アリル−〔６−〔１−（４−ブロモ−フェニ
ル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イ
ソキノリン−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−
アミン０．１２ｇを得、これをその塩酸塩に変換した。
質量分析：ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１６９】実施例２３ ａ）１−（４−ブロモ−フェニル）−６−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−イソキノリン（実施例２０ｂ）１０
ｇをトルエン５００mlに溶解し、無水硫酸ナトリウム６
０ｇ及び二酸化マンガン１５ｇで処理し、還流下、２４
時間煮沸した。冷却後この反応混合物を濾過し、濃縮し
た。

【０１７０】ｂ）得られた１−（４−ブロモ−フェニ
ル）−６−メトキシ−イソキノリンを、酢酸５３ml及び
６２％臭化水素酸水溶液３７ml中、還流下で煮沸した。
次に、室温に冷却し、酢酸エチル１５０mlを添加後、分
離した沈殿物を濾過した。この結晶を酢酸エチルで洗浄
し、乾燥した。１−（４−ブロモ−フェニル）−イソキ
ノリン−６−オール７．６ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ
３００（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１７１】ｃ）実施例１と同様に、１−（４−ブロモ
−フェニル）−イソキノリン−６−オール及び１，６−
ジブロモヘキサンから、６−（６−ブロモ−ヘキシルオ
キシ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−イソキノリン
を得、Ｎ−アリル−メチル−アミンとの反応後、アリル
−〔６−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−イソキノリ
ン−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミンを
得、これをフマル酸塩及び二塩酸塩に変換した。質量分
析：ｍ／ｅ ４５３（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１７２】実施例２４ 実施例２３ｃと同様に、１−（４−ブロモ−フェニル）
−イソキノリン−６−オール及び１，６−ジブロモヘキ
サンから、６−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−１−
（４−ブロモ−フェニル）−イソキノリンを得、Ｎ−シ
クロプロピル−メチル−アミンとの反応後、〔６−〔１
−（４−ブロモ−フェニル）−イソキノリン−６−イル
オキシ〕−ヘキシル〕−シクロプロピル−メチル−アミ
ンを得、これをフマル酸塩に変換した。質量分析：ｍ／
ｅ ４５３（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１７３】実施例２５ ＤＭＦ１５ml中の１−（４−ブロモ−フェニル）−イソ
キノリン−６−オール０．５ｇの懸濁液を０℃に冷却
し、約５５％水素化ナトリウム０．１５ｇで処理した。
この混合物を４０分間撹拌して溶液を得た。ＤＭＦ５ml
中の（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン０．３９ｇ
の溶液を−２０℃で滴下して添加した。−１５〜−２０
℃で３時間撹拌後、Ｎ−アリル−メチル−アミン０．８
mlを添加し、この混合物を一晩撹拌し、室温に加温し
た。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素ナト
リウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機抽
出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣をトルエン／アセトン／ト
リエチルアミン（９０：９：１〜７０：２９：１）によ
りクロマトグラフィーに付した。（Ｅ）−アリル−〔４
−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−イソキノリン−６
−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−アミン
０．１ｇを得、これをフマル酸塩に変換した。質量分
析：ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１７４】実施例２６ 実施例２５と同様に、１−（４−ブロモ−フェニル）−
３，４−ジヒドロ−イソキノリン−６−オール及び
（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテンから、Ｎ−アリ
ル−メチル−アミンとの反応後、（Ｅ）−アリル−〔４
−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ
−イソキノリン−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニ
ル〕−メチル−アミンを得、これをフマル酸塩に変換し
た。質量分析：ｍ／ｅ ４２５（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１７５】実施例２７ ａ）四塩化炭素１００mlに（４−ブロモ−フェニル）−
（２−メチル−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
（実施例１４ａと同様に、フリーデルクラフツ反応によ
り３−メチルアニソール及び塩化４−ブロモベンゾイル
から調製）３ｇを含む溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド２．１ｇ及びスパチュラに少量の過酸化ジベンゾイル
で処理した。この反応混合物を室温で照射下、６時間撹
拌し、次に塩化メチレン１００mlで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で続けて
洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、直ちに反応させ
た。この溶液を、ＤＭＦ３０ml中のＮ−ヒドロキシ−カ
ルバミン酸tert−ブチル２．１３ｇ及び水素化ナトリウ
ム０．３８ｇを含む、前もって０℃で撹拌した混合物
に、滴下して添加した。この反応混合物を室温に加温
し、撹拌した。処理のために、この混合物を飽和塩化ア
ンモニウム溶液６０mlで処理し、分離した有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０〜２５：７
５））に付して、〔２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−
５−メトキシ−ベンジルオキシ〕−カルバミン酸tert−
ブチル２．６５ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ ４３６
（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１７６】ｂ）酢酸５７mlにａ）の工程で得た生成物
１．９ｇを含む溶液を６２％臭化水素酸水溶液３８mlで
処理した。この混合物を還流下、全部で３．５日間煮沸
し、次に濃縮し、残渣を酢酸エチルにとり、炭酸水素ナ
トリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
有機相を乾燥し、濃縮した。４−（４−ブロモ−フェニ
ル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕オキサジン−７−
オール１．２ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ ３０２（Ｍ
−Ｈ^- ，１Ｂｒ）。

【０１７７】ｃ）アセトン８０ml中の４−（４−ブロモ
−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕オキサジ
ン−７−オール１．２８ｇ、（Ｅ）−１，４−ジブロモ
−２−ブテン２．７１ｇ及び炭酸カリウム１．７４ｇの
混合物を６５℃で撹拌した。冷却後、この反応混合物を
濾過し、瀘液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、トルエン／アセトン（９８：２））により精製し
た。７−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−４
−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕
〔１，２〕オキサジン１．４４ｇを得た。質量分析：ｍ
／ｅ ４３７（６４％、Ｍ⁺ ，２Ｂｒ）。

【０１７８】ｄ）７−（４−ブロモ−ブタ−２−エニル
オキシ）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベン
ゾ〔ｄ〕〔１，２〕オキサジン１．３５ｇをアセトン５
０mlに溶解し、Ｎ−アリル−メチル−アミン３．８３ml
及び炭酸カリウム１．２８ｇで処理した。この混合物を
撹拌し、次に濾過した。濃縮後、瀘液をトルエン／アセ
トン／トリエチルアミン（９２：７：１）によりシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付した。（Ｅ）−アリル−
〔４−〔４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕〔１，２〕オキサジン−７−イルオキシ〕−ブタ
−２−エニル〕−メチル−アミン１．０９ｇを得、これ
をフマル酸塩に変換した。質量分析：ｍ／ｅ４２７（Ｍ
＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１７９】実施例２８ 実施例２７と同様に、 ａ）４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕〔１，２〕オキサジン−７−オール及び１，６−
ジブロモヘキサンから、７−（６−ブロモ−ヘキシルオ
キシ）−４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕〔１，２〕オキサジンを得、Ｎ−アリル−メチル
−アミンとの反応により、アリル−〔６−〔４−（４−
ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕オ
キサジン−７−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−ア
ミンを得、これをフマル酸塩に変換した。質量分析：ｍ
／ｅ ４５７（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１８０】ｂ）アニソール及び塩化４−ブロモ−２−
メチル−ベンゾイルから、（４−ブロモ−２−メチル−
フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノンを
得、これを臭素化し、Ｎ−ヒドロキシ−カルバミン酸te
rt−ブチルを添加し、次に環化し、メトキシ保護基を脱
離して、４−（７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，
２〕オキサジン−４−イル）−フェノール（質量分析：
ｍ／ｅ ３０３（Ｍ⁺ ，１Ｂｒ））を得、これを１，６
−ジブロモヘキサンにより、７−ブロモ−４−〔４−
（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−１Ｈ−
ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕オキサジンに変換し、Ｎ−アリ
ル−メチル−アミンとの反応により、アリル−〔６−
〔４−（７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕オ
キサジン−４−イル）−フェノキシ〕−ヘキシル〕−メ
チル−アミンに変換し、これをフマル酸塩に変換した。
質量分析：ｍ／ｅ ４５７（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１８１】ｃ）４−（７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕〔１，２〕オキサジン−４−イル）−フェノール
（実施例２８ｂの中間体）及び（Ｅ）−１，４−ジブロ
モブテンから、７−ブロモ−４−〔４−（４−ブロモ−
ブタ−２−エニルオキシ）−フェニル〕−１Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕〔１，２〕オキサジンを得、Ｎ−アリル−メチル
−アミンとの反応により、（Ｅ）−アリル−〔４−〔４
−（７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕オキサ
ジン−４−イル）−フェノキシ〕−ブタ−２−エニル〕
−メチル−アミンを得、これをフマル酸塩に変換した。
質量分析：ｍ／ｅ ４２７（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１８２】実施例２９ ａ）四塩化炭素２５０mlに（４−ブロモ−フェニル）−
（２−メチル−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
（実施例２７ａの中間体）３ｇを含む溶液をＮ−ブロモ
スクシンイミド３．９ｇ及びスパチュラに少量の過酸化
ジベンゾイルで処理した。反応混合物を照射し、室温で
撹拌し、次いで分離した沈殿物を濾去した。濾液を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、濃縮後、瀘液から、（４−ブロモ−フェニル）−
（２−ジブロモメチル−４−メトキシ−フェニル）−メ
タノン４．５ｇを単離した。質量分析：ｍ／ｅ ４６０
（Ｍ⁺ ，２Ｂｒ）。

【０１８３】ｂ）実施例１ｂと同様に、塩化メチレン中
の１M ＢＢｒ₃ ５０mlでメトキシ保護基を脱離させて、
（４−ブロモ−フェニル）−（２−ジブロモメチル−４
−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン４．０ｇを得た。
質量分析：ｍ／ｅ ４４６（Ｍ⁺ ，２Ｂｒ）。

【０１８４】ｃ）この化合物を８５％ギ酸２００mlで処
理し、９０℃に１．５時間加熱した。濃縮後、残渣を塩
化メチレンにとり、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮
した。２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−５−ヒドロキ
シ−ベンズアルデヒド２．５ｇを得た。質量分析：ｍ／
ｅ ３０４（Ｍ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１８５】ｄ）実施例２７ｃと同様に、２−（４−ブ
ロモ−ベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒ
ド及び１，６−ジブロモヘキサンから、２−（４−ブロ
モ−ベンゾイル）−５−（６−ブロモ−ヘキシルオキ
シ）−ベンズアルデヒドを得、Ｎ−アリル−メチル−ア
ミンとの反応により、５−〔６−（アリル−メチル−ア
ミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−（４−ブロモ−ベンゾ
イル）−ベンズアルデヒドを得た。質量分析：ｍ／ｅ
４５８（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１８６】ｅ）ｄ）の工程で得たアルデヒド０．２２
ｇをエタノール１０ml中のヒドラジン水和物０．１２ml
と共に室温で撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残
渣を塩化メチレンにとり、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。アリル−〔６−〔１−（４−ブロモ−
フェニル）−フタラジン−６−イルオキシ〕−ヘキシ
ル〕−メチル−アミン０．２ｇを得、これをフマル酸塩
に変換した。質量分析：ｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋Ｈ⁺，１
Ｂｒ）。

【０１８７】実施例３０ 実施例２９と同様に、２−（４−ブロモ−ベンゾイル）
−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及び（Ｅ）−１，
４−ジブロモブテンから、２−（４−ブロモ−ベンゾイ
ル）−５−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−
ベンズアルデヒドを得、次にＮ−アリル−メチル−アミ
ンとの反応により、５−〔４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２−（４−ブロモ−
ベンゾイル）−ベンズアルデヒドを得た。質量分析：ｍ
／ｅ ４２８（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。これからヒドラジ
ン水和物により、（Ｅ）−アリル−〔４−〔１−（４−
ブロモ−フェニル）−フタラジン−６−イルオキシ〕−
ブタ−２−エニル〕−メチル−アミンを得、これをその
フマル酸塩及びその塩酸塩に変換した。質量分析：ｍ／
ｅ ４２４（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１８８】実施例３１ （Ｅ）−アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ−フェニ
ル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−ア
ミン メチルヒドラジン０．５３ml及び炭酸カリウム０．１７
ｇの混合物をＤＭＡ５ml中、室温で撹拌した。ＤＭＡ５
ml中の（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２，５−ジフルオロ
−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン
０．４４ｇを添加後、この混合物を１２０℃で煮沸し
た。濾過後、瀘液を８０℃／０．３Torrで濃縮し、塩化
メチレンにとり、硫酸ナトリウムで濾過し、濃縮した。
標題化合物からなる残渣をエーテル／ヘキサンに溶解
し、フマル酸０．１１ｇで処理し、撹拌した。濾過及び
乾燥後、（Ｅ）−アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ−
フェニル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダ
ゾール−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチ
ル−アミン・フマル酸塩０．４１ｇを得た。融点１３５
〜１３７℃。フマル酸塩０．２１ｇを塩化メチレン／飽
和重炭酸ナトリウム溶液により遊離塩基に変換し、０℃
で塩化メチレン中、エーテル中の４．８M 塩酸で処理し
た。溶媒の留去後、（Ｅ）−アリル−〔４−〔３−（４
−ブロモ−フェニル）−５−フルオロ−１−メチル−１
Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ〕−ブタ−２−エニ
ル〕−メチル−アミン・塩酸塩０．１５ｇを得た。質量
分析：ｍ／ｅ ４４４（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。出発物質
（塩酸塩の融点：１５０℃）は、塩化４−ブロモベンゾ
イル及び２，５−ジフルオロアニソール並びに（Ｅ）−
１，４−ジブロモブテンから、（４−ブロモ−フェニ
ル）−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニ
ル）−メタノン、（４−ブロモ−フェニル）−（２，５
−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
及び（Ｅ）−〔４−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオ
キシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル〕−（４−ブロ
モ−フェニル）−メタノンを経由して得た。

【０１８９】実施例３２ 実施例３１と同様に、 ａ）〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ
−フェニル）−メタノンから、アリル−〔６−〔３−
（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダ
ゾール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミ
ン・フマル酸塩（１：１）を得た。質量分析：ｍ／ｅ
４５６（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１９０】ｂ）（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メチ
ル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオ
ロ−フェニル〕−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−
メタノンから、（Ｅ）−アリル−〔４−〔２−フルオロ
−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾー
ル−３−イル）−フェノキシ〕−ブタ−２−エニル〕−
メチル−アミン・フマル酸塩（１：１）を得た。融点１
０８〜１１１℃。

【０１９１】ｃ）（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メチ
ル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２−フルオ
ロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン
から、（Ｅ）−アリル−〔４−〔３−（４−ブロモ−フ
ェニル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル
オキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−アミン・フマ
ル酸塩（１：１）を得た。融点５０〜６０℃（分解）、
質量分析：ｍ／ｅ ４２６（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０１９２】ｄ）〔４−〔６−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−
２−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａｄ）か
ら、アリル−〔６−〔４−（６−ブロモ−１−メチル−
１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェノキシ〕−ヘキ
シル〕−メチル−アミン・フマル酸塩（１：１）を得
た。融点１５２〜１５４℃（分解）。

【０１９３】ｅ）１−〔４−〔６−（アリル−メチル−
アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ−フェニ
ル〕−５−メチル−ヘキサ−５−エン−１−オンから、
アリル−メチル−〔６−〔１−メチル−３−（４−メチ
ル−ペンタ−３−エニル）−１Ｈ−インダゾール−６−
イルオキシ〕−ヘキシル〕−アミン・フマル酸塩（１：
１）を得た。質量分析：ｍ／ｅ ３８３（Ｍ）。

【０１９４】ｆ）１−〔４−〔６−（アリル−メチル−
アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ−フェニ
ル〕−エタノン（実施例Ａｅ）から、アリル−〔６−
（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオ
キシ）−ヘキシル〕−メチル−アミン・フマル酸塩
（１：１）を得た。質量分析：ｍ／ｅ ３１５（Ｍ）。

【０１９５】ｇ）（Ｅ）−１−〔４−〔４−（アリル−
メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２−フ
ルオロ−フェニル〕−エタノンから、（Ｅ）−アリル−
〔４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−
イルオキシ）−ブタ−２−エニル〕−メチル−アミンを
得た。質量分析：ｍ／ｅ ２８６（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０１９６】ｈ）（Ｅ）−１−〔４−〔（Ｅ）−４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−２−フルオロ−フェニル〕−５−メチル−４−ヘ
キセン−１−オンから、（Ｅ）−アリル−メチル−〔４
−〔１−メチル−３−（４−メチル−ペンタ−３−エニ
ル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ〕−ブタ−
２−エニル〕−アミン・フマル酸塩（１：１）を得た。
質量分析：ｍ／ｅ ３５４（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０１９７】ｉ）（４−ブロモ−フェニル）−〔４−
〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシル
オキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−メタノンから、
〔６−〔３−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−
１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−
シクロプロピル−メチル−アミン・フマル酸塩（１：
１）を得た。融点１４１〜１４３℃。

【０１９８】ｊ）１−〔４−〔６−（シクロプロピル−
メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ−
フェニル〕−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オン
から、シクロプロピル−メチル−〔６−〔３−（４−メ
チル−ペンタ−３−エニル）−１Ｈ−インダゾール−６
−イルオキシ〕−ヘキシル〕−アミン・フマル酸塩
（１：１）を得た。融点７８〜７９℃。

【０１９９】ｋ）〔４−〔６−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−
（４−ブロモ−フェニル）−メタノンから、ＤＭＳＯ中
のヒドラジン水和物によりアリル−〔６−〔３−（４−
ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルオ
キシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン・フマル酸塩を得
た。融点１６２〜１６６℃。

【０２００】出発物質：１−（２−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサ−４−エン−
１−オン、１，６−ジブロモヘキサン及びＮ−アリル−
メチル−アミンから、１−〔４−〔６−（アリル−メチ
ル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ−フェ
ニル−５−メチル−ヘキサ−５−エン−１−オン（実施
例３２ｅの出発物質）を得た。質量分析：ｍ／ｅ ３７
５（Ｍ）。

【０２０１】２−フルオロ−４−ヒドロキシ−アセトフ
ェノン、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン及びＮ
−アリル−メチル−アミンから、（Ｅ）−１−〔４−
〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニル
オキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−エタノン（実施
例３２ｇの出発物質）を得た。質量分析：ｍ／ｅ ２７
８（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０２０２】〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−
２−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）
−メタノン及びＮ−メチルシクロプロピルアミン・塩酸
塩から、（４−ブロモ−フェニル）−〔４−〔６−（シ
クロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−
２−フルオロ−フェニル〕−メタノン（実施例３２ｉの
出発物質）を得た。質量分析：ｍ／ｅ ４４７（Ｍ，１
Ｂｒ）。

【０２０３】１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オン、
１，６−ジブロモヘキサン及びシクロプロピル−メチル
アミン・塩酸塩から、１−〔４−〔６−（シクロプロピ
ル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオ
ロ−フェニル〕−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−
オン（実施例３２ｊの出発物質）を得た。質量分析：ｍ
／ｅ ３７６（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０２０４】実施例３３ アリル−〔６−〔４−（４−ブロモ−フェニル）−キナ
ゾリン−７−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミ
ン ギ酸０．５ml及びホルムアミド２mlに〔２−アミノ−４
−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキ
シ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノ
ン２３０mgを含む溶液を１６５℃で２５分間煮沸し、次
に濃縮し、塩化メチレン／飽和重炭酸ナトリウム溶液に
より遊離アミン（標題化合物）に変換した。精製（シリ
カゲル、塩化メチレン／メタノール（２．５％〜１０
％））後、残渣を塩化メチレン／エーテルに溶解し、フ
マル酸２３．７mgで処理した。撹拌及び濾過後、アリル
−〔６−〔４−（４−ブロモ−フェニル）−キナゾリン
−７−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン・フ
マル酸塩（１：１）３０mgを得た。融点９０〜９５℃、
質量分析：ｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０２０５】出発物質：〔４−〔６−（アリル−メチル
−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ−フェニ
ル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン１７．５５
ｇを、４−メトキシベンジルアミン５０．７ml及び炭酸
カリウム６．５ｇと共にトルエン６００ml中で２３時
間、還流下で煮沸した。濾過し、溶媒を留去し、塩化メ
チレン／メタノール（２．５％〜１０％）によりシリカ
ゲルで精製して、〔４−〔６−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ヘキシルオキシ〕−２−〔（４−メトキシ−ベン
ジル）−アミノ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニ
ル）−メタノン１７．４３ｇを得た。トリフルオロ酢酸
２００mlにこの物質を含む溶液を室温で４５時間撹拌
し、溶媒を留去し、塩化メチレン／飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液により遊離塩基に変換した。塩化メチレン／メタ
ノール（９：１）によりシリカゲルで精製後、〔２−ア
ミノ−４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−
メタノン１３．２３ｇを得た。フマル酸塩の融点７８℃
（分解）。

【０２０６】実施例３４ （ＲＳ）−アリル−〔６−〔４−（４−ブロモ−フェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イルオキ
シ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン ギ酸１ml及びホルムアミド４mlに〔２−アミノ−４−
〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕
−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン４
４５mgを含む溶液を１６０℃で３５時間煮沸し、次に濃
縮し、塩化メチレンで飽和した重炭酸ナトリウム溶液に
より遊離アミン（標題化合物）に変換した。残渣を塩化
メチレン／エーテルに溶解し、フマル酸７３mgで処理し
た。撹拌後、混合物をデカントし、残渣をエーテルで磨
砕し、濾過した。（ＲＳ）−アリル−〔６−〔４−（４
−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン
−７−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン・フ
マル酸塩（１：１）３０mgを得た。融点１２０℃（分
解）、質量分析：ｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂ
ｒ）。

【０２０７】実施例３５ ７−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキ
シ〕−４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１
Ｈ−キナゾリン−２−オン 塩化メチレン０．８mlにイソシアン酸クロロスルホニル
０．１６mlを含む溶液を、塩化メチレン４mlに〔４−
〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕
−２−メチルアミノ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−メタノン０．６９ｇを含む溶液に０℃で滴下し
て添加した。室温で３時間後、この混合物を再度０℃に
冷却し、塩化メチレン０．５ml中のイソシアン酸クロロ
スルホニル０．８mlを滴下して添加した。室温で１時間
後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液／塩化メチ
レンで処理し、塩化メチレン／メタノール／２５％水酸
化アンモニウム水溶液（９５：５：０．５）によりシリ
カゲルで精製した。７−〔６−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ヘキシルオキシ〕−４−（４−ブロモ−フェニ
ル）−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン０．２
６ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ ４８４（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１
Ｂｒ）。

【０２０８】出発物質：ジメチルアセトアミド１１５ml
に〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシル
オキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−
フェニル）−メタノン２．６ｇを含む溶液を、エタノー
ル中の８．０３M メチルアミン７．２mlと共に１２０℃
で煮沸し、濃縮し、塩化メチレン／メタノール（２．５
％〜１０％）によりシリカゲルクロマトグラフィーに付
した。〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキ
シルオキシ〕−２−メチルアミノ−フェニル〕−（４−
ブロモ−フェニル）−メタノンを得た。フマル酸塩の融
点７２℃。

【０２０９】実施例３６ アリル−〔６−〔４−（４−ブロモ−フェニル）−２−
メチル−キノリン−７−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メ
チル−アミン 酢酸１．６mlに〔２−アミノ−４−〔６−（アリル−メ
チル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル〕−（４
−ブロモ−フェニル）−メタノン３６０mgを含む溶液を
Ｈ₂ ＳＯ₄ ０．０１ml及びアセトン０．４mlで処理し、
９５℃で２１時間煮沸（６時間後に更にアセトン０．４
mlを添加して）した。０℃でこの反応物を水３．５mlに
２５％水酸化アンモニウム溶液１．２mlを含む氷冷溶液
に注ぎ入れ、次に混合物を塩化メチレンで抽出した。乾
燥後、有機相から溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン／
メタノール（９５：５）によりシリカゲルで精製した。
得られた標題化合物（２００mg）を塩化メチレン／メタ
ノール／エーテルからフマル酸２４．６mgと共に結晶化
した。アリル−〔６−〔４−（４−ブロモ−フェニル）
−２−メチル−キノリン−７−イルオキシ〕−ヘキシ
ル〕−メチル−アミン・フマル酸塩（１：２）５６mgを
得た。融点８８〜９３℃、質量分析：ｍ／ｅ４６７（Ｍ
＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０２１０】実施例３７ アリル−〔６−〔４−（４−ブロモ−フェニル）−２Ｈ
−クロメン−７−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−
アミン ｏ−キシレン５０mlに（ＲＳ）−５−〔６−（アリル−
メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−〔１−（４
−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシ−アリル〕−フ
ェノール０．２６ｇを含む溶液を１７０℃で水分離器で
２時間煮沸し、溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン／メ
タノール（９５：５）によりシリカゲルで精製した。ア
リル−〔６−〔４−（４−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−
クロメン−７−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−ア
ミン０．１８ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ ４５６（Ｍ
＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０２１１】出発物質：ＴＨＦ４５０ml中の〔４−〔６
−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２
−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−
メタノン８．９７ｇを、メタノール中の５．４M ナトリ
ウムメタノラート３７mlと共に室温で１４時間撹拌し、
還流下、１時間撹拌した。この溶液から溶媒を留去し、
残渣を塩化メチレン／１０％塩化ナトリウム溶液にとっ
た。有機相を乾燥し、エーテルに溶解し、フマル酸２．
０８ｇと共に一晩撹拌した。〔４−〔６−（アリル−メ
チル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−メトキシ−フ
ェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン・フマ
ル酸塩８．１７ｇを得た。融点１０８〜１１３℃。

【０２１２】得られたフマル酸塩を塩化メチレン／飽和
重炭酸ナトリウム溶液にとり、有機相を乾燥し、濃縮し
た。こうして得られた〔４−〔６−（アリル−メチル−
アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−メトキシ−フェニ
ル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン３．０９ｇ
を酢酸１３ml／６２％臭化水素酸水溶液７．７ml中で９
０℃で２時間煮沸した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩
化メチレン／飽和重炭酸ナトリウム溶液により遊離塩基
に変換した。残渣は〔４−〔６−（アリル−メチル−ア
ミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−ヒドロキシ−フェニ
ル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンを含んでい
た。質量分析：ｍ／ｅ ４４６（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０２１３】ＴＨＦ／エーテル（１：１）９ml中の〔４
−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキ
シ〕−２−ヒドロキシ−フェニル〕−（４−ブロモ−フ
ェニル）−メタノン１．０ｇを、塩化ビニルマグネシウ
ム溶液（ＴＨＦ中１．７M)４．８mlに、４５分間で０℃
で滴下して添加した。この反応溶液を一晩室温に加温
し、酢酸／水（１：１）３mlで処理し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液／塩化メチレンで処理した。乾燥後、有機相
を濃縮し、塩化メチレン／メタノール（９５：５）によ
りシリカゲルで精製した。（ＲＳ）−５−〔６−（アリ
ル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−〔１−
（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシ−アリル〕
−フェノール０．６４ｇを得た。質量分析：ｍ／ｅ ４
７４（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０２１４】実施例３８ アリル−〔６−〔４−（４−ブロモ−フェニル）−キノ
リン−７−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン （ＲＳ）−１−〔４−〔６−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ヘキシルオキシ〕−２−アミノ−フェニル〕−１
−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−
オール０．５ｇの溶液を、塩化メチレンにクロロクロム
酸ピリジニウム０．２５ｇを含む懸濁液に、０℃で１０
分以内に滴下して添加した。室温で１．５時間後、水を
添加し、混合物を２M 水酸化ナトリウムでpH１２に調整
し、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮
し、残渣を塩化メチレン／メタノール（９５：５）を溶
離液としてシリカゲルで精製した。標題化合物８０mgを
得た。この化合物５３mgを塩化メチレン／酢酸エチルに
溶解し、フマル酸２６mgと共に撹拌した。濾過後、アリ
ル−〔６−〔４−（４−ブロモ−フェニル）−キノリン
−７−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン・フ
マル酸塩（１：３）を得た。融点７０℃、質量分析：ｍ
／ｅ ４５３（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。出発物質である
（ＲＳ）−１−〔４−〔６−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ヘキシルオキシ〕−２−アミノ−フェニル〕−１
−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−
オール（質量分析：ｍ／ｅ ４７３（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂ
ｒ））は、塩化ビニルマグネシウムを、〔２−アミノ−
４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキ
シ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノ
ンと反応させることにより得た。

【０２１５】実施例３９ （１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔１−（４−ブロモ−フェ
ニル）−イソキノリン−６−イルオキシメチル〕−シク
ロプロピルメチル〕−シクロプロピル−メチル−アミン ＴＨＦ５．４mlにトリフェニルホスフィン３５０mg、１
−（４−ブロモ−フェニル）−イソキノリン−６−オー
ル（実施例２３ｂ）２００mg及び（１ＲＳ，２ＲＳ）−
〔２−〔（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチ
ル〕−シクロプロピル〕−メタノール１０３．４mgを含
む溶液を、ＴＨＦ０．５ml中のアゾジカルボン酸ジエチ
ル０．２２mlで、室温で１時間以内に処理した。１６時
間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をエーテルに溶解
し、ヘキサンにより沈殿させた。母液を濃縮し、残渣を
酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルで精製した。得ら
れた標題化合物７５mgを塩化メチレン／メタノール中、
フマル酸１７．９mgで処理し、酢酸エチル／エーテルで
沈殿させた。（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔１−（４−
ブロモ−フェニル）−イソキノリン−６−イルオキシメ
チル〕−シクロプロピルメチル〕−シクロプロピル−メ
チル−アミン・フマル酸塩（１：１）３３mgを得た。質
量分析：ｍ／ｅ ４３７（Ｍ＋Ｈ⁺ ，１Ｂｒ）。

【０２１６】出発物質：メタノール中の２M 水酸化カリ
ウム１３．４mlを、メタノール９mlに（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル
５．０ｇを含む溶液に添加した。２．５時間後、この混
合物を８％リン酸で酸性にして、飽和塩化ナトリウム溶
液／塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濃縮して、（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸モ
ノメチル５．１ｇを得た。

【０２１７】塩化メチレン２１０mlに（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸モノメチル
９．３ｇ、Ｎ−シクロプロピルアミン４．０ml及びＮ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩１１．６ｇを含む溶液を、ジメチルアミ
ノピリジン０．７ｇで０℃で処理し、次に室温で２時間
撹拌した。この反応溶液を塩化メチレン／１０％硫酸水
素カリウム溶液で処理した。有機相を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−シクロプロパ
ンカルボン酸メチル１０．６ｇを得た。

【０２１８】１，２−ジメトキシエタン１２０mlに（１
ＲＳ，２ＲＳ）−２−シクロプロピルカルバモイル−シ
クロプロパンカルボン酸メチル４．９ｇ及びヨウ化メチ
ル１０．８mlを含む溶液を、５５％水素化ナトリウム
１．２ｇで０℃で処理し、この混合物を０℃で２２時間
撹拌した。水の添加後、混合物から溶媒を留去し、残渣
を１０％硫酸水素カリウム溶液／エーテルで抽出し、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥した。

【０２１９】粗生成物の（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（シ
クロプロピル−メチル−カルバモイル）−シクロプロパ
ンカルボン酸メチルをＴＨＦ９mlに溶解し、ＴＨＦ４０
mlに水素化アルミニウムリチウム１．４ｇを含む沸騰懸
濁液に滴下して添加した。反応混合物を更に２４時間煮
沸し、次に０℃に冷却し、水９mlで処理し、乾燥し、濾
過し、濃縮した。得られた油状物を塩化メチレンに溶解
し、乾燥し、濃縮して、（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−
〔（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−シ
クロプロピル〕−メタノール４．２ｇを得た。質量分
析：ｍ／ｅ １５６（Ｍ＋Ｈ⁺)。

【０２２０】下記組成の薬学的に投与しうる剤型をそれ
自体既知の方法で製造した：

【０２２１】実施例ａ 活性成分としてアリル−〔６−〔１−（４−ブロモ−フ
ェニル）−イソキノリン−６−イルオキシ〕−ヘキシ
ル〕−メチル−アミン５mgを含有する錠剤 組成： １錠の含量： 活性成分 ５．０ｍｇ 乳糖 １４８．０ｍｇ 馬鈴薯デンプン ６５．０mg ステアリン酸マグネシウム ２．０mg ２２０．０mg

【０２２２】実施例ｂ アリル−〔６−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−イソ
キノリン−６−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−ア
ミン５mgを含有する糖衣錠 実施例ａの錠剤に、本質的に糖及びタルクからなるコー
ティングを既知の方法により施した。仕上がった糖衣錠
をミツロウによりつや出しした。 糖衣錠重量 ３００mg

【０２２３】実施例ｃ 活性成分としてアリル−〔６−〔１−（４−ブロモ−フ
ェニル）−イソキノリン−６−イルオキシ〕−ヘキシ
ル〕−メチル−アミン５mgを含有する坐剤 組成： １坐剤の含量： 活性成分 ５．０mg 坐剤用基剤 １，６９５．０mg （例えば、ウイテプゾール（Witepsol）Ｗ４５（登録商標）） １，７００．０mg

【０２２４】実施例ｄ 活性成分としてアリル−〔６−〔１−（４−ブロモ−フ
ェニル）−イソキノリン−６−イルオキシ〕−ヘキシ
ル〕−メチル−アミン５mgを含有するカプセル剤 組成： １カプセルの含量： 活性成分 ５．０mg 乳糖 ８２．０mg デンプン ８２．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ １７０．０ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/425 ＡＤＺ 31/425 ＡＤＺ 31/47 ＡＤＮ 31/47 ＡＤＮ 31/50 ＡＢＸ 31/50 ＡＢＸ 31/505 31/505 Ｃ０７Ｄ 209/10 Ｃ０７Ｄ 209/10 209/12 209/12 209/14 209/14 217/14 217/14 217/16 217/16 231/56 231/56 Ｂ 237/30 237/30 239/74 239/74 261/20 261/20 265/02 265/02 275/04 275/04 275/06 275/06 307/79 307/79 307/80 307/80 307/81 307/81 333/54 333/54 333/56 333/56 333/58 333/58 (72)発明者 ヘンリエッタ・デームロウ ドイツ連邦共和国、デー−79639 グレン ツァハ−ヴィーレン、リッターシュトラー セ 85 (72)発明者 ザーク・アンバー フランス国、エフ−68500 ゲビーラー、 シュマン・デュ・ペテルニット １ (72)発明者 ハンス・ペーター・メルキ スイス国、ツェーハー−4059 バーゼル、 ゼルティスバーガーシュトラーセ 75 (72)発明者 ハンス・レングスフェルト スイス国、ツェーハー−4056 バーゼル、 ミットレレ・シュトラーセ 43 (72)発明者 オリヴィエ・モーランド フランス国、エフ−68220 エジャンハイ ム、リュ・ドゥ・ヴィーニュ、２ (72)発明者 ジェラール・シュマッド スイス国、ツェーハー−4468 キーンベル ク、ライバーン（番地なし) (72)発明者 ユ−フア・ジ スイス国、ツェーハー−4058 バーゼル、 リーヘンリング 28

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒは、式（Ｒ′）： 【化２】 で示される基であり、 Ｔは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ² ，Ｒ²¹）、Ｃ
   ＯＮＨ₂ 、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、ＯＨ、又はアルキル
   （Ｏ又はＳ）であり、 Ｒ² 及びＲ²¹は、アルキル又はＨであり、そしてＱは、
   シクロアルキル、Ｒ³ で置換されているフェニル、又は
   場合によりＯＨで置換されている、１３個までの炭素原
   子を有する、アルケニル若しくはアルカジエニル基であ
   るか、あるいは、Ｍが、酸素原子で中断されていないな
   らば、Ｑは、場合によりＯＨで置換されているＣ_1-13−
   アルキルであってもよいか、あるいは式中、 Ｒ及びＴの一方は、ハロゲン又はＨであり、かつ他方
   は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ² ，Ｒ²¹）、ＣＯ
   ＮＨ₂ 、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、ＯＨ又はアルキル（Ｏ
   又はＳ）であり、そしてＱは、式（Ｑ″）： 【化３】 で示される基であり、 Ａ¹ は、アルキル又はアルケニルであり、かつＡ² は、
   各々場合によりＲ⁴ で置換されている、シクロアルキ
   ル、シクロアルキル−アルキル、又はアルキル若しくは
   アルケニル基であるか、あるいはＡ¹ 及びＡ² は、一緒
   になって、場合によりＲ⁴ で置換されている、５個まで
   の炭素原子を有する、アルキレン又はアルケニレン基Ａ
   ¹ −Ａ² であり、 Ｒ⁴ は、Ａ² 又はＡ¹ −Ａ² の不飽和結合をしていない
   炭素原子に結合している、ＯＨ又はアルキル（Ｏ又は
   Ｓ）であり（ただし、Ｒ⁴ で置換されている炭素原子、
   又はＡ¹ 、Ａ² 若しくはＡ¹ −Ａ² 中に存在する不飽和
   結合をしている炭素原子は、Ｎ（Ａ¹ ，Ａ² ）に対して
   α位でない位置に結合していなければならない）、 Ｌ¹ は、直接、又はＯ、ＮＨ若しくはＮ（アルキル又は
   アルカノイル）を介して、ベンゾ基に結合しているＬ基
   であり、 Ｌ² は、Ｏ、ＮＨ又はＮ（アルキル又はアルカノイル）
   を介して、フェニル基に結合しているＬ基であり、 Ｌは、全部で１１個までの炭素原子を有し、かつ２個の
   遊離結合価の間に各々少なくとも４個若しくは少なくと
   も３個の炭素原子を有する、アルキレン若しくはアルケ
   ニレン基、又はシクロアルキレン基を介してメチレン基
   に結合している（Ｃ_3-6 −シクロアルキレン）−アルキ
   レン基であり、 Ｒ³ は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ⁵ ，Ｒ⁵¹）、
   ＣＯＮＨ₂ 、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、ＯＨ又はアルキル
   （Ｏ又はＳ）であり、 Ｒ⁵ 及びＲ⁵¹は、アルキル又はＨであり、 Ｍから出ている点線の結合は、場合により存在し、 Ｍは、２員又は３員の基であって、１個の、酸素若しく
   は硫黄原子、又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ)₂若しくはＣ（Ｏ）
   基、及び／又は２個までの、窒素原子若しくはＮ（Ｒ⁶)
   基、及び／又は２個までの、Ｃ（Ｒ⁶)若しくはＣＨ（Ｒ
   ⁶)基を含んでよいが、全体で少なくとも１個の、場合に
   より置換されているヘテロ原子を含み、そしてＲ⁶ は、
   Ｈ又はアルキルである〕で示されるアミノアルキル置換
   ベンゾ−複素環化合物、又はその酸付加塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物を活性成分とし
   て、必要であれば治療上不活性な担体と共に含有する医
   薬製剤。