JPH0920775A - 複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミド類およびスルホンアミド類 - Google Patents
複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミド類およびスルホンアミド類Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬特に抗アテローム硬化症薬として有用な
複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミド類お
よびスルホンアミド類を提供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを連結する二重結合を
含んで、一緒になってフェニルまたはピリジル環を形成
し；Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二重結合を含ん
で、一緒になってフェニル環または４−〜８−員のシク
ロアルケン基を形成し；Ｒ5は水素、ハロゲン、ニト
ロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、各場合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカ
ルボニル、シアノまたはカルボキシルを表し；Ｄは水素
または炭素数が４〜８のシクロアルキルを表すか、或い
は炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表し；Ｅは水素を表すか、或いは式 【化２】
複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミド類お
よびスルホンアミド類を提供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを連結する二重結合を
含んで、一緒になってフェニルまたはピリジル環を形成
し；Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二重結合を含ん
で、一緒になってフェニル環または４−〜８−員のシク
ロアルケン基を形成し；Ｒ5は水素、ハロゲン、ニト
ロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、各場合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカ
ルボニル、シアノまたはカルボキシルを表し；Ｄは水素
または炭素数が４〜８のシクロアルキルを表すか、或い
は炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表し；Ｅは水素を表すか、或いは式 【化２】
Description
【０００１】本発明は複素環式置換基を有するベンジル
アミン類のアミド類およびスルホンアミド類、それらの
製造方法、並びに薬品としての、特に抗アテローム硬化
症薬としてのそれらの使用に関する。
アミン類のアミド類およびスルホンアミド類、それらの
製造方法、並びに薬品としての、特に抗アテローム硬化
症薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】増加したトリグリセリド類の血液水準（高
トリグリセリド血症）およびコレステロール（高コレス
テロール血症）は血管壁に対するアテローム硬化性変化
および冠状心臓疾患の原因と関連がある。
トリグリセリド血症）およびコレステロール（高コレス
テロール血症）は血管壁に対するアテローム硬化性変化
および冠状心臓疾患の原因と関連がある。
【０００３】これらの二つの危険因子が組み合わされて
起きると冠状心臓疾患発生の危険性がかなり増加し、そ
れにはアポリポ蛋白質Ｂ−１００の過度の生成も伴う。
従ってアテローム硬化症および冠状心臓疾患を防御する
ために活性な薬品の提供に関して依然として多くの要望
がある。
起きると冠状心臓疾患発生の危険性がかなり増加し、そ
れにはアポリポ蛋白質Ｂ−１００の過度の生成も伴う。
従ってアテローム硬化症および冠状心臓疾患を防御する
ために活性な薬品の提供に関して依然として多くの要望
がある。
【０００４】本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化８】
【０００６】［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを連結す
る二重結合を含んで、一緒になってフェニルまたはピリ
ジル環を形成し、Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二
重結合を含んで、一緒になってフェニル環または４−〜
８−員のシクロアルケン基を形成し、ここでＲ1／Ｒ2お
よびＲ3／Ｒ4について記載した全ての環系は場合により
３回まで同一もしくは相異なる方法でハロゲン、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルまたは各場
合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたは炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換されていてもよく、該アルキルはさらにヒドロキシ
ルによりまたは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ5は水
素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、各場合とも炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシも
しくはアルコキシカルボニル、シアノまたはカルボキシ
ルを表し、Ｄは水素または炭素数が４〜８のシクロアル
キルを表すか、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅは水素を表すか、或いは
式
る二重結合を含んで、一緒になってフェニルまたはピリ
ジル環を形成し、Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二
重結合を含んで、一緒になってフェニル環または４−〜
８−員のシクロアルケン基を形成し、ここでＲ1／Ｒ2お
よびＲ3／Ｒ4について記載した全ての環系は場合により
３回まで同一もしくは相異なる方法でハロゲン、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルまたは各場
合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたは炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換されていてもよく、該アルキルはさらにヒドロキシ
ルによりまたは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ5は水
素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、各場合とも炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシも
しくはアルコキシカルボニル、シアノまたはカルボキシ
ルを表し、Ｄは水素または炭素数が４〜８のシクロアル
キルを表すか、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅは水素を表すか、或いは
式
【０００７】
【化９】
【０００８】の基を表し、ここでＲ6およびＲ7は同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8
は水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯより
なる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−
員の飽和もしくは不飽和の複素環式基を示し、ここで環
式基は場合により３回まで同一もしくは相異なる方法で
ニトロ、カルボキシル、ハロゲンもしくはシアノによ
り、または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルによりまたは炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていて
もよく、該アルキルは場合によりヒドロキシルもしくは
カルボキシルによりまたは各場合とも炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよく、および／ま
たは環式基は場合により式−ＯＲ13の基により置換され
ていてもよく、ここでＲ13は水素または各場合とも炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルケニルを表し、Ｒ9はカルボキシル、ヒドロキシ
ル、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルまたは式−ＣＨ2ＯＨ−もしくは−Ｏ−
ＣＯ−Ｒ14の基を示し、ここでＲ14は炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ10は水素
を示すか、或いはＲ9およびＲ10が一緒になって式＝Ｏ
または＝Ｎ−Ｒ15の基を形成し、ここでＲ15はヒドロキ
シル、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシまたは式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2もしくは−ＮＨ−
ＣＳ−ＮＨ2の基を表し、Ｌは基−ＳＯ2−または−ＣＯ
−を示し、Ｒ11はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしく
はＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５
−〜７−員の芳香族複素環式基を示すか、或いは炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
該アルキルは場合によりフェニルによりまたはＳ、Ｎお
よび／もしくはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原
子を有する５−〜７−員の芳香族複素環式基により置換
されていてもよく、ここで全ての環系は場合により３回
まで同一もしくは相異なる方法でヒドロキシル、フェノ
キシもしくはハロゲンによりまたは各場合とも炭素数が
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより置換されていてもよく、Ｔは酸素または
硫黄原子を示し、そしてＲ12はフェノキシ、フェニルチ
オまたは炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシを示す］の複素環式置換基を有するベンジルア
ミン類のアミド類およびスルホンアミド類並びにそれら
の塩に関する。
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8
は水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯより
なる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−
員の飽和もしくは不飽和の複素環式基を示し、ここで環
式基は場合により３回まで同一もしくは相異なる方法で
ニトロ、カルボキシル、ハロゲンもしくはシアノによ
り、または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルによりまたは炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていて
もよく、該アルキルは場合によりヒドロキシルもしくは
カルボキシルによりまたは各場合とも炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよく、および／ま
たは環式基は場合により式−ＯＲ13の基により置換され
ていてもよく、ここでＲ13は水素または各場合とも炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルケニルを表し、Ｒ9はカルボキシル、ヒドロキシ
ル、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルまたは式−ＣＨ2ＯＨ−もしくは−Ｏ−
ＣＯ−Ｒ14の基を示し、ここでＲ14は炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ10は水素
を示すか、或いはＲ9およびＲ10が一緒になって式＝Ｏ
または＝Ｎ−Ｒ15の基を形成し、ここでＲ15はヒドロキ
シル、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシまたは式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2もしくは−ＮＨ−
ＣＳ−ＮＨ2の基を表し、Ｌは基−ＳＯ2−または−ＣＯ
−を示し、Ｒ11はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしく
はＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５
−〜７−員の芳香族複素環式基を示すか、或いは炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
該アルキルは場合によりフェニルによりまたはＳ、Ｎお
よび／もしくはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原
子を有する５−〜７−員の芳香族複素環式基により置換
されていてもよく、ここで全ての環系は場合により３回
まで同一もしくは相異なる方法でヒドロキシル、フェノ
キシもしくはハロゲンによりまたは各場合とも炭素数が
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより置換されていてもよく、Ｔは酸素または
硫黄原子を示し、そしてＲ12はフェノキシ、フェニルチ
オまたは炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシを示す］の複素環式置換基を有するベンジルア
ミン類のアミド類およびスルホンアミド類並びにそれら
の塩に関する。
【０００９】本発明に従う複素環式置換基を有するベン
ジルアミン類のアミド類およびスルホンアミド類はそれ
らの塩の形態であってもよい。有機もしくは無機性の塩
基または酸との塩がここでは一般的に挙げられる。
ジルアミン類のアミド類およびスルホンアミド類はそれ
らの塩の形態であってもよい。有機もしくは無機性の塩
基または酸との塩がここでは一般的に挙げられる。
【００１０】生理的に許容可能な塩が本発明の概念では
好ましい。本発明に従う化合物の生理的に許容可能な塩
は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホ
ン酸との塩であってよい。特に好適な塩は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安
息香酸とのものである。
好ましい。本発明に従う化合物の生理的に許容可能な塩
は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホ
ン酸との塩であってよい。特に好適な塩は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安
息香酸とのものである。
【００１１】生理的に許容可能な塩は遊離カルボキシル
基を有する本発明に従う化合物の金属またはアンモニウ
ム塩であってもよい。特に好適な塩は、例えば、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、並
びにアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミ
ン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリ
エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチル
アミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジア
ミンまたは２−フェニルエチルアミン、から誘導される
アンモニウム塩である。
基を有する本発明に従う化合物の金属またはアンモニウ
ム塩であってもよい。特に好適な塩は、例えば、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、並
びにアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミ
ン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリ
エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチル
アミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジア
ミンまたは２−フェニルエチルアミン、から誘導される
アンモニウム塩である。
【００１２】本発明の概念では、環式基（Ｒ3／Ｒ4）は
基本骨格の二重結合を含んで一般的に５−〜８−員の、
好適には５−〜７−員の炭化水素基、例えばフェニル、
シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンまた
はシクロオクテン基を表す。シクロペンテン、シクロヘ
キセン、シクロヘプテンおよびフェニル基が好ましい。
基本骨格の二重結合を含んで一般的に５−〜８−員の、
好適には５−〜７−員の炭化水素基、例えばフェニル、
シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンまた
はシクロオクテン基を表す。シクロペンテン、シクロヘ
キセン、シクロヘプテンおよびフェニル基が好ましい。
【００１３】本発明の概念における複素環式基は一般的
には飽和もしくは不飽和の５−〜７−員の、好適には５
−〜６−員の、Ｓ、Ｎおよび／またはＯよりなる系から
の３個までのヘテロ原子を含有できる複素環式基を表
す。例として挙げられるものは、ピリジル、チエニル、
フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダ
ゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。ピリジ
ルおよびチエニルが好ましい。
には飽和もしくは不飽和の５−〜７−員の、好適には５
−〜６−員の、Ｓ、Ｎおよび／またはＯよりなる系から
の３個までのヘテロ原子を含有できる複素環式基を表
す。例として挙げられるものは、ピリジル、チエニル、
フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダ
ゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。ピリジ
ルおよびチエニルが好ましい。
【００１４】本発明に従う化合物は、鏡像として行動す
る（鏡像異性体）または鏡像として行動しない（ジアス
テレオマー）立体異性体で存在することができる。本発
明は鏡像異性体またはジアステレオマーの両者並びにそ
れらの特定の混合物に関する。これらの鏡像異性体およ
びジアステレオマーの混合物は既知の方法で立体異性体
的に均一な成分に分離することができる。
る（鏡像異性体）または鏡像として行動しない（ジアス
テレオマー）立体異性体で存在することができる。本発
明は鏡像異性体またはジアステレオマーの両者並びにそ
れらの特定の混合物に関する。これらの鏡像異性体およ
びジアステレオマーの混合物は既知の方法で立体異性体
的に均一な成分に分離することができる。
【００１５】Ｅが式＝Ｎ−の基を表す場合には、本発明
に従う化合物はＥ／Ｚ異性も受ける。それらはＥもしく
はＺ立体配置を有していてもよくまたはＥ／Ｚ混合物の
形態であってもよい。
に従う化合物はＥ／Ｚ異性も受ける。それらはＥもしく
はＺ立体配置を有していてもよくまたはＥ／Ｚ混合物の
形態であってもよい。
【００１６】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ1およ
びＲ2が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒に
なってフェニルまたはピリジル環を形成し、Ｒ3および
Ｒ4が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロヘプテンもしくはシクロオクテン基を形成
し、ここでＲ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4について記載した全
ての環系は場合により２回まで同一もしくは相異なる方
法で弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキ
シル、ヒドロキシルまたは各場合とも炭素数が４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルによりまたは炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
該アルキルはヒドロキシルによりまたは炭素数が３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換され
ていてもよく、Ｒ5が水素、弗素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル、カルボキシルまたは各場合とも炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
シもしくはアルコキシカルボニルを表し、Ｄが水素、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルまたはシクロオクチルを表すか、或いは炭素数
が７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｅが水素を表すか、或いは式
びＲ2が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒に
なってフェニルまたはピリジル環を形成し、Ｒ3および
Ｒ4が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒にな
ってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロヘプテンもしくはシクロオクテン基を形成
し、ここでＲ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4について記載した全
ての環系は場合により２回まで同一もしくは相異なる方
法で弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキ
シル、ヒドロキシルまたは各場合とも炭素数が４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルによりまたは炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
該アルキルはヒドロキシルによりまたは炭素数が３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換され
ていてもよく、Ｒ5が水素、弗素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル、カルボキシルまたは各場合とも炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
シもしくはアルコキシカルボニルを表し、Ｄが水素、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルまたはシクロオクチルを表すか、或いは炭素数
が７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｅが水素を表すか、或いは式
【００１７】
【化１０】
【００１８】の基を表し、ここでＲ6およびＲ7が同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8
が水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニルまたは
イミダゾリルを示し、これらは場合により２回まで同一
もしくは相異なる方法でニトロ、カルボキシル、弗素、
塩素、臭素もしくはシアノにより、または炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルに
よりまたは炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルにより置換されていてもよく、該アルキルは場
合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場
合とも炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されて
いてもよく、および／または環式基は場合により式−Ｏ
Ｒ13の基により置換されていてもよく、ここでＲ13が水
素または各場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを表し、Ｒ9がカ
ルボキシル、ヒドロキシル、炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは式−ＣＨ
2ＯＨもしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基を示し、ここでＲ
14が炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表し、Ｒ10が水素を示すか、或いはＲ9およびＲ10
が一緒になって式＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ15の基を形成し、
ここでＲ15がヒドロキシル、炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシまたは式−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2もしくは−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ2の基を表し、Ｌが基−
ＳＯ2−または−ＣＯ−を示し、Ｒ11がフェニル、ピリ
ジル、チエニル、フリルもしくはピリミジルまたは炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、該アルキルは場合によりピリジル、チエニル、フリ
ルまたはピリミジルにより置換されていてもよく、ここ
で全ての環系は場合により２回まで同一もしくは相異な
る方法でヒドロキシル、フェノキシ、弗素、塩素もしく
は臭素によりまたは各場合とも炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
置換されていてもよく、Ｔが硫黄または酸素原子を示
し、そしてＲ12がフェノキシ、フェニルチオまたは炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示
すもの並びにそれらの塩である。
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8
が水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニルまたは
イミダゾリルを示し、これらは場合により２回まで同一
もしくは相異なる方法でニトロ、カルボキシル、弗素、
塩素、臭素もしくはシアノにより、または炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルに
よりまたは炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルにより置換されていてもよく、該アルキルは場
合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場
合とも炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されて
いてもよく、および／または環式基は場合により式−Ｏ
Ｒ13の基により置換されていてもよく、ここでＲ13が水
素または各場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを表し、Ｒ9がカ
ルボキシル、ヒドロキシル、炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは式−ＣＨ
2ＯＨもしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基を示し、ここでＲ
14が炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表し、Ｒ10が水素を示すか、或いはＲ9およびＲ10
が一緒になって式＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ15の基を形成し、
ここでＲ15がヒドロキシル、炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシまたは式−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2もしくは−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ2の基を表し、Ｌが基−
ＳＯ2−または−ＣＯ−を示し、Ｒ11がフェニル、ピリ
ジル、チエニル、フリルもしくはピリミジルまたは炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、該アルキルは場合によりピリジル、チエニル、フリ
ルまたはピリミジルにより置換されていてもよく、ここ
で全ての環系は場合により２回まで同一もしくは相異な
る方法でヒドロキシル、フェノキシ、弗素、塩素もしく
は臭素によりまたは各場合とも炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
置換されていてもよく、Ｔが硫黄または酸素原子を示
し、そしてＲ12がフェノキシ、フェニルチオまたは炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示
すもの並びにそれらの塩である。
【００１９】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ1
およびＲ2が、それらを連結する二重結合を含んで、一
緒になってフェニルまたはピリジル環を形成し、Ｒ3お
よびＲ4が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒
になってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘキ
セン、シクロヘプテンもしくはシクロオクテン基を形成
し、ここでＲ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4について記載した全
ての環系は場合により２回まで同一もしくは相異なる方
法で弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキ
シルもしくはヒドロキシルにより、各場合とも炭素数が
３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボニルによりまたは炭素数が３までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていて
もよく、該アルキルはヒドロキシル、メトキシまたはエ
トキシにより置換されていてもよく、Ｒ5が水素、弗
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシまたはメチルを表し、Ｄが水素、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルを表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅが水素を表すか、或いは
式
およびＲ2が、それらを連結する二重結合を含んで、一
緒になってフェニルまたはピリジル環を形成し、Ｒ3お
よびＲ4が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒
になってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘキ
セン、シクロヘプテンもしくはシクロオクテン基を形成
し、ここでＲ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4について記載した全
ての環系は場合により２回まで同一もしくは相異なる方
法で弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキ
シルもしくはヒドロキシルにより、各場合とも炭素数が
３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくは
アルコキシカルボニルによりまたは炭素数が３までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていて
もよく、該アルキルはヒドロキシル、メトキシまたはエ
トキシにより置換されていてもよく、Ｒ5が水素、弗
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシまたはメチルを表し、Ｄが水素、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルを表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅが水素を表すか、或いは
式
【００２０】
【化１１】
【００２１】の基を表し、ここでＲ6およびＲ7が同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8
が水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、こ
れらは場合により２回まで同一もしくは相異なる方法で
ニトロ、カルボキシル、弗素、塩素、臭素もしくはシア
ノにより、または炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルによりまたは炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換され
ていてもよく、該アルキルは場合によりヒドロキシルも
しくはカルボキシルによりまたは各場合とも炭素数が４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、およ
び／または環式基は場合により式−ＯＲ13の基により置
換されていてもよく、ここでＲ13が水素または各場合と
も炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルケニルを表し、Ｒ9がカルボキシル、ヒド
ロキシル、炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルまたは式−ＣＨ2ＯＨもしくは−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基を示し、ここでＲ14が炭素数が３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ10が
水素を示すか、或いはＲ9およびＲ10が一緒になって式
＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ15の基を形成し、ここでＲ15がヒド
ロキシル、炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシまたは式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2もしくは−Ｎ
Ｈ−ＣＳ−ＮＨ2の基を表し、Ｌが式−ＳＯ2−または−
ＣＯ−の基を示し、Ｒ11がフェニル、ピリジルもしくは
チエニルまたは炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、該アルキルは場合によりフェニ
ル、ピリジルまたはチエニルにより置換されていてもよ
く、ここで全ての環系は場合により２回まで同一もしく
は相異なる方法でヒドロキシル、フェノキシ、弗素、塩
素もしくは臭素によりまたは各場合とも炭素数が３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキ
シにより置換されていてもよく、Ｔが硫黄または酸素原
子を示し、そしてＲ12がフェノキシ、フェニルチオまた
は炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シを示すもの並びにそれらの塩である。
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8
が水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、こ
れらは場合により２回まで同一もしくは相異なる方法で
ニトロ、カルボキシル、弗素、塩素、臭素もしくはシア
ノにより、または炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルによりまたは炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換され
ていてもよく、該アルキルは場合によりヒドロキシルも
しくはカルボキシルによりまたは各場合とも炭素数が４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、およ
び／または環式基は場合により式−ＯＲ13の基により置
換されていてもよく、ここでＲ13が水素または各場合と
も炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルケニルを表し、Ｒ9がカルボキシル、ヒド
ロキシル、炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルまたは式−ＣＨ2ＯＨもしくは−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基を示し、ここでＲ14が炭素数が３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ10が
水素を示すか、或いはＲ9およびＲ10が一緒になって式
＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ15の基を形成し、ここでＲ15がヒド
ロキシル、炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシまたは式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2もしくは−Ｎ
Ｈ−ＣＳ−ＮＨ2の基を表し、Ｌが式−ＳＯ2−または−
ＣＯ−の基を示し、Ｒ11がフェニル、ピリジルもしくは
チエニルまたは炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、該アルキルは場合によりフェニ
ル、ピリジルまたはチエニルにより置換されていてもよ
く、ここで全ての環系は場合により２回まで同一もしく
は相異なる方法でヒドロキシル、フェノキシ、弗素、塩
素もしくは臭素によりまたは各場合とも炭素数が３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキ
シにより置換されていてもよく、Ｔが硫黄または酸素原
子を示し、そしてＲ12がフェノキシ、フェニルチオまた
は炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シを示すもの並びにそれらの塩である。
【００２２】Ｒ1およびＲ2は、二重結合を含んで、特に
好適にはピリジル環を形成する。
好適にはピリジル環を形成する。
【００２３】Ｒ3およびＲ4は、二重結合を含んで、特に
好適にはフェニル環を形成する。
好適にはフェニル環を形成する。
【００２４】Ｒ3およびＲ4は、二重結合を含んで、これ
も好適にはシクロペンテンまたは−ヘキセン環を形成す
る。
も好適にはシクロペンテンまたは−ヘキセン環を形成す
る。
【００２５】一般式（II）
【００２６】
【化１２】
【００２７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｄは上記の意味を有する］のカルボン酸類を最初に、不
活性溶媒中でのそして塩基の存在下における燐酸ジフェ
ニルエステルアジドとの反応により、一般式（Ｉａ）
Ｄは上記の意味を有する］のカルボン酸類を最初に、不
活性溶媒中でのそして塩基の存在下における燐酸ジフェ
ニルエステルアジドとの反応により、一般式（Ｉａ）
【００２８】
【化１３】
【００２９】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｄは上記の意味を有する］のアミン類に転化させ、そし
てこれらを次に不活性有機溶媒中で、適宜塩基および／
または助剤の存在下で、一般式（III） Ｅ1−Ｘ （III） ［式中、Ｅ1は上記のＥの意味を有するが、水素は表さ
ず、そしてＸは、Ｅで挙げられた基によって、ヒドロキ
シルまたはハロゲンを表す］の化合物と反応させ、そし
て適宜生成物を誘導体にするかまたは変えることを特徴
とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
も見いだされた。
Ｄは上記の意味を有する］のアミン類に転化させ、そし
てこれらを次に不活性有機溶媒中で、適宜塩基および／
または助剤の存在下で、一般式（III） Ｅ1−Ｘ （III） ［式中、Ｅ1は上記のＥの意味を有するが、水素は表さ
ず、そしてＸは、Ｅで挙げられた基によって、ヒドロキ
シルまたはハロゲンを表す］の化合物と反応させ、そし
て適宜生成物を誘導体にするかまたは変えることを特徴
とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
も見いだされた。
【００３０】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より説明できる。
より説明できる。
【００３１】
【化１４】
【００３２】ここで個々の段階用に適する溶媒は、反応
条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらに
は、エーテル類、例えばジエチルエーテルもしくはテト
ラヒドロフラン、ハロ炭化水素類、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、テトラクロロエタンもしくはト
リクロロエチレン、炭化水素類、例えばベンゼン、キシ
レン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石
油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセト
ン、アセトニトリルまたはヘキサンメチル燐酸トリアミ
ドが包含される。
条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらに
は、エーテル類、例えばジエチルエーテルもしくはテト
ラヒドロフラン、ハロ炭化水素類、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、テトラクロロエタンもしくはト
リクロロエチレン、炭化水素類、例えばベンゼン、キシ
レン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石
油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセト
ン、アセトニトリルまたはヘキサンメチル燐酸トリアミ
ドが包含される。
【００３３】溶媒の混合物を使用することもできる。塩
化メタン、テトラヒドロフラン、アセトンまたはジメチ
ルホルムアミドが特に好ましい。
化メタン、テトラヒドロフラン、アセトンまたはジメチ
ルホルムアミドが特に好ましい。
【００３４】本発明に従う方法用に使用できる塩基は一
般的に有機または無機塩基である。これらには好適に
は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例
えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭
酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属アルコレート類、例えばナトリウ
ムもしくはカリウムメタノレート、ナトリウムもしくは
カリウムエタノレートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチレ
ート、または有機アミン類（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)ア
ミン類）、例えばトリエチルアミン、または複素環式化
合物、例えば１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]
ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピ
リジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンが包含さ
れる。アルカリ金属、例えばナトリウム、およびそれら
の水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩基として使用
することもできる。炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム
並びにトリエチルアミンが好ましい。
般的に有機または無機塩基である。これらには好適に
は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例
えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭
酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属アルコレート類、例えばナトリウ
ムもしくはカリウムメタノレート、ナトリウムもしくは
カリウムエタノレートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチレ
ート、または有機アミン類（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)ア
ミン類）、例えばトリエチルアミン、または複素環式化
合物、例えば１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]
ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピ
リジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンが包含さ
れる。アルカリ金属、例えばナトリウム、およびそれら
の水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩基として使用
することもできる。炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム
並びにトリエチルアミンが好ましい。
【００３５】塩基は１モルの一般式（II）の化合物当た
り１モル〜５モル、好適には１モル〜３モルの量で使用
される。
り１モル〜５モル、好適には１モル〜３モルの量で使用
される。
【００３６】反応は一般的には０℃〜１５０℃、好適に
は＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲で行われる。
は＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲で行われる。
【００３７】反応は常圧または高められたもしくは減じ
られた圧力（例えば０.５〜５バール）において実施で
きる。それは一般的には常圧で実施される。
られた圧力（例えば０.５〜５バール）において実施で
きる。それは一般的には常圧で実施される。
【００３８】適宜、アミド化を酸ハライドの活性化され
た段階を介して進めることもでき、該ハライドは対応す
る酸から塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐または塩化
オキサリルとの反応により製造することができる。
た段階を介して進めることもでき、該ハライドは対応す
る酸から塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐または塩化
オキサリルとの反応により製造することができる。
【００３９】適宜、上記の塩基をアミド化用の酸−結合
助剤として使用することもできる。脱水試薬も適当な助
剤である。これらには、例えば、カルボジイミド類、例
えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシル
カルボジイミドもしくはＮ−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカ
ルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、ま
たは１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル
−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−スルホ
ネート、または無水プロパン燐酸またはクロロ蟻酸イソ
ブチルまたはヘキシル−フルオロ燐酸ベンゾトリアゾリ
ルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムまた
はホスホン酸ジフェニルエステルアミドまたは塩化メタ
ン−スルホニルが包含され、適宜、塩基例えばトリエチ
ルアミンまたはＮ−エチルモルホリンまたはＮ−メチル
ピペリジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下であってもよ
い。
助剤として使用することもできる。脱水試薬も適当な助
剤である。これらには、例えば、カルボジイミド類、例
えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシル
カルボジイミドもしくはＮ−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカ
ルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、ま
たは１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル
−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−スルホ
ネート、または無水プロパン燐酸またはクロロ蟻酸イソ
ブチルまたはヘキシル−フルオロ燐酸ベンゾトリアゾリ
ルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムまた
はホスホン酸ジフェニルエステルアミドまたは塩化メタ
ン−スルホニルが包含され、適宜、塩基例えばトリエチ
ルアミンまたはＮ−エチルモルホリンまたはＮ−メチル
ピペリジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下であってもよ
い。
【００４０】酸−結合剤および脱水試薬は一般的には１
モルの対応するカルボン酸当たり０.５〜３モル、好適
には１〜１.５モルの量で使用される。
モルの対応するカルボン酸当たり０.５〜３モル、好適
には１〜１.５モルの量で使用される。
【００４１】官能基の変更、例えば加水分解、エステル
化および還元、並びに異性体の分離および塩生成は一般
的な方法により行われる。
化および還元、並びに異性体の分離および塩生成は一般
的な方法により行われる。
【００４２】一般式（III）の化合物はそれ自体既知で
あるかまたは一般的な方法により製造できる。
あるかまたは一般的な方法により製造できる。
【００４３】一般式（Ｉａ）の化合物は新規でありそし
て上記の通りにして製造できる。
て上記の通りにして製造できる。
【００４４】一般式（II）のカルボン酸類は新規であり
そして一般式（IV）
そして一般式（IV）
【００４５】
【化１５】
【００４６】［式中、ＤおよびＲ5は上記の意味を有
し、Ｙは典型的な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、
トシラートまたはメシラート、好適には臭素、を表し、
そしてＲ16は炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜
塩基の存在下で、一般式（Ｖ）
し、Ｙは典型的な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、
トシラートまたはメシラート、好適には臭素、を表し、
そしてＲ16は炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜
塩基の存在下で、一般式（Ｖ）
【００４７】
【化１６】
【００４８】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の
意味を有する］の化合物と反応させることにより製造で
きる。
意味を有する］の化合物と反応させることにより製造で
きる。
【００４９】この方法用に適する溶媒は、反応条件下で
変化しない一般的な有機溶媒である。これらには、好適
には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエ
ーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油
留分、またはハロゲン化された炭化水素類、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、また
は酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐
酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロ
メタンが包含される。上記の溶媒の混合物を使用するこ
ともできる。ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロ
フランが好ましい。
変化しない一般的な有機溶媒である。これらには、好適
には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエ
ーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油
留分、またはハロゲン化された炭化水素類、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、また
は酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐
酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロ
メタンが包含される。上記の溶媒の混合物を使用するこ
ともできる。ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロ
フランが好ましい。
【００５０】本発明に従う方法用に使用できる塩基は一
般的に有機または無機塩基である。これらには好適に
は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例
えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭
酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属アルコレート類、例えばナトリウ
ムもしくはカリウムメタノレート、ナトリウムもしくは
カリウムエタノレートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチレ
ート、または有機アミン類（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)ア
ミン類）、例えばトリエチルアミン、または複素環式化
合物、例えば１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]
ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピ
リジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンが包含さ
れる。アルカリ金属、例えばナトリウム、およびそれら
の水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩基として使用
することもできる。水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムｔｅｒｔ−
ブチレート、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯが好ましい。
般的に有機または無機塩基である。これらには好適に
は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例
えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭
酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属アルコレート類、例えばナトリウ
ムもしくはカリウムメタノレート、ナトリウムもしくは
カリウムエタノレートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチレ
ート、または有機アミン類（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)ア
ミン類）、例えばトリエチルアミン、または複素環式化
合物、例えば１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]
ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピ
リジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンが包含さ
れる。アルカリ金属、例えばナトリウム、およびそれら
の水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩基として使用
することもできる。水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムｔｅｒｔ−
ブチレート、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯが好ましい。
【００５１】塩基は一般的に１モルの式（IV）の化合物
当たり０.０５モル〜１０モル、好適には１モル〜２モ
ルの量で使用される。
当たり０.０５モル〜１０モル、好適には１モル〜２モ
ルの量で使用される。
【００５２】本発明に従う方法は一般的には−３０℃〜
＋１００℃、好適には−１０℃〜＋６０℃の温度範囲で
行われる。
＋１００℃、好適には−１０℃〜＋６０℃の温度範囲で
行われる。
【００５３】本発明に従う方法は一般的には常圧におい
て行われる。しかしながら、それを高められた圧力もし
くは減じられた圧力（例えば０.５〜５バールの範囲）
において実施することもできる。
て行われる。しかしながら、それを高められた圧力もし
くは減じられた圧力（例えば０.５〜５バールの範囲）
において実施することもできる。
【００５４】一般式（IV）の化合物は既知であるかまた
は既知の方法と同様な方法により製造できる。
は既知の方法と同様な方法により製造できる。
【００５５】一般式（Ｖ）の化合物は既知であるかまた
は既知の方法と同様な方法により製造できる。
は既知の方法と同様な方法により製造できる。
【００５６】本発明に従う一般式（Ｉ）および（Ｉａ）
の化合物は予期せぬ薬剤活性範囲を有する。
の化合物は予期せぬ薬剤活性範囲を有する。
【００５７】それらは血管壁における変化を減じるため
並びに冠状心臓疾病、心不全、脳の性能における障害、
虚血性脳疾病、卒中、循環障害、微細循環障害および血
栓症の処置用薬品中の活性化合物として使用することが
できる。
並びに冠状心臓疾病、心不全、脳の性能における障害、
虚血性脳疾病、卒中、循環障害、微細循環障害および血
栓症の処置用薬品中の活性化合物として使用することが
できる。
【００５８】円滑筋細胞の増殖も血管の閉塞において重
要な役割を演ずる。本発明に従う化合物はこの増殖を抑
制することができ、従ってアテローム硬化症の進行を予
防することができる。
要な役割を演ずる。本発明に従う化合物はこの増殖を抑
制することができ、従ってアテローム硬化症の進行を予
防することができる。
【００５９】本発明に従う化合物はアポＢ−１００−会
合リポ蛋白質（ＶＬＤＬおよびその分解生成物、例えば
ＬＤＬ）、アポＢ−１００、トリグリセリド類およびコ
レステロールの低下により特徴づけられる。それらは従
って先行技術と比べて優れている価値ある薬剤性質を有
する。
合リポ蛋白質（ＶＬＤＬおよびその分解生成物、例えば
ＬＤＬ）、アポＢ−１００、トリグリセリド類およびコ
レステロールの低下により特徴づけられる。それらは従
って先行技術と比べて優れている価値ある薬剤性質を有
する。
【００６０】驚くべきことに、本発明に従う化合物の活
性は最初は肝臓細胞からのアポＢ−１００−会合リポ蛋
白質の生成および／または放出の減少または完全な抑制
からなっており、それが血漿ＶＬＤＬ水準の低下をもた
らす。このＶＬＤＬ水準にはアポＢ−１００、ＬＤＬ、
トリグリセリド類およびコレステロールの血漿水準にお
ける低下が伴うはずであり、従って血管壁に対する変化
に関与する上記の危険因子は同時に低下する。
性は最初は肝臓細胞からのアポＢ−１００−会合リポ蛋
白質の生成および／または放出の減少または完全な抑制
からなっており、それが血漿ＶＬＤＬ水準の低下をもた
らす。このＶＬＤＬ水準にはアポＢ−１００、ＬＤＬ、
トリグリセリド類およびコレステロールの血漿水準にお
ける低下が伴うはずであり、従って血管壁に対する変化
に関与する上記の危険因子は同時に低下する。
【００６１】本発明に従う化合物は従ってアテローム硬
化症、肥満症、脾臓炎および便秘症の予防および処置用
に使用することができる。
化症、肥満症、脾臓炎および便秘症の予防および処置用
に使用することができる。
【００６２】１.アポＢ−１００−会合リポ蛋白質の放
出の抑制 肝臓細胞からのアポＢ−１００−会合リポ蛋白質の放出
の抑制の検出試験は試験管内で培養された肝臓細胞を用
いて、好適には人間のＨｅｐＧ２系統を用いて行われ
た。これらの細胞を標準的条件下で真核生物細胞の培養
用培地の中で、好適にはＲＰＭＩ１６４０の中で１０％
胎牛血清を用いて培養する。ＨｅｐＧ２細胞はアポＢ−
１００−会合リポ蛋白質粒子を合成しそして培養上澄み
液中に分泌させ、それらは原則的に血漿中で見られるＶ
ＬＤＬおよびＬＤＬ粒子と構造において同様である。
出の抑制 肝臓細胞からのアポＢ−１００−会合リポ蛋白質の放出
の抑制の検出試験は試験管内で培養された肝臓細胞を用
いて、好適には人間のＨｅｐＧ２系統を用いて行われ
た。これらの細胞を標準的条件下で真核生物細胞の培養
用培地の中で、好適にはＲＰＭＩ１６４０の中で１０％
胎牛血清を用いて培養する。ＨｅｐＧ２細胞はアポＢ−
１００−会合リポ蛋白質粒子を合成しそして培養上澄み
液中に分泌させ、それらは原則的に血漿中で見られるＶ
ＬＤＬおよびＬＤＬ粒子と構造において同様である。
【００６３】これらの粒子を人間のＬＤＬ用の免疫検定
法を用いて検出することができる。この免疫検定法は標
準的条件下で兎において誘導された抗体を人間のＬＤＬ
に対して用いて行われる。抗−ＬＤＬ抗体（ｒａｂ−ａ
ｎｔｉ−ＬＤＬ−ａｂ）を親和クロマトグラフィーによ
り免疫吸収剤上で人間のＬＤＬを用いて精製した。これ
らの精製されたｒａｂ−ａｎｔｉ−ＬＤＬ−ａｂをプラ
スチック表面上に吸着させる。この吸着は簡便には微量
滴定板のプラスチック表面上で９６ウエルを用いて、好
適には MaxiSorp 板の上で、行われる。アポＢ−１００
−会合粒子がＨｅｐ−Ｇ２の上澄み液中に存在するな
ら、これらは不溶性にされたｒａｂ−ａｎｔｉ−ＬＤＬ
−ａｂと結合することができ、そしてプラスチック表面
と結合された免疫複合体が生成する。結合されなかった
蛋白質は洗浄により除去される。プラスチック表面上の
免疫複合体は人間のＬＤＬに対して誘導されたモノクロ
ーン性抗体を用いて検出されそして標準的条件下で精製
される。これらの抗体を酵素ペルオキシダーゼと共役さ
せた。ペルオキシダーゼは無色の基質であるＴＭＢをＨ
2Ｏ2の存在下で着色した生成物に転化させる。Ｈ2ＳＯ4
を用いる反応混合物の酸性化後に、４５０ｎｍにおける
光の特殊吸着を測定し、これがＨｅｐＧ２細胞により培
養上澄み液中に分泌されたアポＢ−１００−会合粒子の
量の測定値である。
法を用いて検出することができる。この免疫検定法は標
準的条件下で兎において誘導された抗体を人間のＬＤＬ
に対して用いて行われる。抗−ＬＤＬ抗体（ｒａｂ−ａ
ｎｔｉ−ＬＤＬ−ａｂ）を親和クロマトグラフィーによ
り免疫吸収剤上で人間のＬＤＬを用いて精製した。これ
らの精製されたｒａｂ−ａｎｔｉ−ＬＤＬ−ａｂをプラ
スチック表面上に吸着させる。この吸着は簡便には微量
滴定板のプラスチック表面上で９６ウエルを用いて、好
適には MaxiSorp 板の上で、行われる。アポＢ−１００
−会合粒子がＨｅｐ−Ｇ２の上澄み液中に存在するな
ら、これらは不溶性にされたｒａｂ−ａｎｔｉ−ＬＤＬ
−ａｂと結合することができ、そしてプラスチック表面
と結合された免疫複合体が生成する。結合されなかった
蛋白質は洗浄により除去される。プラスチック表面上の
免疫複合体は人間のＬＤＬに対して誘導されたモノクロ
ーン性抗体を用いて検出されそして標準的条件下で精製
される。これらの抗体を酵素ペルオキシダーゼと共役さ
せた。ペルオキシダーゼは無色の基質であるＴＭＢをＨ
2Ｏ2の存在下で着色した生成物に転化させる。Ｈ2ＳＯ4
を用いる反応混合物の酸性化後に、４５０ｎｍにおける
光の特殊吸着を測定し、これがＨｅｐＧ２細胞により培
養上澄み液中に分泌されたアポＢ−１００−会合粒子の
量の測定値である。
【００６４】驚くべきことに、本発明に従う化合物はア
ポＢ−１００−会合粒子の放出を抑制する。ＩＣ50値
は、光の吸着が対照（物質を含まない溶媒対照）と比べ
て５０％抑制される物質の濃度を示す。
ポＢ−１００−会合粒子の放出を抑制する。ＩＣ50値
は、光の吸着が対照（物質を含まない溶媒対照）と比べ
て５０％抑制される物質の濃度を示す。
【００６５】実施例番号 ＩＣ50[１０-9モル／リットル] １ ＞２０００ ３ ４６０ ４ ３４ ５ ３８ １１ ２５０ １８ ３９ ２４ ３００ ２.ハムスターに関する生体内でのＶＬＤＬ分泌の測定 生体内でのＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の影響をハム
スターに関して調査する。このために、アトロピン（８
３ｍｇ／ｋｇ皮下）を用いる前投薬の後に、ゴールデン
ハムスターに Ketavet（８３ｍｇ／ｋｇ皮下）および N
embutal（５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で麻酔をかける。動
物が反射しなくなった時に、頸静脈を露呈しそしてカニ
ューレを挿入する。０.２５ｍｌ／ｋｇの Triton WR-13
39 の生理的塩化ナトリウム溶液中２０％強度溶液を次
に投与する。この洗浄剤はリポ蛋白質リパーゼを抑制
し、従って分泌されるＶＬＤＬ粒子の異化作用がないた
めにトリグリセリド水準の増加をもたらす。このトリグ
リセリドの増加をＶＬＤＬ分泌速度の測定値として使用
することができる。洗浄剤の投与の前並びに１時間後お
よび２時間後に血液を動物から後眼窩静脈叢の穿刺によ
り試料採取する。凝固を完全に終了させるために血液を
室温で２時間そして次に４℃において一夜培養する。そ
の後、それを１０,０００ｇにおいて５分間にわたり遠
心する。トリグリセリド濃度をこのようにして得られた
血清中で改変された商業的に利用できる酵素試験（Merc
kotestR Triglyceride No. 14354）により測定する。９
６−ウエル板の中で１００μｌの試験試薬を１００μｌ
の血清に加えそしてサンプルを室温において１０分間培
養する。光学的密度を次に４９２ｎＭの波長において自
動的板−読み取り装置（SLT-Spectra）の中で測定す
る。過度のトリグリセリド濃度を有する血清サンプルは
生理的塩化ナトリウム溶液で希釈する。サンプル中に含
有されたトリグリセリド濃度を平行して測定された標準
曲線を用いて測定する。このモデルでは、試験物質は洗
浄剤の投与の直前に静脈内投与されるかまたは麻酔薬の
導入前に経口的もしくは皮下投与される。
スターに関して調査する。このために、アトロピン（８
３ｍｇ／ｋｇ皮下）を用いる前投薬の後に、ゴールデン
ハムスターに Ketavet（８３ｍｇ／ｋｇ皮下）および N
embutal（５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で麻酔をかける。動
物が反射しなくなった時に、頸静脈を露呈しそしてカニ
ューレを挿入する。０.２５ｍｌ／ｋｇの Triton WR-13
39 の生理的塩化ナトリウム溶液中２０％強度溶液を次
に投与する。この洗浄剤はリポ蛋白質リパーゼを抑制
し、従って分泌されるＶＬＤＬ粒子の異化作用がないた
めにトリグリセリド水準の増加をもたらす。このトリグ
リセリドの増加をＶＬＤＬ分泌速度の測定値として使用
することができる。洗浄剤の投与の前並びに１時間後お
よび２時間後に血液を動物から後眼窩静脈叢の穿刺によ
り試料採取する。凝固を完全に終了させるために血液を
室温で２時間そして次に４℃において一夜培養する。そ
の後、それを１０,０００ｇにおいて５分間にわたり遠
心する。トリグリセリド濃度をこのようにして得られた
血清中で改変された商業的に利用できる酵素試験（Merc
kotestR Triglyceride No. 14354）により測定する。９
６−ウエル板の中で１００μｌの試験試薬を１００μｌ
の血清に加えそしてサンプルを室温において１０分間培
養する。光学的密度を次に４９２ｎＭの波長において自
動的板−読み取り装置（SLT-Spectra）の中で測定す
る。過度のトリグリセリド濃度を有する血清サンプルは
生理的塩化ナトリウム溶液で希釈する。サンプル中に含
有されたトリグリセリド濃度を平行して測定された標準
曲線を用いて測定する。このモデルでは、試験物質は洗
浄剤の投与の直前に静脈内投与されるかまたは麻酔薬の
導入前に経口的もしくは皮下投与される。
【００６６】３.生体（ラット）内での腸のトリグリセ
リド吸収の抑制 生体内でのトリグリセリド吸収に関するそれらの抑制作
用に関して調査しようとする物質を１７０〜２３０ｇの
体重を有する雄のウィスターラットに経口的に投与す
る。この目的のために、物質の投与の１８時間前に動物
を６匹の動物群に分け、そしてそれらの食料を次に除去
する。動物は飲料水を随時飲める。対照群の動物には水
性トラガカント懸濁液またはオリーブ油を含有するトラ
ガカント懸濁液が与えられる。調査しようとする物質を
対応するトラガカント／オリーブ油懸濁液の中に、同様
に Ultra-Turrax を用いて、物質の投与の直前に懸濁さ
せる。
リド吸収の抑制 生体内でのトリグリセリド吸収に関するそれらの抑制作
用に関して調査しようとする物質を１７０〜２３０ｇの
体重を有する雄のウィスターラットに経口的に投与す
る。この目的のために、物質の投与の１８時間前に動物
を６匹の動物群に分け、そしてそれらの食料を次に除去
する。動物は飲料水を随時飲める。対照群の動物には水
性トラガカント懸濁液またはオリーブ油を含有するトラ
ガカント懸濁液が与えられる。調査しようとする物質を
対応するトラガカント／オリーブ油懸濁液の中に、同様
に Ultra-Turrax を用いて、物質の投与の直前に懸濁さ
せる。
【００６７】基礎血清トリグリセリド含有量を測定する
ために、血液を各々のラットから胃管による投与の前に
後眼窩静脈叢の穿刺により試料採取する。トラガカント
懸濁液、物質を含まないトラガカント／オリーブ油懸濁
液（対照動物）または対応するトラガカント／オリーブ
油懸濁液中に懸濁された物質を次に断食している動物に
胃管を用いて投与する。血清トリグリセリド中の食後の
増加を測定するための別の血液サンプルは原則的に胃管
による投与から１、２および３時間後に採取される。
ために、血液を各々のラットから胃管による投与の前に
後眼窩静脈叢の穿刺により試料採取する。トラガカント
懸濁液、物質を含まないトラガカント／オリーブ油懸濁
液（対照動物）または対応するトラガカント／オリーブ
油懸濁液中に懸濁された物質を次に断食している動物に
胃管を用いて投与する。血清トリグリセリド中の食後の
増加を測定するための別の血液サンプルは原則的に胃管
による投与から１、２および３時間後に採取される。
【００６８】血液サンプルを遠心しそして血清の凝固後
にトリグリセリドを EPOS Analyzer5060 (Eppendorf Ge
raetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) を用いて
光度計で測定する。トリグリセリド類を商業的に利用で
きるＵＶ試験を使用して完全に酵素的に測定する。
にトリグリセリドを EPOS Analyzer5060 (Eppendorf Ge
raetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) を用いて
光度計で測定する。トリグリセリド類を商業的に利用で
きるＵＶ試験を使用して完全に酵素的に測定する。
【００６９】血清トリグリセリド類の中の食後の増加は
各々の動物のトリグリセリドの以前の値をその対応する
食後のトリグリセリド濃度（投与から１、２および３時
間後）から引算することにより測定される。
各々の動物のトリグリセリドの以前の値をその対応する
食後のトリグリセリド濃度（投与から１、２および３時
間後）から引算することにより測定される。
【００７０】群内の各々の時間（１、２および３時間）
における差（ミリモル／リットル）の平均をとり、そし
て物質で処置した動物の血清トリグリセリドにおける増
加の平均（△ＴＧ）をトラガカント／油懸濁液だけが与
えられた動物のものと比較する。
における差（ミリモル／リットル）の平均をとり、そし
て物質で処置した動物の血清トリグリセリドにおける増
加の平均（△ＴＧ）をトラガカント／油懸濁液だけが与
えられた動物のものと比較する。
【００７１】トラガカントだけが与えられた対照動物に
おける血清トリグリセリドの過程も計算される。各々の
時間（１、２および３時間）における物質の影響は下記
の通りにして測定されそして油が与えられた対照の△％
で示される。
おける血清トリグリセリドの過程も計算される。各々の
時間（１、２および３時間）における物質の影響は下記
の通りにして測定されそして油が与えられた対照の△％
で示される。
【００７２】
【数１】
【００７３】断食しているラットの血清中へのトリグリ
セリド添加から２時間後のトリグリセリドにおける増加
（△％）に対する１０ｍｇの試験物質／ｋｇの体重の影
響。トラガカント対照動物の血清トリグリセリド水準に
基づいた脂肪が添加された対照動物の血清トリグリセリ
ドにおける増加が１００％に相当する。１群当たりのｎ
＝６匹の動物。
セリド添加から２時間後のトリグリセリドにおける増加
（△％）に対する１０ｍｇの試験物質／ｋｇの体重の影
響。トラガカント対照動物の血清トリグリセリド水準に
基づいた脂肪が添加された対照動物の血清トリグリセリ
ドにおける増加が１００％に相当する。１群当たりのｎ
＝６匹の動物。
【００７４】等質性に関する変動を最初に調査した後に
統計学的分析をスチューデントｔ−試験を用いて行う。
統計学的分析をスチューデントｔ−試験を用いて行う。
【００７５】未処置の対照群のものと比べて血清トリグ
リセリドにおける食後の増加を少なくとも３０％だけ統
計学的に意義あるほど（ｐ＜０.０５）減少させる物質
は薬理学的に活性であるとみなされる。
リセリドにおける食後の増加を少なくとも３０％だけ統
計学的に意義あるほど（ｐ＜０.０５）減少させる物質
は薬理学的に活性であるとみなされる。
【００７６】４.生体（ラット）内でのＶＬＤＬ分泌の
抑制 ＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の活性もラットに対して
試験される。このためには、生理的塩化ナトリウム溶液
中に溶解された５００ｍｇ／ｋｇの体重（２.５ｍｇ／
ｋｇ）の Triton WR-1339 をラットの尾の静脈中に静脈
内投与する。Triton WR-1339 はリポ蛋白質リパーゼを
抑制しそしてＶＬＤＬ異化作用の抑制によりトリグリセ
リドおよびコレステロール水準における増加をもたら
す。これらの増加をＶＬＤＬ分泌速度の測定値として使
用することができる。
抑制 ＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の活性もラットに対して
試験される。このためには、生理的塩化ナトリウム溶液
中に溶解された５００ｍｇ／ｋｇの体重（２.５ｍｇ／
ｋｇ）の Triton WR-1339 をラットの尾の静脈中に静脈
内投与する。Triton WR-1339 はリポ蛋白質リパーゼを
抑制しそしてＶＬＤＬ異化作用の抑制によりトリグリセ
リドおよびコレステロール水準における増加をもたら
す。これらの増加をＶＬＤＬ分泌速度の測定値として使
用することができる。
【００７７】洗浄剤の投与の前並びに１時間および２時
間後に、血液を後眼窩静脈叢の穿刺により試料採取す
る。凝固のために、血液を室温において１時間培養し、
そして血清を１０ ０００ｇにおける２０秒間にわたる
遠心により単離する。トリグリセリド類を次に光度計で
５４０ｎｍの波長において商業的に利用できる対になっ
た酵素試験（Sigma DiagnosticsR, No.339）により測定
する。測定はこれも対になった（Boehringer Mannhei
mR, No.1442350）酵素試験により５４６ｎｍの波長にお
いて行われる。これらの方法の測定範囲を越えるトリグ
リセリドまたはコレステロール濃度を有するサンプルは
生理的塩化ナトリウム溶液で希釈される。平行して測定
される標準系により特定の血清濃度が測定される。試験
物質は Triton の注射直後に経口的に、静脈内にまたは
皮下投与される。
間後に、血液を後眼窩静脈叢の穿刺により試料採取す
る。凝固のために、血液を室温において１時間培養し、
そして血清を１０ ０００ｇにおける２０秒間にわたる
遠心により単離する。トリグリセリド類を次に光度計で
５４０ｎｍの波長において商業的に利用できる対になっ
た酵素試験（Sigma DiagnosticsR, No.339）により測定
する。測定はこれも対になった（Boehringer Mannhei
mR, No.1442350）酵素試験により５４６ｎｍの波長にお
いて行われる。これらの方法の測定範囲を越えるトリグ
リセリドまたはコレステロール濃度を有するサンプルは
生理的塩化ナトリウム溶液で希釈される。平行して測定
される標準系により特定の血清濃度が測定される。試験
物質は Triton の注射直後に経口的に、静脈内にまたは
皮下投与される。
【００７８】本発明はさらに、家族性の高脂血症、肥満
症（脂肪症）および糖尿病の処置のための一般式（Ｉ）
の複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミド類
およびスルホンアミド類とグルコシダーゼおよび／また
はアリーラーゼ(arylase)抑制剤との組み合わせにも関
する。グルコシダーゼおよび／またはアリーラーゼ抑制
剤は本発明の概念では、例えば、アカルボース(acarbos
e)、アジポシン(adiposine)、ボグリボース(voglibose)
（ＡＯ−１２８）、ミグリトール(miglitol)、エミグリ
テート(emiglitate)、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリベ
ース(camiglibase)（ＭＤＬ−７３９４５）、テンダミ
ステート(tendamistete)、ＡＩ−３６８８、トレスラチ
ン(treslatine)、プラジミシン−Ｑ(pladimisin-Q)およ
びサルボスラチン(salboslatine)である。アカルボー
ス、ミグリトール、エミグリテートまたはボグリボース
と本発明に従う一般式（Ｉ）の上記の化合物の１種との
組み合わせが好ましい。
症（脂肪症）および糖尿病の処置のための一般式（Ｉ）
の複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミド類
およびスルホンアミド類とグルコシダーゼおよび／また
はアリーラーゼ(arylase)抑制剤との組み合わせにも関
する。グルコシダーゼおよび／またはアリーラーゼ抑制
剤は本発明の概念では、例えば、アカルボース(acarbos
e)、アジポシン(adiposine)、ボグリボース(voglibose)
（ＡＯ−１２８）、ミグリトール(miglitol)、エミグリ
テート(emiglitate)、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリベ
ース(camiglibase)（ＭＤＬ−７３９４５）、テンダミ
ステート(tendamistete)、ＡＩ−３６８８、トレスラチ
ン(treslatine)、プラジミシン−Ｑ(pladimisin-Q)およ
びサルボスラチン(salboslatine)である。アカルボー
ス、ミグリトール、エミグリテートまたはボグリボース
と本発明に従う一般式（Ｉ）の上記の化合物の１種との
組み合わせが好ましい。
【００７９】新規な活性化合物は既知の方法で不活性の
無毒の薬剤的に適する賦形剤または溶媒を用いて一般的
な調剤、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸剤、粒剤、
アエロゾル、シロップ剤、乳濁剤、懸濁剤および溶剤に
転化することができる。治療的に活性な化合物は各場合
ともここでは合計混合物の約０.５〜９０重量％の濃度
で、すなわち上記の薬用量範囲に到達するのに十分な量
で、存在すべきである。
無毒の薬剤的に適する賦形剤または溶媒を用いて一般的
な調剤、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸剤、粒剤、
アエロゾル、シロップ剤、乳濁剤、懸濁剤および溶剤に
転化することができる。治療的に活性な化合物は各場合
ともここでは合計混合物の約０.５〜９０重量％の濃度
で、すなわち上記の薬用量範囲に到達するのに十分な量
で、存在すべきである。
【００８０】例えば、活性化合物を、適宜乳化剤および
／または分散剤を使用して、溶媒および／または賦形剤
で延展させることにより調剤は製造され、そして例えば
水を希釈剤として使用する場合には有機溶媒を適宜補助
溶媒として使用してもよい。
／または分散剤を使用して、溶媒および／または賦形剤
で延展させることにより調剤は製造され、そして例えば
水を希釈剤として使用する場合には有機溶媒を適宜補助
溶媒として使用してもよい。
【００８１】投与は一般的な方法で、好適には経口的に
または非経口的に、特に経舌的または静脈内方法で、行
われる。
または非経口的に、特に経舌的または静脈内方法で、行
われる。
【００８２】非経口的使用の場合には、適当な液体担体
物質を用いる活性化合物の溶液を使用することができ
る。
物質を用いる活性化合物の溶液を使用することができ
る。
【００８３】一般的には、有効な結果を得るためには静
脈内投与の場合には約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好適
には約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの体重の量を投与する
ことが有利であることが証されており、そして経口的投
与の場合には薬用量は約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好
適には０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの体重である。
脈内投与の場合には約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好適
には約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの体重の量を投与する
ことが有利であることが証されており、そして経口的投
与の場合には薬用量は約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好
適には０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの体重である。
【００８４】それにもかかわらず、適宜、上記の量から
逸脱することが必要となることがあり、そして特に体重
または投与方式の性質、薬品に対する個々の反応、その
調剤の性質および投与を行う時間または間隔の関数とし
てそうすることが必要となることがある。それ故、ある
場合には上記の最少量より少なくても十分であるかもし
れないが、他の場合には上記の上限を越えなければなら
ない。相対的に大量投与の場合には、これらを１日の期
間にわたり数回の個別投与に分割することが推奨され
る。
逸脱することが必要となることがあり、そして特に体重
または投与方式の性質、薬品に対する個々の反応、その
調剤の性質および投与を行う時間または間隔の関数とし
てそうすることが必要となることがある。それ故、ある
場合には上記の最少量より少なくても十分であるかもし
れないが、他の場合には上記の上限を越えなければなら
ない。相対的に大量投与の場合には、これらを１日の期
間にわたり数回の個別投与に分割することが推奨され
る。
【００８５】使用される略語： Ａｃ ＝アセチル Ｂｎ ＝ベンジル Ｂｚ ＝ベンゾイル ｃＤｅｃ ＝シクロデシル ｃＤｏｄｅｃ＝シクロドデシル ｃＨｅｐｔ ＝シクロヘプチル ｃＨｅｘ ＝シクロヘキシル ｃＮｏｎ ＝シクロノニル ｃＯｃｔ ＝シクロオクチル ｃＰｅｎｔ ＝シクロペンチル ｃＰｒ ＝シクロプロピル ｃＵｎｄｅｃ＝シクロウンデセル ＤＣＣ ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＤＱ ＝２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−
１,４−ベンゾキノン ｄｉａ ＝ジアステレオマー ＤＭＡＰ ＝４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン ＤＭＦ ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ｅｎｔ ＝鏡像異性体 Ｅｔ ＝エチル ＨＯＢＴ ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール ｉＢｕ ＝イソブチル ｉＰｒ ＝イソプロピル Ｍｅ ＝メチル Ｍｅｓ ＝メシル ＮＢＳ ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ｎＢｕ ＝ノルマルブチル ｎＰｒ ＝ノルマルプロピル Ｐｈ ＝フェニル ＰＰＡ ＝ポリ燐酸 ｐＴｏｌ ＝パラトリル ｐＴｏｓ ＝パラトシル ｒａｃ ＝ラセミ体 ｓＢｕ ＝セカンダリーブチル ｔＢｕ ＝ターシャリーブチル ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン ＴＭＳ ＝テトラメチルシラン 溶媒 表示 塩化メチレン：エタノール＝２０：１ Ａ 塩化メチレン：エタノール＝５０：１ Ｂ 塩化メチレン：エタノール＝１００：１ Ｃ 石油エーテル：酢酸エチル＝１：１ Ｄ 塩化メチレン：メタノール＝５０：１ Ｅ 石油エーテル：酢酸エチル＝５：１ Ｆ出発化合物 実施例Ｉ ６−クロロ−２,４−ルチジン（２−クロロ−４,６−ジ
メチル−ピリジン）
１,４−ベンゾキノン ｄｉａ ＝ジアステレオマー ＤＭＡＰ ＝４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン ＤＭＦ ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ｅｎｔ ＝鏡像異性体 Ｅｔ ＝エチル ＨＯＢＴ ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール ｉＢｕ ＝イソブチル ｉＰｒ ＝イソプロピル Ｍｅ ＝メチル Ｍｅｓ ＝メシル ＮＢＳ ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ｎＢｕ ＝ノルマルブチル ｎＰｒ ＝ノルマルプロピル Ｐｈ ＝フェニル ＰＰＡ ＝ポリ燐酸 ｐＴｏｌ ＝パラトリル ｐＴｏｓ ＝パラトシル ｒａｃ ＝ラセミ体 ｓＢｕ ＝セカンダリーブチル ｔＢｕ ＝ターシャリーブチル ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン ＴＭＳ ＝テトラメチルシラン 溶媒 表示 塩化メチレン：エタノール＝２０：１ Ａ 塩化メチレン：エタノール＝５０：１ Ｂ 塩化メチレン：エタノール＝１００：１ Ｃ 石油エーテル：酢酸エチル＝１：１ Ｄ 塩化メチレン：メタノール＝５０：１ Ｅ 石油エーテル：酢酸エチル＝５：１ Ｆ出発化合物 実施例Ｉ ６−クロロ−２,４−ルチジン（２−クロロ−４,６−ジ
メチル−ピリジン）
【００８６】
【化１７】
【００８７】標記化合物［ＵＳ ３６ ３２ ８０７］を
製造するために、６００ｇ（４.９１モル）の６−アミ
ノ−２,４−ルチジンを２リットルのメタノール中に溶
解させそして溶液に塩化水素気体を約０℃において飽和
させる。１,３０７リットル（９.８２モル）の亜硝酸イ
ソペンチルを１０℃より低い内部温度において滴々添加
し（約２.５時間）、そして室温（約２５℃）に暖めな
がら混合物を１５時間放置する。真空中で溶液から溶媒
を大部分除去し、３リットルの塩化メチレンおよび１.
５リットルの水を加え、そして冷却しながら（＜２０
℃）濃アンモニア水溶液を用いてｐＨを９.５にする。
有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そし
て最初に回転蒸発器上で真空で濃縮しそして次にビグル
ーカラム上で蒸留する。
製造するために、６００ｇ（４.９１モル）の６−アミ
ノ−２,４−ルチジンを２リットルのメタノール中に溶
解させそして溶液に塩化水素気体を約０℃において飽和
させる。１,３０７リットル（９.８２モル）の亜硝酸イ
ソペンチルを１０℃より低い内部温度において滴々添加
し（約２.５時間）、そして室温（約２５℃）に暖めな
がら混合物を１５時間放置する。真空中で溶液から溶媒
を大部分除去し、３リットルの塩化メチレンおよび１.
５リットルの水を加え、そして冷却しながら（＜２０
℃）濃アンモニア水溶液を用いてｐＨを９.５にする。
有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そし
て最初に回転蒸発器上で真空で濃縮しそして次にビグル
ーカラム上で蒸留する。
【００８８】画分１）沸点＝４７−４９℃（１２ｍｍＨ
ｇ）、６０３ｇ 画分２）沸点＝８２−８５℃（１２ｍｍＨｇ）、６１２
ｇ（約８８％粗製） Ｒf＝０.３９（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１） 少量の６−メトキシ−２,４−ルチジンを含有していて
もよい粗製生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させ
る。
ｇ）、６０３ｇ 画分２）沸点＝８２−８５℃（１２ｍｍＨｇ）、６１２
ｇ（約８８％粗製） Ｒf＝０.３９（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１） 少量の６−メトキシ−２,４−ルチジンを含有していて
もよい粗製生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させ
る。
【００８９】実施例II ６−ヒドラジノ−２,４−ルチジン（４,６−ジメチル−
２−ヒドラジノ−ピリジン）
２−ヒドラジノ−ピリジン）
【００９０】
【化１８】
【００９１】５８０ｇ（４.１０モル）の実施例Ｉから
の化合物を８００ｍｌのジエチレングリコール中に溶解
させそして溶液を１０５０ｍｌのヒドラジン水和物と共
に約１４０℃の浴温において４８時間にわたり撹拌す
る。冷却されたバッチを４.５リットルのエーテルおよ
び４.５リットルの水の上に注ぎそして有機相を各回毎
に２.３リットルの塩化メチレンで２回抽出する。一緒
にした有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥しそして真
空中で蒸発させる。７８４ｇの溶媒を含有する粗製生成
物が得られ、それを処理せずにさらに反応させる。
の化合物を８００ｍｌのジエチレングリコール中に溶解
させそして溶液を１０５０ｍｌのヒドラジン水和物と共
に約１４０℃の浴温において４８時間にわたり撹拌す
る。冷却されたバッチを４.５リットルのエーテルおよ
び４.５リットルの水の上に注ぎそして有機相を各回毎
に２.３リットルの塩化メチレンで２回抽出する。一緒
にした有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥しそして真
空中で蒸発させる。７８４ｇの溶媒を含有する粗製生成
物が得られ、それを処理せずにさらに反応させる。
【００９２】Ｒf＝０.３７（塩化メチレン：メタノール
＝１０：１）。
＝１０：１）。
【００９３】実施例III ２,４−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カ
ルボリン
ルボリン
【００９４】
【化１９】
【００９５】７８ｇ（０.４９モル最大）の実施例IIか
らの粗製化合物を室温（約２５℃）において５９ｍｌ
（０.５６モル）のシクロヘキサノンと反応させ、その
間に内部温度は上昇する。２時間後に、抽出物が消える
（薄層クロマトグラフィーにより監視、塩化メチレン：
メタノール＝１０：１）。混合物を４０ｍｌのジエチレ
ングリコール中に加えそして還流下で反応させ、溶媒よ
り低い温度で沸騰する成分（例えば反応水および過剰の
シクロヘキサノン）を蒸留（水分離器）により除去す
る。３時間後に、中間体であるヒドラジンが消え（薄層
クロマトグラフィーにより監視、石油エーテル：酢酸エ
チル＝１：１）、反応混合物を室温に冷却しそしてアセ
トンと共に撹拌する。得られた沈澱を吸引濾別し、アセ
トンですすぎそして真空中で乾燥する（３４.４ｇ）。
母液から溶媒を大部分除去しそして再びアセトンで処理
すると、さらに９.３ｇの生成物が得られる（三段階に
わたる合計収量：４３.７ｇ／０.２２モル／４７％）。
らの粗製化合物を室温（約２５℃）において５９ｍｌ
（０.５６モル）のシクロヘキサノンと反応させ、その
間に内部温度は上昇する。２時間後に、抽出物が消える
（薄層クロマトグラフィーにより監視、塩化メチレン：
メタノール＝１０：１）。混合物を４０ｍｌのジエチレ
ングリコール中に加えそして還流下で反応させ、溶媒よ
り低い温度で沸騰する成分（例えば反応水および過剰の
シクロヘキサノン）を蒸留（水分離器）により除去す
る。３時間後に、中間体であるヒドラジンが消え（薄層
クロマトグラフィーにより監視、石油エーテル：酢酸エ
チル＝１：１）、反応混合物を室温に冷却しそしてアセ
トンと共に撹拌する。得られた沈澱を吸引濾別し、アセ
トンですすぎそして真空中で乾燥する（３４.４ｇ）。
母液から溶媒を大部分除去しそして再びアセトンで処理
すると、さらに９.３ｇの生成物が得られる（三段階に
わたる合計収量：４３.７ｇ／０.２２モル／４７％）。
【００９６】融点：２４８℃（未補正）。
【００９７】Ｒf＝０.４１（塩化メチレン：エタノール
＝２０：１） 実施例IV ２,４−ジメチル−α−カルボリン
＝２０：１） 実施例IV ２,４−ジメチル−α−カルボリン
【００９８】
【化２０】
【００９９】１００ｇ（４９９ミリモル）の実施例III
からの化合物を５２ｇのパラジウム（木炭上５％）の上
で７００ｍｌのジエチレングリコール中で還流下で１６
４ｍｌ（１モル）のフマル酸ジエチルと反応させる。高
い内部温度において、少量のエタノールを蒸留除去する
（適宜水分離器を使用）。約８時間後に、抽出物が消え
る（薄層クロマトグラフィーにより監視、石油エーテ
ル：酢酸エチル＝１：１、ヨウ素室内で検出）。３リッ
トルのアセトンを冷却された混合物に加え、混合物を沸
騰させそして清澄フィルター(Seitz)上で熱時に吸引濾
過し、そして残渣を１リットルの熱いアセトンですす
ぐ。冷却すると、沈澱が分離し、それを吸引濾過後に冷
たいアセトンですすぎそして真空中で乾燥して、５８.
３ｇの生成物を与える。母液からアセトンを真空中で大
部分除去し、分離した沈澱を上記の通りにして処理する
（９.４ｇ）。濾液からアセトンを再び除去し、ｎ−ペ
ンタンの添加後に、生成物が再び沈澱する（３.１ｇ／
処理、上記参照）、合計収率：７２％。
からの化合物を５２ｇのパラジウム（木炭上５％）の上
で７００ｍｌのジエチレングリコール中で還流下で１６
４ｍｌ（１モル）のフマル酸ジエチルと反応させる。高
い内部温度において、少量のエタノールを蒸留除去する
（適宜水分離器を使用）。約８時間後に、抽出物が消え
る（薄層クロマトグラフィーにより監視、石油エーテ
ル：酢酸エチル＝１：１、ヨウ素室内で検出）。３リッ
トルのアセトンを冷却された混合物に加え、混合物を沸
騰させそして清澄フィルター(Seitz)上で熱時に吸引濾
過し、そして残渣を１リットルの熱いアセトンですす
ぐ。冷却すると、沈澱が分離し、それを吸引濾過後に冷
たいアセトンですすぎそして真空中で乾燥して、５８.
３ｇの生成物を与える。母液からアセトンを真空中で大
部分除去し、分離した沈澱を上記の通りにして処理する
（９.４ｇ）。濾液からアセトンを再び除去し、ｎ−ペ
ンタンの添加後に、生成物が再び沈澱する（３.１ｇ／
処理、上記参照）、合計収率：７２％。
【０１００】融点：２２０−２２１℃（未補正） Ｒf＝０.４７（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１） 実施例Ｖ ４−メチルフェニル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】４５０ｇ（３モル）の４−メチルフェニル
−酢酸(Aldrich)、１.１３リットル（１２モル）のｔｅ
ｒｔ−ブタノールおよび９０ｇ（０.７４モル）の４−
(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンを２リットルの塩化
メチレン中に溶解させる。４００ｍｌの塩化メチレン中
に溶解された６８０ｇ（３.３モル）のジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの添加後に、混合物を２５℃において
２０時間撹拌し、沈澱したウレアを吸引濾別しそして２
００ｍｌの塩化メチレンで洗浄しそして有機相を各場合
とも５００ｍｌの２Ｍ塩酸および水で２回洗浄する。有
機相を濃縮しそして蒸留する。
−酢酸(Aldrich)、１.１３リットル（１２モル）のｔｅ
ｒｔ−ブタノールおよび９０ｇ（０.７４モル）の４−
(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンを２リットルの塩化
メチレン中に溶解させる。４００ｍｌの塩化メチレン中
に溶解された６８０ｇ（３.３モル）のジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの添加後に、混合物を２５℃において
２０時間撹拌し、沈澱したウレアを吸引濾別しそして２
００ｍｌの塩化メチレンで洗浄しそして有機相を各場合
とも５００ｍｌの２Ｍ塩酸および水で２回洗浄する。有
機相を濃縮しそして蒸留する。
【０１０３】収量：４０８ｇ（理論値の６６％） 沸点：７３−７８℃／０.２ｍｍ 実施例VI ２−(Ｒ,Ｓ)−２−シクロペンチル−２−(４−メチルフ
ェニル)酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ェニル)酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】３３.５ｇ（０.３モル）のカリウムｔｅｒ
ｔ−ブチレートを最初に１００ｍｌの無水ＤＭＦの中に
０℃において加え、そして２５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の
５１.６ｇ（０.２５モル）の実施例Ｖからの化合物を滴
々添加する。混合物を０℃において３０分間撹拌し、１
５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の３２.２ｍｌ（０.３モル）の
臭化シクロペンチルを５−１５℃において滴々添加しそ
して混合物を２５℃において２０時間撹拌する。濃縮後
に、残渣を水とジエチルエーテルの間に分配させそして
エーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮す
る。生成物が結晶化する。
ｔ−ブチレートを最初に１００ｍｌの無水ＤＭＦの中に
０℃において加え、そして２５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の
５１.６ｇ（０.２５モル）の実施例Ｖからの化合物を滴
々添加する。混合物を０℃において３０分間撹拌し、１
５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の３２.２ｍｌ（０.３モル）の
臭化シクロペンチルを５−１５℃において滴々添加しそ
して混合物を２５℃において２０時間撹拌する。濃縮後
に、残渣を水とジエチルエーテルの間に分配させそして
エーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮す
る。生成物が結晶化する。
【０１０６】収量：６７ｇ（理論値の９７.５％） 融点＝５１−５３℃ 実施例VII ２−(Ｒ,Ｓ)−２−(４−ブロモメチル−フェニル)−２
−シクロペンチル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
−シクロペンチル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】２７.４ｇ（０.１モル）の実施例VIからの
化合物を２００ｍｌの四塩化炭素中に溶解させそして溶
液を沸点に加熱する。０.８２ｇのアゾビスイソブチロ
ニトリルの添加後に、１８.７ｇ（０.１０５モル）のＮ
−ブロモスクシンイミドを一部分ずつ加え、混合物を次
に１時間にわたり還流させ、０℃に冷却し、そしてスク
シンイミドを濾別する。濾液の濃縮後に、生成物が沈澱
する。それを石油エーテル（４０／６０）で洗浄しそし
て乾燥する。
化合物を２００ｍｌの四塩化炭素中に溶解させそして溶
液を沸点に加熱する。０.８２ｇのアゾビスイソブチロ
ニトリルの添加後に、１８.７ｇ（０.１０５モル）のＮ
−ブロモスクシンイミドを一部分ずつ加え、混合物を次
に１時間にわたり還流させ、０℃に冷却し、そしてスク
シンイミドを濾別する。濾液の濃縮後に、生成物が沈澱
する。それを石油エーテル（４０／６０）で洗浄しそし
て乾燥する。
【０１０９】収量：２０ｇ（理論値の５７％） 融点＝７３−７６℃ 実施例VIII ２−(Ｒ,Ｓ)−２−シクロペンチル−２−[４−(２,４−
ジメチル−α−カルボリン−９−イル)メチル]フェニル
−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチル−α−カルボリン−９−イル)メチル]フェニル
−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】７３.６ｇ（３７５ミリモル）の実施例IV
からの化合物を７００ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中で２５℃において３０分間にわたり４２.１
３ｇ（３７５ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブタノレ
ートと反応させ、そして次に６８０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド中に溶解させた１６１.７ｇ（３
７５ミリモル）の実施例VIIからの化合物を加える。１
時間後に、反応が終了した（薄層クロマトグラフィーに
より監視、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）。処
理のために、２リットルの緩衝溶液（ｐＨ＝４／Merc
k）および２リットルの水を加え、そして得られた沈澱
を吸引濾別し、水で洗浄しそして再び高吸引下で濾過す
る。適度に湿っている固体を次に連続的に石油エーテル
およびメタノールと共に撹拌しそして吸引濾別する。五
酸化燐上での真空乾燥で１３９.８ｇ（２９８ミリモル
／７９％）の生成物を与える。
からの化合物を７００ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中で２５℃において３０分間にわたり４２.１
３ｇ（３７５ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブタノレ
ートと反応させ、そして次に６８０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド中に溶解させた１６１.７ｇ（３
７５ミリモル）の実施例VIIからの化合物を加える。１
時間後に、反応が終了した（薄層クロマトグラフィーに
より監視、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）。処
理のために、２リットルの緩衝溶液（ｐＨ＝４／Merc
k）および２リットルの水を加え、そして得られた沈澱
を吸引濾別し、水で洗浄しそして再び高吸引下で濾過す
る。適度に湿っている固体を次に連続的に石油エーテル
およびメタノールと共に撹拌しそして吸引濾別する。五
酸化燐上での真空乾燥で１３９.８ｇ（２９８ミリモル
／７９％）の生成物を与える。
【０１１２】融点＝１６０−１６１℃（未補正） Ｒf＝０.３９（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）実施例IX ２−(Ｒ,Ｓ)−２−シクロペンチル−２−[４−(２,４−
ジメチル−α−カルボリン−９−イル)メチル]フェニル
酢酸塩酸塩
ジメチル−α−カルボリン−９−イル)メチル]フェニル
酢酸塩酸塩
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】１３９.８ｇ（２９８ミリモル）の実施例V
IIIからの化合物を１リットルの１,４−ジオキサン中に
溶解させそして溶液を２４０ｍｌの濃塩酸（３７％強
度）と共に７０℃において３時間撹拌する。反応が終了
した時に（薄層クロマトグラフィーにより監視、石油エ
ーテル：酢酸エチル＝１０：１）、バッチを約１５℃に
冷却しそして次に一部分ずつ５リットルの水中に注ぐ。
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを２.８にし
そして得られた沈澱を濾紙上で吸引濾別しそして洗浄水
がｐＨ＞４を有するようになるまで水ですすぐ。固体を
高吸引下で濾過し、１リットルの石油エーテル（沸騰範
囲６０−８０℃）と共に撹拌し、再び吸引濾別しそして
真空中で五酸化燐上で乾燥する。
IIIからの化合物を１リットルの１,４−ジオキサン中に
溶解させそして溶液を２４０ｍｌの濃塩酸（３７％強
度）と共に７０℃において３時間撹拌する。反応が終了
した時に（薄層クロマトグラフィーにより監視、石油エ
ーテル：酢酸エチル＝１０：１）、バッチを約１５℃に
冷却しそして次に一部分ずつ５リットルの水中に注ぐ。
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを２.８にし
そして得られた沈澱を濾紙上で吸引濾別しそして洗浄水
がｐＨ＞４を有するようになるまで水ですすぐ。固体を
高吸引下で濾過し、１リットルの石油エーテル（沸騰範
囲６０−８０℃）と共に撹拌し、再び吸引濾別しそして
真空中で五酸化燐上で乾燥する。
【０１１５】収量：１３０.３ｇ（２９０ミリモル／９
７％） 融点＝２６０−２６２℃（未補正） Ｒf＝０.５１（塩化メチレン：エタノール＝２０：１）製造実施例 実施例１ ９−{４−[１−(Ｒ,Ｓ)−１−アミノ−１−シクロペン
チル−メチル]フェニル−メチル}−２,４−ジメチル−
α−カルボリン
７％） 融点＝２６０−２６２℃（未補正） Ｒf＝０.５１（塩化メチレン：エタノール＝２０：１）製造実施例 実施例１ ９−{４−[１−(Ｒ,Ｓ)−１−アミノ−１−シクロペン
チル−メチル]フェニル−メチル}−２,４−ジメチル−
α−カルボリン
【０１１６】
【化２６】
【０１１７】２０.０ｇ（４８.５ミリモル）の実施例IX
からの化合物を１６０ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させ、
そして１２.４ｍｌ（５８.２ミリモル）の燐酸ジフェニ
ルエステルアジドおよび１６.１ｍｌ（１１６.４ミリモ
ル）のトリエチルアミンを０℃において加える。反応混
合物を７０℃において１時間撹拌しそして０℃に冷却
し、６２.５ｍｌの６Ｍ塩酸をゆっくり加えそして混合
物を７０℃においてさらに２.５時間撹拌する。バッチ
を２リットルの水に注ぎそして２のｐＨとする。得られ
た沈澱を吸引濾別し、連続的に水および石油エーテルで
洗浄し、そして各場合とも高吸引下で濾過する。五酸化
燐上での高真空下における乾燥後に、粗製生成物が存在
し、それを塩化メチレンと共に撹拌する時に吸引濾別し
そして高真空下で乾燥して、１３.６ｇ（３５.５ミリモ
ル）の純粋な生成物を与える。
からの化合物を１６０ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させ、
そして１２.４ｍｌ（５８.２ミリモル）の燐酸ジフェニ
ルエステルアジドおよび１６.１ｍｌ（１１６.４ミリモ
ル）のトリエチルアミンを０℃において加える。反応混
合物を７０℃において１時間撹拌しそして０℃に冷却
し、６２.５ｍｌの６Ｍ塩酸をゆっくり加えそして混合
物を７０℃においてさらに２.５時間撹拌する。バッチ
を２リットルの水に注ぎそして２のｐＨとする。得られ
た沈澱を吸引濾別し、連続的に水および石油エーテルで
洗浄し、そして各場合とも高吸引下で濾過する。五酸化
燐上での高真空下における乾燥後に、粗製生成物が存在
し、それを塩化メチレンと共に撹拌する時に吸引濾別し
そして高真空下で乾燥して、１３.６ｇ（３５.５ミリモ
ル）の純粋な生成物を与える。
【０１１８】Ｒf＝０.３５（塩化メチレン：エタノール
＝５：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝３８４（４９％[Ｍ＋
Ｈ]+）、３６７（１００％、Ｍ+−ＮＨ2）、３１４（３
１％、Ｍ+−ｃＰｅｎｔ）。
＝５：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝３８４（４９％[Ｍ＋
Ｈ]+）、３６７（１００％、Ｍ+−ＮＨ2）、３１４（３
１％、Ｍ+−ｃＰｅｎｔ）。
【０１１９】実施例２ ９−{４−[１−(Ｒ,Ｓ)−１−(２−(Ｒ,Ｓ)−２−フェ
ニル−２−エトキシカルボニル−アセチル)アミノ−１
−シクロペンチル−メチル]フェニル−メチル}−２,４
−ジメチル−α−カルボリン
ニル−２−エトキシカルボニル−アセチル)アミノ−１
−シクロペンチル−メチル]フェニル−メチル}−２,４
−ジメチル−α−カルボリン
【０１２０】
【化２７】
【０１２１】１.１ｍｌ（７.８ミリモル）のトリエチル
アミンを６０ｍｌの塩化メチレン中の１.０ｇ（２.６ミ
リモル）の実施例１からの化合物に加え、そして混合物
を０.８９ｇ（２.７ミリモル）の２−(Ｒ,Ｓ)−２−フ
ェニル−マロン酸クロリドエチルエステルの５ｍｌの塩
化メチレン中溶液と２０℃において反応させた。３時間
後に、ｐＨ＝４の緩衝液(Merck)を加え、相を分離しそ
して引き続き緩衝液および水を用いて抽出を行う。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、そして生
じた残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲル６０
（Merck、塩化メチレン：エタノール＝１００：１）上
で精製する。
アミンを６０ｍｌの塩化メチレン中の１.０ｇ（２.６ミ
リモル）の実施例１からの化合物に加え、そして混合物
を０.８９ｇ（２.７ミリモル）の２−(Ｒ,Ｓ)−２−フ
ェニル−マロン酸クロリドエチルエステルの５ｍｌの塩
化メチレン中溶液と２０℃において反応させた。３時間
後に、ｐＨ＝４の緩衝液(Merck)を加え、相を分離しそ
して引き続き緩衝液および水を用いて抽出を行う。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、そして生
じた残渣をクロマトグラフィーによりシリカゲル６０
（Merck、塩化メチレン：エタノール＝１００：１）上
で精製する。
【０１２２】収量：０.７５ｇ Ｒf＝０.３２（塩化メチレン：エタノール＝５０：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５９６（１１％[Ｍ＋Ｎ
ａ]+）、５７４（１００％、Ｍ＋Ｈ]+）、５０４（９
％、[Ｍ−Ｃ5Ｈ9]+）。
ａ]+）、５７４（１００％、Ｍ＋Ｈ]+）、５０４（９
％、[Ｍ−Ｃ5Ｈ9]+）。
【０１２３】実施例２の指示と同様にして表１の化合物
が製造される。
が製造される。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
【表２】
【０１２６】実施例１７ ９−{４−[１−(Ｒ,Ｓ)−１−(２−(Ｒ,Ｓ)−２−フェ
ニル−２−ヒドロキシメチル−アセチル)アミノ−１−
シクロペンチル−メチル]フェニル−メチル}−２,４−
ジメチル−α−カルボリン
ニル−２−ヒドロキシメチル−アセチル)アミノ−１−
シクロペンチル−メチル]フェニル−メチル}−２,４−
ジメチル−α−カルボリン
【０１２７】
【化２８】
【０１２８】６８８ｍｇ（１.２ミリモル）の実施例２
からの化合物を１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させそして
２.４ｍｌ（２.４ミリモル）のＴＨＦ中１Ｍリチウムア
ラナート溶液と０℃において反応させると、内部温度は
自然に２０℃に上昇する。４時間後に、反応は依然とし
て終了せず、さらに１.２ｍｌ（１.２ミリモル）のＴＨ
Ｆ中１Ｍリチウムアラナート溶液を加え、そして混合物
を２０℃においてさらに３時間撹拌する。その後、混合
物をｐＨ＝４の緩衝液(Merck)および酢酸の上に注ぎ、
相を分離しそして水相を引き続き酢酸エチルで数回抽出
する。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムを用い
て乾燥しそして蒸発させる。粗製生成物をクロマトグラ
フィーによりシリカゲル６０（Merck、塩化メチレン：
エタノール＝１００：１）上で精製する。
からの化合物を１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させそして
２.４ｍｌ（２.４ミリモル）のＴＨＦ中１Ｍリチウムア
ラナート溶液と０℃において反応させると、内部温度は
自然に２０℃に上昇する。４時間後に、反応は依然とし
て終了せず、さらに１.２ｍｌ（１.２ミリモル）のＴＨ
Ｆ中１Ｍリチウムアラナート溶液を加え、そして混合物
を２０℃においてさらに３時間撹拌する。その後、混合
物をｐＨ＝４の緩衝液(Merck)および酢酸の上に注ぎ、
相を分離しそして水相を引き続き酢酸エチルで数回抽出
する。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムを用い
て乾燥しそして蒸発させる。粗製生成物をクロマトグラ
フィーによりシリカゲル６０（Merck、塩化メチレン：
エタノール＝１００：１）上で精製する。
【０１２９】収量：２４０ｍｇ Ｒf＝０.１１（塩化メチレン：エタノール＝５０：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５３２（４９％、[Ｍ＋
Ｈ]+）。
Ｈ]+）。
【０１３０】実施例１８ ９−{４−[１−(Ｒ,Ｓ)−１−(２−(Ｒ,Ｓ)−２−フェ
ニル−２−ヒドロキシ−アセチル)アミノ−１−シクロ
ペンチル−メチル]フェニル−メチル}−２,４−ジメチ
ル−α−カルボリン
ニル−２−ヒドロキシ−アセチル)アミノ−１−シクロ
ペンチル−メチル]フェニル−メチル}−２,４−ジメチ
ル−α−カルボリン
【０１３１】
【化２９】
【０１３２】６００ｍｇ（１.０７ミリモル）の実施例
７からの化合物を１０ｍｌのエタノール中で４０℃にお
いて２時間にわたり１０ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液と反応させる。反応混合物を４０ｍｌの水で希釈し
そして２Ｍ塩酸を用いて０℃においてゆっくり５.６の
ｐＨとする。得られた沈澱を吸引濾別し、水で洗浄しそ
して高真空下で五酸化燐上で乾燥する。
７からの化合物を１０ｍｌのエタノール中で４０℃にお
いて２時間にわたり１０ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液と反応させる。反応混合物を４０ｍｌの水で希釈し
そして２Ｍ塩酸を用いて０℃においてゆっくり５.６の
ｐＨとする。得られた沈澱を吸引濾別し、水で洗浄しそ
して高真空下で五酸化燐上で乾燥する。
【０１３３】収量：４８５ｍｇ Ｒf＝０.６３（塩化メチレン：エタノール＝２０：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５４０（２８％、[Ｍ＋Ｎａ]
+）、５１８（１００％、[Ｍ＋Ｈ]+）。
+）、５１８（１００％、[Ｍ＋Ｈ]+）。
【０１３４】実施例１９ ９−{４−[１−(Ｒ,Ｓ)−１(２−チエニル−アセチル)
アミノ−１−シクロペンチル−メチル]フェニル−メチ
ル}−２,４−ジメチル−α−カルボリン
アミノ−１−シクロペンチル−メチル]フェニル−メチ
ル}−２,４−ジメチル−α−カルボリン
【０１３５】
【化３０】
【０１３６】１９３.７ｍｇ（１.４３ミリモル）のＨＯ
ＢＴ、２８７.４ｍｇ（１.５ミリモル）のＮ′−(３−
ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド
塩酸塩、３６１μｌ（２.６１ミリモル）のトリエチル
アミンおよび１８４.８ｍｇ（１.３ミリモル）のチエニ
ル酢酸を６０ｍｌの塩化メチレン中の５００ｍｇ（１.
３ミリモル）の実施例１からの化合物に１０℃において
加えそして２０℃に暖めながら混合物を２時間撹拌す
る。反応混合物をｐＨ＝４の塩酸で数回抽出し、そして
次に塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で抽出し、固体の無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥しそして蒸発させる。粗製生成物をメタノール
と共に撹拌し、吸引濾別し、メタノールでもう１回すす
ぎそして高真空下で五酸化燐上で乾燥する。
ＢＴ、２８７.４ｍｇ（１.５ミリモル）のＮ′−(３−
ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド
塩酸塩、３６１μｌ（２.６１ミリモル）のトリエチル
アミンおよび１８４.８ｍｇ（１.３ミリモル）のチエニ
ル酢酸を６０ｍｌの塩化メチレン中の５００ｍｇ（１.
３ミリモル）の実施例１からの化合物に１０℃において
加えそして２０℃に暖めながら混合物を２時間撹拌す
る。反応混合物をｐＨ＝４の塩酸で数回抽出し、そして
次に塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で抽出し、固体の無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥しそして蒸発させる。粗製生成物をメタノール
と共に撹拌し、吸引濾別し、メタノールでもう１回すす
ぎそして高真空下で五酸化燐上で乾燥する。
【０１３７】収量：４００ｍｇ Ｒf＝０.３５（塩化メチレン：エタノール＝２０：１） 実施例１９の指示と同様にして表２の化合物が製造され
る。
る。
【０１３８】
【表３】
【０１３９】実施例２３ ９−{４−[１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニルアミノカルボニ
ルアミノ−１−シクロペンチル−メチル]フェニル−メ
チル}−２,４−ジメチル−α−カルボリン
ルアミノ−１−シクロペンチル−メチル]フェニル−メ
チル}−２,４−ジメチル−α−カルボリン
【０１４０】
【化３１】
【０１４１】４００ｍｇ（１.０４ミリモル）の実施例
１からの化合物を、４３３μｌ（３.１３ミリモル）の
トリエチルアミンの添加後に、６０ｍｌの無水塩化メチ
レン中で２０℃において２時間にわたり１１７.６ｍｇ
（０.９８８ミリモル）のイソシアン酸フェニルと反応
させる。３時間後に、１２０ｍｌのｐＨ＝４の緩衝液(M
erck)を加えそして有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥しそして蒸発乾固する。残渣をメ
タノールと共に撹拌し、吸引濾別しそしてメタノールで
もう１回洗浄する。引き続き高真空下で五酸化燐上で乾
燥して３８５ｍｇの生成物を与える。
１からの化合物を、４３３μｌ（３.１３ミリモル）の
トリエチルアミンの添加後に、６０ｍｌの無水塩化メチ
レン中で２０℃において２時間にわたり１１７.６ｍｇ
（０.９８８ミリモル）のイソシアン酸フェニルと反応
させる。３時間後に、１２０ｍｌのｐＨ＝４の緩衝液(M
erck)を加えそして有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥しそして蒸発乾固する。残渣をメ
タノールと共に撹拌し、吸引濾別しそしてメタノールで
もう１回洗浄する。引き続き高真空下で五酸化燐上で乾
燥して３８５ｍｇの生成物を与える。
【０１４２】Ｒf＝０.５４（塩化メチレン：エタノール
＝２０：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５０３（１４％、[Ｍ＋
Ｈ]+）、３０７（１００％）。
＝２０：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５０３（１４％、[Ｍ＋
Ｈ]+）、３０７（１００％）。
【０１４３】実施例２４ ９−{４−[１−(Ｒ,Ｓ)−１−(２−(Ｅ,Ｚ)−２−ヒド
ロキシイミノ−２−フェニル−アセチル)アミノ−１−
シクロペンチル−メチル]フェニル−メチル}−２,４−
ジメチル−α−カルボリン
ロキシイミノ−２−フェニル−アセチル)アミノ−１−
シクロペンチル−メチル]フェニル−メチル}−２,４−
ジメチル−α−カルボリン
【０１４４】
【化３２】
【０１４５】５３.９ｍｇ（０.７８ミリモル）の塩化ヒ
ドロキシルアンモニウムを１０ｍｌのピリジン中の２０
０ｍｇ（０.３９ミリモル）の実施例２２からの化合物
に加えそして混合物を還流下で２０時間沸騰させる。冷
却した反応混合物を水性緩衝液（ｐＨ＝２／Merck）お
よびエーテルの上に注ぎ、相を分離しそして水相を引き
続きエーテルで数回抽出する。その後、生成物相を硫酸
マグネシウムを用いて乾燥しそして蒸発させる。クロマ
トグラフィー（シリカゲル６０／Merck／石油エーテ
ル：酢酸エチル＝５：１〜２：１）により１３５ｍｇの
収量の物質を与える。
ドロキシルアンモニウムを１０ｍｌのピリジン中の２０
０ｍｇ（０.３９ミリモル）の実施例２２からの化合物
に加えそして混合物を還流下で２０時間沸騰させる。冷
却した反応混合物を水性緩衝液（ｐＨ＝２／Merck）お
よびエーテルの上に注ぎ、相を分離しそして水相を引き
続きエーテルで数回抽出する。その後、生成物相を硫酸
マグネシウムを用いて乾燥しそして蒸発させる。クロマ
トグラフィー（シリカゲル６０／Merck／石油エーテ
ル：酢酸エチル＝５：１〜２：１）により１３５ｍｇの
収量の物質を与える。
【０１４６】Ｒf＝０.２４および０.３４（石油エーテ
ル：酢酸エチル＝２：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５３１（１００％、[Ｍ＋Ｈ]
+）、３６７（３２％、Ｍ+−ＮＨＣＯＣ(Ｐｈ)＝ＮＯ
Ｈ）。
ル：酢酸エチル＝２：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５３１（１００％、[Ｍ＋Ｈ]
+）、３６７（３２％、Ｍ+−ＮＨＣＯＣ(Ｐｈ)＝ＮＯ
Ｈ）。
【０１４７】実施例２４の指示と同様にして表３の化合
物が製造される。
物が製造される。
【０１４８】
【表４】
【０１４９】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【０１５０】１．一般式（Ｉ）
【０１５１】
【化３３】
【０１５２】［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを連結す
る二重結合を含んで、一緒になってフェニルまたはピリ
ジル環を形成し、Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二
重結合を含んで、一緒になってフェニル環または４−〜
８−員のシクロアルケン基を形成し、ここでＲ1／Ｒ2お
よびＲ3／Ｒ4について記載した全ての環系は場合により
３回まで同一もしくは相異なる方法でハロゲン、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルまたは各場
合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたは炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換されていてもよく、該アルキルはさらにヒドロキシ
ルによりまたは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ5は水
素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、各場合とも炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシも
しくはアルコキシカルボニル、シアノまたはカルボキシ
ルを表し、Ｄは水素または炭素数が４〜８のシクロアル
キルを表すか、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅは水素を表すか、或いは
式
る二重結合を含んで、一緒になってフェニルまたはピリ
ジル環を形成し、Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二
重結合を含んで、一緒になってフェニル環または４−〜
８−員のシクロアルケン基を形成し、ここでＲ1／Ｒ2お
よびＲ3／Ｒ4について記載した全ての環系は場合により
３回まで同一もしくは相異なる方法でハロゲン、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルまたは各場
合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたは炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換されていてもよく、該アルキルはさらにヒドロキシ
ルによりまたは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ5は水
素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、各場合とも炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシも
しくはアルコキシカルボニル、シアノまたはカルボキシ
ルを表し、Ｄは水素または炭素数が４〜８のシクロアル
キルを表すか、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅは水素を表すか、或いは
式
【０１５３】
【化３４】
【０１５４】の基を表し、ここでＲ6およびＲ7は同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8
は水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯより
なる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−
員の飽和もしくは不飽和の複素環式基を示し、ここで環
式基は場合により３回まで同一もしくは相異なる方法で
ニトロ、カルボキシル、ハロゲンもしくはシアノによ
り、または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルによりまたは炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていて
もよく、該アルキルは場合によりヒドロキシルもしくは
カルボキシルによりまたは各場合とも炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよく、および／ま
たは環式基は場合により式−ＯＲ13の基により置換され
ていてもよく、ここでＲ13は水素または各場合とも炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルケニルを表し、Ｒ9はカルボキシル、ヒドロキシ
ル、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルまたは式−ＣＨ2ＯＨ−もしくは−Ｏ−
ＣＯ−Ｒ14の基を示し、ここでＲ14は炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ10は水素
を示すか、或いはＲ9およびＲ10が一緒になって式＝Ｏ
または＝Ｎ−Ｒ15の基を形成し、ここでＲ15はヒドロキ
シル、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシまたは式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2もしくは−ＮＨ−
ＣＳ−ＮＨ2の基を表し、Ｌは基−ＳＯ2−または−ＣＯ
−を示し、Ｒ11はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしく
はＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５
−〜７−員の芳香族複素環式基を示すか、或いは炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
該アルキルは場合によりフェニルによりまたはＳ、Ｎお
よび／もしくはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原
子を有する５−〜７−員の芳香族複素環式基により置換
されていてもよく、ここで全ての環系は場合により３回
まで同一もしくは相異なる方法でヒドロキシル、フェノ
キシもしくはハロゲンによりまたは各場合とも炭素数が
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより置換されていてもよく、Ｔは酸素または
硫黄原子を示し、そしてＲ12はフェノキシ、フェニルチ
オまたは炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシを示す］の複素環式置換基を有するベンジルア
ミン類のアミド類およびスルホンアミド類並びにそれら
の塩。
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8
は水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯより
なる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−
員の飽和もしくは不飽和の複素環式基を示し、ここで環
式基は場合により３回まで同一もしくは相異なる方法で
ニトロ、カルボキシル、ハロゲンもしくはシアノによ
り、または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルによりまたは炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていて
もよく、該アルキルは場合によりヒドロキシルもしくは
カルボキシルによりまたは各場合とも炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキ
シカルボニルにより置換されていてもよく、および／ま
たは環式基は場合により式−ＯＲ13の基により置換され
ていてもよく、ここでＲ13は水素または各場合とも炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルケニルを表し、Ｒ9はカルボキシル、ヒドロキシ
ル、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルまたは式−ＣＨ2ＯＨ−もしくは−Ｏ−
ＣＯ−Ｒ14の基を示し、ここでＲ14は炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ10は水素
を示すか、或いはＲ9およびＲ10が一緒になって式＝Ｏ
または＝Ｎ−Ｒ15の基を形成し、ここでＲ15はヒドロキ
シル、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシまたは式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2もしくは−ＮＨ−
ＣＳ−ＮＨ2の基を表し、Ｌは基−ＳＯ2−または−ＣＯ
−を示し、Ｒ11はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしく
はＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５
−〜７−員の芳香族複素環式基を示すか、或いは炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
該アルキルは場合によりフェニルによりまたはＳ、Ｎお
よび／もしくはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原
子を有する５−〜７−員の芳香族複素環式基により置換
されていてもよく、ここで全ての環系は場合により３回
まで同一もしくは相異なる方法でヒドロキシル、フェノ
キシもしくはハロゲンによりまたは各場合とも炭素数が
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア
ルコキシにより置換されていてもよく、Ｔは酸素または
硫黄原子を示し、そしてＲ12はフェノキシ、フェニルチ
オまたは炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシを示す］の複素環式置換基を有するベンジルア
ミン類のアミド類およびスルホンアミド類並びにそれら
の塩。
【０１５５】２．Ｒ1およびＲ2が、それらを連結する二
重結合を含んで、一緒になってフェニルまたはピリジル
環を形成し、Ｒ3およびＲ4が、それらを連結する二重結
合を含んで、一緒になってフェニル環またはシクロペン
テン、シクロヘキセン、シクロヘプテンもしくはシクロ
オクテン基を形成し、ここでＲ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4に
ついて記載した全ての環系は場合により２回まで同一も
しくは相異なる方法で弗素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、カルボキシル、ヒドロキシルまたは各場合とも
炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルによりまたは炭素数が４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換さ
れていてもよく、該アルキルはさらにヒドロキシルによ
りまたは炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ5が水素、弗
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシルま
たは各場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
ルを表し、Ｄが水素、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル
を表すか、或いは炭素数が７までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表し、Ｅが水素を表すか、或いは式
重結合を含んで、一緒になってフェニルまたはピリジル
環を形成し、Ｒ3およびＲ4が、それらを連結する二重結
合を含んで、一緒になってフェニル環またはシクロペン
テン、シクロヘキセン、シクロヘプテンもしくはシクロ
オクテン基を形成し、ここでＲ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4に
ついて記載した全ての環系は場合により２回まで同一も
しくは相異なる方法で弗素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、カルボキシル、ヒドロキシルまたは各場合とも
炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
もしくはアルコキシカルボニルによりまたは炭素数が４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換さ
れていてもよく、該アルキルはさらにヒドロキシルによ
りまたは炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ5が水素、弗
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシルま
たは各場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニ
ルを表し、Ｄが水素、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル
を表すか、或いは炭素数が７までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表し、Ｅが水素を表すか、或いは式
【０１５６】
【化３５】
【０１５７】の基を表し、ここでＲ6およびＲ7が同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8
が水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニルまたは
イミダゾリルを示し、これらは場合により２回まで同一
もしくは相異なる方法でニトロ、カルボキシル、弗素、
塩素、臭素もしくはシアノにより、または炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルに
よりまたは炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルにより置換されていてもよく、該アルキルは場
合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場
合とも炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されて
いてもよく、および／または環式基は場合により式−Ｏ
Ｒ13の基により置換されていてもよく、ここでＲ13が水
素または各場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを表し、Ｒ9がカ
ルボキシル、ヒドロキシル、炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは式−ＣＨ
2ＯＨもしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基を示し、ここでＲ
14が炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表し、Ｒ10が水素を示すか、或いはＲ9およびＲ10
が一緒になって式＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ15の基を形成し、
ここでＲ15がヒドロキシル、炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシまたは式−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2もしくは−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ2の基を表し、Ｌが基−
ＳＯ2−または−ＣＯ−を示し、Ｒ11がフェニル、ピリ
ジル、チエニル、フリルもしくはピリミジルまたは炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、該アルキルは場合によりピリジル、チエニル、フリ
ルまたはピリミジルにより置換されていてもよく、ここ
で全ての環系は場合により２回まで同一もしくは相異な
る方法でヒドロキシル、フェノキシ、弗素、塩素もしく
は臭素によりまたは各場合とも炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
置換されていてもよく、Ｔが硫黄または酸素原子を示
し、そしてＲ12がフェノキシ、フェニルチオまたは炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示
す、上記１に従う式の複素環式置換基を有するベンジル
アミン類のアミド類およびスルホンアミド類並びにそれ
らの塩。
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8
が水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニルまたは
イミダゾリルを示し、これらは場合により２回まで同一
もしくは相異なる方法でニトロ、カルボキシル、弗素、
塩素、臭素もしくはシアノにより、または炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルに
よりまたは炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルにより置換されていてもよく、該アルキルは場
合によりヒドロキシル、カルボキシルによりまたは各場
合とも炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されて
いてもよく、および／または環式基は場合により式−Ｏ
Ｒ13の基により置換されていてもよく、ここでＲ13が水
素または各場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを表し、Ｒ9がカ
ルボキシル、ヒドロキシル、炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルまたは式−ＣＨ
2ＯＨもしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基を示し、ここでＲ
14が炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表し、Ｒ10が水素を示すか、或いはＲ9およびＲ10
が一緒になって式＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ15の基を形成し、
ここでＲ15がヒドロキシル、炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシまたは式−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2もしくは−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ2の基を表し、Ｌが基−
ＳＯ2−または−ＣＯ−を示し、Ｒ11がフェニル、ピリ
ジル、チエニル、フリルもしくはピリミジルまたは炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、該アルキルは場合によりピリジル、チエニル、フリ
ルまたはピリミジルにより置換されていてもよく、ここ
で全ての環系は場合により２回まで同一もしくは相異な
る方法でヒドロキシル、フェノキシ、弗素、塩素もしく
は臭素によりまたは各場合とも炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
置換されていてもよく、Ｔが硫黄または酸素原子を示
し、そしてＲ12がフェノキシ、フェニルチオまたは炭素
数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示
す、上記１に従う式の複素環式置換基を有するベンジル
アミン類のアミド類およびスルホンアミド類並びにそれ
らの塩。
【０１５８】３．Ｒ1およびＲ2が、それらを連結する二
重結合を含んで、一緒になってフェニルまたはピリジル
環を形成し、Ｒ3およびＲ4が、それらを連結する二重結
合を含んで、一緒になってフェニル環またはシクロペン
テン、シクロヘキセン、シクロヘプテンもしくはシクロ
オクテン基を形成し、ここでＲ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4に
ついて記載した全ての環系は場合により２回まで同一も
しくは相異なる方法で弗素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、カルボキシルもしくはヒドロキシルにより、各
場合とも炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたは炭
素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルによ
り置換されていてもよく、該アルキルはさらにヒドロキ
シル、メトキシまたはエトキシにより置換されていても
よく、Ｒ5が水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシまたはメチルを表し、Ｄが
水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルまたはシクロオクチルを表すか、或いは炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅが水
素を表すか、或いは式
重結合を含んで、一緒になってフェニルまたはピリジル
環を形成し、Ｒ3およびＲ4が、それらを連結する二重結
合を含んで、一緒になってフェニル環またはシクロペン
テン、シクロヘキセン、シクロヘプテンもしくはシクロ
オクテン基を形成し、ここでＲ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4に
ついて記載した全ての環系は場合により２回まで同一も
しくは相異なる方法で弗素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、カルボキシルもしくはヒドロキシルにより、各
場合とも炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたは炭
素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルによ
り置換されていてもよく、該アルキルはさらにヒドロキ
シル、メトキシまたはエトキシにより置換されていても
よく、Ｒ5が水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシまたはメチルを表し、Ｄが
水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルまたはシクロオクチルを表すか、或いは炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｅが水
素を表すか、或いは式
【０１５９】
【化３６】
【０１６０】の基を表し、ここでＲ6およびＲ7が同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8
が水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、こ
れらは場合により２回まで同一もしくは相異なる方法で
ニトロ、カルボキシル、弗素、塩素、臭素もしくはシア
ノにより、または炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルによりまたは炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換され
ていてもよく、該アルキルは場合によりヒドロキシルも
しくはカルボキシルによりまたは各場合とも炭素数が４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、およ
び／または環式基は場合により式−ＯＲ13の基により置
換されていてもよく、ここでＲ13が水素または各場合と
も炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルケニルを表し、Ｒ9がカルボキシル、ヒド
ロキシル、炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルまたは式−ＣＨ2ＯＨもしくは−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基を示し、ここでＲ14が炭素数が３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ10が
水素を示すか、或いはＲ9およびＲ10が一緒になって式
＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ15の基を形成し、ここでＲ15がヒド
ロキシル、炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシまたは式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2もしくは−Ｎ
Ｈ−ＣＳ−ＮＨ2の基を表し、Ｌが式−ＳＯ2−または−
ＣＯ−の基を示し、Ｒ11がフェニル、ピリジルもしくは
チエニルまたは炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、該アルキルは場合によりフェニ
ル、ピリジルまたはチエニルにより置換されていてもよ
く、ここで全ての環系は場合により２回まで同一もしく
は相異なる方法でヒドロキシル、フェノキシ、弗素、塩
素もしくは臭素によりまたは各場合とも炭素数が３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキ
シにより置換されていてもよく、Ｔが硫黄または酸素原
子を示し、そしてＲ12がフェノキシ、フェニルチオまた
は炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シを示す、上記１に従う式の複素環式置換基を有するベ
ンジルアミン類のアミド類およびスルホンアミド類並び
にそれらの塩。
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8
が水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、フェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、こ
れらは場合により２回まで同一もしくは相異なる方法で
ニトロ、カルボキシル、弗素、塩素、臭素もしくはシア
ノにより、または炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシカルボニルによりまたは炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換され
ていてもよく、該アルキルは場合によりヒドロキシルも
しくはカルボキシルによりまたは各場合とも炭素数が４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはア
ルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、およ
び／または環式基は場合により式−ＯＲ13の基により置
換されていてもよく、ここでＲ13が水素または各場合と
も炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルケニルを表し、Ｒ9がカルボキシル、ヒド
ロキシル、炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルまたは式−ＣＨ2ＯＨもしくは−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基を示し、ここでＲ14が炭素数が３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ10が
水素を示すか、或いはＲ9およびＲ10が一緒になって式
＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ15の基を形成し、ここでＲ15がヒド
ロキシル、炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシまたは式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2もしくは−Ｎ
Ｈ−ＣＳ−ＮＨ2の基を表し、Ｌが式−ＳＯ2−または−
ＣＯ−の基を示し、Ｒ11がフェニル、ピリジルもしくは
チエニルまたは炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、該アルキルは場合によりフェニ
ル、ピリジルまたはチエニルにより置換されていてもよ
く、ここで全ての環系は場合により２回まで同一もしく
は相異なる方法でヒドロキシル、フェノキシ、弗素、塩
素もしくは臭素によりまたは各場合とも炭素数が３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキ
シにより置換されていてもよく、Ｔが硫黄または酸素原
子を示し、そしてＲ12がフェノキシ、フェニルチオまた
は炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シを示す、上記１に従う式の複素環式置換基を有するベ
ンジルアミン類のアミド類およびスルホンアミド類並び
にそれらの塩。
【０１６１】４．治療使用のための、上記１〜３に従う
複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミド類お
よびスルホンアミド類。
複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミド類お
よびスルホンアミド類。
【０１６２】５．一般式（II）
【０１６３】
【化３７】
【０１６４】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｄは上記の意味を有する］のカルボン酸類を最初に、不
活性溶媒中でのそして塩基の存在下における燐酸ジフェ
ニルエステルアジドとの反応により、一般式（Ｉａ）
Ｄは上記の意味を有する］のカルボン酸類を最初に、不
活性溶媒中でのそして塩基の存在下における燐酸ジフェ
ニルエステルアジドとの反応により、一般式（Ｉａ）
【０１６５】
【化３８】
【０１６６】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および
Ｄは上記の意味を有する］のアミン類に転化させ、そし
てこれらを次に不活性有機溶媒中で、適宜塩基および／
または助剤の存在下で、一般式（III） Ｅ1−Ｘ （III） ［式中、Ｅ1は上記のＥの意味を有するが、水素は表さ
ず、そしてＸは、Ｅについて記載した基によって、ヒド
ロキシルまたはハロゲンを表す］の化合物と反応させ、
そして適宜生成物を誘導体にするかまたは変えることを
特徴とする、上記１〜３に従う複素環式置換基を有する
ベンジルアミン類のアミド類およびスルホンアミド類の
製造方法。
Ｄは上記の意味を有する］のアミン類に転化させ、そし
てこれらを次に不活性有機溶媒中で、適宜塩基および／
または助剤の存在下で、一般式（III） Ｅ1−Ｘ （III） ［式中、Ｅ1は上記のＥの意味を有するが、水素は表さ
ず、そしてＸは、Ｅについて記載した基によって、ヒド
ロキシルまたはハロゲンを表す］の化合物と反応させ、
そして適宜生成物を誘導体にするかまたは変えることを
特徴とする、上記１〜３に従う複素環式置換基を有する
ベンジルアミン類のアミド類およびスルホンアミド類の
製造方法。
【０１６７】６．上記１〜３に従う複素環式置換基を有
するベンジルアミン類のアミドまたはスルホンアミドの
少なくとも１種を含んでなる薬品。
するベンジルアミン類のアミドまたはスルホンアミドの
少なくとも１種を含んでなる薬品。
【０１６８】７．アテローム硬化症の処置のための上記
６に従う薬品。
６に従う薬品。
【０１６９】８．薬品の製造のための、上記１〜３に従
う複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミド類
およびスルホンアミド類の使用。
う複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミド類
およびスルホンアミド類の使用。
【０１７０】９．一般式（II）
【０１７１】
【化３９】
【０１７２】［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを連結す
る二重結合を含んで、一緒になってフェニルまたはピリ
ジル環を形成し、Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二
重結合を含んで、一緒になってフェニル環または４−〜
８−員のシクロアルケン基を形成し、ここでＲ1／Ｒ2お
よびＲ3／Ｒ4について記載した全ての環系は場合により
３回まで同一もしくは相異なる方法でハロゲン、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルまたは各場
合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより或いは炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換されていてもよく、該アルキルはヒドロキシルによ
りまたは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ5は水素、ハ
ロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、各場合とも炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくは
アルコキシカルボニル、シアノまたはカルボキシルを表
し、そしてＤは水素または炭素数が４〜８のシクロアル
キルを表すか、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表す］のカルボン酸類。
る二重結合を含んで、一緒になってフェニルまたはピリ
ジル環を形成し、Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二
重結合を含んで、一緒になってフェニル環または４−〜
８−員のシクロアルケン基を形成し、ここでＲ1／Ｒ2お
よびＲ3／Ｒ4について記載した全ての環系は場合により
３回まで同一もしくは相異なる方法でハロゲン、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシルまたは各場
合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシもしくはアルコキシカルボニルにより或いは炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換されていてもよく、該アルキルはヒドロキシルによ
りまたは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ5は水素、ハ
ロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、各場合とも炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくは
アルコキシカルボニル、シアノまたはカルボキシルを表
し、そしてＤは水素または炭素数が４〜８のシクロアル
キルを表すか、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表す］のカルボン酸類。
【０１７３】１０．一般式（IV）
【０１７４】
【化４０】
【０１７５】［式中、ＤおよびＲ5は上記の意味を有
し、Ｙは典型的な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、
トシレートまたはメシレート、好適には臭素、を表し、
そしてＲ16は炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜
塩基の存在下で、一般式（Ｖ）
し、Ｙは典型的な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、
トシレートまたはメシレート、好適には臭素、を表し、
そしてＲ16は炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜
塩基の存在下で、一般式（Ｖ）
【０１７６】
【化４１】
【０１７７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の
意味を有する］の化合物と反応させることを特徴とす
る、上記９に従うカルボン酸の製造方法。
意味を有する］の化合物と反応させることを特徴とす
る、上記９に従うカルボン酸の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７ (72)発明者 シユテフアン・ローマー イタリア・20133ミラノ・ビアレアルゴン ネ26 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40721ヒルデン・ドロテア−エルク スレーベン−シユトラーセ31 (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを連結する二重結合を
含んで、一緒になってフェニルまたはピリジル環を形成
し、Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二重結合を含ん
で、一緒になってフェニル環または４−〜８−員のシク
ロアルケン基を形成し、ここでＲ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4
について記載した全ての環系は場合により３回まで同一
もしくは相異なる方法でハロゲン、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、ヒドロキシルまたは各場合とも炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもし
くはアルコキシカルボニルによりまたは炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されて
いてもよく、該アルキルはさらにヒドロキシルによりま
たは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシにより置換されていてもよく、Ｒ5は水素、ハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、各場合とも炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシカルボニル、シアノまたはカルボキシルを表し、
Ｄは水素または炭素数が４〜８のシクロアルキルを表す
か、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、Ｅは水素を表すか、或いは式 【化２】 の基を表し、ここでＲ6およびＲ7は同一もしくは相異な
りそして水素、フェニルまたは炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ8は水素、炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェ
ニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる系からの
３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もし
くは不飽和の複素環式基を示し、ここで環式基は場合に
より３回まで同一もしくは相異なる方法でニトロ、カル
ボキシル、ハロゲンもしくはシアノにより、または炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルによりまたは炭素数が６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、該アル
キルは場合によりヒドロキシルもしくはカルボキシルに
よりまたは各場合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルに
より置換されていてもよく、および／または環式基は場
合により式−ＯＲ13の基により置換されていてもよく、
ここでＲ13は水素または各場合とも炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを
表し、Ｒ9はカルボキシル、ヒドロキシル、炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル
または式−ＣＨ2ＯＨ−もしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ14の基
を示し、ここでＲ14は炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ10は水素を示すか、或い
はＲ9およびＲ10が一緒になって式＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ
15の基を形成し、ここでＲ15はヒドロキシル、炭素数が
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたは式
−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2もしくは−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ2の基
を表し、Ｌは基−ＳＯ2−または−ＣＯ−を示し、Ｒ11
はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる系
からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の芳
香族複素環式基を示すか、或いは炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、該アルキルは場
合によりフェニルによりまたはＳ、Ｎおよび／もしくは
Ｏよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−
〜７−員の芳香族複素環式基により置換されていてもよ
く、ここで全ての環系は場合により３回まで同一もしく
は相異なる方法でヒドロキシル、フェノキシもしくはハ
ロゲンによりまたは各場合とも炭素数が５までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより
置換されていてもよく、Ｔは酸素または硫黄原子を示
し、そしてＲ12はフェノキシ、フェニルチオまたは炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示
す］の複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミ
ド類およびスルホンアミド類並びにそれらの塩。 - 【請求項２】 一般式（II） 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＤは請求項１
に示された意味を有する］のカルボン酸類を最初に、不
活性溶媒中でそして塩基の存在下において燐酸ジフェニ
ルエステルアジドと反応させることにより、一般式（Ｉ
ａ） 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＤは請求項１
に示された意味を有する］のアミン類に転化させ、そし
てこれらを次に不活性有機溶媒中で、適宜塩基および／
または助剤の存在下で、一般式（III） Ｅ1−Ｘ （III） ［式中、Ｅ1は請求項１に記載のＥの意味を有するが、
水素は表さず、そしてＸは、Ｅについて記載した基によ
って、ヒドロキシルまたはハロゲンを表す］の化合物と
反応させ、そして適宜生成物を誘導体にするかまたは変
えることを特徴とする、請求項１に記載の複素環式置換
基を有するベンジルアミン類のアミド類およびスルホン
アミド類の製造方法。 - 【請求項３】 請求項１に記載の複素環式置換基を有す
るベンジルアミン類のアミドまたはスルホンアミドの少
なくとも１種を含んでなる薬品。 - 【請求項４】 薬品の製造のための、請求項１に記載の
複素環式置換基を有するベンジルアミン類のアミド類お
よびスルホンアミド類の使用。 - 【請求項５】 一般式（II） 【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それらを連結する二重結合を
含んで、一緒になってフェニルまたはピリジル環を形成
し、Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二重結合を含ん
で、一緒になってフェニル環または４−〜８−員のシク
ロアルケン基を形成し、ここでＲ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4
について記載した全ての環系は場合により３回まで同一
もしくは相異なる方法でハロゲン、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、ヒドロキシルまたは各場合とも炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもし
くはアルコキシカルボニルにより或いは炭素数が６まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されて
いてもよく、該アルキルはさらにヒドロキシルによりま
たは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシにより置換されていてもよく、Ｒ5は水素、ハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、各場合とも炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシもしくはアル
コキシカルボニル、シアノまたはカルボキシルを表し、
そしてＤは水素または炭素数が４〜８のシクロアルキル
を表すか、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表す］のカルボン酸類。 - 【請求項６】 一般式（IV） 【化６】 ［式中、ＤおよびＲ5は請求項５に示された意味を有
し、Ｙは典型的な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、
トシレートまたはメシレート、好適には臭素、を表し、
そしてＲ16は炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表す］の化合物を、不活性溶媒中で、適宜
塩基の存在下で、一般式（Ｖ） 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項５に示された
意味を有する］の化合物と反応させることを特徴とす
る、請求項５に記載のカルボン酸類の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19525028A DE19525028A1 (de) | 1995-07-10 | 1995-07-10 | Amide und Sulfonamide von heterocyclisch substituierten Benzylaminen |
| DE19525028.1 | 1995-07-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0920775A true JPH0920775A (ja) | 1997-01-21 |
Family
ID=7766416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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- 1996-07-04 JP JP8192695A patent/JPH0920775A/ja active Pending
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