JPH09278734A - 光学活性シアンヒドリンの製造法 - Google Patents

光学活性シアンヒドリンの製造法

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JPH09278734A
JPH09278734A JP9036894A JP3689497A JPH09278734A JP H09278734 A JPH09278734 A JP H09278734A JP 9036894 A JP9036894 A JP 9036894A JP 3689497 A JP3689497 A JP 3689497A JP H09278734 A JPH09278734 A JP H09278734A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】光学活性シアンヒドリンを効率的に収率良く製
造する。 【解決手段】シアンヒドリンのジアステレオマー混合物
をアミン及び有機溶媒の存在下で２位炭素原子の異性化
を行いながら、一方の光学活性シアンヒドリンを晶析さ
せることにより、下記一般式（１） 【化１】 （式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアミノ基の保護基を
示し、＊２及び＊３立体配置は、＊２がＲ配置のとき＊
３はＳ配置、又は＊２がＳ配置のとき＊３はＲ配置を示
す。）で表される光学活性シアンヒドリンの製造法

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明、は光学活性Ｎ−（保
護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ロニトリル（以下光学活性ＡＨＰＢＮという場合もあ
る。）を効率的に収率良く製造する方法に関する。本発
明の光学活性ＡＨＰＢＮは、抗癌剤であるベスタチン、
降圧剤であるレニンインヒビター、ＨＩＶ治療薬などの
中間体として重要な化合物である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】光学活
性ＡＨＰＢＮを選択的に合成する方法としては、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ２９、ｐ３
２９５，１９８８に記載された方法がある。
【０００３】しかし、この方法によれば光学活性ＡＨＰ
ＢＮの選択的合成には、高価な試薬と−２０℃以下とい
う極めて低温の反応条件を要するという欠点があり、そ
のためこの方法は工業的に適していない。一方、Ｎ−保
護−Ｌ−フェニルアラニナールに、亜硫酸水素ナトリウ
ム及びシアン化カリを反応させる方法は（特開昭６２−
３３１４１）常温で行なえるが光学活性体の選択性が悪
くかつ、工業的に容易に光学活性体のみを分離する方法
も知られていないため、低収率でしか光学活性体が得ら
れず、光学活性体を得る方法としては高価なものとなら
ざるを得なかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】我々は、これらの問題に
ついて鋭意検討した結果、ＡＨＰＢＮのジアステレオマ
ーをアミンおよび有機溶媒の存在下に処理することによ
り、２位の炭素原子を異性化させることが出来、溶解度
の低い方の光学活性体を系外に取り出すことにより連続
的に異性化が起き、溶解度の低い方の光学活性体を高収
率で得られること、また、ＡＨＰＢＮのジアステレオマ
ーを含有する（ａ）エーテル系溶媒単独またはエーテル
系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒もしくは
（ｂ）芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒と
の混合溶媒から、光学活性体、例えば（２Ｒ，３Ｓ）体
を析出させるならば目的とする（２Ｒ，３Ｓ）体を選択
的に高収率で析出させることが出来ること、更にこれら
の両者の方法を組み合わせることにより、それぞれ単独
で実施するよりも更に高収率で光学活性ＡＨＰＢＮを得
ることが出来ることを見いだし、本発明を完成した。す
なわち、本発明は次の（１）〜（１４）に関する。
【０００５】（１） Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルのジアステレ
オマー混合物をアミン及び有機溶媒の存在下で処理する
ことを特徴とする下記一般式（１）
【化２】 （式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアミノ基の保護基を
示し、＊２及び＊３の立体配置は、＊２がＲ配置のとき
＊３はＳ配置、又＊２がＳ配置のとき＊３はＲ配置を示
す。）で表される光学活性シアンヒドリンの製造法 （２）アミンの使用量がＮ−（保護）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルのジアステ
レオマー混合物に対して、０．１〜１０ｍｏｌ％で、処
理温度が０℃から還流の温度である（１）記載の製造法
【０００６】（３）有機溶媒が、エーテル系溶媒単独又
はエーテル系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒
又は芳香族炭化水素系溶媒単独又は脂肪族炭化水素系溶
媒との混合溶媒である（１）記載の製造法 （４）エーテル系と脂肪族炭化水素系溶媒の混合比及び
芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合
比が各々１：０〜６である（３）記載の製造法 （５）エーテル系溶媒がイソプロピルエーテル、脂肪族
炭化水素系溶媒がｎ−ヘプタン、芳香族炭化水素系溶媒
がトルエンである（３）記載の製造法 （６）アミンが３級アミンである（１）ないし（３）記
載の製造法 （７）アミンがトリエチルアミンである（６）記載の製
造法 （８）一般式（１）においてＲ１又はＲ２のいずれかが
置換又は非置換ベンジルオキシカルボニル基で、もう一
方が水素原子である（１）記載の製造法
【０００７】（９）（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｒ）
−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチロニトリルをアミン及び有機溶媒の存在下で
処理することを特徴とし、それぞれ対応する（２Ｒ，３
Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体の製造法 （１０）（２ＲＳ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルをアミ
ン及び芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒と
の混合溶媒の存在下で処理することを特徴とし、かつ該
混合溶媒の混合比率が１：２〜６である（２Ｒ，３Ｓ）
−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチロニトリルの製造法
【０００８】（１１）（２ＲＳ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニ
トリルをアミン及び有機溶媒の存在下に処理し、（２
Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチロニトリルを得、ついで加水分解
することを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の製造法 （１２）加水分解反応が、１０〜４０％の鉱酸水溶液を
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチロニトリルの１重量部に対
し、３〜２０倍容量用い、５０℃〜還流の温度で行なう
ことを特徴とする（１１）記載の製造法 （１３）Ｎー保護−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フエニルブチロニトリルのジアステレオマーを含有する
（ａ）エーテル系溶媒単独またはエーテル系溶媒と脂肪
族炭化水素系溶媒との混合溶媒もしくは（ｂ）芳香族炭
化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒か
ら、（２Ｒ，３Ｓ）体を選択的に析出させることを特徴
とする（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの製造法 （１４）（２Ｒ，３Ｓ）体を選択的に析出させて残った
ろ液に更にアミンを添加して該ろ液から（２Ｒ，３Ｓ）
体を得る上記（１３）記載の製造法
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明を更に詳しく説明すると次
のとおりである。本発明により光学活性シアンヒドリン
を収率よく得るには、シアンヒドリンのジアステレオマ
ー混合物をアミン及び有機溶媒で処理すればよい。処理
方法はジアステレオマー混合物とアミン及び該溶媒を接
触させればよく、好ましくはサスペンジョンすればよ
い。析出した光学活性シアンヒドリン結晶はろ過等の常
法により、これを取り出すことができる。
【００１０】尚、本発明で使用するシアンヒドリンのジ
アステレオマー混合物としては、（２ＲＳ，３Ｒ），
（２ＲＳ，３Ｓ）いずれでもよいが、（２ＲＳ，３Ｓ）
体が好ましい。（２ＲＳ，３Ｒ），（２ＲＳ，３Ｓ）の
各ジアステレオマー混合物は、それぞれＤ−及びＬ−フ
ェニルアラニナールより後記の方法で得ることができ
る。原料ジアステレオマーにおけるそれぞれの光学活性
体の混合割合はいずれでもよい。これらのジアステレオ
マー混合物は通常用いられるシアンヒドリンの製造法に
よって得られたものであればいずれでもよい。また該ジ
アステレオマー混合物は湿気を帯びたままの結晶でもよ
いし、乾燥結晶でもよい。また、上記混合物に限らず、
場合によっては、純粋な（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３
Ｒ）体を用いることもでき、これらもそれぞれＬ−又は
Ｄ−フェニルアラニナールより製造し、必要なものを抽
出するなどして得ることができる。以下にジアステレオ
マー混合物の製造法の一例をあげる。
【００１１】（Ｄ ｏｒ Ｌ）−Ｎ−（保護）−フェニ
ルアラニナールをジクロロメタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化溶媒または酢酸エチル等のエステル溶媒に溶解
し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて、この溶液を
冷却し、次いでこれに水とシアン化ナトリウムやシアン
化カリウム等の青酸金属塩を加え、室温で対応するシア
ンヒドリンを合成する。
【００１２】反応終了後、有機層を取り出し水洗し、こ
の有機層を濃縮する。合成したシアンヒドリンは、この
際結晶化するが結晶化しにくい場合には、シアンヒドリ
ンの結晶をシードすると容易に結晶化する。これによ
り、結晶化したシアンヒドリンをろ過し単離する。シア
ンヒドリンはこのまま湿気を帯びたウェット品として用
いればよいが、常法で乾燥して乾燥結晶として用いても
よい。
【００１３】尚、上記反応工程において、亜硫酸水素ナ
トリウムと青酸金属塩はそれぞれ出発物質である（Ｄ
ｏｒ Ｌ）−Ｎ−（保護）−フェニルアラニナールに対
し通常１．０〜１．２倍モル程度用いられる。
【００１４】一般式（１）においてＲ１又はＲ２のアミ
ノ基の保護基としては特に制限はなく、公知のアミノ基
の保護基はいずれも使用できる。好ましくはアシル型保
護基（ウレタン型保護基も含む）として（１）アセチ
ル、トリフルオロアセチル等のハロゲン原子などで置換
されていてもよい低級アルキル（炭素数１〜６）カルボ
ニル、（２）置換（置換基としてはニトロ（炭素数１〜
６）、低級アルキル、ハロゲン等）および非置換ベンゾ
イル、フタリル等のアリ−ルカルボニル、（３）置換
（置換基としてはニトロ、（炭素数１〜６）低級アルキ
ル、ハロゲン等）および非置換ベンジルオキシカルボニ
ル、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル、シクロ（炭
素数５〜６）アルカノオキシカルボニル等のウレタン形
成型アシル保護基等の炭素数１〜１２のアシル保護基が
あげられる。その他保護基としては、ベンジル、置換
（置換基としてはニトロ、（炭素数１〜６）低級アルキ
ル、ハロゲン等）および非置換アリールスルホニル、ｏ
−ニトロベンゼンスルホニル、トリチル等の各基があげ
られる。好ましくは、例えばｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基等の炭素数１〜８のウレタン型保護基、特に好まし
くは、置換（置換基としてはニトロ、（炭素数１〜６）
低級アルキル、ハロゲン等）および非置換ベンジルオキ
シカルボニル基である。
【００１５】本発明において使用するジアステレオマー
混合物は、（２ＲＳ，３Ｒ），（２ＲＳ，３Ｓ）いずれ
でもよいが、（２ＲＳ，３Ｓ）体が好ましい。（２Ｒ
Ｓ，３Ｒ），（２ＲＳ，３Ｓ）の各ジアステレオマー混
合物は、それぞれＤ−及びＬ−フェニルアラニナールよ
り前記の方法で得ることができる。原料ジアステレオマ
ーにおけるそれぞれの光学活性体の混合割合はいずれで
もよい。また、上記混合物に限らず、場合によっては、
純粋な（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｒ）体を用いるこ
ともでき、これらもそれぞれＬ−又はＤ−フェニルアラ
ニナールより製造し、必要なものを抽出するなどして得
ることができる。
【００１６】本発明における処理は原料であるシアンヒ
ドリンのジアステレオマー混合物をアミンの存在下有機
溶媒と接触させるものであれば浸漬、サスペンジョン等
いずれでもよいが、サスペンジョンが好ましい。処理時
間は特に問わないが、あまり短いと光学活性体の純度の
向上が少ないので通常は３０分以上がよい。より好まし
くは１〜１０時間である。処理温度としては通常０℃か
ら還流の温度、好ましくは室温〜７０℃で処理する。
【００１７】用いるアミンの量としてはシアンヒドリン
のジアステレオマー混合物に対し０．１〜１０ｍｏｌ
％、好ましくは０．５〜８ｍｏｌ％、更に好ましくは、
１．０〜５ｍｏｌ％を存在させる。
【００１８】用いるアミンの種類としては、特に制限は
ないが、炭素数１〜６の低級アルキルで置換された、モ
ノ、ジ又はトリ置換アミンが好ましい。具体的にはメチ
ルアミン、エチルアミン、プロピルアミン・ブチルアミ
ン等の１級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン・
ジプロピルアミン・ジイソプロピルアミン等の２級アミ
ン、トリメチルアミン・トリエチルアミン・トリプロピ
ルアミン・トリブチルアミン等の３級アミンがあげられ
る。特にトリエチルアミン等の炭素数１〜４のアルキル
基で置換された３級アミンが扱い易いので好ましい。
【００１９】本発明の処理に使用する有機溶媒としては
エーテル系溶媒単独又は芳香族炭化水素系溶媒単独でも
よいが、これらの溶媒と他の溶媒との混合溶媒がより好
ましい。混合する他の溶媒としては、脂肪族炭化水素系
溶媒が好ましい。具体的に好ましいエーテル系溶媒とし
ては、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−
ブチルメチルエーテル等の低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）
エーテルがあげられ、特にイソプロピルエーテルが好ま
しい。脂肪族炭化水素系溶媒としてはｎ−ヘキサン、ｎ
−ヘプタン、ｎ−オクタン等のＣ５〜Ｃ１０の脂肪族炭
化水素系溶媒があげられ、特にｎ−ヘプタンが好まし
い。芳香族炭化水素系溶媒としては、トルエン、キシレ
ン、ベンゼン等のベンゼン系溶媒（非置換または、Ｃ１
〜Ｃ６低級アルキルまたはハロゲン置換ベンゼンなど）
があげられ、トルエンが好ましい。混合溶媒として特に
好ましいものは、イソプロピルエーテルと、ｎ−ヘプタ
ンの混合溶媒又はトルエンと、ｎ−ヘプタンの混合溶液
であるが、トルエンとｎ−ヘプタンの混合溶媒が特に好
ましい。
【００２０】エーテル系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒の
混合比は通常容量割合で１：０〜６、好ましくは１：１
〜２程度である。また、芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族
炭化水素系溶媒の混合比は容量割合で１：０〜６、好ま
しくは１：２〜６、より好ましくは１：４程度である。
エーテル系溶媒単独又はその混合溶媒あるいは芳香族炭
化水素系溶媒単独又はその混合溶媒の使用量としてはシ
アンヒドリンのジアステレオマー混合物１重量部に対し
１〜１０倍容量程度が好ましい。本発明では、アミンを
用いることなく、上記したようなエーテル系溶媒単独、
エーテル系溶媒と脂肪族炭化水素性溶媒との混合溶媒あ
るいは上記したような芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭
化水素系溶媒との混合溶媒に、シアンヒドリンのジアス
テレオマー混合物を含有させて、光学活性シアンヒドリ
ン、例えば（２Ｒ，３Ｓ）体を選択的に析出させて、式
（１）の光学活性シアンヒドリンを製造することもでき
る。このような方法は、アミンと有機溶媒とを用いる上
記した方法と同様にして実施することができる。また、
このような方法によって光学活性シアンヒドリンを選択
的に析出させて光学活性シアンヒドリンを得た後、更に
結晶として光学活性シアンヒドリンを回収した後のろ液
にアミンを添加して上記したと同様の方法を実施するこ
とによって、残ったろ液から更に光学活性シアンヒドリ
ンを結晶として得ることもできる。本発明の処理によ
り、シアンヒドリンのジアステレオマー混合物中の有機
溶媒、例えばエーテル系溶媒への溶解のより小さい光学
活性体の純度が、原料に比して高くなった光学活性体を
得ることができる。例えば、原料が（２ＲＳ，３Ｓ）体
の場合、（２Ｒ，３Ｓ）体の純度の高いものが得られ
る。本発明の処理を、必要に応じて繰り返すことによ
り、純度９０％以上、更には純度９７％以上、より高純
度では９９％以上のものを得ることができる。
【００２１】本発明の処理により、該シアンヒドリンの
ジアステレオマー混合物中の有機溶媒例えばエーテル系
溶媒への溶解度のより小さい光学活性体の純度が、原料
に比して高くなった光学活性体を得ることができる。例
えば、原料が（２ＲＳ，３Ｓ）体の場合、（２Ｒ，３
Ｓ）体の純度の高いものが得られる。本発明の処理を、
必要に応じて繰り返すことにより、純度９０％以上、更
には純度９７％以上、より高純度では９９％以上のもの
を得ることができる。
【００２２】上記のようにして得られた式（１）の光学
活性シアンヒドリン、即ちスレオ体である（２Ｒ，３
Ｓ）体又は（２Ｓ，３Ｒ）体を例えば、特開昭５２−１
３６１１８に記載の方法、すなわち光学活性シアンヒド
リンの１重量部に対し１〜３０倍容量、好ましくは３〜
２０倍容量の酸水溶液好ましくは、塩酸・硫酸等の鉱酸
水溶液を単独もしくは、ジオキサン又はテトラヒドロフ
ラン等の有機溶媒との混合溶媒として用い、室温から還
流の温度好ましくは、５０℃〜還流の温度で加水分解し
て、光学活性スレオ（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｒ）
−３−（保護）−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタン酸を合成することができる。尚、用いる酸水溶
液の濃度は通常５〜５０％程度、好ましくは１０〜４０
％である。
【００２３】原料であるフェニルアラニナールは、フェ
ニルアラニノールからＯｒｇ．Ｓ−ｙｎ．６９，２１２
−２１９または、Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．，３３，５０
２９，１９９２方法に従って合成される。
【００２４】
【実施例】次に参考例および実施例をあげて本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００２５】参考例１ ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニナールの合
成 Ｌ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニノール
４５．６ｇ（１６０ｍｍｏｌ）とＴＥＭＰＯ（２，２，
６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリ
ーラジカル）10mgを塩化メチレン４８０ｍｌに溶解し、
水８０ｍｌに臭化ナトリウム１６．５ｇを溶解した溶液
をこれに加えた。炭酸水素ナトリウム３９．２ｇと１２
％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１００．６４ｇを水に加
えて溶解し、この溶液を０〜１０℃で上記水溶液に滴下
した。０〜１０℃で１時間反応した後、静置して有機層
を取り出し、これを１．３３ｇのヨウ化カリウム溶液を
溶かした１０％硫酸水素カリウム溶液２０８ｍｌと、１
０％チオ硫酸ナトリウム溶液１０７ｍｌ、水１００ｍｌ
で洗浄し、有機層を濃縮した。これをそのまま次の反応
に用いてもよいし、５００ｍｌのｎ−ヘキサンを加え、
ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニナールを結
晶化させ結晶を取り出すこともできる。
【００２６】 乾燥結晶 ４４．６６ｇ 収率 ９２％1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．１５（ｄ，２Ｈ），４．５２（ｑ，１Ｈ），５．１
２（Ｓ，２Ｈ） ５．２４（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，１０
Ｈ），９．６５（Ｓ，１Ｈ）
【００２７】参考例２ シアンヒドリンのジアステレ
オマー混合物の合成 Ｌ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニナール
４１．７１ｇ（１４７．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５２
０ｍｌに溶解した。これに亜硫酸水素ナトリウム１９．
９６ｇを水１６０ｍｌに溶解した水溶液を加えた。この
溶液を０〜１０℃に冷却し、シアン化ナトリウム９．０
８ｇを水１６０ｍｌに溶解した水溶液を滴下した。滴下
後室温に戻し６〜８時間反応を行った。反応終了後、有
機層を分液し、飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄した後、硫
酸ナトリウムを加えて、溶媒を脱水した。硫酸ナトリウ
ムをろ過し、ろ液を濃縮した。この濃縮液をそのまま次
の反応へ用いてもよい。この濃縮液にイソプロピルエー
テル３００ｍｌとｎ−ヘプタン１００ｍｌを加え、シア
ンヒドリンを結晶化させた。この結晶をろ過して室温で
減圧乾燥した。
【００２８】乾燥結晶 ４１．３５ｇ フェニルアラニ
ナールより収率９０．５％ 得られた結晶はＨＰＬＣ分析により、（２Ｒ，３Ｓ）体
（スレオ）：（２Ｓ，３Ｓ）体（エリスロ）＝６５：３
５であった。 〔α〕20 D ＝−６９．９°（Ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ）
【００２９】参考例３ シアンヒドリンのジアステレ
オマー混合物の合成 Ｎ−ベンジルオキカシルボニル−Ｌ−フェニルアラニナ
ール２８．３ｇの酢酸エチル１００ｍｌ溶液に、室温
下、ピロ亜硫酸ナトリウム１１．４ｇの水１００ｍｌ溶
液を加え、１時間攪拌した。次いで、シアン化ナトリウ
ム４．９ｇの水４０ｍｌ溶液を滴下し、室温下２時間反
応を行った。反応終了後、有機層を分液し、飽和食塩水
６０ｍｌで洗浄後無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し
た。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧濃縮して３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチロニトリルのジアステレオマー混合物を濃縮残
渣として得た。ＨＰＬＣ分析の結果、（２Ｒ，３Ｓ）体
（スレオ）：（２Ｓ，３Ｓ）体（エリスロ）＝６４：３
６であった。
【００３０】実施例１ （２Ｒ，３Ｓ）−光学活性シア
ンヒドリンの合成 ｉ）参考例２で得られたスレオ、エリスロ混合物３７．
２ｇ（スレオ：エリスロ＝６５：３５）にイソプロピル
エーテル３３５ｇを加え、４５℃で５時間サスペンジョ
ンした。室温に戻してから、結晶をろ過し、イソプロピ
ルエーテルで洗浄した。結晶は室温で減圧乾燥した。 乾燥結晶 ２２．４４ｇ （収率５５．０％） 得られた結晶はＨＰＬＣ分析により、スレオ：エリスロ
＝９８：２であった。 〔α〕20 D ＝−８０．５°（Ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ） ｉｉ）ろ液にトリエチルアミン０．０９ｇを加え、５０
℃で１０時間攪拌していると、結晶が徐々に析出してき
た。室温に戻してからこれをろ過し、イソプロピルエー
テルで洗浄した。結晶は室温で減圧乾燥した。 乾燥結晶 ７．８５ｇ （ ｉ）及びｉｉ）の合計での
収率７６．０％） 得られた結晶はＨＰＬＣ分析により、スレオ：エリスロ
＝９３：７であった。 〔α〕20 D ＝−７９．８°（Ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ）
【００３１】実施例２ （２Ｒ，３Ｓ）−光学活性シア
ンヒドリンの合成 参考例２で得られたスレオ、エリスロ混合物１３．０ｇ
（スレオ：エリスロ＝６５：３５）にイソプロピルエー
テル３９ｇとトリエチルアミン０．１１ｇを加えて、５
０℃で５時間サスペンジョンした。室温に戻してから、
結晶をろ過し、結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し
た。結晶は室温で減圧乾燥した。 乾燥結晶 １０．５８ｇ（収率 ７６．８％） 得られた結晶はＨＰＬＣ分析により、スレオ：エリスロ
＝９８：２であった。 〔α〕20 D ＝−８０．６°（Ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ）
【００３２】実施例３ （２Ｒ，３Ｓ）−光学活性シア
ンヒドリンの合成 参考例２で得られたスレオ、エリスロ混合物５．０ｇ
（スレオ：エリスロ＝６５：３５）にイソプロピルエー
テル１５ｇとｎ−ヘプタン１５ｇ、更にトリエチルアミ
ン０．０４ｇを加え、５０℃で４３時間攪拌サスペンジ
ョンした。室温に戻してから、結晶をろ過し結晶をイソ
プロピルエーテルで洗浄した。結晶は室温で減圧乾燥し
た。 乾燥結晶 ４．３４ｇ （収率 ８６．８％） 得られた結晶はＨＰＬＣ分析により、スレオ：エリスロ
＝９９：１であった。
【００３３】 〔α〕20 D ＝−８１．０°（Ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ） ２００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ３．０１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂ，１Ｈ），４．４
９（ｂ，１Ｈ） ４．５６（ｂ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．３
０（ｄ，１Ｈ） ７．１６−７．３５（ｍ，１０Ｈ）
【００３４】
【実施例４】 （２Ｒ，３Ｓ）−光学活性シアンヒドリンの合成 参考例３で得られたジアステレオマー混合物（スレオ：
エリスロ＝６４：３６）にトルエン４０ｍｌを加え、さ
らにｎ−ヘプタン１６０ｍｌを加えて攪拌後、トリエチ
ルアミン０．５ｇを加えて、４５〜５０℃で２時間加熱
攪拌した。析出した結晶をろ過し、ｎ−ヘプタン洗浄後
乾燥して目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ロニトリル２７．９ｇ（収率９０％）を白色結晶として
得た。ＨＰＬＣ分析の結果、スレオ：エリスロ＝９５：
５であった。 ｍ．ｐ．１０９−１１０℃ 〔α〕20 D ＝−８０．２°（Ｃ＝１，ＣＨ3 ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ） ３．０１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂ，１Ｈ），４．４
９（ｂ，１Ｈ），４．５６（ｂ，１Ｈ），５．０６
（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．
３５（ｍ，１０Ｈ） 上記のとおり分析結果は実施例３と一致した。
【００３５】実施例５ （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の合成 実施例３と同様の操作で得られた（２Ｒ，３Ｓ）−光学
活性シアンヒドリン１０．０ｇ（スレオ：エリスロ＝９
９：１）にジオキサン８５ｍｌ、３５％塩酸８５ｍｌを
加えて、８０℃で７時間加熱処理した。反応終了後、室
温に戻しイソプロピルエーテル１００ｍｌを加え攪拌
後、分液して水層を取りだした。水層を濃縮乾固し、水
５５ｍｌを加えてから、２８％アンモニア水でｐＨ６に
調整した。室温で６時間攪拌した後、析出結晶をろ過
し、結晶を水洗した。結晶は５０℃で減圧乾燥した。 乾燥結晶 ６．０１ｇ（収率９５．５４％） 得られた結晶はＨＰＬＣ分析により、スレオ：エリスロ
＝９９．７：０．３であった。 〔α〕20 D ＝−３１．７°（Ｃ＝１，ＡｃＯＨ）

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキ
    シ−４−フェニルブチロニトリルのジアステレオマ−混
    合物をアミン及び有機溶媒の存在下で処理することを特
    徴とする下記一般式（１） 【化１】 （式中Ｒ１及びＲ２は水素原子又はアミノ基の保護基を
    示し、＊２及び＊３の立体配置は、＊２がＲ配置のとき
    ＊３はＳ配置、又＊２がＳ配置のとき＊３はＲ配置を示
    す。）で表される光学活性シアンヒドリンの製造法
  2. 【請求項２】アミンの使用量がＮ−（保護）−３−アミ
    ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルのジ
    アステレオマー混合物に対して、０．１〜１０ｍｏｌ％
    で、処理温度が０℃から還流の温度である請求項１記載
    の製造法
  3. 【請求項３】有機溶媒がエーテル系溶媒単独又はエーテ
    ル系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒又は芳香
    族炭化水素系溶媒単独又は芳香族炭化水素系溶媒と脂肪
    族炭化水素系溶媒との混合溶媒である請求項１記載の製
    造法
  4. 【請求項４】エーテル系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒の
    混合比及び芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶
    媒との混合比が各々１：０〜６である請求項３記載の製
    造法
  5. 【請求項５】エーテル系溶媒がイソプロピルエーテル、
    脂肪族炭化水素系溶媒がｎ−ヘプタン、芳香族炭化水素
    系溶媒がトルエンである請求項３記載の製造法
  6. 【請求項６】アミンが３級アミンである請求項１ないし
    ３記載の製造法
  7. 【請求項７】アミンがトリエチルアミンである請求項６
    記載の製造法
  8. 【請求項８】一般式（１）においてＲ１又はＲ２のいず
    れかが置換又は非置換ベンジルオキシカルボニル基で、
    もう一方が水素原子である請求項１記載の製造法
  9. 【請求項９】（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−
    （保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
    ブチロニトリルをアミン及び有機溶媒の存在下で処理す
    ることを特徴とする、それぞれ対応する（２Ｒ，３Ｓ）
    体又は（２Ｓ，３Ｒ）体の製造法
  10. 【請求項１０】（２ＲＳ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−
    アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
    をアミン及び芳香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系
    溶媒との混合溶媒の存在下で処理することを特徴とし、
    かつ該混合溶媒の混合比率が１：２〜６である（２Ｒ，
    ３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
    ４−フェニルブチロニトリルの製造法
  11. 【請求項１１】（２ＲＳ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−
    アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
    をアミン及び有機溶媒の存在下に処理し、（２Ｒ，３
    Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４
    −フェニルブチロニトリルを得、ついで加水分解するこ
    とを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
    ロキシ−４−フェニルブタン酸の製造法
  12. 【請求項１２】加水分解反応が、１０〜４０％の鉱酸水
    溶液を（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（保護）−３−アミノ−２
    −ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの１重量部
    に対し、３〜２０倍容量用い、５０℃〜還流の温度で行
    なうことを特徴とする請求項１１記載の製造法
  13. 【請求項１３】Ｎ−保護−３−アミノ−２−ヒドロキシ
    −４−フェニルブチロニトリルのジアステレオマーを含
    有する（ａ）エーテル系溶媒単独またはエーテル系溶媒
    と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶媒もしくは（ｂ）芳
    香族炭化水素系溶媒と脂肪族炭化水素系溶媒との混合溶
    媒から、（２Ｒ，３Ｓ）体を選択的に析出させることを
    特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−保護−３−アミノ−２
    −ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの製造法
  14. 【請求項１４】（２Ｒ，３Ｓ）体を選択的に析出させて
    残ったろ液に更にアミンを添加して該ろ液から（２Ｒ，
    ３Ｓ）体を得る請求項１３記載の製造法
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