JPH09301964A - 保護されたアミノ基を有する複素環化合物およびその製造法 - Google Patents
保護されたアミノ基を有する複素環化合物およびその製造法Info
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- JPH09301964A JPH09301964A JP9060620A JP6062097A JPH09301964A JP H09301964 A JPH09301964 A JP H09301964A JP 9060620 A JP9060620 A JP 9060620A JP 6062097 A JP6062097 A JP 6062097A JP H09301964 A JPH09301964 A JP H09301964A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】セファム系抗生物質の中間体およびその工業的
により有利な製造法を提供すること。 【解決手段】一般式（１）（Ｒ1 は、アルキル基、アル
ケニル基、アラルキル基、ベンゾイルアルキル基または
アリール基を、Ｒ2 は、アルキル基、アラルキル基また
はアリール基を、Ｒ3 は、アルキル基、アルケニル基ま
たはアラルキル基を示す。）で示される複素環化合物お
よびその製造法。
により有利な製造法を提供すること。 【解決手段】一般式（１）（Ｒ1 は、アルキル基、アル
ケニル基、アラルキル基、ベンゾイルアルキル基または
アリール基を、Ｒ2 は、アルキル基、アラルキル基また
はアリール基を、Ｒ3 は、アルキル基、アルケニル基ま
たはアラルキル基を示す。）で示される複素環化合物お
よびその製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、セフェム系抗生物
質の側鎖中間体およびその製造法に関し、さらに詳しく
は、セフェム系抗生物質を製造するための中間体である
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸エステル誘導体およびその製造法に関す
るものである。
質の側鎖中間体およびその製造法に関し、さらに詳しく
は、セフェム系抗生物質を製造するための中間体である
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸エステル誘導体およびその製造法に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エステルは、種々のセフェム系抗生物質を製
造するための中間体として用いられ、製造途中において
そのアミノ基をいったん保護することが必要である。ア
ミノ基の保護剤としては、一般的にはジカーボネート類
が挙げられる。ジカーボネート類の中でもジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネートがよく用いられており、例えば、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エチルに、４−ジメチルアミノピリジンの存
在下２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸エチルに対して２．６当量倍のジ−
ｔ−ブチルジカーボネートを反応させる方法（特開平０
５−０５９０６６公報）、あるいは２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチ
ルに、異なる２種類以上の有機塩基触媒の存在下２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エチルに対して２．１当量倍のジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネートを反応させる方法（特開平０７−０８
２２５３公報）が知られている。しかしながら、上記方
法においては、決して安価とはいえないジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート等を２当量以上使用するものであって、
工業的製造法としては必ずしも充分なものとは言い難い
ものである。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エステルは、種々のセフェム系抗生物質を製
造するための中間体として用いられ、製造途中において
そのアミノ基をいったん保護することが必要である。ア
ミノ基の保護剤としては、一般的にはジカーボネート類
が挙げられる。ジカーボネート類の中でもジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネートがよく用いられており、例えば、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エチルに、４−ジメチルアミノピリジンの存
在下２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸エチルに対して２．６当量倍のジ−
ｔ−ブチルジカーボネートを反応させる方法（特開平０
５−０５９０６６公報）、あるいは２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチ
ルに、異なる２種類以上の有機塩基触媒の存在下２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エチルに対して２．１当量倍のジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネートを反応させる方法（特開平０７−０８
２２５３公報）が知られている。しかしながら、上記方
法においては、決して安価とはいえないジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート等を２当量以上使用するものであって、
工業的製造法としては必ずしも充分なものとは言い難い
ものである。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記状況
に鑑み、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エステル誘導体の保護基の導入
について検討した結果、オキシム基の保護基導入方法に
ついては先に出願（特願平７−１２８０４０号）した。
その後さらに検討を重ねた結果、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステ
ル誘導体のオキシム基に保護基を導入した化合物を原料
として用いることによって、該誘導体のアミノ基に保護
基を有利に導入できることを見出し、本発明に至った。
に鑑み、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エステル誘導体の保護基の導入
について検討した結果、オキシム基の保護基導入方法に
ついては先に出願（特願平７−１２８０４０号）した。
その後さらに検討を重ねた結果、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステ
ル誘導体のオキシム基に保護基を導入した化合物を原料
として用いることによって、該誘導体のアミノ基に保護
基を有利に導入できることを見出し、本発明に至った。
【０００４】すなわち、本発明は、一般式（１） （式中、Ｒ1 は、アルキル基、アルケニル基、アラルキ
ル基、ベンゾイルアルキル基またはアリール基を示し、
Ｒ2 は、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を
示し、Ｒ3 は、アルキル基、アルケニル基またはアラル
キル基を示す。ここで、Ｒ1 のアラルキル基、ベンゾイ
ルアルキル基およびアリール基のベンゼン環部分、アル
キル基、アルケニル基は、１つまたは複数の低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルキルチオ基、フェニル基で置換されていてもよく、Ｒ
2 およびＲ3 のアラルキル基、およびアリール基のベン
ゼン環部分、アルキル基、アルケニル基は、１つまたは
複数の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基で置換されていてもよい。）で示される複
素環化合物およびその製造法を提供するものである。
ル基、ベンゾイルアルキル基またはアリール基を示し、
Ｒ2 は、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を
示し、Ｒ3 は、アルキル基、アルケニル基またはアラル
キル基を示す。ここで、Ｒ1 のアラルキル基、ベンゾイ
ルアルキル基およびアリール基のベンゼン環部分、アル
キル基、アルケニル基は、１つまたは複数の低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルキルチオ基、フェニル基で置換されていてもよく、Ｒ
2 およびＲ3 のアラルキル基、およびアリール基のベン
ゼン環部分、アルキル基、アルケニル基は、１つまたは
複数の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基で置換されていてもよい。）で示される複
素環化合物およびその製造法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】以下本発明について詳細に説明す
る。まず、本発明の複素環化合物（１）の製造法につい
て説明する。本発明の複素環化合物（１）は、 一般式
（２） （式中、Ｒ1 およびＲ2 は、前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるアミノチアゾール化合物と一般式
（３） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を表わす。）で示される
ジカーボネート類とを塩基触媒の存在下に反応させるこ
とにより得ることができる。上記反応においては、チア
ゾール環の３位にさらにＲ3 ＯＣＯ基が導入された化合
物が数％副生するが、この化合物は分離することなく複
素環化合物（１）と一緒に次工程の中間体として使用す
ることができる。
る。まず、本発明の複素環化合物（１）の製造法につい
て説明する。本発明の複素環化合物（１）は、 一般式
（２） （式中、Ｒ1 およびＲ2 は、前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるアミノチアゾール化合物と一般式
（３） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を表わす。）で示される
ジカーボネート類とを塩基触媒の存在下に反応させるこ
とにより得ることができる。上記反応においては、チア
ゾール環の３位にさらにＲ3 ＯＣＯ基が導入された化合
物が数％副生するが、この化合物は分離することなく複
素環化合物（１）と一緒に次工程の中間体として使用す
ることができる。
【０００６】本発明に於いて、一般式（１）または
（２）で示される化合物のＲ1 として具体的には、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル
基、トリクロロエチル基、メチルチオエチル基等の置換
基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、プロ
ペニル基、アリル基、ヘキセニル基、フェニルプロペニ
ル基、ジメチルへキセニル基等の炭素数３〜１０のアル
ケニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、ジメチルベ
ンジル基、メトキシベンジル基、エトキシベンジル基、
クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、ブロモベンジ
ル基、ニトロベンジル基、フェニルエチル基、ナフチル
メチル基、トリフェニルメチル基等の置換基を有してい
てもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、フェナシル
基、クロロフェナシル基等の置換基を有していてもよい
ベンゾイルアルキル基、フェニル基、トルイル基、ジイ
ソプロピルフェニル基、キシリル基、クロロフェニル
基、ブロモフェニル基、トリクロロフェニル基、インダ
ニル基等の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２の
アリール基等が挙げられる。Ｒ2 としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ
−ブチル基、アミル基、ヘキシル基、クロロメチル基、
トリクロロメチル基等の置換基を有していてもよい炭素
数１〜８のアルキル基、ベンジル基、メチルベンジル
基、ジメチルベンジル基、メトキシベンジル基、エトキ
シベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル
基、ブロモベンジル基、ニトロベンジル基、フェニルエ
チル基等の置換基を有していてもよい炭素数７〜１５の
アラルキル基、フェニル基、トルイル基、キシリル基、
メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ニトロフェニ
ル基等の炭素数６〜１２のアリール基等が挙げられる。
また、一般式（１）または（３）で示される化合物のＲ
3 として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基等のアル
キル基、プロペニル基、アリル基、ヘキセニル基等のア
ルケニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、ジメチル
ベンジル基、エトキシベンジル基等のアラルキル基等が
挙げられる。
（２）で示される化合物のＲ1 として具体的には、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル
基、トリクロロエチル基、メチルチオエチル基等の置換
基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、プロ
ペニル基、アリル基、ヘキセニル基、フェニルプロペニ
ル基、ジメチルへキセニル基等の炭素数３〜１０のアル
ケニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、ジメチルベ
ンジル基、メトキシベンジル基、エトキシベンジル基、
クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、ブロモベンジ
ル基、ニトロベンジル基、フェニルエチル基、ナフチル
メチル基、トリフェニルメチル基等の置換基を有してい
てもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、フェナシル
基、クロロフェナシル基等の置換基を有していてもよい
ベンゾイルアルキル基、フェニル基、トルイル基、ジイ
ソプロピルフェニル基、キシリル基、クロロフェニル
基、ブロモフェニル基、トリクロロフェニル基、インダ
ニル基等の置換基を有していてもよい炭素数６〜１２の
アリール基等が挙げられる。Ｒ2 としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ
−ブチル基、アミル基、ヘキシル基、クロロメチル基、
トリクロロメチル基等の置換基を有していてもよい炭素
数１〜８のアルキル基、ベンジル基、メチルベンジル
基、ジメチルベンジル基、メトキシベンジル基、エトキ
シベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル
基、ブロモベンジル基、ニトロベンジル基、フェニルエ
チル基等の置換基を有していてもよい炭素数７〜１５の
アラルキル基、フェニル基、トルイル基、キシリル基、
メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ニトロフェニ
ル基等の炭素数６〜１２のアリール基等が挙げられる。
また、一般式（１）または（３）で示される化合物のＲ
3 として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基等のアル
キル基、プロペニル基、アリル基、ヘキセニル基等のア
ルケニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、ジメチル
ベンジル基、エトキシベンジル基等のアラルキル基等が
挙げられる。
【０００７】一般式（２）で示されるアミノチアゾール
化合物は、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル類と酸無水物とを、
無機塩基触媒の存在下に反応させることによって合成す
ることができる。
化合物は、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル類と酸無水物とを、
無機塩基触媒の存在下に反応させることによって合成す
ることができる。
【０００８】アミノチアゾール化合物（２）を具体的に
例示すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−アセトキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸ア
リル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノ酢酸ベンジル、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−プロピオニルオキシイミノ酢
酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ベンゾイルオキシイミノ酢酸エチル等が挙げられ
る。
例示すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−アセトキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸ア
リル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセトキシイミノ酢酸ベンジル、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−プロピオニルオキシイミノ酢
酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ベンゾイルオキシイミノ酢酸エチル等が挙げられ
る。
【０００９】一般式（３）で示されるジカーボネート類
を具体的に例示すると、ジメチルジカーボネート、ジエ
チルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、
ジアリルジカーボネート、ジベンジルジカーボネート等
が挙げられる。ジカーボネート類（３）の使用量は、ア
ミノチアゾール化合物（２）に対して通常、１当量〜５
当量倍、好ましくは１当量〜１．２当量倍程度である。
を具体的に例示すると、ジメチルジカーボネート、ジエ
チルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、
ジアリルジカーボネート、ジベンジルジカーボネート等
が挙げられる。ジカーボネート類（３）の使用量は、ア
ミノチアゾール化合物（２）に対して通常、１当量〜５
当量倍、好ましくは１当量〜１．２当量倍程度である。
【００１０】本発明の反応は、通常塩基触媒の存在下、
溶媒中で実施される。用いられる塩基触媒としては、イ
ミダゾール類、ジアザビシクロ類または４−アルキルア
ミノピリジン類が挙げられ、イミダゾール類として具体
的には、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイ
ミダゾール、１−アリルイミダゾール、１−フェニルイ
ミダゾール、１−ベンジルイミダゾール、５−クロロ−
１−メチルイミダゾール等が挙げられ、とりわけ１−メ
チルイミダゾールが好適であり、ジアザビシクロ類とし
て具体的には１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−
５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デ−７−セン等が挙げられ、とりわけ１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタンが好適である。４−アル
キルアミノピリジン類として具体的には、４−ジメチル
アミノピリジン、４−ベンジルメチルアミノピリジン、
４−ピロリジノピリジン等が挙げられ、とりわけ４−ジ
メチルアミノピリジンが好適である。これらの塩基触媒
は、単独または他の有機塩基触媒と混合して用いること
ができる。また、本反応に影響を及ぼさない範囲で他の
塩基触媒との併用もできる。
溶媒中で実施される。用いられる塩基触媒としては、イ
ミダゾール類、ジアザビシクロ類または４−アルキルア
ミノピリジン類が挙げられ、イミダゾール類として具体
的には、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイ
ミダゾール、１−アリルイミダゾール、１−フェニルイ
ミダゾール、１−ベンジルイミダゾール、５−クロロ−
１−メチルイミダゾール等が挙げられ、とりわけ１−メ
チルイミダゾールが好適であり、ジアザビシクロ類とし
て具体的には１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−
５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デ−７−セン等が挙げられ、とりわけ１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタンが好適である。４−アル
キルアミノピリジン類として具体的には、４−ジメチル
アミノピリジン、４−ベンジルメチルアミノピリジン、
４−ピロリジノピリジン等が挙げられ、とりわけ４−ジ
メチルアミノピリジンが好適である。これらの塩基触媒
は、単独または他の有機塩基触媒と混合して用いること
ができる。また、本反応に影響を及ぼさない範囲で他の
塩基触媒との併用もできる。
【００１１】塩基触媒の使用量は、アミノチアゾール化
合物（２）対して、好ましくは０．００１当量〜１当量
倍であり、より好ましくは０．０１当量〜１当量倍程度
である。
合物（２）対して、好ましくは０．００１当量〜１当量
倍であり、より好ましくは０．０１当量〜１当量倍程度
である。
【００１２】本発明においては、無溶媒でも反応は進行
するが、使用することができる溶媒としては、反応に不
活性な溶媒が使用され、かかる溶媒としては例えば、ヘ
キサン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルイソ
ブチルケトン、シクロヘキサノン、酢酸エチル、ニトロ
メタン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、ベンゾニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ジメチルスルホ
キシド等の炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲ
ン化炭化水素溶媒、非プロトン性極性溶媒が単独または
混合物として使用される。その使用量については特に限
定はないが、通常、アミノチアゾール化合物（２）に対
して１〜５０重量倍、好ましくは２〜１０重量倍程度で
ある。
するが、使用することができる溶媒としては、反応に不
活性な溶媒が使用され、かかる溶媒としては例えば、ヘ
キサン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルイソ
ブチルケトン、シクロヘキサノン、酢酸エチル、ニトロ
メタン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、ベンゾニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ジメチルスルホ
キシド等の炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲ
ン化炭化水素溶媒、非プロトン性極性溶媒が単独または
混合物として使用される。その使用量については特に限
定はないが、通常、アミノチアゾール化合物（２）に対
して１〜５０重量倍、好ましくは２〜１０重量倍程度で
ある。
【００１３】反応温度は通常０℃〜１００℃の範囲で目
的を達することができるが、好ましくは１０℃〜５０℃
である。反応時間は特に制限されないが、通常、アミノ
チアゾール化合物（２）の消失した時点、あるいは減少
が停止した時点を反応の終点とすることができる。反応
終了後、通常の分離手段、例えば濾過、抽出、濃縮等の
操作により目的の複素環化合物（１）を収率よく得るこ
とができ、必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再
結晶などによって精製することもできる。
的を達することができるが、好ましくは１０℃〜５０℃
である。反応時間は特に制限されないが、通常、アミノ
チアゾール化合物（２）の消失した時点、あるいは減少
が停止した時点を反応の終点とすることができる。反応
終了後、通常の分離手段、例えば濾過、抽出、濃縮等の
操作により目的の複素環化合物（１）を収率よく得るこ
とができ、必要に応じてカラムクロマトグラフィー、再
結晶などによって精製することもできる。
【００１４】次に原料のアミノチアゾール化合物（２）
の製造法について説明する。アミノチアゾール化合物
（２）は、一般式（４） （式中、Ｒ1 は、前記と同じ意味を表わす。）で示され
る２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ酢酸エステル類と一般式（５） Ｒ2 ＣＯＯＣＯＲ4 （５） （式中、Ｒ2 およびＲ4 はアルキル基、アラルキル基ま
たはアリール基を示し、ここで、アラルキル基、アリー
ル基は置換基を有していてもよい。）で示される酸無水
物とを、無機塩基触媒の存在下に反応させることによっ
て得られる。
の製造法について説明する。アミノチアゾール化合物
（２）は、一般式（４） （式中、Ｒ1 は、前記と同じ意味を表わす。）で示され
る２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ酢酸エステル類と一般式（５） Ｒ2 ＣＯＯＣＯＲ4 （５） （式中、Ｒ2 およびＲ4 はアルキル基、アラルキル基ま
たはアリール基を示し、ここで、アラルキル基、アリー
ル基は置換基を有していてもよい。）で示される酸無水
物とを、無機塩基触媒の存在下に反応させることによっ
て得られる。
【００１５】上記アミノチアゾール化合物（２）の製造
法において、一般式（５）で示される酸無水物のＲ2 お
よびＲ4 としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、
ヘキシル基、クロロメチル基、トリクロロメチル基等の
置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、
ベンジル基、メチルベンジル基、ジメチルベンジル基、
メトキシベンジル基、エトキシベンジル基、クロロベン
ジル基、ジクロロベンジル基、ブロモベンジル基、ニト
ロベンジル基、フェニルエチル基等の置換基を有してい
てもよい炭素数７〜１５のアラルキル基、フェニル基、
トルイル基、キシリル基、メトキシフェニル基、クロロ
フェニル基、ニトロフェニル基等の炭素数６〜１２のア
リール基等が挙げられる。かかる酸無水物（５）の具体
例としては、例えば酢酸、プロピオン酸、吉草酸、安息
香酸、トルイル酸の酸無水物、混合酸無水物等が例示さ
れる。
法において、一般式（５）で示される酸無水物のＲ2 お
よびＲ4 としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、
ヘキシル基、クロロメチル基、トリクロロメチル基等の
置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、
ベンジル基、メチルベンジル基、ジメチルベンジル基、
メトキシベンジル基、エトキシベンジル基、クロロベン
ジル基、ジクロロベンジル基、ブロモベンジル基、ニト
ロベンジル基、フェニルエチル基等の置換基を有してい
てもよい炭素数７〜１５のアラルキル基、フェニル基、
トルイル基、キシリル基、メトキシフェニル基、クロロ
フェニル基、ニトロフェニル基等の炭素数６〜１２のア
リール基等が挙げられる。かかる酸無水物（５）の具体
例としては、例えば酢酸、プロピオン酸、吉草酸、安息
香酸、トルイル酸の酸無水物、混合酸無水物等が例示さ
れる。
【００１６】酸無水物（５）の使用量は、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢
酸エステル（４）に対して好ましくは０．９当量以上用
い、場合によっては溶媒を兼ねて大過剰量用いてもよい
が、より好ましくは０．９〜２当量倍程度である。酸無
水物（５）を過剰量使用してもオキシム基のアシル化が
選択的に進行する。
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢
酸エステル（４）に対して好ましくは０．９当量以上用
い、場合によっては溶媒を兼ねて大過剰量用いてもよい
が、より好ましくは０．９〜２当量倍程度である。酸無
水物（５）を過剰量使用してもオキシム基のアシル化が
選択的に進行する。
【００１７】上記反応に用いられる無機塩基触媒として
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸物、重
炭酸物、水酸化物、酸化物等の無機塩基が挙げられ、好
ましくは、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、重炭酸カリウム等が挙げられる。
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸物、重
炭酸物、水酸化物、酸化物等の無機塩基が挙げられ、好
ましくは、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、重炭酸カリウム等が挙げられる。
【００１８】無機塩基触媒の使用量は、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸
エステル（４）に対して、通常、０．０１〜１０当量倍
程度てあるが、好ましくは０．０１〜０．１当量倍程度
である。
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸
エステル（４）に対して、通常、０．０１〜１０当量倍
程度てあるが、好ましくは０．０１〜０．１当量倍程度
である。
【００１９】上記反応において、溶媒を使用する場合、
かかる溶媒としては例えば、ヘキサン、トルエン、ベン
ゼン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、メ
チルイソブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキ
サノン、酢酸エチル、ニトロメタン、ニトロベンゼン、
アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミド、ジメチルスルホキシド等の脂肪族炭化水素、芳
香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、非プロトン性極性
溶媒等の反応に不活性な溶媒の単独または混合物が使用
される。その使用量については特に限定はないが、一般
的にその使用量は２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル（４）に対し
１〜６重量倍程度である。また、溶媒の代わりに酸無水
物（５）を過剰量用いてもよく、その場合にも反応は選
択的に進行する。
かかる溶媒としては例えば、ヘキサン、トルエン、ベン
ゼン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、メ
チルイソブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキ
サノン、酢酸エチル、ニトロメタン、ニトロベンゼン、
アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミド、ジメチルスルホキシド等の脂肪族炭化水素、芳
香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、非プロトン性極性
溶媒等の反応に不活性な溶媒の単独または混合物が使用
される。その使用量については特に限定はないが、一般
的にその使用量は２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル（４）に対し
１〜６重量倍程度である。また、溶媒の代わりに酸無水
物（５）を過剰量用いてもよく、その場合にも反応は選
択的に進行する。
【００２０】反応温度は、通常、約−５０℃〜約１００
℃の範囲で目的を達することができるが、好ましくは約
１０℃〜約５０℃である。反応時間は特に制限されず、
原料が消失した時点を反応の終点とすることができる。
反応終了後、通常の分離手段、例えば濾過、抽出、濃縮
等の操作によりアミノチアゾール化合物（２）を収率よ
く得ることができ、必要に応じてカラムクロマトグラフ
ィー、再結晶などによって精製することもできる。
℃の範囲で目的を達することができるが、好ましくは約
１０℃〜約５０℃である。反応時間は特に制限されず、
原料が消失した時点を反応の終点とすることができる。
反応終了後、通常の分離手段、例えば濾過、抽出、濃縮
等の操作によりアミノチアゾール化合物（２）を収率よ
く得ることができ、必要に応じてカラムクロマトグラフ
ィー、再結晶などによって精製することもできる。
【００２１】
【発明の効果】本発明によれば、ジカーボネートを大過
剰量必要とせずに、セフェム系抗生物質の側鎖中間体と
して有用な、アミノ基が保護された２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エス
テル誘導体を効率よく合成することができる。
剰量必要とせずに、セフェム系抗生物質の側鎖中間体と
して有用な、アミノ基が保護された２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エス
テル誘導体を効率よく合成することができる。
【００２２】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
【００２３】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−アシルオキシイミノ酢酸エステルの製造 （製造例１）（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル２２．４ｇ
（１００．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．４ｇ（３．
０ｍｍｏｌ）、トルエン３０ｍｌの混合液に、無水酢酸
１１．６ｇ（１１０．０ｍｍｏｌ）を４０℃にて滴下
し、７時間同温で攪拌する。反応終了後、反応液を濃縮
し沈殿を濾収することにより、（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−アセチルオキシイミノ
酢酸エチル２５．９ｇ（収率９４．３％）を得る。
−２−アシルオキシイミノ酢酸エステルの製造 （製造例１）（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル２２．４ｇ
（１００．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．４ｇ（３．
０ｍｍｏｌ）、トルエン３０ｍｌの混合液に、無水酢酸
１１．６ｇ（１１０．０ｍｍｏｌ）を４０℃にて滴下
し、７時間同温で攪拌する。反応終了後、反応液を濃縮
し沈殿を濾収することにより、（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−アセチルオキシイミノ
酢酸エチル２５．９ｇ（収率９４．３％）を得る。
【００２４】（製造例２）（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチ
ル２２．４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
０．４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、トルエン３０ｍｌの混合
液に、無水安息香酸２５．０ｇ（１１０．０ｍｍｏｌ）
を４０℃にて滴下し、１０時間同温で攪拌する。反応終
了後、反応液を濃縮し沈殿を濾収することにより、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ベンゾイルオキシイミノ酢酸エチル３０．９ｇ（収率
９２．０％）を得る。
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチ
ル２２．４ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
０．４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、トルエン３０ｍｌの混合
液に、無水安息香酸２５．０ｇ（１１０．０ｍｍｏｌ）
を４０℃にて滴下し、１０時間同温で攪拌する。反応終
了後、反応液を濃縮し沈殿を濾収することにより、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ベンゾイルオキシイミノ酢酸エチル３０．９ｇ（収率
９２．０％）を得る。
【００２５】（実施例１）製造例１で得られた（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセチ
ルオキシイミノ酢酸エチル１３．４ｇ（５０．０ｍｍｏ
ｌ）、１−メチルイミダゾール２．１ｇ（２５．０ｍｍ
ｏｌ）、トルエン４４ｍｌ、ＤＭＦ１５ｍｌの混合液
に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１２．２ｇ（５５．
０ｍｍｏｌ）、トルエン１０ｍｌの混合液を２０℃にて
６時間かけて滴下し、その後１０時間同温度で攪拌し
た。反応終了後、反応液を液体クロマトグラフィーの内
部標準法で分析した結果、反応収率７８．２％で（Ｚ）
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−アセチルオキシイミノ酢酸エチルを
得た。なお、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾール−４
−イル）−２−アセチルオキシイミノ酢酸エチルの反応
収率は、9.6 ％であった。反応液を１０％塩酸水（３０
ｍｌ）、１％炭酸ナトリウム水（３０ｍｌ）で順次洗浄
し、硫酸マグネシュウムにて乾燥した。減圧濃縮して得
られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に供し、（Ｚ）−
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−アセチルオキシイミノ酢酸エチル（１
３．９ｇ、７４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：０．９６
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９
Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），１１．５
（ｓ，１Ｈ） （Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾール−４−イル）−２
−アセチルオキシイミノ酢酸エチルの 1Ｈ−ＮＭＲデー
タは以下のとおりである。1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3 ）：１．３８
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，１８
Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８
１（ｓ，１Ｈ）
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセチ
ルオキシイミノ酢酸エチル１３．４ｇ（５０．０ｍｍｏ
ｌ）、１−メチルイミダゾール２．１ｇ（２５．０ｍｍ
ｏｌ）、トルエン４４ｍｌ、ＤＭＦ１５ｍｌの混合液
に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１２．２ｇ（５５．
０ｍｍｏｌ）、トルエン１０ｍｌの混合液を２０℃にて
６時間かけて滴下し、その後１０時間同温度で攪拌し
た。反応終了後、反応液を液体クロマトグラフィーの内
部標準法で分析した結果、反応収率７８．２％で（Ｚ）
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）−２−アセチルオキシイミノ酢酸エチルを
得た。なお、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾール−４
−イル）−２−アセチルオキシイミノ酢酸エチルの反応
収率は、9.6 ％であった。反応液を１０％塩酸水（３０
ｍｌ）、１％炭酸ナトリウム水（３０ｍｌ）で順次洗浄
し、硫酸マグネシュウムにて乾燥した。減圧濃縮して得
られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に供し、（Ｚ）−
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−アセチルオキシイミノ酢酸エチル（１
３．９ｇ、７４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：０．９６
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９
Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），１１．５
（ｓ，１Ｈ） （Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾール−４−イル）−２
−アセチルオキシイミノ酢酸エチルの 1Ｈ−ＮＭＲデー
タは以下のとおりである。1 Ｈ−ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3 ）：１．３８
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，１８
Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８
１（ｓ，１Ｈ）
【００２６】（実施例２および３）１−メチルイミダゾ
ール２．１ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を用いる代わりに、
表１に示す塩基触媒を実施例１と同モル量用いる以外は
実施例１と同様にして、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−アセ
チルオキシイミノ酢酸エチルを得た。その結果を表１に
示す。
ール２．１ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を用いる代わりに、
表１に示す塩基触媒を実施例１と同モル量用いる以外は
実施例１と同様にして、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−アセ
チルオキシイミノ酢酸エチルを得た。その結果を表１に
示す。
【００２７】（実施例４および５）（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−アセチルオキシイ
ミノ酢酸エチル１３．４ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を用い
る代わりに、表２に示すアミノチアゾール誘導体を実施
例１と同モル量用いる以外は実施例１と同様にして、複
素環化合物（１）を得た。その結果を表２に示す。
アミノチアゾール−４−イル）−２−アセチルオキシイ
ミノ酢酸エチル１３．４ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を用い
る代わりに、表２に示すアミノチアゾール誘導体を実施
例１と同モル量用いる以外は実施例１と同様にして、複
素環化合物（１）を得た。その結果を表２に示す。
【表１】
【表２】 ＊反応収率（％）の欄で、（ ）中の数値は、チアゾール環の２と３位の両方に 保護基が導入された化合物の反応収率（％）を表わす。
Claims (4)
- 【請求項１】一般式（１） （式中、Ｒ1 は、アルキル基、アルケニル基、アラルキ
ル基、ベンゾイルアルキル基またはアリール基を示し、
Ｒ2 は、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を
示し、Ｒ3 は、アルキル基、アルケニル基またはアラル
キル基を示す。ここで、Ｒ1 のアラルキル基、ベンゾイ
ルアルキル基およびアリール基のベンゼン環部分、アル
キル基、アルケニル基は、１つまたは複数の低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルキルチオ基、フェニル基で置換されていてもよく、Ｒ
2 およびＲ3 のアラルキル基、およびアリール基のベン
ゼン環部分、アルキル基、アルケニル基は、１つまたは
複数の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基で置換されていてもよい。）で示される複
素環化合物。 - 【請求項２】一般式（２） （式中、Ｒ1 およびＲ2 は、前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるアミノチアゾール化合物と一般式
（３） （式中、Ｒ3 は前記と同じ意味を表わす。）で示される
ジカーボネート類とを塩基触媒の存在下に反応させるこ
とを特徴とする請求項１記載の複素環化合物の製造法。 - 【請求項３】塩基触媒がイミダゾール類、ジアザビシク
ロ類または４−アルキルアミノピリジン類である請求項
２記載の製造法。 - 【請求項４】塩基触媒が、１−メチルイミダゾール、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたは
４−ジメチルアミノピリジンである請求項２記載の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9060620A JPH09301964A (ja) | 1996-03-15 | 1997-03-14 | 保護されたアミノ基を有する複素環化合物およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5910496 | 1996-03-15 | ||
| JP8-59104 | 1996-03-15 | ||
| JP9060620A JPH09301964A (ja) | 1996-03-15 | 1997-03-14 | 保護されたアミノ基を有する複素環化合物およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09301964A true JPH09301964A (ja) | 1997-11-25 |
Family
ID=26400139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9060620A Pending JPH09301964A (ja) | 1996-03-15 | 1997-03-14 | 保護されたアミノ基を有する複素環化合物およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09301964A (ja) |
-
1997
- 1997-03-14 JP JP9060620A patent/JPH09301964A/ja active Pending
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