JPH0948764A - 新規な２０８８ａ類縁体およびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記の式〔Ｉ〕 【化１】 （式中Ｒはアミノ酸残基を示す。但し、３−ヒドロキシ
バリル基を含まない。）で表される２０８８Ａ類縁体、
及びその製造法。 【効果】 抗菌、抗癌活性を有する新規化合物２０８８
Ａ類縁体が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２０８８Ａ類縁体
およびそれらの製造法に関する。２０８８Ａ類縁体は抗
菌、抗癌剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、抗菌抗生物質としてはβ−ラクタ
ム系、アミノ配糖体系化合物等が、また、抗癌抗生物質
としてはブレオマイシン系化合物等が報告されている
（抗生物質大要（第三版）化学と生物活性、田中信男・
中村昭四郎著 東京大学出版、1982年、53、127-131 、
182-188 ）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記のように抗菌剤と
して多くの化合物が用いられているが、耐性菌の出現な
どの問題もあり、より優れた抗菌剤が求められている。
また、抗癌剤としてはブレオマイシン、マイトマイシン
などが用いられているが、毒性などの問題もあり、より
優れた抗癌剤が求められている。

【０００４】本発明者らは、かかる事情から新規な抗
菌、抗癌活性物質の探索を行い、その結果、ペラギオバ
クター属に属する菌株の培養液から、新規化合物２０８
８Ａを単離し、この知見に基づき、先に出願を行った
（特願平6-120053号）。本発明は、この２０８８Ａと同
様な作用効果を奏する類縁化合物を提供することをその
目的とするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、ペラギオバ
クター属に属する菌株の培養により得られる２０８８Ａ
以外の化合物が、２０８８Ａと同様に抗菌および抗癌作
用を有すること、ならびに該化合物が新規化合物である
ことを見いだし、また、該化合物の合成法を確立するこ
とによって本発明を完成した。

【０００６】即ち、本発明は、下記の式〔Ｉ〕

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中Ｒはアミノ酸残基を示す。但し、３
−ヒドロキシバリル基を含まない。）で表される２０８
８Ａ類縁体である。また、本発明は、ペラギオバクター
属に属し、２０８８Ａ類縁体を生産する能力を有する微
生物を培地に培養し、培養物中に２０８８Ａ類縁体を生
成蓄積させ、該生成蓄積した２０８８Ａ類縁体を採取す
ることを特徴とする２０８８Ａ類縁体の製造法である。

【０００９】さらに、本発明は、下記の式〔II〕

【００１０】

【化４】

【００１１】で表される化合物の水酸基に、アミノ酸を
エステル結合させることにより２０８８Ａ類縁体を得る
ことを特徴とする２０８８Ａ類縁体の製造法である。以
下に本発明を詳細に説明する。本発明の２０８８Ａ類縁
体は、下記の式〔Ｉ〕で表すことができる。

【００１２】

【化５】

【００１３】式中、Ｒは、アミノ酸残基を表す。ここで
とり得るアミノ酸残基としては、バリル基、グリシル
基、ロイシル基、セリル基等を挙げることができるが、
これに限定されるものではない。但し、３−ヒドロキシ
バリル基は、本発明におけるアミノ酸残基に含まれな
い。以上のような２０８８Ａ類縁体のうち、本発明にお
いて、特に好ましい化合物としては、Ｒがバリル基であ
る化合物（以下、この化合物を「２０８８Ｂ」とい
う。）、Ｒがグリシル基である化合物（以下、この化合
物を「２０８８Ｃ」という。）を挙げることができる。

【００１４】２０８８Ｂは、下記の式〔Ｉ−Ｂ〕

【００１５】

【化６】

【００１６】で表すことができ、その理化学的性質は、
以下の通りである。 （１）物質の色：赤橙色物質 （２）分子量：383 （３）分子式：Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₅ 質量分析：高分解ＦＡＢＭＳ 実測値 384.1576［Ｍ＋１］⁺ 計算値 384.1560（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₅) （４）比旋光度：［α］_D ²⁴ +15.5°（ｃ 0.1、アセトニトリル中） （５）紫外線吸収スペクトル（エタノール中）: λmax=369nm （log ε=4.10)、267(4.66)、210(4.70) （６）赤外線吸収スペクトル（ＫＢr)： νmax 3452, 2928, 1686, 1545, 1460, 1207, 1135cm^-1 （７）¹Ｈ−ＮＭＲ（重DMSO中で測定、500ＭＨz)： δppm 0.87(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 2.09(1H, dd, J=6.8 & 4.2Hz), 3.97(1H, d, J=4.2Hz), 4.15(3H, s), 5.80(1H, d, J=12.5Hz), 5.95(1H, d, J=12.5Hz), 7.48(1H, d, J=8.1Hz), 8.15(1H, d, J=8.1Hz), 8.17(1H, dd, J=8.5 & 6.8Hz), 8.47(1H, dd, J=8.5 & 1.2Hz), 8.67(1H, dd, J=6.8 & 1.2Hz) （８）¹³Ｃ−ＮＭＲ（重DMSO中で測定、125ＭＨz) δppm 17.4(q), 18.0(q), 29.4(d), 56.8(q), 57.3(d), 63.1(t), 108.6(d), 124.2(s), 126.8(s), 131.4(d), 133.1(s), 133.7(d), 133.7(d), 135.1(d), 138.2(s), 142.0(s), 142.0(s), 154.3(s), 165.6(s), 168.9(s) （９）溶解性：クロロホルム、メタノール、水およびアセトンに可溶、ｎ−ヘキ サン、酢酸エチルには難溶。 （10）呈色反応：硫酸発色、ニンヒドリン発色陽性 ２０８８Ｃは、下記の式〔Ｉ−Ｃ〕

【００１７】

【化７】

【００１８】で表すことができ、その理化学的性質は、
以下の通りである。 （１）物質の色：赤橙色物質 （２）分子量：342 （３）分子式：Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₅ 質量分析：高分解ＦＡＢＭＳ 実測値 342.1079［Ｍ＋１］⁺ 計算値 342.1090（Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₃Ｏ₅) （４）紫外線吸収スペクトル（エタノール中）: λmax=369nm （log ε=4.09)、267(4.65)、210(4.67) （５）赤外線吸収スペクトル（ＫＢr)： νmax 3450, 2926, 1686, 1543, 1460, 1207, 1137cm^-1 （６）¹Ｈ−ＮＭＲ（重DMSO中で測定、500ＭＨz)： δppm 3.89(2H, s), 4.12(3H, s), 5.85(2H, s), 7.40(1H, d, J=8.1Hz), 8.05(1H, d, J=8.1Hz), 8.12(1H, dd, J=8.6 & 7.1Hz), 8.47(1H, dd, J=8.6 & 1.5Hz), 8.64(1H, dd, J=7.1 & 1.5Hz) （７）¹³Ｃ−ＮＭＲ（重DMSO中で測定、125ＭＨz) δppm 39.5(t), 56.3(q), 62.0(t), 108.1(d), 124.0(s), 125.7(s), 130.8(d), 132.2(d), 132.3(s), 133.5(d), 134.8(d), 137.5(s), 141.3(s), 141.4(s), 153.4(s), 165.0(s), 167.2(s) （８）溶解性：クロロホルム、メタノール、水およびアセトンに可溶、ｎ−ヘキ サン、酢酸エチルには難溶。 （10）呈色反応：硫酸発色、ニンヒドリン発色陽性 なお、特願平6-120053号明細書に記載されている２０８
８Ａは、下記の式〔Ｉ−Ａ〕で表される。

【００１９】

【化８】

【００２０】次に２０８８Ｂおよび２０８８Ｃの生物活
性について説明する。２０８８Ｂおよび２０８８Ｃの各
種試験菌に対する最少生育阻止濃度（μg/ml）は値が同
一で以下のようなものであり、抗菌剤となりうる。 スタフィロコッカス・アウレウス ＡＴＣＣ６５３８Ｐ ２．６ エンテロコッカス・ファエシウム ＡＴＣＣ１０５４１ ０．１６ バチルス・ズブチルス ＩＦＯ１３７１９ ０．１６ クレビシエラ・ブネウモニアエ ＡＴＣＣ１００３１ ０．１６ エシェリキア・コリ ＡＴＣＣ２６ １．３ シュードモナス・アエルギノーサ ５．２ サルモネラ・ティフィー ＡＴＣＣ９９９２ １０．０ プロテウス・ブルガリス ＡＴＣＣ６８９７ ＜０．０４ シゲラ・ソンネイ ＡＴＣＣ９２９０ １．３ なお、酵母（カンジダ・アルビカンス ＡＴＣＣ１０２
３１）の生育には87μg/mlの濃度で影響は観察されな
い。

【００２１】また、動物培養細胞に対してのＩＣ₅₀値
は、ＨｅＬａ Ｓ３細胞で0.04μg/ml、ＢＡＬＢ３Ｔ３
細胞で0.２μg/mlであり、抗癌剤となりうる。次に、２
０８８Ａ類縁体の微生物を利用した製造法について説明
する。２０８８Ａ類縁体は、ペラギオバクター属に属
し、２０８８Ａ類縁体を生産する能力を有する微生物を
培地に培養し、培養物中に２０８８Ａ類縁体を生成蓄積
させ、該培養物から２０８８Ａ類縁体を採取することに
よって得ることができる。

【００２２】２０８８Ａ類縁体生産菌としては、ペラギ
オバクター属に属し、２０８８Ａ類縁体を生産能を有す
る菌株であればいずれの菌株でも用いることができる。
またこれらの菌株の人工的変異方法、例えば紫外線照
射、Ｘ線照射、変異誘起剤処理などあるいは自然発生に
よる変異株でも２０８８Ａ類縁体を生産するものであれ
ば本発明に用いることができる。なお、ペラギオバクタ
ー（Pelagiobacter ）属とは、特願平6-120053号明細書
及び平成７年度日本薬学会第115年会講演要旨集第2227
頁（平成７年）に記載されているペラギオモナス属（Pe
lagiomonas）と同一の属である。

【００２３】本発明に用いる好ましい菌株としては、Ｎ
ｉ−２０８８株があげられる。Ｎｉ−２０８８株はパラ
オで採取した海藻ハイオオギから分離された菌株であ
り、以下のような細菌学的性質を有する。なお、形態観
察は、培地にＮｉ−２０８８株を植菌し、30℃で24〜48
時間培養したのち、光学顕微鏡及び透過型電子顕微鏡を
用いて行った。ここで用いた培地は、マリンアガー（Ba
cto Marine Agar 2216 (Difco社製) ) 及びマリンブロ
ス(Bacto Marine Broth 2216 (Difco社製) ) である。
また、本菌株は培地中に塩化ナトリウムを要求すること
から、生化学的性状の試験は75％人工海水を用いて培地
を作成するか、あるいは培地中に３％塩化ナトリウムを
添加することによって行った。 ａ．形態 1)細胞の形及び大きさ ：桿〜球菌 桿菌 5.0±1.7×0.5±0.1μｍ 球菌 0.9±0.2×0.8±0.2μｍ 2)細胞の多形性の有無 ：有り 培養24時間後に形態観察したものでは菌体は桿状であっ
たが、培養時間が長くなるにつれて球形になっていっ
た。

【００２４】 3)運動性の有無、鞭毛の着生状態 ：有り、周毛 4)胞子の有無 ：無し 5)グラム染色性 ：陰性 6)抗酸性 ：陰性 ｂ．各培地における生育状態 1)マリンアガー平板培養 ：良好に生育、コロニーは円形、凸円状、全縁、 湿光、中心部は緑黄色、周縁部は不透明乳白色 2)マリンアガー斜面培養 ：良好に生育、糸状、中心部はやや盛り上がり緑黄 色、周縁部乳白色 3)マリンブロス培養 ：良好に生育、薄膜を形成、濁り、沈澱を生じる。

【００２５】 4)マリンブロスゼラチン穿刺培養：液化する（３週後）。 ｃ．生理学的性質 1)硝酸塩の還元 ：還元する。 2)硝酸呼吸 ：生育しない。 3)インドールの生成 ：生成しない。

【００２６】 4)硫化水素の生成 ：生成しない。 5)でんぷんの加水分解 ：加水分解する。 6)クエン酸の利用 ：Simmons培地 利用しない。 ：Cristensen培地 利用しない。 7)無機窒素源の利用 ：利用する。

【００２７】 8)色素の生成 ：緑黄色水溶性色素を生成する。 9)ウレアーゼ活性 ：陰性 10)オキシダーゼ活性 ：陰性 11)カタラーゼ活性 ：陽性 12)生育の範囲(温度、pH) ：温度12〜42℃、30℃で最も良好に発育。

【００２８】 pH 6.5〜10 13)酸素に対する態度 ：好気性 14)Ｏ−Ｆテスト ：陰性（酸化も醗酵もしない) 15)糖類から酸およびガスの生成の有無 基礎培地は50％マリンブロスを使用 30℃ ２週間培養後 酸の生成 ガスの生成 Ｌ−アラビノース − − Ｄ−キシロース − − Ｄ−グルコース − − Ｄ−マンノース ＋ − Ｄ−フラクトース − − Ｄ−ガラクトース − − 麦芽糖 ＋ − ショ糖 − − 乳糖 − − トレハロース ＋ − Ｄ−ソルビット − − Ｄ−マンニット − − イノシット − − グリセリン − − −：生成せず、 ＋：生成する、 ±：弱く生成する 16)エスクリンの分解 ：陽性 17)アルギニンの分解 ：陰性 ＤＮＡの分解 ：分解する。

【００２９】 ポリ−β−ヒドロキシ酪酸の蓄積：蓄積しない。 18)好塩性 ：ブイヨンブロスにNaClを添加して試験した結果 ２〜６％の範囲で生育 19)ＯＮＰＧテスト ：陽性 20)Tween 80分解性 ：陽性 21)レシチナーゼ活性 ：陰性 22)ＧＣ含有 ：48.5％ 23)イソプレノイドキノン ：ユビキノン Ｑ−８ 24)脂肪酸組成（ガスクロマトグラフィー カラム Cp-Sil 88 使用) 脂肪酸（重量％) ：14:0 (2.3), iso15:0 (9.7), 15:0 (2.6), 16:0 (32.2), iso17:0 (3.2), 16:1 (8.4), iso17:1 (12.5), 17:0 (2.2), 18:0 (1.6), 18:1 (24.7), iso19:1 (0.4) 以上の菌学的性質からバージーズ・マニュアル・オブ・
デターミネイティブ・バクテリオロジー第８版の分類基
準に従ってＮｉ−２０８８株を公知の菌種と比較した。
本菌株は好気性グラム陰性桿菌で、オキシダーゼ陽性、
カタラーゼ陽性、ＯＦ試験でブドウ糖から酸を産生せ
ず、周毛を有することからアルカリゲネス属に所属する
と考えられた。しかし、Ｎｉ−２０８８株はＤＮＡのＧ
Ｃ含量が低いことからアルカリゲネスに該当しない。

【００３０】また、ＧＣ含量が50％以下であり、ユビキ
ノンがＱ−８であることからアルテロモナス属との比較
も試みた。アルテロモナス属菌とは生育に塩化ナトリウ
ムが必要であること、菌体脂肪酸の組成、ゼラチン液化
陽性、ＤＮＡ分解陽性で一致した。しかし、Ｎｉ−２０
８８株が周毛であること、形態が桿状から球形へ変化す
ることで異なる。

【００３１】これらのことからＮｉ−２０８８株は分類
学上重要な性質が既知の属と異なっていることから新属
新種と認めペラギオバクター・ヴァリアビリスＮｉ−２
０８８（Pelagiobacter variabilis Ni-2088) と命名
し、工業技術院生命工学工業技術研究所にＦＥＲＭ Ｐ
−１４２８１として寄託した（寄託日：平成６年４月20
日）。

【００３２】次に培養法について述べる。本発明の微生
物の培養においては通常の細菌の培養方法が一般に用い
られる。培地としては資化可能な炭素源、窒素源、無機
物および必要な生育、生産促進物質を程よく含有する培
地であれば合成培地、天然培地いずれでも使用可能であ
る。

【００３３】炭素源としてはグルコース、澱粉、マルト
ース、シュクロース等の糖類、酢酸等の有機酸、グリセ
リン等のアルコール類なども用いられる。窒素源として
は塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニ
ウム、硝酸ナトリウム、尿素、ペプトン、肉エキス、酵
母エキス、乾燥酵母、コーン・ステープ・リカー、大豆
粉、カザミノ酸などが単独または組み合わせて用いられ
る。そのほか、必要に応じて食塩、塩化カリウム、硫酸
マグネシウム、炭酸カルシウム、燐酸二水素カリウム、
燐酸水素二カリウム、硫酸第一鉄、塩化カルシウム、硫
酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅などの無機塩類を加え
る。さらに使用菌の生育や２０８８Ａ類縁体の生産を促
進する微量成分を適当に添加することができる。

【００３４】培養法としては、液体培養法が最も適して
いる。培養温度は30℃が適当であり、培養中の培地のｐ
Ｈは７〜８に維持することが望ましい。液体培養で通常
１〜７日培養を行なうと、２０８８Ａ類縁体が培養液中
および菌体中に生成蓄積される。培養物中の生成量が最
大に達したときに培養を停止する。

【００３５】培養物から２０８８Ａ類縁体の単離精製
は、微生物代謝生産物をその培養物から単離精製するた
めに常用される方法に従って行なわれる。例えば培養物
を濾過により培養濾液と菌体に分け、菌体からはアセト
ン、メタノールなどで抽出し、減圧濃縮後、培養濾液と
を合わせて、クロロホルムなどで抽出する。抽出液を濃
縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー、高
速液体クロマトグラフィーなどにより、２０８８Ａ類縁
体の赤橙色物質を得る。次に２０８８Ａ類縁体の化学合
成製造方法について図１を用いて説明する。

【００３６】２０８８Ａ類縁体の母核である化合物〔I
I〕の製造方法は、S.R.Challand etal. J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 1423(1970)に記載されいる。本発明の
２０８８Ａ類縁体は、化合物［II］のカルボキシル基を
選択的に保護して化合物〔III〕とし（工程１）、次い
で、化合物〔III〕の水酸基とアミノ酸のカルボキシル
基とをエステル結合させて化合物〔IV〕とし（工程
２）、最後に化合物〔IV〕を脱保護することにより（工
程３）、得られる。以下、各工程について詳述する。

【００３７】工程１: 化合物〔III〕の製造 化合物〔II〕のカルボキシル基の保護基としては、メト
キシメチルエステル基、メチルチオメチルエステル基、
テトラヒドロピラニルエステル基、ベンジルエステル
基、ｔ−ブチルエステル基など通常のカルボキシル基の
保護基を用いることができるが、選択性、また最終の工
程３での保護基の除去の容易さからメトキシメチルエス
テル基が最適である。メトキシメチルエステル基を保護
基とする化合物〔III〕は、化合物〔II〕を活性水素原
子を持たない有機溶媒中で、メトキシメチルハライドと
塩基の存在下、80℃〜50℃で１分〜24時間攪拌すること
によって製造できる。ここで活性水素原子を持たない有
機溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、トリクロエタン、ペンゼン、トルエン、ア
セトン、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができるが、
ジメチルホルムアミドが最も好ましい。塩基としてはピ
リジン、キノリン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等を挙げることができるが、トリエチ
ルアミンが最も好ましい。ピリジンを用いる場合は、活
性水素原子を持たない有機溶媒を使用しないことも可能
である。ジメチルホルムアミド中、５〜20倍モルのメト
キシメチルハライドを−10℃で５分〜60分反応を行うこ
とが好ましい。反応物はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いて精製するか、有機溶媒を混合した溶液か
ら結晶化によって精製することができる。

【００３８】工程２: 化合物〔IV〕の製造 化合物〔III〕の水酸基とアミノ酸のカルボキシル基と
をエステル結合させる方法としては、アミノ基を保護し
たアミノ酸誘導体を縮合剤を用いて縮合する方法、ま
た、アミノ酸活性エステル化法などのペプチド合成法で
の手法を用いることができる。即ち、縮合剤を用いた方
法では化合物〔III〕とアミノ基を保護したアミノ酸
を、活性水素原子を持たない有機溶媒中で塩基の存在
下、縮合剤と室温〜100℃で１時間〜１週間攪拌するこ
とで製造できる。アミノ酸のアミノ基の保護基として
は、カルバメート、アミド等を用いることができるが、
入手および最終工程での脱保護の容易さからｔ−ブチル
カルバメートを保護基として用いることが望ましい。こ
こで活性水素原子を持たない有機溶媒としては、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロ
エタン、ペンゼン、トルエン、アセトン、酢酸エチル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド等を挙げることができるが、ジメチルホルムアルドが
最も好ましい。塩基としては４−ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等を挙げることができるが、４−
ジメチルアミノピリジンが最も好ましい。ピリジンを用
いる場合は、活性水素原子を持たない有機溶媒を使用し
ないことも可能である。また、縮合剤としてはジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ'−３−ジメチルアミノプロピルカ
ルボジイミドなどの縮合剤を挙げることができるが、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドが最も望ましい。ジメチ
ルホルムアミド中、化合物［III］と１〜10倍モルのＮ
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸および１〜３倍モル
のジシクロヘキシルカルボジイミドを、60〜90℃で５時
間〜48時間反応を行うことが好ましい。反応物はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することが
できる。

【００３９】工程３: ２０８８Ａ類縁体の製造 化合物〔IV〕の保護基を除去するには、２０８８Ａ類縁
体が水溶液およびアルコール中では、酸およびアルカリ
条件下不安定なことから、緩和な条件で除去する方法が
望ましい。即ち、化合物［IV］を活性水素原子を持たな
い有機溶媒中で酸の存在下、０℃〜100℃で10分〜１時
間攪拌することで製造できる。ここで活性水素原子を持
たない有機溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ペンゼン、ト
ルエン、アセトン、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド等を挙げることがで
きるが、ジクロロメタンが最も好ましい。酸としては、
塩化水素、臭化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸などを挙
げることができるが、除去の容易さからトリフルオロ酢
酸が望ましい。また、これらの有機酸は活性水素原子を
持たない有機溶媒を使用しないで用いることもできる。
ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合溶媒中、化合
物［IV］を０〜50℃で10分〜60分攪拌することによって
製造できる。反応物は高速液体クロマトグラフィーを用
いて精製することができる。

【００４０】

【発明の実施の形態】以下に本発明の実施例を示す。 〔実施例１〕種菌として新属Pelagiobacter variabilis
Ｎi−２０８８を用いる。該菌株を500ml容量の三角フ
ラスコ中のマリンブロス（ディフコ社製 37g/l) 150ml
に植菌し、30℃で24時間攪拌（110rpm) 培養した。この
ようにして得られた培養液２リットルを濾過し、得られ
た濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄後、クロロホル
ムで抽出することによって、抽出物 107mgを得た。これ
を逆相高速液体クロマトグラフィーカラム（資生堂カプ
セルバック ＣＮ ＡＧ-120、15mmφ×250mm、0.01Ｍ燐
酸バッファー：アセトニトリル＝95：５〜50：50へのグ
ラジュエント）により分画し、２０８８Ｂ（３mg）、お
よび２０８８Ｃ（３mg）を得た。 ここで得た２０８８
Ａ類縁体は、前記した理化学的性質および生物学的性質
を示した。 〔実施例２〕 ２０８８Ｂの合成 工程（１）: 化合物〔II〕（50mg）を無水ジメチルホル
ムアミド（４ml）に懸濁後、 Et3N (150μl)を加え、−
10℃に冷却した。これにメトキシメチルクロライド（25
0μl)を加え、−10℃で30分間攪拌した。反応溶液を飽
和重曹水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２回
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固
した。これを、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するこ
とによって、化合物〔III〕を44.7mg（収率76％）得
た。得られた化合物〔III〕の理化学的性質は以下の通
りである。

【００４１】融点157−159℃（分解）; 分子式Ｃ₁₇Ｈ₁₆
Ｎ₂Ｏ₅ ; 高分解能ＦＡＢＭＳ 実測値 329.1146, 計
算値（Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₅ ） 329.1137 ; ¹Ｈ−ＮＭＲ（pp
m,重アセトン） 3.79(3H, s), 4.10(3H, s), 4.31(1H,
d, J=5.9Hz), 5.30(2H, dd, J=5.9 & 1.2Hz), 5.61(2H,
s),7.27(1H, d, J=7.8Hz), 7.94(1H, dd, J=7.8 &1.2H
z), 8.02(1H, dd, J=8.6 & 6.8Hz), 8.22(1H, dd, J=6.
8 & 1.5Hz), 8.41(1H, dd, J=8.6 & 1.5Hz); ¹³Ｃ−Ｎ
ＭＲ（ppm, 重アセトン） 55.2(q), 56.4(q), 59.8
(t), 90.6(t), 107.0(d),127.9(d), 129.1(d), 130.2
(d), 131.4(s), 132.1(d), 132.7(s), 136.4(s), 13
8.4(s), 140.9(s), 141.5(s), 154.1(s), 166.1(s);
紫外線吸収スペクトル（エタノール中） λmax nm (lo
g ε）209(4.20), 270(4.28), 363(3.65); 赤外線吸収
スペクトル（ＫＢr 錠剤） νmax cm ^-1 3492, 2926, 1
719, 1543, 1460, 1278, 1151 工程（２）: 化合物〔III〕（25mg）、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−バリン（25mg）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（15mg）を無水ジメチルホルムアミド（１m
l）に溶解した。これに1,３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（50mg）を加え、70℃で24時間攪拌した。水20
mlに反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
２回塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
乾固した。これを、ヘキサン−アセトン＝３：１のフラ
ッシュシリカゲルカラムで精製し、Ｒ₂が−CH(CH₃)₂ で
ある化合物〔IV〕を17mg（収率42％）得た。得られた化
合物〔IV〕の理化学的性質は以下の通りである。

【００４２】分子式Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₈ ; 高分解能ＦＡＢ
ＭＳ 実測値 528.2358, 計算値（Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₈） 5
28.2346 ; ¹Ｈ−ＮＭＲ（ppm, 重アセトン中） 0.92(3
H, d, J=6.8Hz), 0.94(3H, d, J=7.1Hz), 1.37(9H, s),
2.14(1H, m), 3.79(3H, s),4.12(3H, s), 4.15(1H, d
d, J=9.0 & 5.5Hz), 5.61(2H, s), 5.79(1H, d, J= 12.
5Hz), 5.89(1H, dd, J=12.5 & 0.7Hz), 6.08(1H, d, J=
9.0Hz), 7.29(1H, d,J-7.8Hz), 8.01(1H, d, J=7.8Hz),
8.04(1H, dd, J=8.5 & 7.1Hz), 8.24(1H, dd,J=8.5 &
1.2Hz), 8.40(1H, dd, J=7.1 & 1.2Hz) ; ¹³Ｃ−ＮＭＲ
（ppm, 重アセトン中） 18.0(q, Cx2), 27.1(q, Cx3),
30.2(d'), 55.3(q), 56.5(q), 58.8(d), 61.7(t), 77.
8(s), 90.6(t), 106.6(d), 125.2(s), 129.5(d), 130.5
(d),131.2(d), 132.2(d), 132.7(s), 136.3(s), 138.6
(s), 141.3(s), 141.6(s),155.2(s), 155.4(s), 166.0
(s), 171.4(s) ; 紫外線吸収スペクトル（エタノール
中） λmax nm (log ε）210(4.61), 267(4.66), 362
(4.05); 赤外線吸収スペクトル（ＫＢr 錠剤） νmax
cm^-1 3448, 2970, 1717, 1543, 1458, 1280,1158 ;
［α］_D ²⁵ −12.8°（ｃ 0.5, アセトン） 工程（３）: 上記で得られた化合物〔IV〕（10mg）を無
水ジクロロメタン（１ml）およびトリフルオロ酢酸（１
ml）に溶解し、30分間攪拌した後、減圧乾固した。残差
として得られた化合物（６mg）は前述の２０８８Ｂと同
様の理化学的性質を示した。 〔参考例〕 化合物〔II〕の合成（図２） 工程（１）：本発明では、既知の化合物〔II〕の製造法
に準じ、３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（化合物
[i])を出発原料として、以下に述べる３工程で化合物
〔II〕の合成を行った。工程（１ａ）：水素化リチウム
アルミニウム３g を脱水THF300mlに懸濁し、０℃に冷却
した。これに攪拌下、脱水THF5０mlに溶解した化合物
[i] を30分間かけて滴下した。室温に戻し、16時間攪拌
した後、２時間加熱還流した。これをヘキサン：アセト
ン＝３：１のフラッシュシリカゲルカラムで精製し、化
合物[ii]を含む画分を濃縮することによって、化合物[i
i]の針状晶 1.4g ( 収率39％) を得た。工程（１b ）；
化合物[ii]0.790g、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸
1.7g 、炭酸セシウム１g をブタノール 20ml に懸濁
し、40時間加熱還流した。反応溶液を水100ml に加え、
塩酸でpH４に調整後、ブタノ−ルで抽出した。これを、
クロロホルム：メタノール＝５：１〜４：１のフラッシ
ュシリカゲルカラムで精製し、化合物 [iii]1.47g(収率
90％) を得た。工程（１c ）; 化合物[iii] 0.92g を脱
水 t- ブチラート 300mlに懸濁し、これに水素化ホウ素
ナトリウム0.35g 、ナトリウム- ブチラート15g を加
え、２時間加熱還流した。放冷後、反応溶液に水200ml
を加え、塩酸でpH８に調整した後、減圧濃縮した。濃縮
された水溶液を塩酸でpH１に調整し、沈殿物を濾取して
化合物〔II〕124mg(収率15％) を得た。 〔実施例３〕２０８８Ｃの合成 工程（１）: 実施例２と同様な方法により化合物〔II〕
より、化合物〔III〕を得た。

【００４３】工程（２）: 化合物〔III〕（25mg）、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グリシン（25mg）、４
−ジメチルアミノピリジン（15mg）を無水ジメチルホル
ムアミド（１ml）に溶解した。これに1,３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（50mg）を加え、70℃で24時間攪
拌した。水20mlに反応溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を２回塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧乾固した。これを、ヘキサン−アセトン＝
３：１のフラッシュシリカゲルカラムで精製し、Ｒ₃が
Ｈである化合物〔IV〕を20mg（収率77％）得た。得られ
た化合物〔IV〕の理化学的性質は以下の通りである。

【００４４】分子式Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₈ ; 高分解能ＦＡＢ
ＭＳ 実測値 486.1858, 計算値(Ｃ ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₈）48
6.1877 ; ¹Ｈ−ＮＭＲ（ppm, 重アセトン中）1.40(9H,
s), 3.79(3H, s), 4.10(3H, s), 3.92(1H, d, J=5.9H
z), 5.83(2H, s), 6.30(1H, d,J=5.9Hz), 7.23(1H, d,
J=7.8Hz), 7.91(1H, d, J=7.8Hz), 8.02(1H, dd, J=8.8
& 7.1Hz), 8.23(1H, dd, J=7.1 & 1.5Hz), 8.39(1H, d
d, J-8.8 & 1.5Hz) ; ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ppm, 重アセ
トン中） 27.2(q), 41.7(t), 55.3(q), 56.5(q), 61.4
(t), 77.9(s), 90.6(t), 106.6(d), 125.2(s), 129.4
(d), 130.5 (d), 130.6(d), 132.3(d), 132.3(s),
136.2(s), 138.5(s), 141.2(s), 141.4(s), 155.1
(s), 155.4(s), 166.0(s), 169.7(s); 紫外線吸収ス
ペクトル（エタノール中） λmax nm (log ε） 210
(4.47), 267(4.53), 363(3.92) ; 赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢr 錠剤） νmax cm^-1 3434, 2928, 1708, 154
3, 1460, 1286,1160 工程（３）: 上記で得られた化合物〔IV〕（10mg）を無
水ジクロロメタン（１ml）およびトリフルオロ酢酸（１
ml）に溶解し、30分間攪拌した後、減圧乾固した。残差
として得られた化合物（７mg）は前述の２０８８Ｃと同
様の理化学的性質を示した。

【００４５】

【発明の効果】本発明により抗菌、抗癌活性を有する新
規化合物２０８８Ａ類縁体が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】２０８８Ａ類縁体の合成経路を示す図。

【図２】２０８８Ａ類縁体の原料化合物（化合物II）の
合成経路を示す図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:01）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式〔Ｉ〕 【化１】 （式中Ｒはアミノ酸残基を示す。但し、３−ヒドロキシ
   バリル基を含まない。）で表される２０８８Ａ類縁体。
2. 【請求項２】 ペラギオバクター属に属し、２０８８Ａ
   類縁体を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、
   培養物中に２０８８Ａ類縁体を生成蓄積させ、該生成蓄
   積した２０８８Ａ類縁体を採取することを特徴とする２
   ０８８Ａ類縁体の製造法。
3. 【請求項３】 下記の式〔II〕 【化２】 で表される化合物の水酸基に、アミノ酸をエステル結合
   させることにより２０８８Ａ類縁体を得ることを特徴と
   する２０８８Ａ類縁体の製造法。