JPH09500906A - 血中コレステロール低下薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血中コレステロール低下薬および抗アテローム動脈硬化薬として有用な特定のステロイダルグリコシド類及びこのステロイダルグリコシド類の調製に有用な特定の保護された中間物質に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 血中コレステロール低下薬 発明の背景 本発明は、哺乳類における、特に血中コレステロール低下薬および抗アテロー ム動脈硬化薬としてのステロイダルグリコシド類及びこれを用いる方法に関する 。 血中コレステロール低下活性を有する多くの公知の製品は、架橋した合成ポリ マー誘導体である。例えば、架橋した水不溶性の胆汁酸結合ポリスチレンを主成 分とした樹脂類、例えばコレスチラミン^R薬は、砂のような″食感″を有し、従 って美味性に欠ける。更に、これらの樹脂ビーズ類は、典型的にインビボ効率が 低い。従って、これらの物質の効果的な血中コレステロール低下投与量は、過剰 量、典型的には１日当たり処方製品１８−２４グラムである。血中コレステロー ル低下活性を有する他の公知のポリマーとしては、ヨーロッパ特許出願０２１２ １４５に記載されているような天然の産物キトサンおよびキトサン誘導体が挙げ られる。しかしながら、これらの物質の効果的な血中コレステロール低下投与量 は、やはり高い。 他の公知の高コレステロール血症制御薬としては、″アルファルファサポニン 類″のような植物抽出物が挙げられる。しかしながら、これらの植物抽出物の組 成は、変動し、且つかなりの量の有用でない化学物質を含有する。組成における 変動のため、標準投与量を設定または不純物の存在を予想することは困難である 。従って、このような抽出物は、ヒトに用いるのにはあまり適さない。更には、 これらの抽出物の精製は、高価なものになるであろう。代替物として、特定の合 成的に製造した純粋な″サポゲニンから誘導した″化合物、例えばスピロスタン 、スピロステンまたはステロール-誘導化合物から合成した物質は、重量ベース でアルファルファ抽出物よりも更に効果的にコレステロール吸収を抑制し、従っ て、ほどよいサイズの投与量で投与することができる。なぜならこれらの物質の 化学組成は公知であり、高純度で合成することができることから、ヒトを含む温 血動物に用いるのに好適である。 しかしながら、純粋なサポゲニン類は、大量に投与しない限り、コレステロー ルの吸収を顕著に阻害しない。サポゲニンが所望の効果を有するのは、別の部分 と化合した場合のみである。このようなサポゲニン化合物の例は、チゴゲニンお よびジオスゲニンの化合物、特にそのグリコシド類がある。P.K.Kintia,Iu.K.Va silenko,G.M.Gorianu,V.A.Bobeiko,I.V.Suetina,N.E.Mashchenko,Kim.Pharm.Zh. ,1981,15(9),55 は、３-Ｏ-（β-Ｄ-ガラクトピラノシル）ヘコゲニン及びその血中コレステロー ル低下薬としての使用法を開示している。米国特許第４，６０２，００３および ４，６０２，００５は、特定のステロイダルグリコシド類、詳しくは３-Ｏ-（β -Ｄ-グルコピラノシル）チゴゲニンおよび３-Ｏ-（β-Ｄ-セロビオシル）チゴゲ ニン並びにそれらの高コレステロール血症の制御のための使用法を開示している 。３-Ｏ-（β-Ｄ-セロビオシル）チゴゲニンは、例えばコレスチラミンと比較し た場合、卓越した血中コレステロール低下活性を有する。ＰＣＴ特許出願ＷＯ ９３／０７１６７は、いくつかのステロイダルグリコシド類、詳しくは３-Ｏ-（ ５-Ｃ-ヒドロキジメチル-Ｌ-アラビノ-ヘキソピラノシル）-チゴゲニンおよび３ -Ｏ-（５-Ｃ-ヒドロキジメチル-Ｌ-アラビノ-ヘキソピラノシル）-ジオスゲニン 並びにそれらの高コレステロール血症の制御における使用法を開示している。 最近普通に譲渡されたＰＣＴ特許出願ＷＯ ９３／１１１５０は、１１-ケト チゴゲニル-β-Ｏ-セロビオシド、ヘコゲニン-β-Ｏ-セロビオシドおよびジオス ゲニン-β-Ｏ-セロビオシドを含む多数のステロイダルグリコシド類並びにそれ らの抗高コレステロール血症薬としての使用法を開示している。やはり普通に譲 渡されたＰＣＴ特許出頭ＷＯ ９４／００４８０も種々のステロイダルグリコシ ド類及びそれらの抗高コレステロール血症薬としての使用法を開示しており、参 照によりその開示を本明細書に含めるものとする。 上記の血中コレステロール低下化合物は、この技術に多大な貢献をしているが 、この技術分野における改善された血中コレステロール低下医薬の継続した探究 がなされている。 発明の概要 本発明は、血中コレステロール低下薬および抗アテローム動脈硬化薬として有 用であるステロイダルグリコシド類、特にスピロスタニルグリコシド類に関する 。本発明の化合物は、一般式 の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物である｛ここで、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アジド 、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは-Ｚ-Ｒ₄であり； 各例のＺは、独立に−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｎ（Ｒ₅）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ） −Ｎ（Ｒ⁵）−であり； 各例のＲ₄は、独立にアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₄） アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキルまたはシクロ （Ｃ₃−Ｃ₇）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；各Ｒ₄は、任意に、ハロ、 、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、ニト ロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルスルファニル、 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフォニル、ジメ チルアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ピロリジニ ルカルボニルで独立に一-、二-または三-置換され（ここで、アリールは、炭素 結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリ ル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはピリジルである）； 各例のＲ₅は、独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか又は、Ｒ₅は、それが 結合している窒素およびＲ₄（ここで、Ｒ₄は共有結合である）と結合する場合、 ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモ リホリニルを形成し、このような環式基は、炭素上で（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカ ルボニルで置換することができ； 但し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、全てがヒドロキシではない｝。 一般式Ｉの好ましい化合物の第１群は、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が各々独立にヒド ロキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｚが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₅）−であり、Ｒ₅ が水素である化合物から成る。この好ましい化合物の第１群の中で特に好まし い化合物は、Ｃ¹′アノメリックオキシがβであり、Ｃ¹″アノメリックオキシが βであり、Ｒ₃がαであり、Ｃ⁵水素がαであり、Ｃ²⁵が（Ｒ）であり、Ｃ³オキ シがβであり、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｑ²がメチレンであり、Ｒ₁がヒドロキ シである化合物である。上記の特に好ましい化合物群の中で更に好ましい化合物 は、Ｒ₂およびＲ₃が、−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が、２−フルオロフェニル、２，４ −ジフルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニル−メチル、２−メト キシカルボニル−エチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−メトキシカルボ ニル−ブチルまたはフェニルである化合物である。上記の特に好ましい化合物群 の中で更に好ましい他の化合物は、Ｒ₂が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₃がヒドロキシで あり、Ｒ₄が、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニルまたは ２−フルオロフェニルである化合物である。 一般式Ｉの好ましい化合物の上記第１群の中で特に好ましい他の化合物は、Ｃ¹ ′ア ノメリックオキシがβであり、Ｃ¹″アノメリックオキシがβであり、Ｒ₃がαで あり、Ｃ⁵水素がαであり、Ｃ²⁵が（Ｒ）であり、Ｃ³オキシがβであり、Ｑ¹が カルボニルであり、Ｑ²が であり、Ｒ₁がヒドロキシである化合物 である。この群の中で特に好ましい化合物は、Ｒ₂およびＲ₃が、−Ｚ−Ｒ₄であ り、Ｒ₄が、２−フルオロフェニル、２−チエニル−メチル、２−メトキシカル ボニル−エチルまたはチアゾール−２−イル−メチルである化合物である。 一般式Ｉの好ましい化合物の第２群は、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ₁が、ヒド ロキシ、水素、ハロ、アジドまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ キシであり、Ｒ₂が、水素、ハロ、アジドまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルコキシであり、Ｒ₃がＺ−Ｒ₄であり、Ｚが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ₅） −であり、Ｒ₅が水素である化合物から成る。この好ましい化合物の第２群の中 で特に好ましい化合物は、Ｃ¹′アノメリックオキシがβであり、Ｃ¹″アノメリ ックオキシがβであり、Ｒ₃がαであり、Ｃ⁵水素がαであり、Ｃ²⁵が（Ｒ）であ り、Ｃ³オキシがβである化合物である。上記の特に好ましい化合物群の中で更 に好ましい化合物は、Ｒ₁がヒドロキシであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₄が２−フ ルオロフェニルである化合物である。 一般式Ｉの好ましい化合物の第３群は、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が、各々独立に、 ヒドロキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｚが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ₄が、独 立に、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールまたは、ハロもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キルで一-もしくは二置換したアリールである化合物から成る。この好ましい化 合物の第３群の中で特に好ましい化合物は、Ｒ₁およびＲ₂が−Ｚ−Ｒ₄であり、 Ｒ₃がαヒドロキシであり、Ｒ₄が２−フリルであり、Ｃ¹′アノメリックオキシ がβであり、Ｃ¹″アノメリックオキシがβであり、Ｃ⁵水素がαであり、Ｃ²⁵が （Ｒ）であり、Ｃ³オキシがβであり、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｑ²がメチレン である化合物である。 一般式Ｉの好ましい化合物の第４群は、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が、各々独立に、 ヒドロキシまたはハロであり、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｃ¹″アノメリックオキ シがβで あり、Ｒ₃がαである化合物から成る。 上記一般式Ｉの化合物の保護された中間物質としては、一般式ＩＩＡの化合物 が挙げられる Ｐ₄は、アルコール保護基であり； Ｐ₁が水素で、Ｐ₃がアルコール保護基であるか又は Ｐ₃が水素でＰ₁がアルコール保護基である）。 一般式ＩＩＡの好ましい化合物は、アルコール保護基がアセチルまたはクロロ アセチルであるこれらの化合物から成る。 上記一般式Ｉの化合物の他の保護された中間物質としては、一般式ＩＩＢの化 合物が挙げられる Ｐ₁₀は、シリル保護基であり； Ｐ₁₁は、Ｐ₁₀と異なるアルコール保護基である）。 一般式ＩＩＢの好ましい化合物は、アルコール保護基がアセチルであり、シリ ル保護基がｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔ−ブ チルジメチルシリルであるこれらの化合物から成る。 上記一般式Ｉの化合物の更なる他の保護された中間物質としては、一般式ＩＩ Ｃの化合物が挙げられる Ｐ₃₁は、アルコール保護基であり； Ｐ₃₂は、１，３ジオールのための環式保護基を形成する）。 一般式ＩＩＣの好ましい化合物は、Ｐ₃₁がアセチルまたはクロロアセチルであ り、Ｐ₃₂が、ベンジリデンまたはパラメトキシベンジリデンであるこれらの化合 物から成る。 本発明の更に別の態様は、高コレステロール血症またはアテローム動脈硬化に 罹患している哺乳類に、高コレステロール血症またはアテローム動脈硬化を治療 する量の一般式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳類における高コレステロ ール血症またはアテローム動脈硬化を治療する方法に関する。 また、本発明は、治療に効果的な量の一般式Ｉの化合物および薬学的に許容さ れる担体を含んで成ることを特徴とする、哺乳類における高コレステロール血症 またはアテローム動脈硬化の治療のための医薬組成物に関する。 一般式Ｉの化合物は、本明細書において、一般式Ｉで表わした絶対立体化学を 有す る単一の鏡像異性体として定義される。 アルコール保護基とは、当業者等に公知の従来のアルコール保護基を意味する 。このようなアルコール保護基は、Ｔ.Ｗ.Ｇreene,Ｐrotective Ｇroups in Ｏr ganic Ｓynthesis ,Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons,Ｎew Ｙork,Ｎew Ｙork,1991,2nd Ｅ ditionに記載があり、参照により本明細書に含めるものとするが（例えば、１０ −１３頁参照）、それとしては、例えば、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ、アリ ール、アリールオキシまたはハロアリールオキシで任意に一-、二-または三-置 換したホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルのようなエステル類；炭素上で、 ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（ここで、アリールは、 フェニル、２−フリル等である）で任意に一-、二-または三-置換したアロイル ；炭酸塩類；スルホン酸塩類：およびベンジル、パラメトキシベンジル、メトキ シメチル等のようなエーテル類が挙げられる。 シリル保護基とは、（シリル基を保護するためではなく）ヒドロキシ基を保護 するために用いられるような、当業者等に公知の従来の三置換したシリル保護基 を意味する。このようなシリル保護基は、上記のＴ.Ｗ.Ｇreeneの本（例えば１ ２頁）に記載があり、それとしては、例えば、３個のシリル置換基の各々が（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ、ハロまたはアリールで任意に置換した（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ルであってもよく；また、アリールが炭素上でハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで任意に置換される（ここで、アリールは、フェニル、２ −フリル等である）シリル化合物が挙げられる。 １，３ジオールのための環式保護基を形成するとは、当業者等に公知の従来の ケタールまたはアセタール保護基を意味する。このような環式保護基は、上記の Ｔ.Ｗ.Ｇreeneの本（例えば１３および１４頁）に記載があり、それとしては、 例えば、保護基が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキリデンが（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは ハロで任意に置換された環式アセタール；および炭素上で、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで任意に置換されたアリーリデン（ここで、 アリーリデンは、フェニリデン、２−フリリデン等である）ならびに、更なる置 換基が、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシもしくはハロで任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキルまたは、炭素上で、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆） アルコキシで任意に置換されたア リール（ここで、アリールは、フェニル、２−フリル等である）であるそれらの 環式ケタール類似体が挙げられる。 ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する。 アルキルとは、直鎮または分枝鎮の飽和炭化水素を意味する。 本発明は、糖が置換された（例えば、カルバモイル、チオカルバモイルアシル およびシリル基で）ステロイダルグリコシド類について述べている。命名法にお けるこのような基全ては、特にデオキシとして示さない限り酸素上で置換される ものとして本明細書で定義される。 上記のＺ部分は、左から右に読んでいく（即ち、左または初めの原子がＲ₄で はなく糖部分に結合している）ものとして本明細書で定義される。 上記ステロイダル部分のＣ⁵−Ｃ⁶点線は、任意の炭素−炭素二重結合として本 明細書で定義される。 他の特徴および有利性は、本発明を具体的に説明する明細書および特許請求の 範囲から明白である。 発明の詳細な説明 通常、本発明の化合物は、所望の保護された糖ハロゲン化物とステロイドとを カップリングし、続いて脱保護することにより製造することができる。所望の官 能性／置換基を結合し（任意の選択的保護後）、最終的脱保護を行う。以下の本 文（上記模式図に合わせて）は、より詳細な記述を提供する。 模式図Ｉによれば、ステロイドが、上記で示した一般式Ｉの化合物のステロイ ダル部分であり（即ち、Ｑ¹、Ｑ²、Ｃ³、Ｃ⁵、Ｃ²⁵が、上記で定義した通りであ る）、Ｃ¹′、Ｃ1″、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が、上記で定義した通りである一般式 Ｉの所望の化合物は、ステロイドが、上記のステロイダル部分であり（しかしな がら、以後詳細な説明において当業者等は、Ｑ¹および／またはＱ²がヒドロキシ である例で、ヒドロキシが、糖の保護の結果として普通に保護された形態で存在 してもよいことに気がつかれるであろうが）、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記で定義 した通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が、上記で定義した通りであるか又は各々 が独立に−ＯＡｃのような普通に保護されたヒドロキシル基である適切な一般式 ＩＩの化合物を脱保護（例えば、脱アセチル化）することにより調製することが できる。 代表的には、脱保護（好ましくは、脱アセチル化）は、メタノール、テトラヒ ドロフラン、ｎ−プロパノールまたはその混合物のような極性溶媒中で、約０℃ から約１００℃の温度で（代表的には、常温で）、約０．５ｐｓｉから約５０ｐ ｓｉの圧力で（代表的には常圧）、約０．２５時間から約２時間、一般式ＩＩの 化合物とナトリウムメトキシドまたはシアン化カリウムのような求核塩基とを合 わせることにより成し遂げる。 更に、化合物は、テトラヒドロフランのような無水溶媒中で、約０℃から約５ ０℃の温度で（代表的には常温で）、約０．１から約３時間、上記から得た脱ア セチル化生成物をフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化四級アンモニ ウムで処理することにより除去することのできるシリル保護基を含有してもよい 。 ステロイドが、上記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記で定 義した通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも１つが水素である一般式Ｉ Ｉの所望の化合物は、相当するハロゲン化化合物の還元により調製することがで きる。代表的には、還元は、トルエンのような無水非プロトン性溶媒中で還流温 度で約１時間から約５時間、水素化トリ−ｎ−ブチル錫のような還元剤およびア ゾイソブチルニトリル （ＡＩＢＮ）のようなラジカル反応開始剤でハロゲン化化合物（ＢｒおよびＩが 好ましい）を処理することにより行うことができる。 ステロイドが、上記のステロイダル部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記の 通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも１つがハロゲンである一般式ＩＩ の所望の化合物は、ステロイドが、上記のステロイダル部分であり、Ｃ¹′およ びＣ¹″が、上記で定義した通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が、各々独立にヒド ロキシであるか又は−ＯＡｃのような普通に保護されたヒドロキシル基である適 切に保護された一般式Ｖの化合物のハロゲン化により調製することができる。 通常、ハロゲン化は、まず適切に活性化され保護された形態の一般式Ｖの化合 物（例えば、一般式ＩＶのメシル化物）を調製し、続いて所望のハロゲン化リチ ウムで処理することにより行うことができる。代表的には、メシル化は、塩基、 好ましくはトリエチルアミンのようなアミン塩基および、ジメチルアミノピリジ ンのような触媒量の触媒の存在下、無水ジクロロメタンのような非プロトン性無 水溶媒中で、約−２０℃から約２０℃の温度で、約１時間から約４時間、一般式 Ｖの化合物と塩化メシルを合わせることにより行うことができる。その結果でき たメシル化物を、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で 約７０℃から約１００℃の温度で約１時間から約３時間、適切なハロゲン化リチ ウムで処理する。 あるいは、沃素化は、還流条件下トルエンのような無水非プロトン性溶媒中で （イミダゾールおよびトリフェニルホスフィンの存在下）常圧で約４時間から約 ８時間、沃素と適切な一般式Ｖの化合物とを合わせることにより行うことができ る。 あるいは、フッ素化は、適切な一般式Ｖの化合物と三フッ化ジアルキルアミノ 硫黄（例えば、ＤＡＳＴ）のようなフッ素化剤とをジメトキシエタンまたはジク ロロエタンのような無水非プロトン性溶媒中で約−１０℃から約１０℃の温度で 合わせ、次いで、約２０分から約２時間後、温度を約３０℃から約６０℃に約１ 時間から約４時間上げることにより行うことができる。 あるいは、選択的臭素化（即ち、Ｒ₂＝Ｂｒ）は、ジクロロメタンのような無 水非プロトン性溶媒中で常温で約６時間から約４８時間、適切な一般式Ｖの化合 物（ここで、Ｃ⁶″およびＣ⁴″は、ＯＨで置換され、Ｃ⁶′は、−ＯＡｃのよう な普通に保護されたヒドロキシル基で置換される）を四臭化炭素およびトリフェ ニルホスフィンおよ び、ピリジンのようなアミン塩基で処理することにより達成することができる。 ステロイドが、上記のステロイダル部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記の 通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも１つが（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシである一般式ＩＩの所望の化合物は、ステロイドが、上記 のステロイダル部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記で定義した通りであり、 Ｃ⁶′、Ｃ⁶″およびＣ⁴″が、各々独立にヒドロキシ又は、−ＯＡｃのような普 通に保護されたヒドロキシル基で置換される適切に保護された一般式Ｖの化合物 をアルキル化することにより調製することができる。 代表的には、適切な一般式Ｖの化合物は、ジクロロエタンのような無水非プロ トン性溶媒の存在下、約１５℃から約３５℃の温度で（代表的には常温で）約１ 時間から約８時間、過剰の適切なハロゲン化アルコキシアルキルおよび、ジイソ プロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン塩基と合わせ、続いて約４０ ℃から約７０℃の温度で１から４時間混合する。 ステロイドが、上記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記で定 義した通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも１つがＺ−Ｒ₄であり、Ｒ₄ がケトン基を含有する一般式ＩＩの所望の化合物は、相当するヒドロキシ置換し た一般式ＩＩの化合物の酸化により調製することができる。代表的には、酸化は 、ジクロロメタンのような無水ハロゲン化溶媒中で、０℃から約３０℃で、通常 、常温で、約２時間から約２４時間、ヒドロキシ化合物をクロロクロム酸ピリジ ニウムのような酸化剤で処理することにより行う。 同様に、Ｒ₄がアルキルスルフィニル基を含有する上記パラグラフで述べた一 般式ＩＩの化合物は、相当するアルキルスルファニル置換した一般式ＩＩの化合 物の酸化により調製することができる。代表的には、適切な一般式ＩＩの化合物 を、ジクロロメタンのような無水ハロゲン化溶媒中で、常温で、１時間から約６ 時間、メタ−クロロ過安息香酸のようなペルオキシ酸１当量で処理する。相当す るアルキルスルホニルの一般式ＩＩの化合物は、過剰のペルオキシ酸を用い同様 の方法で調製することができる。 ステロイドが、上記のステロイド部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記で定 義した通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも１つがＺ−Ｒ₄であり、Ｒ₄ がアルキ ルアミノカルボニルアルキルである一般式ＩＩの所望の化合物は、アミド形成反 応を介し、相当するカルボキシアルキルの一般式ＩＩの化合物から調製すること ができる。代表的には、アミドは、カルボン酸と置換カルボジイミドおよびヒド ロキシベンゾトリアゾールのようなカルボキシル活性化剤および、所望のアミド 生成物を生じるように選択された一級または二級アミンとを反応させることによ り形成する。反応は、代表的には、ジクロロメタンのような無水非プロトン性溶 媒中で、常温で、約０．５時間から約６時間行う。この手法で用いるカルボキシ アルキルの一般式ＩＩの化合物は、代表的には、水素化分解反応により相当する ベンジルエステル（ベンジルエステルの調製については本明細書で述べている） から調製する。従って、このエステルは、メタノールのようなアルコール溶媒中 で炭素担持パラジウムのような水素化触媒で処理し、１から４気圧、代表的には ２気圧の水素下に約０．５から約８時間置く。 ステロイドが、上記のステロイダル部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記の 通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも１つが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₄また は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｒ₄である一般式Ｉの所型の化合物は、Ｑ¹、 Ｑ²、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記で定義した通りである適切な一般式ＶＩの化合 物をアシル化することにより調製することができる（模式図ＩＩ参照）。あるい は、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも１つが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₄、−Ｏ−Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｒ₄または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｒ₄である一般式 ＩＩの所望の化合物は、ステロイドが、上記のステロイダル部分であり、Ｃ¹′ およびＣ¹″が、上記で定義した通りであり、Ｃ⁶′、Ｃ⁶″およびＣ⁴″が、各々 独立にヒドロキシ又は、−ＯＡｃのような普通に保護されたヒドロキシル基で置 換される適切に保護された一般式Ｖの化合物をアシル化することにより調製する ことができる（模式図Ｉ参照）。 エステル類とＲ¹およびＲ²の位置でのカルバモイルオキシ置換物の非選択的混 合は、分子ふるいのような乾燥剤の存在下、反応物は常温に温めるが、約−６０ ℃から約２５℃の温度で約５分から約２４時間、適切に保護されたペルヒドロキ シ糖の一般式ＶＩの化合物を、適切な酸塩化物またはイソシアン化物および、ピ リジンのような無水溶媒としても作用するアミン塩基で処理することにより達成 する。生成物および生成物混合の相違は、用いた酸塩化物またはイソシアン化物 の量の変化、反応時間の 長さおよび、酸塩化物またはイソシアン化物の反応性に起因する。 あるいは、より選択的アシル化は、塩基、好ましくはトリエチルアミンまたは ピリジンのようなアミン塩基およびジメチルアミノピリジンのような触媒量のア シル化触媒の存在下、ジクロロメタンのような無水非プロトン性溶媒中で、約− ２０℃から約２０℃の温度で、適切に保護された（例えば、ＯＡｃ）ステロイダ ルグリコシドの一般式Ｖの化合物を適切なイソシアン化物または酸塩化物で処理 することにより行う。反応混合物は、約１０分から約２時間常温に温める。また 、カルバモイル化は、塩化第一銅の存在下、ジメチルホルムアミドのような極性 非プロトン性溶媒中で、常温で２時間から約１０時間、適切に保護された一般式 Ｖの化合物を適切なイソシアン化物で処理することにより達成することもできる 。 また、カルバモイル化は、ジラウリン酸ジブチル錫のような有機錫触媒の存在 下、ジクロロメタンのような無水非プロトン性溶媒中で、常温で２時間から約２ ４時間、適切に保護された一般式Ｖの化合物を適切なイソシアン化物で処理する ことにより達成することもできる。 更に、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも１つがカルバモイルオキシまたはチオ カルバモイルオキシ部分である一般式ＩＩの所望の化合物は、塩基、好ましくは ジイソプルピルエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、ジクロロエタンのよ うな非プロトン性無水溶媒中で、約１５℃から約３０℃の温度で（代表的には常 温で）、約１から約４時間、適切に保護された（例えば、ＯＡｃ）ステロイダル グリコシドの一般式Ｖの化合物をカルボニルジイミダゾールのようなホスゲン同 等物またはチオカルボニルジイミダゾールのようなチオホスゲン同等物で処理す ることにより調製することができる。適切なアミンを加え、反応混合物を同じ温 度で約１時間から約６時間撹拌し、必要に応じて約４０℃から約６０℃で約１か ら約４時間加熱する。 ステロイドが、上記のステロイダル部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記の 通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも１つが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₄ま たは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｒ₄である一般式ＩＩの所望の化合物は、 ステロイドが、上記のステロイダル部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記で定 義した通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも１つがアミノまたはヒドロ キシである適切に保護された一般式ＩＩＩの化合物をアシル化することにより調 製することができる。 代表的には、アミドは、塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミン塩 基の存在下、ジクロロメタンのような無水非プロトン性溶媒中で、約１から約３ 時間、約０℃から約２５℃の温度で、適切に保護された（例えば、ＯＡｃ）ステ ロイダルグリコシジルアミンを適切な酸無水物または酸塩化物で処理することに より調製することができる。 あるいは、尿素類は、ジクロロメタンのような無水非プロトン性溶媒中で、約 １から約３時間、約０℃から約２５℃の温度で、適切に保護された（例えば、Ｏ Ａｃ）ステロイダルグリコシジルアミンを適切なイソシアン化物で処理すること により調製することができる。 ステロイドが、上記のステロイダル部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記で 定義した通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の少なくとも１つがアミノまたはアジ ドである一般式ＩＩＩの所望の化合物（この場合、たまたま一般式ＩＩの化合物 になる）は、相当する一般式ＩＶのメシル化またはハロゲン化化合物からアシド 置換続いて必要に応じて還元により調製することができる。 代表的には、メシレートまたはハロゲン化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア ミドのような極性非プロトン性溶媒中で（不活性雰囲気下で）約７０℃から約１ ５０℃の温度で約２から約１０時間、アジ化ナトリウムのようなアジ化金属に露 出する。このようなメシレート化合物の調製については、ハロゲン化リチウムに よるハロゲン化について上述している。代表的には、アジド化合物は、炭素担持 パラジウムのような貴金属触媒の存在下、常温で約４から約４８時間、約１から 約３気圧の圧力下、水素ガスに露出することにより相当するアミン類に還元する 。 ステロイドが、上記のステロイダル部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記で 定義した通りであり、Ｃ⁶′、Ｃ⁶″およびＣ⁴″が、各々独立にヒドロキシ又は 、−ＯＡｃのような普通に保護されたヒドロキシル基で置換される一般式Ｖの所 望の化合物（上記の所望の置換を得るために適切に保護された）は、Ｑ¹、Ｑ²、 Ｃ³、Ｃ⁵、Ｃ²⁵、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記で定義した通りである相当する一般 式ＶＩの化合物から当業者等に公知の有機合成の従来の保護基法により調製する ことができる。保護基およびその使用法の総合的記述については、Ｔ.Ｗ.Ｇreen e,Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Synthesis,Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons,Ｎew Ｙork,1991参照。更に、上記の保護されたステロイダ ルグリコシド類の調製に用いるものとして、以下のパラグラフは、分別的選択的 保護基および連続保護反応の組み合わせを用い、ヒドロキシ類似体から種々の保 護されたステロイダルグリコシド類の調製について述べている。 例えば、ステロイドが、上記のステロイダル部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が 、上記で定義した通りであり、Ｃ⁶′およびＣ⁶″が、ヒドロキシで置換され、Ｃ⁴ ″が、ＰがアシルであるＯＰで置換される一般式Ｖの所望の化合物は、相当す るペルヒドロキシステロイダルグリコシドからシリル化、アシル化および脱シリ ル化により都合よく調製することができる。適切な一般式ＶＩの化合物は、塩基 、好ましくはイミダゾールのようなアミン塩基、三置換シリルハロゲン化物のよ うな所望の選択的保護を生じるように選択したバルクなシリル化剤、好ましくは 塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル、およびジメチルアミノピリジンのような触媒 量のシリル化触媒と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドのような無水非プロトン 性溶媒中で、約−２０℃から約１０℃で反応させ、続いて常温で約１から約６時 間撹拌する。シリル化終了後、塩基、好ましくはピリジンのようなアミン塩基お よび、無水酢酸のような上記で定義した所望のアシル保護基を生じるように選択 したアシル化剤を、常温および常圧で約３から約１２時間加えて所望の保護され た化合物（例えば、一般式ＩＩＢの化合物）を調製するアシル化を達成する。そ の結果できた生成物を、ピリジンのような無水非プロトン性溶媒中で、約−２０ ℃から約１０℃でフッ化水素で処理し、続いて常温で約２から約６時間撹拌して 所望の選択的に保護された化合物（例えば、一般式ＩＩＡの化合物）を調製する 。この生成物は、ピリジンのような塩基の存在下、常温で約１から約４時間無水 酢酸のような１当量の保護基との反応により更に分別することのできる、Ｃ⁶′ およびＣ⁶″の位置のヒドロキシル基を含有する。この手法により、クロマトグ ラフィーにより分離することのできるＣ⁶′またはＣ⁶″のいずれかの位置の単一 のヒドロキシル基を含有する一般式Ｖの化合物の混合物を得る。 更に、ステロイドが、上記のステロイダル部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、 上記で定義した通りであり、Ｃ⁶″およびＣ⁴″が、ヒドロキシで置換され、Ｃ⁶ ′が、ＰがアシルであるＯＰで置換される一般式Ｖの所望の化合物は、相当する ペルヒドロキシステロイダルグリコシドからケタール化、アシル化および脱ケタ ール化により都合よく調製することができる。適切な一般式ＶＩの化合物は、カ ンファースルホン酸のよ うな触媒量の強酸の存在下、クロロホルムまたはジクロロエタンのような無水非 プロトン性溶媒中で、還流条件下、約２から約６時間、常圧で、ベンズアルデヒ ドジメチルアセタールまたはアニスアルデヒドジメチルアセタールのような上記 で定義した所望の環式保護基を生じるように選択したアセタールまたはケタール と反応させる。ケタール化終了後、塩基、好ましくはピリジンのようなアミン塩 基、ジメチルアミノピリジンのような触媒量のアシル化触媒および、無水酢酸ま たは無水クロロ酢酸のような上記で定義した所望のアシル保護基を生じるように 選択したアシル化剤を、約−２０℃から約１０℃の温度で加え、続いて常温で約 １から約１２時間撹拌して所望の保護された化合物を調製する。その結果できた 生成物を、還流条件下約５０℃で水中の８０％酢酸で約１から約４時間処理する かまたは、常温で約２から約８時間ジクロロメタンおよびメタノールの混合物中 のトリフルオロ酢酸で処理して所望の保護された化合物（例えば、一般式ＩＩＡ の化合物）を調製する。 この生成物は、更に、選択的シリル化反応により、Ｃ⁶′およびＣ⁶″が、Ｐが アシルまたはシリル保護基であるＯＰで置換され、Ｃ⁴″が、ＯＨで置換される 一般式Ｖの化合物に変換することができる。代表的には、シリル化は、Ｃ⁴″お よびＣ⁶″が、ＯＨで置換され、Ｃ⁶′が、Ｐがアシル保護基であるＯＰで置換さ れる適切な一般式Ｖの化合物を、塩化タート−ブチルジメチルシリルのようなシ リル化剤および、塩基、好ましくはイミダゾールのようなアミン塩基で、ジメチ ルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で常温で約１２時間から約４８ 時間処理することにより行う。 ステロイドが、上記のステロイダル部分であり、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記で 定義した通りであり、Ｃ⁶″およびＣ⁴″が、ヒドロキシで置換され、Ｃ⁶′が、 Ｐがエーテル保護基であるＯＰで置換される一般式Ｖの所望の化合物は、相当す るペルヒドロキシステロイダルグリコシドからケタール化、エーテル化および脱 ケタール化により都合よく調製することができる。ケタール化は、上記の通りに 行う。終了後、溶媒をジメチル−ホルムアミドのような極性非プロトン溶媒で置 き換える。臭化ベンジルのような適切なハロゲン化アルキル、続いて水素化ナト リウムのような強塩基を約−２０℃から約０℃の温度で約１時間から約１２時間 加える。脱ケタール化は、上述のように行う。 Ｑ¹、Ｑ²、Ｃ³、Ｃ⁵、Ｃ²⁵、Ｃ¹′およびＣ¹″が、上記で定義した通りである 一 般式ＶＩの所望の化合物は、相当する一般式ＶＩＩまたは一般式ＶＩＩＩの過ア セチル化ステロイダルグリコシドから上記の脱アセチル化処理により調製するこ とができる。Ｃ¹′アノメリックオキシがαである一般式ＶＩの化合物のアノマ ー化は、脱アセチル化に先立ち、Ｃ¹′アノメリックオキシがβである相当する 一般式ＶＩＩの化合物について行う。立体化学用語αおよびβは、糖の結合炭素 の配置を指す。代表的には、アノマー化は、塩化メチレンのような無水非プロト ン性溶媒中で、２０℃から約４０℃の温度で（代表的には常温）、少なくとも２ ４時間、代表的には数日間、臭化水素酸のような鉱酸で処理することにより行う 。 Ｑ¹、Ｑ²、Ｃ³、Ｃ⁵およびＣ²⁵が、上記の通りである一般式ＶＩＩの所望の化 合物は、適切なアセチル化糖ハロゲン化物（例えば、臭化物）とステロイドをカ ップリングすることにより調製することができる。更に詳しくは、糖がβ−Ｄ− マルトシル以外である一般式ＶＩＩの化合物には、フッ化亜鉛によって促進され る、適切な一般式ＩＸの化合物（ここで、Ｑ¹、Ｑ²、Ｃ³、Ｃ⁵およびＣ²⁵は、上 記の通りである）とペルアセチル化糖ハロゲン化物とのカップリングを用いる。 糖がβ−Ｄ−マルトシルである一般式ＶＩＩの化合物には、臭化水銀およびシア ン化水銀によって促進される、適切な一般式Ｘの化合物（例えば、Ｑ¹、Ｑ²、Ｃ³ 、Ｃ⁵およびＣ²⁵が、上記の通りである一般式ＩＸの化合物のトリメチルシリル エーテル）とペルアセチル化糖ハロゲン化物とのカップリングを用いる。 通常、一般式ＩＸの化合物とペルアセチル化糖臭化物とのフッ化亜鉛が促進す るカップリングは、約２０℃から約１００℃の温度で約０．５から約１２時間、 非プロトン性無水の反応に不活性な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で起る。 代表的には、約０．５から約４当量（一般式ＩＸの化合物に基づき）のフッ化亜 鉛を用い、約０．５から約３当量のアセチル化糖臭化物を用いる。好ましくは、 カップリングは、酸が触媒し、反応中に生じるハロゲン化水素酸を酸触媒として 用いるのが特に好ましい。所望の化合物は、代表的には常圧を用いるが、０．５ から５０ｐｓｉの圧力で調製することができる。好ましい単離技法において、グ リコシド類は、約２５％から７５％の水および残余のアルコール（例えば、メタ ノール）の添加により粗濾過反応混合物（例えばアセトニトリル生成物溶液）か ら沈殿させることができる。水性メタノール／アセトニトリルからの生成物の沈 殿は、抽出単離に比較しそれほど処理を必 要とせず、より純度の高い生成物を提供する。通常、一般式Ｘの化合物とアセチ ル化β−Ｄ−マルトシル臭化物との臭化水銀およびシアン化水銀が促進するカッ プリングは、塩化メチレンのような非プロトン性無水溶媒中で、約２０℃から約 １００℃の温度で約０．５から約６時間行う。代表的には、約０．５から約４当 量（アセチル化β−Ｄ−マルトシル臭化物に基づき）の臭化水銀およびシアン化 水銀を用い、約０．５から約３当量のペルアセチル化β−Ｄ−マルトシル臭化物 を用いる。所望の化合物は、代表的には常圧を用いるが、０．５から５０ｐｓｉ の圧力で調製することができる。好ましくは、フッ化亜鉛が促進する一般式ＩＸ の化合物のカップリングのために述べたように単離する。 Ｑ¹、Ｑ²、Ｃ³、Ｃ⁵およびＣ²⁵が、上記の通りである一般式Ｘの所望の化合物 は、Ｑ¹、Ｑ²、Ｃ³、Ｃ⁵およびＣ²⁵が、上記の通りである適切な一般式ＩＸの化 合物をシリル化することにより調製することができる。通常、一般式ＩＸの化合 物、トリエチルアミンのような塩基および活性化トリアルキルシリル化合物（例 えば、トリメチルシリル塩化物のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン 酸塩）は、塩化メチレンのような非プロトン性無水溶媒中で約１０℃未満の温度 で約０．５から約２時間反応させる。 通常、上記の手法は、Ｒ₁、Ｒ₂および／またはＲ₃の基が類似していない一般 式Ｉの化合物を提供するように組み合わせることができる（例えば、ハロゲン化 続いてカルバモイル化）。 上記の反応模式図の出発物質（例えば、アルコキシアルキルハロゲン化物、酸 無水物、ペルアセチル化糖ハロゲン化物、酸塩化物、イソシアネート類、ステロ イド類、アミン類、トリアルキルシリルクロリド類、カルボニルジイミダソール 類、チオカルボニルジイミダソール類、酸誘導体類、アセタール類、ケタール類 、保護基）は、容易に入手可能であるか又は、有機合成の従来法を用いて当業者 等により容易に合成することができる。例えば、本発明の化合物のいくつかは、 最終的にＲ₄基になる置換アミン類およびカルボン酸類の合成を必要とする。こ のような調製は、標準であり、当業者等に公知である。 更に、上記ステロイド類の調製に用いるものとして、以下のパラグラフは、１ ２−ケト類似体（例えば、ヘコゲニン）からの種々の一般式ＩＸの化合物の調製 について 述べている。一般式ＩＸのステロイド化合物（ここで、Ｑ¹はメチレンであり、 Ｑ²はカルボニルであり、Ｃ⁵水素（またはＣ⁵水素がない）およびＣ²⁵炭素の立 体化学は、下記で明確にした通りである）についての参考文献を、表Ｉに記載す る。 以下のパラグラフは、出発物質として用いる種々のステロイド類（即ち、Ｃ³ 位置で別の立体化学および酸素化および表Ｉに記載した上記一般式ＩＸの化合物 から得られるＣ¹¹（Ｑ¹）およびＣ¹²（Ｑ²）でのエピマー類）の調製のための参 考文献について述べる及び／又は示している。通常、異なる酸素化ステロイドの 調製は、Ｃ³、Ｃ⁵（またはＣ⁵水素がない）およびＣ²⁵の位置の立体化学に依存 しない。従って、Ｑ¹がメチレンであり、Ｑ²がカルボニルである場合、Ｃ³、Ｃ⁵ （またはＣ⁵水素がない）およびＣ²⁵の位置の適切な立体化学がいったん達成さ れるならば、Ｑ¹およびＱ²の位置での種々の酸素化化合物は、それらから調製す ることができる。 本明細書で述べた調製法のいくつかは、離れた官能性（即ち、Ｃ¹¹（Ｑ¹）お よびＣ¹²（Ｑ²））の保護を必要とする。これらの保護基の必用性は、離れた官 能性の性質および調製法の条件に依存して変わる。この必用性は、当業者により 容易に決定される。保護基およびそれらの使用法の総合的説明については、Ｔ. Ｗ Ｇreene,Ｐrotecive Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi s,Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons,Ｎew Ｙork,1991参照 。 Ｑ¹がメチレンであり、Ｑ²がカルボニルであり、Ｃ³ヒドロキシがβである一 般式ＩＸの化合物は、以下の２つの手法によりＣ³ヒドロキシがαである相当す る一般式ＩＸの化合物に変換することができる。これらの調製法は、Ｃ²⁵の立体 化学に依存せずに用いることができる。 カルボニルは、ＥngelおよびＲakhit,Ｃan.Ｊ.Ｃhem.40,2153,1962の手法によ りステロイドとエチレングリコールおよび酸触媒とを反応させることによりケタ ール（例えば、エチレンケタール）として保護する。Ｃ⁵水素がαである場合、 Ｃ³ヒドロキシ基は、塩化メチレン中のクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ） を用い大気条件でケトンに酸化する。次いで、ＧondosおよびＯrr,Ｊ.Ｃhem.Ｓo c.Ｃhem.Ｃommun.21,1239,1982により、Ｃ³ケトンを、テトラヒドロフラン中で 低温で、Ｋ-Ｓelectride^R還元剤のような立体的に阻害された還元剤で還元して Ｃ³αアルコールを得る。Ｑ²（Ｃ¹²）保護基は、アセトンのような適切な溶媒中 で塩酸のような酸で除去する。 Ｃ⁵水素がβである化合物には、エタノール中で水素化硼素ナトリウムを用い てＣ³ケトンを還元してＣ³αアルコールを得ることを除いては、Ｃ⁵水素がαで ある場合に用いたのと同じ手法を用いる。 反応模式図ＩＩＩは、Ｑ¹がメチレンであり、Ｑ²がカルボニルである一般式Ｉ Ｘの化合物から出発してＱ¹（Ｃ¹¹）およびＱ²（Ｃ¹²）が上記で定義される一般 式ＩＸの化合物を達成する反応経路を具体的に説明している。 通常、これらの化合物の調製法は、Ｌ.Ｆ.ＦieserおよびＭ.Ｆieser,Ｓteroid s ,Ｒeinhold Ｐub.Ｃorp.,Ｎew Ｙork,1959およびその中の参考文献に見い出す ことができるが、しかしながら、以下の説明文（反応模式図ＩＩＩで鍵となる） は、詳細な指針を提供する。 簡単に反応模式図ＩＩＩの方法１によれば、出発物質は、Ｊ.Ｃhem.Ｓoc. ,19 56,4344に記載の手法によりアセチル化し臭素化する。この中間物質は、次いで 、Ｈelv.Ｃheim．Ａct.,1953,36,1241に記載のものと同様の手法により、水素化 アルミニウムリチウムで還元し、酸化銀で処理する。その結果できたβ−１１， １２−エポキシドを、Ｊ. Ｃhem.Ｓoc.,1956,4344に記載の手法を用いて、トリ クロロ酢酸で開環し、けん化し、亜鉛および酢酸で還元して方法１のところで示 した生成物を得る。 方法２で、出発物質を、Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,1956,430に記載の手法を用いて選択 的にアセチル化する。その結果できた生成物を、Ｏrg.Ｓvn.,1976,55,84に記載 の手法を用い、三酸化クロムおよびピリジンで酸化する。その結果できた生成物 を、Ｓynthesis ,1973,790に記載の手法を用い、水、メタノールおよびＴＨＦ中 のシアン化カリウムでけん化して方法２のところで示した生成物を得る。方法３ で、出発物質を相当するトルエンスルホニルヒドラゾンに変換し、これを、順次 、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc. ,1954,76,4013に記載のものと同様の手法を用い、ナトリ ウムメトキシドで処理する。その結果できた１１−エン生成物を、Ｔetrahedron Ｌetters,1976,1973に記載の手法により、四酸化オスニウムおよびＮ−メチル モルホリン−Ｎ−オキサイドで酸化して方法３のところで示した生成物を得る。 方法４で、出発部質を、米国特許第３，１７８，４１８に記載の手法を用い、 一臭素化する。Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,1956,4330に記載の手法を用いたこの中間物質の 加水分解により方法４のところで示した生成物を得る。 方法５で、出発物質を、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1951,73,1777に記載の手法によ り水素化アルミニウムリチウムで還元して示した生成物を得る。 方法６で、出発物質を、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1953,75,1282に記載の手法によ りリチウムおよびアンモニアで還元して示した生成物を得る。 方法７で、出発物質を、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1955,77,1632に記載の手法によ りアセチル化してアセテート類の混合物を得、これから３，１１−ジアセテート を単離することができる。未保護の１２−アルコールを、次いで、Ｏrg.Ｓyn. , 1976,55,84に記載の手法により三酸化クロムおよびピリジンで酸化する。アセテ ート類のけん化により方法７のところで示した生成物を得る。 方法８で、出発物質を、Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,1956,4330に記載の手法を用い、ジア セチル化する。このジアセテートを、Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,1956,4334に記載の手法を 用いカルシウムおよびアンモニアで還元して方法８のところで示した生成物を得 る。 方法９で、出発物質を、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1953,75,1282に記載の手法によ りリチウムおよびアンモニアで還元して示した生成物を得る。 方法１０で、出発物質を、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1951,73,1777に記載の手法に より水素化アルミニウムリチウムで還元して示した生成物を得る。方法１１で、 Ｊ.Ａm.Ｃhem. Ｓoc. ,1972,94,6190に記載の手法を用い、出発物質を、３−アルコールの位置で ｔ−ブチルジメチルクロロシランおよびイミダゾールを用いて選択的に保護する 。Ｏrg. Ｓvn.,1976,55,84に記載の手法を用い、生成物を、三酸化クロムおよび ピリジンで酸化する。３−アルコールを、次いで、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1972,94 ,6190に記載の手法を用い、アセトニトリル中のフッ化水素酸で脱シリル化して 方法１１のところで示した生成物を得る。 方法１２で、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1972,94,6190に記載の手法を用い、出発物 質を、３−アルコールの位置でｔ−ブチルジメチルクロロシランおよびイミダゾ ールを用いて選択的に保護する。その結果できた中間物質を、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓo c. ,1951,73,1777に記載の手法を用い水素化アルミニウムリチウムで還元する。 その結果できた中間物質を、Ｔetrahedron Ｌetters,1981,22,3455に記載の手法 を用い、トリメチルシリルトリフラートおよび２，６−ルチシンを用い、選択的 に、１２−アルコール上でアセチル化し１１−アルコール上でシリル化し、次い で、１２−アルコールの位置で水素化アルミニウムリチウムで脱アセチル化し水 性塩化アンモニウムで反応停止する。Ｏrg.ＳVn. ,1976,55,84に記載の手法を用 い、１２−アルコールを、塩化メチレン中の三酸化クロムおよびピリジンで酸化 し、次いで、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1972,94,6190に記載の手法を用い、アセトニ トリル中のフッ化水素酸で脱シリル化して方法１２で示した生成物を得る。 得られた不せい炭素原子（置換アミノ基のようなカルバモイル部分の成分のい くつか）を有する一般式Ｉの化合物は、本来公知の方法、例えば、クロマトグラ フィーおよび／または分別結晶により、その物理的化学的差異または光学的特性 に基づきジアステレオマーおよび鏡像異性体に分離することができる。ジアステ レオマーおよび鏡像異性体を含むこのような異性体全ては、本発明の一部である と考えられる。 Ｒ₄がアミン基を含有する本発明の化合物は、塩基性であり、酸塩を形成する 。このような酸塩全てが、本発明の範囲内にあり、従来法により調製することが できる。例えば、適切なように水性、非水性または部分的に水性のいずれかの媒 体中で、通常化学量論比で酸性および塩基性物質を接触させることにより簡単に 調製することができる。塩は、適切なように、濾過により、非溶媒を用いた沈殿 続いて濾過により、溶媒の蒸発により、または水溶液の場合凍結乾燥によりいず れかで回収する。 更に、本発明の化合物の多数は、水和物として単離することができる。 本発明の化合物は、コレステロール吸収の効力ある阻害剤であり、従って、全 部が、哺乳類、特にヒトにおける高コレステロール血症制御薬としての治療用途 に適合する。高コレステロール血症は、汎発性心血管、脳血管または抹消血管疾 患の進展と密接に関連することから、従属的にこれらの化合物は、アテローム動 脈硬化、特に動脈硬化症の進展を阻止する。 これらの化合物の高コレステロール血症制御活性は、標準手法に基づく方法に より示すことができる。例えば、コレステロールの腸吸収を阻害するこれらの化 合物のインビボ活性は、ＭelchoirおよびＨarwell(Ｊ.Ｌipid Ｒes.,1985,26,30 6-315)の手法により測定することができる。 活性は、オスのゴールデンシリアンハムスターにおいて、対照と比較したコレ ステロール吸収を減少させるコレステロール低下薬の量により決定することがで きる。オスのゴールデンシリアンハムスターは、コレステロールを含まない食事 （対照動物）または１％コレステロールおよび０．５％コール酸を補充した食事 のいずれかを４日間投与される。翌日動物を１８時間断食させ、次いで、０．２ ５％のメチルセルロース、０．６％のＴｗｅｅｎ^TM８０および１０％エタノール を含有する水の１．５ｍｌの経口ボーラス（対照動物）または更に、所望の濃度 のテストしようとする化合物を含有する経口ボーラスを投与する。ボーラス投与 直後、動物は、１％［³Ｈ］コレステロール（２．０μＣｉ／動物；２１０ｄｐ ｍ／ナノモル）および０．５％コール酸を含有する液体のハムスターの食事の２ 回目の１．５ｍｌの経口ボーラスを受領し、更に２４時間断食する。この２回目 の断食期間の最後に、動物を屠殺し、肝臓を、摘出し、けん化し、一部を過酸化 水素の添加により脱色し、放射能を評価する。全肝放射能を、測定した肝臓重量 に基づき算定する。コレステロール吸収度は、ボーラス投与後２４時間の肝臓に 存在する、経口ボーラスとして投与した全放射能のパーセンテージとして表わす 。 化合物の抗アテローム動脈硬化の効果は、ラビットの大動脈における脂質の沈 着を減少させる薬物の量により測定することができる。オスのニュージーランド ホワイトラビットは、０．４％コレステロールおよび５％落花生油を含有する食 事を４日間与えられる（食事は１日１回）。ラビットは、耳の周辺の静脈から採 血され、これらの 試料から全血漿コレステロール植を測定する。ラビットを、次いで、全血漿コレ ステロール濃度が同様の平均±ｓ．ｄ．を有するように治療群に割り当てる。群 割り当て後、ラビットは、食事混合物として又はゼラチンをベースにした糖菓剤 の小片として化合物を毎日服用する。対照のラビットは、食事またはゼラチン糖 菓剤に含まれる服用賦形剤のみを受領する。コレステロール／落花生油食事は、 化合物投与と共に研究の間ずっと継続する。血漿プラズマ値は、耳周辺静脈から の血を得ることにより、研究中いずれの時点でも測定することができる。５ヶ月 後、ラビットを屠殺し、大動脈を、胸部アーチから枝の回腸動脈までを取り出す 。大動脈は、外膜をきれいにし、縦に開き、次いで、Ｈolman等(Ｌab.Ｉnvest.1 958,7,42-47)により著述されたようにＳｕｄａｎ ＩＶで染色する。染色した表 面積のパーセントを、Ｏptimas Ｉmage Ａnalyzing Ｓystem（イメージ処理シス テム）を用いデンシトメトリーにより定量化する。減少した脂質の沈着は、対照 のラビットと比較した薬物群における染色した表面積パーセントの減少により示 される。 本発明の化合物の投与は、化合物を腸内腔に送達するいずれの方法も介するこ とができる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路等が挙げられる 。 投与するステロイダルグリコシドの量は、当然、治療される患者、疾患の重症 度、投与方法および処方する医師の判定に依存する。しかしながら、効果的な投 与量は、０．００５から２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から５ｍｇ／ ｋｇ／日、最も好ましくは０．０１から１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。平均 ７０ｋｇのヒトにとっては、これは、０．０００３５から１．４ｇ／日、好まし くは０．０００７から０．３５ｇ／日、最も好ましくは０．０００７から０．０ ７ｇ／日の量になる。投与の１様式において、本発明の化合物は、食事と共にと る。 好ましい経口投与には、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル 剤、散剤、徐放性処方物等の形態をとることができる。 投与の意図する様式に依存して、医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、カプセ ル剤、散剤、液剤、懸濁剤等のような固形、半固形または液体剤形の形態であっ てもよく、好ましくは、正確な投与量の１回投与に適した１回服用量剤形である 。医薬組成物は、従来の医薬担体または医薬品添加物および有効成分として本発 明による化合物を含む。更に、他の医薬または製薬剤、担体、アジュバント等を 含むことができる。 本発明による医薬組成物は、本化合物０．１％−９５％、好ましくは１％−７ ０％を含有することができる。いずれにしても、投与しようとする組成物または 処方物は、治療される患者の兆候、即ち、高コレステロール血症またはアテロー ム動脈硬化を軽減するのに効果的な量で本発明による化合物の量を含有する。 固形医薬組成物用の従来の非毒性固形担体としては、例えば、製薬等級のマン ニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム 、タルカム、セルロース、ブドウ糖、白糖、炭酸マグネシウム等が挙げられる。 液体の薬学的に投与可能な組成物は、溶解または分散することにより、さもな くば、本発明による化合物を調製しそれを例えば水、食塩水、水性デキストロー ス、グリセロール、エタノール等のような担体中の製薬アジュバントと任意に混 合してそれにより溶液または懸濁液を形成することにより調製することができる 。 特定の量の有効成分で種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者等に公知で あるかまたは明白である。例えば、Ｒemingon's Ｐharmaceutical Ｓciences,Ｍ ack Ｐublishing Ｃompany,Ｅaster,Ｐa.,15th Ｅdition(1975)参照。 本発明は、本明細書で示し説明した特定の態様に制限されるものではないこと 、以下の特許請求の範囲により明確にされるようなこの新規な概念の精神および 範囲から離れることなく種々の変化および変形を為すことができることは当然で ある。 実施例１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″−［２−フルオロ−フェニルカルバモイ ル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 脱シリル化 フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．９２ｍｌ、 ０．９２ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ）−３−［ （４″−［２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−６″−トリイソプロピルシ リル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン（３２１ｍ ｇ、０．３１ミリモル）溶液に室温で加えた。３０分後、混合物を真空で濃縮し 、残分をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）の添加により生成物を沈 殿させた。固形物を真空濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して１９０ｍｇの標 記生成物を無色固形物として得た（７０％）。ｍ．ｐ．＞２６５℃。FAB MS:914 (M+Na)⁺。C₄₆H₆₆FNO₁₅+0.4 H₂Oから算定した理論値：C61.44;H7.49;N1.56．測定値：C61.14;H7.45;N,1.59． 実施例２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ビス−［フェニルカルバモイル ］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン ナトリウムメチレートを用いた脱アセチル化 テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中の（３β，５α ，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ビス−［フェニルカルバモイル］−ペンタア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン（０．６ ７ｇ、０．５６ミリモル）溶液に、ナトリウムメチレート（３７ｍｇ）を加えた 。窒素雰囲気下、室温で４５分間、反応物を撹拌した。終了後、反応物を酢酸（ ２−３滴）で反応停止させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラ フィー（９５％クロロホルム：５％メタノール）を介して精製した。単離した生 成物を真空で濃縮して部分乾燥し、水を加えて沈殿物形成を引き起した。沈殿し た生成物を濾過し、水で洗浄し、オーブンで乾燥して１８９ｍｇ（３３．９％収 率）の標記化合物を得た。¹HNMR(250 MHz,DMSO-d₆)δ9.65(2,１H);8.35(s,１H); 7.6-7.9(m,10H);5.4-5.1(m,4H);4.65-2.95(m,19H);2.6-1.0(m,25H);0.9(d,3H,J= 8Hz);0.87(s,3H),0.75(d,3H,J=8Hz);0.6(2,3H).FAB MS:1015(M+Na)⁺;C₅₃H₇₂N₂O_{1 6} ・1H₂Oから算定した理論値：C61.85,H7.44,N2.72．測定値：C62.23,H7.29,N2.5 9;mp.244-246℃（分解）。 実施例３−７７ 以下の化合物は、上記の手法を用い、同様の方法で適切な出発物質から調製し た。 実施例７８ （３Ｂ，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−フルオロ−フェニル カル バモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン シアン化カリウムを用いた脱アセチル化 テトラヒドロフラン（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中の（３β，５α ，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス−［２−フルオロ−フェニルカルバモイ ル］−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１ −オン（０．４８ｇ，０．３９ミリモル）の溶液に、シアン化カリウム（３８ｍ ｇ，０．５８ミリモル）を加えた。反応物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌 した。終了後、メタノールを加え、反応混合物を真空で濃縮した。メタノール、 次いで水を残存物質に加えて沈殿物形成を引き起した。沈殿物を渣過し、水で洗 浄し、真空オーブン内で乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ ２％メタノール：クロロホルム）を介して精製した。単離した物質を真空で濃縮 し、次いで、メタノールおよび水でこねた。生成物を、次いで、濾過し、水で洗 浄し、オーブン乾燥して３３ｍｇ（８．３％収率）の標記化合物を得た。¹HNMR( 250MHz;DMSO-d₆)δ9.4(s,1H);9.3(s,1H);7.7-7.05(m,8H);5.5(d,1H,J=7Hz);5.45 (d,1H,J=7Hz);5.0(d,1H,J=7Hz);4.7-2.9(m,20H);2.55-1.1(m,25H);0.95(s,3H);0 .85(d,3H,J=8Hz),0.7(d,3H,J=8Hz);0.6(s,3H).FAB MS:1051(M+Na)⁺;C₅₃H₇₀F₂N₂O₁₆ ・1H₂Oから算定した理論植：C60.79,H6.93,N2.67; 測定値：C60.63,H6.72,N2. 83; m.p.>265℃. 実施例７９−８３ 以下の化合物を、上記手法を用い適切な出発物質から同様の方法で調製した。 実施例８４ （３β−５α，２５Ｒ）−３−［６′，６″−ビス［２，４−ジクロロ−フェニ ルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オ ン カルバモイル化 （３β，５ａ，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロス タン−１１−オン（０．５０ｇ、０．６６ミリモル）、ピリジン（３ｍｌ）およ び４Ａの分子ふるい（０．５０ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１０分間 撹拌した。反応物を、次いで、−４０℃に冷却し、２，４−ジクロロフェニルイ ソシアナートを加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、１．５時間撹拌した。 終了後、メタノールで反応を停止した。反応停止した混合物を、ピリジンを除去 するためにトルエンで２回真空で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラ フィー（２％から１０％のメタノール：クロロホルム）を介して精製した。単離 した最初の生成物は、６′，６″−シカルバメートであり、これを、真空で濃縮 し、メタノール／水でこね、濾過し、水 で洗浄して２３０ｍｇ（４０％収率）の標記化合物を得た。FAB MS:1129(M+H)⁺; m.p.182℃。 実施例８５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−［２，４−ジクロロ−フェニルカルバ モイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 実施例８４のカラムの更なる溶出により６″−モノカルバメート３５ｍｇ（６ ％収率）を得た。FAB MS:942(M+H)⁺;C₄₆H₆₅Cl₂NO₁₅+0.5H₂Oから算定した理論値 ：C58.04,H6.99,N1.47;測定値：C,5801,H6.86,N1.48;m.p.241-242℃。 実施例８６−１１９ 以下の化合物を、上記手法を用い適切な出発物質およびイソシアン酸塩または 酸塩化物から同様の方法で調製した。 調製例Ａ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−オキソ−プロピルカ ルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セ ロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン ＰＣＣ酸化 乾燥セライト濾過助剤（１．５ｇ）を含有する塩化メチレン（１０ｍｌ）中の （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−ヒドロキシ−プロピ ルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ −セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン（４８２ｍｇ、０．４１ ３ミリモル）の溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（１．０ｇ、４．７ミリモル ）を加えた。室温で５時間後、更に３５０ｍｇのクロロクロム酸ピリジニウムを 加え、反応物を一晩撹拌した。混合物をエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、混合物 をシリカゲルを介して濾過した（酢酸エチルで溶出）。波液を濃縮し、残分をフ ラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）により精製して ４００ｍｇの標記化合物を無色泡状物質として得た。¹H NMR(250 MHz,CDCl₃)δ6 .5(bt,1H,J=6.0Hz);6.0(bt,1H,J=6.0Hz);5.15(m,2H);4.9m(3H);4.6-3.5(m,12H); 3.4(dd,1H,J=8.0,8.0Hz);2.45(m, 1H);2.22(s,2H);2.2(s,3H);2.12(s,3H);2.08(s,6H);2.05(s,6H);2.0(s,3H);2.0- 1.0(m,26H);1.0(s,3H);0.9(d,3H,J=7.0Hz);0.75(d,3H,J=7.0Hz);0.65(s,3H). 同様の方法で、以下の化合物、調製例Ａ２を、適切な出発物質から上記の常法 を用いて調製した。 調製例Ａ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−オキソ−２−（２− チエニル−エチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″−６′−ペンタ−ア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｂ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″−［２−フルオロ−フェニルカルバモイ ル］−６″−トリイソプロピルシリル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピ ロスタン−１１−オン シリル置換化合物の脱アセチル化 ＴＨＦ（１ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ）− ３−［（４″−［２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−２′，２″，３′， ３″，６′−ペンタアセチル−６″−トリイソプロピルシリル−β−Ｄ−セロビ オシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン（６６８ｍｇ、０．５３ミリモル ）の溶液にナトリウムメトキシド（２１ｍｇ）を加えた。１時間後、混合物を濃 縮し、残分を、フラッシュクロマトグラフィー（１−３％メタノール／クロロホ ルム）により精製して３２２ｍｇの生成物を無色泡状物質として得た（５８％） 。¹H NMR(250 MHz,CDCl₃)δ8.0(bs,1H);7.05(m,4H);4.88(dd,1H,J=9.0,9.0Hz),4 .48(m,3H);4.3(s,1H);3.9-3.3(m,16H);2.8(t,1H,J=6.0Hz),2.55(d,1H,J=1.5Hz); 2.5(m,1H);2.25(s,2H);2.1-1.0(m,46H);0.9(d,3H,J=7.0Hz);0.8(d,3H,J=7.0Hz); 0.7(s,3H). 調製例Ｃ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ビス［フェニルカルバモイル］ −ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オ ン カルバモイル化またはアシル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２′，２″，３′，３″，４″−ペンタア セチ ル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン（０．５０ｇ、 ０．５２ミリモル）、塩化メチレン（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍ ｌ、３．６２ミリモル）およびジエチルアミノピリジン（０．１０ｇ）の混合物 を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。イソシアン酸フェニル（０．３４ｍｌ、３ ．１２ミリモル）を加え、反応物を０℃で１５分間、次いで、室温で３０分間撹 拌した。終了後、メタノールで反応を停止させた。反応停止した混合物を酢酸エ チルで希釈し、水（１ｘ）、１Ｎの塩酸溶液（３ｘ）、飽和重炭酸ナトリウム溶 液（２ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し 、真空で濃縮した。残存物質をヘキサン類でこね、濾過し、ヘキサン類で洗浄し 、乾燥して＞１００％収率の粗標記化合物を得た。¹H NMR(250 MHz,CDCl₃)δ7.5 5-7.0(m,10H);6.85(s,1H);6.65(s,1H);5.3-3.52(m,17H);3.45(t,1H,J=10Hz);2.5 -1.05(m,40H),1.0(s,3H);0.95(d,3H,J=8Hz);0.8(d,3H,J=8Hz);0.7(s,3H). 同様の方法で、以下の化合物、調製例Ｃ２−Ｃ３０を、適切な出発物質から上 記の常法を用いて調製した。 調製例Ｃ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ビス［２，４−ジフルオロ−フ ェニルカルバモイル］ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）−オキシ］スピ ロスタン−１１−オン 調製例Ｃ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−「（６″−［２，４−ジフルオロ−フェニルカル バモイル］−ペンタセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン− １１−オン 調製例Ｃ４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２，４−ジフルオロ−フ ェニルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビシル）オキシ］スピロ スタン−１１−オン 調製例Ｃ５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２，６−ジクロロ−フェ ニルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ６ （３β，５α、２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−クロロ−フェニルカ ルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン −１１−オン 調製例Ｃ７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−メチル−フェニルカ ルバモイル］ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン− １１−オン 調製例Ｃ８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［フェニルカルバモイル］ −ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ９ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−メトキシ−フェニル カルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタ ン−１１−オン 調製例Ｃ１０ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−［２−メトキシ−フェニルカルバモイ ル］−ヘキサアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１− オン 調製例Ｃ１１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″−［２−フルオロ−フェニルカルバモイ ル］−ヘキサアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１− オン 調製例Ｃ１２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２，６−ジメチル−フェ ニルカルバモイル］−ペンタカアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピ ロスタン−１１−オン 調製例Ｃ１３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２，５−ジフルオロ−フ ェニルカルバモイル］−ペンタカアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］ スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ１４ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−フルオロ− フェニルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］１ ２−アセトキシ−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ１５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−メトキシカルバボニ ル−フェニルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチ ル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ１６ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［６″−［４−フェノキシ−フェニルカルバモイ ル］−２′，２″，３′，３″，４″，６′−ヘキサ−アセチル−β−Ｄ−セロ ビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ１７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［アリルカルバモイル］− ２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オ キシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ１８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［３，５−ジメトキシ−フ ェニルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ１９ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−アセトアミド−６″−デオキシ−４″ −［２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，４″− ６′−ヘキサ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１ １−オン 調製例Ｃ２０ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−アセトアミド−６″−デオキシ−２′ ，２″，３′，３″，４″−６′−ヘキサ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル） オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ２１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−デオキシ−６″−［３−（２−フルオ ロ−フェニル）−ウレイド］−２′，２″−３′，３″，４″，６′−ヘキサ− アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ２２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−［２−フルオロ−フェニルカルバモイ ル］−２′，２″−３′，３″，４″，６′−ヘキサ−アセチル−β−Ｄ−ラク トシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ２３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［３−ニトロ−フェニルカ ルバモイル］−２′，２″−３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セ ロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ２４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−デオキシ−６″−（２，６−ジクロロ −ベンズアミド）−２′，２″−３′，３″，４″，６′−ヘキサ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ２５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−デオキシ−６″−ベンズアミド−−２ ′，２″−３′，３″，４″，６′−ヘキサ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル ）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ２６ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−デオキシ−６″−（フェニルアセトア ミド）−２′，２″−３′，３″，４″，６′−ヘキサ−アセチル−β−Ｄ−セ ロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ２７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−デオキシ−６″−（２−フルオロ−フ ェニルアセトアミド）−２′，２″−３′，３″，４″，６′−ヘキサ−アセチ ル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ２８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−チエニルカルバモイ ル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシ ル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ２９ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−デオキシ−４″−［２−フルオロ−フ ェニルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタアセチル−β− Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｃ３０ （３β，５α，１１β，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−フルオロ− フェニルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタアセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１１−アセトキシ−スピロスタン 調製例Ｄ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［４−ヒドロキシ−ブチル カルバモイル−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタ ン−１１−オン カルボニルジイミダゾールを用いたカルバモイル化 ジクロロエタン（７ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２′，２″ ，３′，３″，６′−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピ ロスタン−１１−オン（１．０ｇ、１．０４ミリモル）、カルボニルジイミダゾ ール（０．４２ｇ、２．６ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０ ．９ｍｌ、５．２ミリモル）の混合物を、室温で２時間撹拌し、４−ヒドロキシ ブチルアミン（０．２４ｍｌ ２．６ミリモル）を加え、混合物を室温で５時間 撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸（２ｘ）、飽和重炭酸ナト リウム溶液（１ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濾過し、真空出濃縮した。残分を、フラッシュクロマトグラフィー（１−３％ メタノール／クロロホルム）により精製して４５０ｍｇ（３７％）の生成物を無 色固形物として得た。¹H NMR(250 MHz,CDl₃)δ7.2(bt,2H);5.1(m,2H);4.8(m,2H) ;4.55(m,1H);4.3(m,2H);4.1(m,1H);3.8(m,2H);3.6(m,1H);3.4(m,4H);3.2(m,1H); 2.9(m,4H);2.5(s,2H);2.3(m,2H);2.0-1.0(m,52H);0.9(s,3H);0.85(d,3H,J=7Hz); 0.7(d,3H,J=7Hz);0.6(s,3H). 同様の方法で、以下の化合物、調製例Ｄ２−Ｄ３８を、適切な出発物質から上 記の常法を用いて調製した。 調製例Ｄ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［フェニル−チオカルバモ イル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオ シル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−フェニル−チオカルバモイル］−２′ ，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［ピロリジン−１−イルカ ルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セ ロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［モルホリン−１−イルカ ルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セ ロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ６ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−［α−メトキシカルボニル−ベンジル カルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″−６″−ビス［２−フルオロ−ベンジル カルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″−６″−ビス［２−チエニル−メチルカ ルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ９ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″−６″−ビス［２−フラン−２−イル− メチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ１０ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″−６″−ビス［２−エトキシカルボニル −プロピルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル −β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ１１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″−６″−ビス［エトキシカルボニル−メ チルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β− Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ１２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−［１−エトキシカルボニル−２−（２ −チエニル）−エチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ −アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ１３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−［１−エトキシカルボニル−２−フェ ニル−エチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチ ル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ１４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［１−エトキシカルボニル −２−フェニル−エチル）カルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペ ンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ１５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−ヒドロキシ−プロピ ルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ −セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ１６ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［エトキシカルボ ニル−メチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチ ル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２−アセトキシ−スピロスタン−１１ −オン 調製例Ｄ１７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−エトキシカルボニル −エチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ１８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［テトラヒドロ−フラン− ２−イル−メチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−ア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ１９ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［３−チエニル−メチルカ ルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セ ロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ２０ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−（２−チエニル）− エチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ２１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［３，４−メチレンジオキ シ−ベンジルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチ ル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ２２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−トリフルオロメチル −ベンジルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル −β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ２３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［５−メチル−２−チエニ ル−メチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル −β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ２４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［４−ブロモ−２−チエニ ル−メチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル −β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ２５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［５−ブロモ−２−チエニ ル−メチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル −β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ２６ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［３−チエニル− メチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２−ヒドロキシ−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ２７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−メトキシカルボニル −２−メチル−プロピルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペン タ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ２８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［３−ヒドロキシ−２−（ ２−チエニル）−エチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペン タ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ２９ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−メトキシカ ルボニル）−エチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２−アセトキシ−スピロスタン −１１−オン 調製例Ｄ３０ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［チアゾール−２−イル− メチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ３１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［ベンジルカルバモイル］ −−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル ）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ３２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［５−トリフルオロメチル −ベンゾチアゾール−２−イル−メチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３ ″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン −１１−オン 調製例Ｄ３３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［４−メトキシ−ベンジル カルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ３４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−（２−フルオロフェ ニル）エチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチ ル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ３５ （３β，５α，１２β−２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［チアゾール−２ −イル−メチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセ チル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２−アセトキシ−スピロスタン−１ １−オン 調製例Ｄ３６ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［３−メチルイソオキサゾ ール−５−イル−メチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペン タ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ３７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ビス［２−メトキシカルボニル −ブチルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｄ３８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［４″，６″−ビス［ピリジン−３−イル−メチ ルカルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｅ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［４″，６″−ビス［２−フルオロ−フェニルカ ルバモイル］−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタクロロアセチル−β−Ｄ −セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 塩化第一銅を用いたカルバモイル化 乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ）−３−［ （２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−クロロアセチル−β−Ｄ−セロビオ シル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン（５．０ｇ、４．４ミリモル）およ び２−フルオロフェニルイソイシアナート（１．９８ｍｌ、１８ミリモル）の溶 液に、塩化第一銅（１．７４ｇ，１８ミリモル）を室温で加えた。２時間後、混 合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２ｘ）および食塩水 （１ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、真空で濃縮した。残分を塩 化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、メタノール（５０ｍｌ）を加えた。塩化メチ レンを真空で除去し、固形物をメタノールから沈殿させた。固形物を濾過し、メ タノールで洗浄し、乾燥して４．８２ｇの生成物を白色固形物（７８％）として 得た。m.p.234-234.5℃.FAB MS:1433(M+Na)⁺.¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ7.9(m,2H) ;7.05(m,8H);5.35(dd,1H,J=8.0,7.0Hz);5.28(dd,1H,J=9.0,8.0Hz);5.15(dd,１H, J=9.0,9.0Hz);5.05(dd,1H,J=9.0,8.0Hz);4.98(dd,1H,J=8.0,7.0Hz);4.72(d,1H,J =9.0Hz);4.65-3.4(m,21H);3.35(dd,1H,J=10.0,9.0Hz);2.45(m,1H);2.2(s,2H);2. 1-1.1(m,22H);1.0(s,3H);0.9(d,3H,J=7.0Hz);0.8(d,3H,J=7.0Hz);0.7(s,3H). 調製例Ｆ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ジデオキシ−ペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン 脱沃素化 無水トルエン（５ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″− ジデオキシ−６′，６″−ジヨード−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル） オキシ］スピロスタン−１１−オン（１５０ｍｇ、０．１２８ミリモル）および 水素化トリ−ｎ−ブチル錫（０．１０５ｍｌ、０．３９ミリモル）の溶液に、ア ゾイソブチルイルニトリル（１０ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を、窒素雰 囲気下で穏やかに３時間還流し、冷まし、真空で濃縮した。残存物質をヘキサン 類でこね、濾過し、乾燥して無色固形物を得た。粗生成物をフラッシュクロマト グラフィー（５％酢酸エチル／塩化メチレン）にかけて０．１ｇ（８２％）の白 色固形物を得た。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5.1(m,2H);4.8(m,2H);4.5(m,2H);4.1( q,1H,J=7Hz);3.4(m,4H);2.45(bd,1H,J=14Hz);2.25(s,2H);2.12(s,3H);2.10(s,3H );2.09(s,3H);2.06(s,3H);1.98(s,3H);1.9-1.3(m,25H);1.3(d,3H,J=6Hz);1.22(d ,3H,J=6Hz);1.0(s,3H);0.9(d,3H,J=7Hz);0.8(d,3H,J=7Hz);0.7(s,3H). 調製例Ｇ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ジデオキシ−６′，６″−ジフ ルオロ−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１ −オン フッ素化 無水シメトキシエーテル（５ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２ ′，２″，３′，３″，４″−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ ］スピロスタン−１１−オン（２５０ｍｇ、０．２５９ミリモル）の溶液に、Ｄ ＡＳＴ（０．３４ｍｌ、２．５９ミリモル）を０℃で加えた。２０分後、反応物 を、室温で３０分間、次いで、４０℃で１．５時間温めた。終了後、反応物を０ ℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、氷冷した水に注ぎいれた。有機 層を、１Ｎの塩酸溶液（１ｘ）、重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ）および食塩水（ １ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成 物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン類）を介して 精製して１９０ｍｇ（７６％）の白色固 形物を得た。¹HNMR(250MHz,CDCl₃)δ5.15(dd,1H,J=8.8Hz);5.05(dd,1H,J=9.9Hz) ;4.9(dd,1H,J=9,8Hz);4.85(dd,1H,J=9,8Hz);4.7(m,1H);4.5(m,4H);3.85(dd,1H,J =9.0,9.0Hz);3.6(m,1H);3.5(m,1H);3.35(dd,1H,J=10.0,11.0Hz);2.5(m,1H);2.2( s,2H);2.01(s,3H);2.0(s,6H);1.98(s,3H);1.97(s,3H);1.9-1.0(m,27H);1.0(s,3H );0.92(d,3H,J=7Hz);0.75(d,3H,J=7Hz);0.7(s,3H).MS:969(M+H)+m.p.267-269℃. 同様の方法で、以下の化合物、調製例Ｇ２−Ｇ５を、適切な出発物質から上記 の常法を用いて調製した。 調製例Ｇ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−デオキシ−６″−フルオロ−ヘキサア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン 調製例Ｇ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［６′，６″−ジデオキシ−６′，６″−ジフル オロ−ペンタアセチル−β−Ｄ−マルトシル）オキシ］スピロスタン−１１−オ ン 調製例Ｇ４ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ジデオキシ−６′，６ ″−ジフルオロ−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２−ア セトキシ−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｇ５ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（６′−デオキシ−６′−フルオロ− ヘキサアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２−アセトキシ−スピロ スタン−１１−オン 調製例Ｈ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［６′，６″−ジデオキシ−６′，６″−ジヨー ド−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１− オン 沃素化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２′，２″，３′，３″，４″−ペンタア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン（２．００ ｇ、２． ０８ミリモル）、イミダゾール（０．８５ｇ、１２．０ミリモル）およびトリフ ェニルホスフィン（３．２６ｇ、１２．０ミリモル）の混合物をトルエン（４０ ｍｌ）に溶解した。沃素（２．１０ｇ、８．３０ミリモル）を加え、反応物を穏 やかに一晩還流した。終了後、反応物を冷まし、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩 酸（１ｘ）、重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、硫 酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロ マトグラフィー（１０％酢酸エチル／塩化メチレン）を介して精製して１．７８ ｇ（７２．３％）の白色固形物を得た。 ¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5.25-30(m,18H);2.6-1.05(m,42H);0.95(d,3H,J=7Hz); 0.80(s,3H);0.75(d,3H,J=7Hz);0.60(s,3H).MS:1171(M+H)⁺. 調製例Ｉ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ジデオキシ−６′，６″−ジク ロロ−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１− オン 塩素化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ジメシル−ペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン（０．１０ｇ，０． ０９ミリモル）、塩化リチウム（０．１５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（２ｍｌ）の混合物を８５℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで、反応物を 冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ）および食塩水（１ｘ）で 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残存物質をヘキ サン類でこね、濾過し、乾燥して０．０７９ｇ（８８％）の白色固形物を得た。 ¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5.2-3.3(m,18H);2.6-1.1(m,40H);1.0(s,3H);0.90(d,3 H,J=7Hz);0.75(d,3H,J=7Hz);0.70(s,3H).MS:1001(M+H)⁺;m.p.>275℃. 同様の方法で、以下の化合物、調製例１２を、適切な出発物質から上記の常法 を用いて調製した。 調製例Ｉ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ジデオキシ−６′，６″−ジク ロロ−ペンタアセチル−β−Ｄ−ラクトシル）オキシ］スピロスタン−１１−オ ン 調製例Ｊ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ジメシル−ペンタアセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン メシル化 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２′，２ ″，３′，３″，４″−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピ ロスタン−１１−オン（１．００ｇ、１．０４ミリモル）およびトリエチルアミ ン（１．５０ｍｌ，１０．４０ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。塩化メシル （０．４８ｍｌ，６．２２ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（０．０２ ｇ）を加え、反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（５０ｍｌ ）で希釈し、１Ｎの塩酸溶液（２ｘ）、重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ）および食 塩水（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。 残存物質をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ヘキサン類を加えた（２０ｍ ｌ）。ジクロロメタンを真空で除去し、その結果できた沈殿物を濾過し、ヘキサ ン類で洗浄し、真空で乾燥して１．１０ｇ（９４％）の白色固形物を得た。¹ H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5.25-3.3(m,18H);3.1(d,6H,J=7Hz);2.6-1.1(m,40H);1.0 (s,3H);0.95(d,3H,J=7Hz);0.77(d,3H,J=7Hz);0.7(s,3H). 同様の方法で、以下の化合物、調製例Ｊ２を、適切な出発物質から上記の常法 を用いて調製した。 調製例Ｊ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ジメシル−ペンタアセチル−β −Ｄ−ラクトシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン 調製例Ｋ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ビス−［エトキシメチル］−ペ ンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン エトキシメチル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２′，２″，３′，３″，４″−ペンタア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン（０．５０ ｇ，０．５２ミリモル）、ジクロロエタン（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルア ミン（１ ｍｌ）および塩化エトキシメチル（０．１９６ｇ、２．０７ミリモル）の混合物 を室温で４時間撹拌した。この時点で反応物を２時間５０℃に温めた。終了後、 反応物を冷却し、メタノールで反応停止した。反応停止した混合物を、酢酸エチ ルで希釈し、水（１ｘ）、１Ｎの塩酸（２ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄した 。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフ ラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／４０％ヘキサン類）を介して 精製して０．５０５４ｇ（４６．７％）を得た。 ¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5.15 (dd,1H,J=8,8Hz);5.1(m,1H);4.85(m,2H);4.7(s,1H);4.6(s,1H);4.5(dd,1H,J=18, 7Hz);4.45(m,1H);4.1(q,2H,J=6Hz);3.8(m,2H);3.5(m,10H);25(m,1H);2.2(s,2H); 2.01(s,3H);2.0(s,6H);1.98(s,3H);1.97(s,3H);1.9-1.0(m,26H);1.2(m,6H);1.0( s,3H);0.92(d,3H,J=7Hz);0.75(d,3H,J=7Hz);0.7(s,3H). 調製例Ｌ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−デオキシ−２′，２″，３′，３″， ６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１ −オン 乾燥トルエン（２００ｍｌ）中の水素化トリ−ｎ−ブチル錫（３．７３ｍｌ、 １３．９ミリモル）および（３β，５ａ，２５Ｒ）−３−［（６″−ブロモ−６ ″−デオキシ−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロ ビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン（９．５４ｇ、９．２８ミリモ ル）の溶液に２，２′−アゾ−ビス−（２−メチル）プロピオニトリル（０．５ ｇ）を室温で加えた。混合物を３時間穏やかに加熱還流し、冷まし、真空で濃縮 した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン類 ）により精製して７．２ｇの標記化合物を白色固形物（８２％）として得た。m. p.209-211℃．FAB MS:971(M+Na)⁺.¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5.05(dd,1H,J=10.0,9 .0Hz);4.85(m,3H);4.48(m,4H);4.05(dd,1H,J=12.0,5.0Hz);3.7(dd,1H,J=9.0,8.0 Hz);3.45(m,6H);2.45(m,1H);2.2(s,2H);2.1(s,3H);2.05(s,3H);2.0(s,9H);2.0-1 .1(m,23H),1.0(s,3H);0.95(d,3H,J=7.0Hz);0.90(d,3H,J=7.0Hz);0.8(d,3H,J=7.0 Hz);0.7(s,3H). 調製例Ｍ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−アミノ−６″−デオキシ−２′，２″ ， ３′，３″，６′−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピ ロスタン−１１−オン．蟻酸塩 アジド塩還元 ２ｍｌの蟻酸を含有するメタノール（１５ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ） −３−［（６″−アジド−６″−デオキシ−２′，２″，３′，３″，６′−ペ ンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン（ ９５３ｍｇ、０．９６ミリモル）の溶液に、炭素に担持した１０％パラジウム（ ３００ｍｇ）を加えた。混合物を３５ｐｓｉの水素下に置き、パーの装置内で２ 時間振蕩した。フラスコを窒素置換し、触媒を濾過により除去した。波液を真空 で濃縮し、残分をフラッシュクロマトグラフィー（２から８％メタノール／酢酸 エチル）により精製してその蟻酸塩としてのアミンを白色固形物（６００ｍｇ、 ６２％）として得た。FAB MS:986(M+Na)⁺．¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5.15(dd,1H, J=8.0,8.0Hz);4.98(dd,1H,J=7.0,7.0Hz);4.8(dd,2H,J=7.0,7.0Hz);4.5(m,4H);4. 05(dd,1H,J=12.0,6.0Hz);3.7-3.0(m,12H);25(m,1H);2.25(s,2H);2.12(s,3H);2.0 8(s,3H);2.02(s,3H);2.0(s,6H);2.0-1.0(m,22H);1.0(s,3H);0.9(d,3H,J=7.0Hz); 0.8(d,3H,J=7.0Hz);0.7(s,3H). 調製例Ｎ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［６″−アジド−６″−デオキシ−２′，２″， ３′，３″，６′−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロ スタン−１１−オン アジ化ナトリウムを用いた臭化物置換 乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６″−ブロモ −６″−デオキシ−２′，２″，３′，３″，６′−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン（７．８４ｇ、７．６３ミ リモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．９８ｇ，０．０３１モル）を室温で 加えた。混合物を６０℃で４．５時間加熱し、冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ ）で希釈した。混合物を水（３ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮した。生成物を酢酸エチル／ヘキサン類でこね 、濾過および乾燥して７．２ｇの標記生成物を白色固形物（９５％）として得た 。m.p.164-166℃．FAB MS: 1012(M+Na)⁺．¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5.15(dd,1H,J=9.0,8.0Hz);4.95(dd,1H,J= 13.0,8.0Hz);4.8(dd,2H,J=8.0,7.0Hz);4.5(m,3H);4.1(dd,1H,J=12.0,6.0Hz);3.7 5(dd,1H,J=8.0,7.0Hz),3.7-3.0(m,9H);3.1(d,1H,J=5.0Hz);2.4(m,1H);2.2(s,2H) ;2.1(s,3H);2.08(s,6H);2.02(s,3H);2.0(s,3H);2.0-1.0(m,23H);1.0(s,3H);0.9( d,3H,J=7.0Hz);0.75(d,3H,J=7.0Hz);0.7(s,3H). 調製例Ｏ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［６″−ブロモ−６″−デオキシ−２′，２″， ３′，３″，６′−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロ スタン−１１−オン 臭素化 塩化メチレン（６０ｍｌ）中の（３β，５ａ，２５Ｒ）−３−［（２′，２″ ，３′，３″，６′−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピ ロスタン−１１−オン（８．０ｇ、８．３ミリモル）の溶液に、四臭化炭素（２ ．９ｇ、８．７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（５．４ｇ、２０．７ミリ モル）およびピリジン（２．６８ｍｌ，３３ミリモル）を室温で加えた。１９時 間後、メタノール（２ｍｌ）の添加により反応を停止し、塩化メチレン（１００ ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃溶液（１ｘ）、１ＮのＨＣｌ（１ｘ）および食塩 水（１ｘ）で洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮した 。残分をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン類）によ り精製して臭化物を白色固形物（７．９ｇ、９３％）として得た。m.p.218-220. FAB MS:1050(M+Na)⁺.¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5.15(dd,1H,J=9.0,8.0Hz);4.95(dd ,1H,J=13.0,8.0Hz),4.8(dd,1H,J=9.0,2.0Hz);4.5(m,3H);4.1(dd,1H,J=12.0,6.0H z);3.85-3.4(m,10H);3.3(dd,1H,J=90,9.0Hz);2.98(d,1H,J=6.0Hz);2.45(m,1H);2 .2(s,2H);2.1(s,6H);2.08(s,3H);2.02(s,6H);2.0-1.0(m,22H);1.0(s,3H);0.9(d, 3H,J=7.0Hz);0.75(d,3H,J=7.0Hz);0.7(s,3H). 調製例Ｐ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−アセ チル−６″−トリイソプロピルシリル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピ ロスタン−１１−オン 一シリル化 イミダゾール（１４１ｍｇ、２．０７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチル４− アミノピリジン（５０ｍｇ）を含有する乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中 の（３β，５ａ，２５Ｒ）−３−［（２′，２″，３′，３″，６′−ペンタア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン（１．０ ｇ，１．０４ミリモル）の溶液に、塩化トリインプロピルシリル（０．３７ｍｌ ，１．７ミリモル）を加えた。２４時間後、更なる０．１ｍｌの塩化トリイソプ ロピルシリルを加え、混合物を更に２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５ ０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ）、１ＮのＨＣｌ（２ｘ）および食塩水（１ｘ）で 洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮した。残分をフラッシュク ロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して標記化合物 を無色泡状物質（６９０ｍｇ、６０％）として得た。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5. 12(dd,1H,J=9.0,8.0Hz),5.05(dd,1H,J=9.0,8.0Hz);4.8(ddd,1H,J=8.0,8.0,2.0Hz );4.5(m,2H);4.1(m,1H);3.9-3.3(m,13H);2.5(m,1H);2.25(s,2H);2.1(s,3H);2.08 (s,3H),2.04(s,6H);2.02(s,3H);1.9-1.05(m,43H);1.0(s,3H);0.9(d,3H,J=7.0Hz) ,0.78(d,3H,J=7.0Hz);0.7(s,3H). 調製例Ｑ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−ク ロロアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）］オキシ］−スピロスタン−１１−オン パラメトキシベンジリデン加水分解 ジクロロメタン（１５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）中の（３β，５ α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−［４−メトキシベンジリデン］−２′，２ ″，３′，３″，６′−ペンタ−クロロ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オ キシ］−スピロスタン−１１−オン（２３．７ｇ、０．０１９モル）の溶液に、 トリフルオロ酢酸（１９ｍｌ）を加えた。４時間後、混合物を、水（３ｘ）、Ｎ ａＨＣＯ₃（２ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾 過し、濃縮した。残分を最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサン類で沈殿させた 。固形物を濾過し、ヘキサン類で洗浄し、乾燥して１９．７gの生成物を白色固 形物（９２％）として得た。m.p. 228-229.FAB MS:1159(M+Na)⁺.¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5.2(dd,1H,J=9.0,9.0Hz); 5.1(dd,1H,J=9.0,9.0Hz);4.95(m,2H);4.6(m,3H);4.5(ddd,1H,J=8.0,7.0,7.0Hz); 4.2-3.4(m,20H);3.35(dd,1H,J=9.0,9.0Hz);2.9(d,1H,J=6.0Hz);2.45(m,1H);2.2( s,2H);2.1-1.1(m,22H);1.0(s,3H);0.94(d,3H,J=7.0Hz);0.77(d,3H,J=7.0Hz);0.7 (s,3H). 調製例Ｒ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−［４−メトキシベンジリデン］ −２′，２″，３′，３″，６′−ペンタ−クロロ−アセチル−β−Ｄ−セロビ オシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン パラメトキシベンジリデン形成およびクロロアセチル化 １，２−ジクロロエタン（１５００ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ）−３− ［（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１１−オン（５０ｇ、０ ．０６６モル）およびアニスアルテヒドジメチルアセタール（５０ｍｌ．０．２ ９モル）の混合物に、カンファースルホン酸（３ｇ）を加えた。懸濁液を還流温 度に加熱し、２００ｍｌの溶媒を留去した。還流温度で４時間後、暗色ゼラチン 状混合物を０℃に冷却し、ピリジン（１６０ｍｌ，１．９９モル）および無水ク ロロ酢酸（１７０ｇ、１ミリモル）で処理した。反応物を室温に温め、２時間後 、混合物を、１ＮのＨＣｌ（３ｘ）、ＮａＨＣＯ₃（１ｘ）および食塩水（１ｘ ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮した。残分を最小量の 酢酸エチルに溶解し、生成物をヘキサン類で沈殿させた。固形物を濾過し、ヘキ サン類で洗浄し、乾燥して７７ｇの生成物を白色固形物（９３％）として得た。 m.p.256-257.FAB MS:1277(M+Na)⁺．¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ7.35(d,2H,J=9.0Hz) ;6.88(d,2H,J=9.0Hz);5.45(s,1H);5.3(m,2H);5.0(m,2H);4.7(d,1H,J=7.0Hz);4.6 (m,2H);4.5(dd,1H,J=8.0,8.0Hz);4.38(dd,1H,J=11.0,6.0Hz);4.2-3.5(m,15H),3. 8(s,3H);3.4(dd,1H,J=11.0,10.0Hz);2.5(m,1H);2.25(s,2H);2.1-1.0(m,25H);1.0 (s,3H);0.94(d,3H,J=7.0Hz);0.78(d,3H,J=7.0Hz);0.7(s,3H). 調製例Ｓ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２′，２″，３′，３″，６′−ペンタアセ チル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン ベンジリデン加水分解 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ベンジリデン−ペンタアセチ ル−β−Ｄ−セロビオシル）−オキシ］スピロスタン−１１−オン（６．５ｇ、 ６．１６ミリモル）を、氷酢酸（８０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に加えた。反 応物を、窒素雰囲気下、８０℃に加熱し２時間撹拌した。終了後、反応物を冷ま し、次いで、氷に加えた。有機物質を酢酸エチルで抽出し、次いで、水（１ｘ） 、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ）、水（１ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄 した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残存物質 をヘキサン類でこね、濾過し、ヘキサン類で洗浄し、乾燥して４．４ｇ（７５％ 収率）の生成物を得た。 ¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5.25-3.3(m,19H);2.95(d,1H,J=7Hz);2.6-1.1(m,40H); 1.0(s,3H);0.90(d,3H,J=7Hz);0.8(d,3H,J=7Hz);0.7(s,3H). MS:965(M+H)⁺m.p.210-212℃. 同様の方法で、以下の化合物、調製例Ｓ２−Ｓ３を、適切な出発物質から上記 の常法を用いて調製した。 調製例Ｓ２ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（２′，２″，３′，３″，６′−ペ ンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］１２−アセトキシピロスタン− １１−オン 調製例Ｓ３ （３β，５α，１１β，２５Ｒ）−３−［２′，２″，３′，３″，６′−ペン タアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１１−アセトキシ−スピロスタ ン 調製例Ｔ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４″，６″−ベンジリデン−ペンタアセチル −β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン ベンジリデン形成およびアセチル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロ スタン−１１−オン（５．００ｇ、６．６３ミリモル）、カンファースルホン酸 （０．７５ｇ）、クロロホルム（２００ｍｌ）およびベンズアルデヒドジメチル アセタール（５．００ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、還流温度に加熱した。 反応物を還流温 度で５時間撹拌した。ベンシリデン形成後、反応物を氷浴中で冷却し、ピリシン （１６ｍｌ，０．１９モル）、ジメチルアミノピリジン（２．００ｇ）および無 水酢酸（１０ｍｌ，０．１１モル）を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌し た。反応混合物を、次いで、水で１回洗浄した。反応物を真空で部分的に濃縮し て大部分のクロロホルムを除去した。残存物質を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの 塩酸溶液（３ｘ）、水（１ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄した。有機層を、次 いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残存物質をヘキサ ン類でこね、濾過し、ヘキサン類で洗浄し、乾燥して６．５ｇ（９３％収率）の 生成物を得た。 ¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ7.45-7.3(m,5H);5.5(s,1H);5.3-3.3(m ,18H);2.5-1.05(m,40H);1.0(s,3H);0.90(d,3H,J=7Hz);0.8(d,3H,J=7Hz);0.7(s,3 H). 同様の方法で、以下の化合物、調製例Ｔ２−Ｔ３を、適切な出発物質から上記 の常法を用いて調製した。 調製例Ｔ２ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［４″，６″−ベンジリデン−ペンタア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２−アセトキシ−スピロスタン− １１−オン 調製例Ｔ３ （３β，５α，１１β，２５Ｒ）−３−［４″，６″−ベンジリデン−ペンタア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１１−アセトキシ−スピロスタン 調製例Ｕ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２′，２″，３′，３″，４″−ペンタアセ チル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン 脱シリル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ビス−［ｔ−ブチルジフェニ ルシリル］−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン− １１−オン（１５．０４ｇ，０．０１モル）およびピリジン（１００ｍｌ）の混 合物を、窒素雰囲気下、０℃に冷却した。ピリジン（３６．６４ｍｌ）中のフッ 化水素を加え、反応物を徐々に室温に温め、４時間撹拌した。終了後、反応物を 冷却し、水で反応停止 した。反応停止した混合物を酢酸エチルに溶解し、水（１ｘ）、１Ｎの塩酸（４ ｘ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃 縮した。残存物質をヘキサン類でこね、濾過し、ヘキサン類で洗浄し、乾燥して ７．２２ｇ（７４．８％）の生成物を得た。 ¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ5.25-3.3(m,20H);2.65-1.05(m,40H);1.0(s,3H);0.95( d,3H,J=8Hz);0.8(d,3H,J=8Hz);0.7(s,3H). MS:965(M+H)⁺;m.p.233-234℃. 同様の方法で、以下の化合物、調製例Ｕ２−Ｕ４を、適切な出発物質から上記 の常法を用いて調製した。 調製例Ｕ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２′，２″，３′，３″，４″−ペンタアセ チル−β−Ｄ−ラクトシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン 調製例Ｕ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２′，２″，３′，３″，４″−ペンタアセ チル−β−Ｄ−マルトシル）オキシ］スピロスタン−１１−オン 調製例Ｕ４ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（２′，２″，３′，３″，４″−ペ ンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２−アセトキシ−スピロス タン−１１−オン 調製例Ｖ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ジ−（ｔ−ブチルジフェニルシ リル）−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１１ −オン シリル化およびアセチル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロス タン−１１−オン（２５ｇ、０．０３モル）、イミダゾール（１５．７８ｇ、０ ．２３モル）、ジメチルアミノピリジン（２０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド（４００ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、０℃に冷却した。塩化ｔｅ ｒｔ −ブチルジフェニルシリル（３４．４５ｍｌ、０．１３モル）を加え、混合 物を室温に温め、５ 時間撹拌した。ピリジン（５３．５７ｍｌ、０．６６モル）および無水酢酸（５ ４．８７ｍｌ，０．５０モル）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を、次い で、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）、１Ｎの塩酸溶液（３ｘ ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮 して生成物として泡状物質を得た（６６．０５ｇ、＞１００％）。 ¹H NMR(250 MHz,CDCl₃)δ7.85-7.3(m,20H);5.3-3.3(m,18H);2.6-1.0(m,61H);0.90(d,3H,J=7H z);0.8(d,3H,J=7Hz);0.7(s,3H).m.p.135℃. 同様の方法で、以下の化合物、調製例Ｖ２−Ｖ４を、適切な出発物質から上記 の常法を用いて調製した。 調製例Ｖ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ジ−（ｔ−ブチルジフェニルシ リル）−ペンタアセチル−β−Ｄ−ラクトシル）オキシ］スピロスタン−１１− オン 調製例Ｖ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ジ−（ｔ−ブチルジフェニルシ リル）−ペンタアセチル−β−Ｄ−マルトシル）オキシ］スピロスタン−１１− オン 調製例Ｖ４ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（６′，６″−ジ−（ｔ−ブチルジフ ェニル）−ペンタアセチル−β−Ｄ−ラクトシル）オキシ］−１２−アセトキシ −スピロスタン−１１−オン 調製例Ｗ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタ ン−１１−オン 脱アセチル化 （３β，５ａ，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル） オキシ］スピロスタン−１１−オン（６．５７ｇ、６．２６ミリモル）、ナトリ ウムメトキシド（６８ｍｇ、１．２５ミリモル）、メタノール（３５ｍｌ）およ びテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）の混合物を、１時間還流加熱し、続いて室温 で１２時間撹拌し た。３０分以内に白色沈殿物を形成した。最終懸濁液を真空で濃縮して６．０ｇ の粗生成物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：クロロ ホルム続いて８：２のクロロホルム：メタノール）により精製して２．７１ｇ（ ５７％収率）の標記化合物を得た。高分解能FAB MS(m/e)：C₃₉H₆₂O₁₄Naから算定 した理論値777.4037、測定値777.4108．C₃₉H₆₂O₁₄-₂H₂Oから算定した理論値C59. 22 H8.41;測定値C59.48,H8.48．MP:>300℃. 同様の方法で、以下の化合物、調製例Ｗ２−Ｗ５を、適切な出発物質から上記 の常法を用いて調製した。 調製例Ｗ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−ラクトシル）オキシ］−スピロスタ ン−１１−オン 調製例Ｗ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−マルトシル）オキシ］−スピロスタ ン−１１−オン 調製例Ｗ４ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］− １２−ヒドロキシ−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｗ５ （３β，５α，１１β−２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］− １１−ヒドロキシ−スピロスタン 調製例Ｘ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−α−Ｄ−セロビオシル）オ キシ］−スピロスタン−１１−オン アノマー化 塩化メチレン（３５ｍｌ）中の（３β，５ａ，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセ チル−β−Ｄ−セロビオシル）−オキシ］スピロスタン−１１−オン（２．０ｇ ）の室温溶液に、臭化水素酸（酢酸中で３０％、１．２ｍｌ）を加え、その結果 できた混合物を室温で９４時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ ）を徐々に添加することにより反応を停止した。有機層を分離し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、真空 で乾燥して１．６３７ｇの黒色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ １：１ヘキサン：酢酸エチル溶出液）を繰り返すことにより精製して６５１ｍｇ （３３％収率）の標記化合物を得た。 MS(m/e):1049(M+H),1071(M+Na).C₅₃H₇₆O₂₁・H₂Oから算定した理論値：C59.65 H7.37；測定値：C59.66H7.00.MP:248-249℃. 調製例Ｙ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オ キシ］−スピロスタン−１１−オン フッ化亜鉛が促進する遊離のスピロスタンのカップリング 乾燥アセトニトリル（１７５ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ）−３−ヒドロ キシスピロスタン−１１−オン（３．０ｇ、６．９７ミリモル）および無水フッ 化亜鉛（２．８８ｇ、２７．９ミリモル）の懸濁液を、蒸留による７５ｍｌのア セトニトリルの留去により乾燥した。懸濁液を冷却し、ヘプタアセチル−β−Ｄ −セロビオシルブロミド（９．７５ｇ，１３．９ミリモル）を加え、その結果で きた懸濁液を６５℃に３時間加熱した。室温に冷ました後、塩化メチレン（１５ ０ｍｌ）を加え、懸濁液を１０分間撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮して１ ０ｇの粗生成物を得た。この物質を８：２のクロロホルム：メタノールに溶解し 、シリカゲルに予め吸着し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：１：１の 酢酸エチル：ヘキサン、続いて純粋な酢酸エチル）により精製して６．８１ｇ（ ９３％収率）の標記物質を得た。 MS(m/e):1049(M+H).C₅₃H₇₆O₂₁・H₂Oから算定した理論値：C59.65 H7.37；測定 値：C59.86 H7.25.MP:210-212℃. 同様の方法で、以下の化合物、調製例Ｙ２−Ｙ４を、適切な出発物質から上記 の常法を用いて調製した。 調製例Ｙ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ヘプタ−アセチル−β−Ｄ−ラクトシル）オ キシ］−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｙ３ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（ヘプタ−アセチル−β−Ｄ−セロビ オシル）オキシ］−１２−アセトキシ−スピロスタン−１１−オン 調製例Ｙ４ ３β，５α，１１β，２５Ｒ）−３−［（ヘプタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオ シル）オキシ］−１１−アセトキシ−スピロスタン 調製例Ｚ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−β−Ｄ−マルトシル）オキ シ］スピロスタン−１１−オン 臭化第二水銀／シアン化第二水銀が促進するシリル化スピロスタンのカップリ ング ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の３−トリメチルシリルオキシ−（３β，５α ，２５Ｒ）スピロスタン−１１−オン（３．９０ｇ、７．７６ミリモル）および アセトブロモマルトース（８．１５ｇ，１１．７ミリモル）の溶液に、粉末４Ａ 分子ふるいを室温で加えた。１５分間撹拌後、Ｈｇ（ＣＮ）₂（７．８５ｇ、３ １ミリモル）およびＨｇＢｒ₂（１１．２ｇ、３１ミリモル）を加え、混合物を 室温で７時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸（３ｘ）お よび食塩水（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮 した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン類）により精製し、３．５ｇ（４３％）の標記生成物を得た。 ¹H NMR(2 50MHz,CDCl₃)δ5.4(d,1H,J=3Hz);5.3(dd,1H,J=9,9Hz);5.2(dd,1H,J=8,8Hz);5.05 (dd,1H,J=9,9Hz);4.88(dd,1H,J=11,3Hz);4.7(dd,1H,J=10,8Hz);4.4(m,2H);4.2(m ,2H);4.0(m,3H);3.5(m,4H);2.5(m,1H);2.2(s,2H);2.16(s,3H);2.1(s,3H);2.02(s ,3H);2.0(s,3H);1.98(s,3H);1.96(s,3H);1.95(s,3H);1.95-1.0(m,23H);1.0(s,3H );0.9(d,3H,J=7Hz);0.65(d,3H,J=7Hz);0.55(s,3H). 調製例ＡＡ （３β，５α，２５Ｒ）３−トリメチルシリルオキシ−スピロスタン−１１−オ ン スピロスタン類のシリル化 ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ）３−ヒドロキシ−ス ピロスタン−１１−オン（４．０ｇ、９．３ミリモル）およびトリエチルアミン （６．５ｍｌ、４６ミリモル）の溶液に、トリメチルシリルクロリド（３．２７ ｍ１、２５．８ミリモル）を室温で加えた。１ｇのジメチルアミノピリジンを加 え、反応物を室温で１２時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）で反応を停止し、 酢酸エチルで希釈し、 水（５ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真 空で濃縮した。生成物をメタノールでこね、濾過し、乾燥して３．９４ｇ（８５ ％）の生成物を白色固形物として得た。 ¹H NMR(250 MHz,CDCl₃)δ4.5(q,1H,J= 6Hz);3.45(m,2H);2.35(t,1H,J=10Hz);2.4(dt,1H,J=12,2Hz);2.2(s,2H);2.1-1.1( m,12H);1.02(s,3H);0.9(d,3H,J=7.0Hz);0.78(d,3H,J=7Hz);0.69(s,3H);0.1(s,9H ). 調製例ＢＢ１ （３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１１，１２−ト リオール （３β，５α，１１α，２５Ｒ）−１１，２３−ジブロモ−３−アセトキシス ピロスタン−１２−オン： 標記化合物を、Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,1956,4344に記載の 手法により、（３β，５α，２５Ｒ）−３−アセトキシスピロスタン−１２−オ ンから合成した。 （３β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）−１１，２３−ジブロモスピロスタ ン３，１２−ジオール： （３β，５α，１１α，２５Ｒ）−１１，２３−シブ ロモ−３−アセトキシスピロスタン−１２−オン（２０．００ｇ、トルエンと共 沸乾燥した）を、ＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化 アルミニウムリチウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液９６．０ｍｌ）を徐々に加え、そ の結果できた混合物を−７８℃で２時間、０℃で０．５時間撹拌した。カニュー レを用いて、混合物を、３Ｍの撹拌水性塩化アンモニウム（２００ｍｌ）中に慎 重に移した。有機相を分離し、固形残渣のＴＨＦ洗液と合わせ、濃縮して標記化 合物を得た。 （３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−２３−ブロモ−１１，１２−エポ キシスピロスタン−３−オール： 以下の手法は、Ｈelv.Ｃhim.Ａct.,1953,36, 1241に記載されたものの変形である。（３β，５ａ，１１α，１２β，２５Ｒ） −１１，２３−ジブロモスピロスタン−３，１２−ジオール（１８．０８ｇ）を 、ピリジン（５００ｍｌ）に室温で溶解し、酸化銀（７０．０ｇ）で処理した。 その結果できた混合物を暗所で７１時間撹拌した。混合物を濾過し、固形物をエ ーテル、次いでクロロホルムで洗浄した。これらの洗液を濾液と合わせ、濃縮し た。その結果できた固形物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン ：酢酸エチル）により精製して標記 化合物と（３β，５ａ，２５Ｒ）−２３−ブロモスピロスタン−３−オール−１ ２−オンとの１：１の混合物１２．２ｇを得た。更なるクロマトグラフィー（７ ：３のヘキサン：酢酸エチル）により純粋な標記化合物を得た。 （３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−２３−ブロモ−１２−（トリクロ ロアセトキシ）スピロスタン−３，１１−ジオール； Ｊ,Chem,Ｓoc.,1956,433 0に記載の手法を用い、（３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−２３−ブロ モ−１１，１２−エポキシスピロスタン−３−オールを、室温で３日間トルエン 中のトリクロロ酢酸で処理して標記化合物を得た。 （３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−２３−ブロモ−スピロスタン−３ ，１１，１２−トリオール： Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,1956,4330に記載の手法を用い、 （３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−２３−ブロモ−１２−（トリクロロ アセトキシ）スピロスタン−３，１１−ジオールを、水およびエタノール中の水 酸化ナトリウムでけん化して標記化合物を得た。 （３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１１，１２− トリオール： Ｊ,Ｃhem.Ｓoc.,1956,4330に記載の手法を用い、（３β，５α， １１β，１２α，２５Ｒ）−２３−ブロモ−１２−（トリクロロアセトキシ）− スピロスタン−３，１１−ジオールを、亜鉛および酢酸で還元して標記化合物を 得た。 調製例ＢＢ２ （３β，５α，１２α，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１２−ジオール−１１− オン （３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−３，１２−ジ（アセトキシ）スピ ロスタン−１１−オール： Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,1956,4330に記載の手法を用い、（ ３β，５α，１１β，１２α，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１１，１２−トリ オール（調製例Ｇ１）を、無水酢酸およびピリジンで選択的にアセチル化して標 記化合物を得た。 （３β，５α，１２α，２５Ｒ）−３，１２−ジ（アセトキシ）スピロスタン −１１−オン： Ｏrg.Ｓyn.,1976,55,84に記載の手法を用い、（３β，５α， １１β，１２α，２５Ｒ）−３，１２−シ（アセトキシ）−スピロスタン−１１ −オールを、塩化メチレン中の三酸化クロムおよびピリジンで酸化して標記化合 物を得た。 （３β，５α，１２α，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１２−ジオール−１１ −オ ン： Ｓyn.,1973,790に記載の手法を用い、（３β，５α，１２α，２５Ｒ）− ３，１２−ジ（アセトキシ）スピロスタン−１１−オンを、水、メタノールおよ びＴＨＦ中のシアン化カリウムでけん化して標記化合物を得た。 調製例ＢＢ３ （３β，５α，１１β，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１１−ジオール （３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３−オール−１１−オン（Ａldrich Ｃhemical Ｃompany,Ｍilwaukee,ＷIもしくはＳteraloids Inc.,Ｗilton,Ｎ.Ｈ. ,または調製例Ｇ１３参照）を、Ｊ.Ａm.Ｃhem,Ｓoc.,1951,73,1777に記載の手法 により、室温でＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムを用いた還元を介して標 記化合物に変換した。 調製例ＢＢ４ （３β，５α，１１α，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１１−ジオール （３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３−オール−１１−オン（Ａldrich Ｃhemical Ｃompany,Ｍilwaukee,ＷIもしくはＳteraloids Inc.,Ｗilton,Ｎ.Ｈ. ,または調製例Ｇ１３参照）を、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1953,75,1282に記載の手法 により、リチウムおよびアンモニアを用いた還元を介して標記化合物に変換した 。 調製例ＢＢ５ （３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１１，１２，− トリオール （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３，１２−シ（アセトキシ）スピロスタン −１１−オン（Steraloids Inc.,から購入、または調製例Ｇ１３参照）を、Ｊ. Ａm.Ｃhem.Ｓoc. ,1951,73,1777に記載の手法により、室温でＴＨＦ中の水素化ア ルミニウムリチウムを用いた還元を介して標記化合物に変換した。 調製例ＢＢ６ （３β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）スピロスタン−３，１１，１２−トリ オール （３β，５α，１２β，２５Ｒ）スピロスタン−３，１２−ジオール−１１− オン： （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３，１２−ジ（アセトキシ）−スピ ロスタン−１１−オン（Ｓteraloids Inc.,から購入、または調製例Ｇ１３参照 ）を、水、メタノールおよびＴＨＦ中の炭酸カリウムでけん化して標記化合物を 得た。 （３β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）スピロスタン−３，１１，１２−ト リオール： （３β，５α，１２β，２５Ｒ）スピロスタン−３，１２−ジオー ル−１１−オンを、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1953,75,1282に記載の手法により、リ チウムおよびアンモニアを用いた還元を介して標記化合物に変換した。 調製例ＢＢ７ （３β，５α，２５Ｒ）−スピロスタン−３−オール−１１，１２−ジオン （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ス ピロスタン−１２−オール−１１−オン： Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1972,94,6190 に記載の手法を用い、（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１ ２−シオール−１１−オン（調製例Ｇ６参照）を、ＤＭＦ中のｔ−ブチルジメチ ルクロロシランおよびイミダゾールでシリル化して標記化合物を得た。 （３β，５α，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロス タン−１１，１２−ジオン： Ｏrg.Ｓyn.,1976,55,84に記載の手法を用い、（ ３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ス ピロスタン−１２−オール−１１−オンを、塩化メチレン中の三酸化クロムおよ びピリジンで酸化して標記化合物を得た。 （３β，５α，２５Ｒ）−スピロスタン−３−オール−１１，１２−ジオン： Ｊ.Ａm.Ｃem.Ｓoc.,1972,94,6190に記載の手法を用い、（３β，５α，２５Ｒ ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロスタン−１１，１２−シオ ンを、アセトニトリル中のフッ化水素酸で脱シリル化して標記化合物を得た。 調製例ＢＢ８ （３β，５α，１１β，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１１−ジオール−１２− オン （３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）スピロスタン−１１，１２−ジオール： Ｊ.Ａm.Ｃem.Ｓoc.,1951,73, 1777に記載の手法により、（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）スピロスタン−１２−オール−１１−オン（手法Ｇ８参 照）を、室温でＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムを用いた還元を介して標 記化合物に変換し た。 （３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）−１２−アセトキシスピロスタン−１１−オール： （３β，５α，１ １β，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）スピロスタ ン−１１，１２−ジオールを、塩化メチレン中の無水酢酸、ピリジンおよびジメ チルアミノピリジンで選択的にアセチル化して標記化合物を得た。 （３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）−１１−（トリメチルシリルオキシ）−１２−アセトキシスピロスタン ： （３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）−１２−アセトキシスピロスタン−１１−オールを、Ｔetrahedron Ｌetters ,1981,22,3455に記載の手法により、塩化メチレン中のトリメチルシリ ルトリフラートおよび２，６−ルチジンでシリル化した。 （３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）−１１−（トリメチルシリルオキシ）スピロスタン−１２−オール： （３β，５α，１１β，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−１１−（トリメチルシリルオキシ）−１２−アセトキシスピロスタンを 、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムを用いた処理、続いて水性塩化アンモ ニウムの慎重な添加により脱アセチル化した。その結果できた標記化合物は、シ リカケル上で１１から１２のシリル基移動をうけ、従って、未精製で用いねばな らなかった。 （３β，５α，１１β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） −１１−（トリメチルシリルオキシ）スピロスタン−１２−オン： （３β，５ α，１１β，１２β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１ １−（トリメチルシリルオキシ）スピロスタン−１２−オールを、Ｏrg.Ｓyn.,1 976,55,84に記載の手法により、塩化メチレン中の三酸化クロムおよびピリシン で酸化して標記化合物を得た。 （３β，５α，１１β，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１１−ジオール−１２ −オン： （３β，５α，１１β，２５Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）−１１−（トリメチルシリルオキシ）スピロスタン−１２−オンを、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓos. ,1972,94,6190に記載の手法により、アセトニトリル中のフッ 化水素酸で脱シリ ル化して標記化合物を得た。標記化合物は、塩基に露出した場合、（３β，５ａ ，１２β，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１２−ジオール−１１−オンに転移す ることから慎重に扱う必要がある。 調製例ＢＢ９ （３β，５α，１１α，２５Ｒ）スピロスタン−３，１１−ジオール−１２−オ ン （３β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）３，１１−ジ（アセトキシ）スピロ スタ ン−１２−オール： Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1955,77,1632に記載の手法に より、（３β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）−スピロスタン−３，１１，１ ２−トリオール（調製例Ｇ６参照）をアセチル化して、標記化合物を単離するこ とのできる酢酸塩の混合物を得た。 （３β，５α，１１α，２５Ｒ）３，１１−ジ（アセトキシ）スピロスタ−１ ２−オン： （３β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）３，１１−ジ（アセトキ シ）スピロスタン−１２−オールを、Ｏrg.Ｓyn.,1976,55,84に記載の手法によ り塩化メチレン中の三酸化クロムおよびピリジンで酸化して、標記化合物を得た 。 （３β，５α，１１α，２５Ｒ）スピロスタン−３，１１−ジオール−１２− オン： （３β，５α，１１α，２５Ｒ）−３，１１−ジ（アセトキシ）スピロ スタン−１２−オンを、メタノールおよびＴＨＦ中のナトリウムメトキシドでけ ん化して標記化合物を得た。 調製例ＢＢ１０ （３β，５α，１１α，１２α，２５Ｒ）スピロスタン−３，１１，１２−トリ オール （３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３−オール−１２−トシルヒドラゾン ： （３β，５α，２５Ｒ）−スピロスタン−３−オール−１２−オン（８．００ ｇ）を氷酢酸（２００ｍｌ）に溶解し、５０℃に温めた。パラートルエンスルホ ニルヒドラジド（６．９２８ｇ）を加え、溶液を５０℃で３０分間撹拌した。室 温で更に２時間撹拌した後、水（２００ｍｌ）を加えた。その結果できた固形物 を集め、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、還流アセトン（３００ｍｌ）でこ ね、加熱濾過し、乾燥して３．９０３ｇの標記化合物を得た。 （３β，５α，２５Ｒ）スピロスト−１１−エン−３−オール： ＤＭＦ（２ ００ｍｌ）中の（３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３−オール−１２−トシ ルヒドラゾン（９．１００ｇ）およびナトリウムメトキシド（８．３７９ｇ）の 混合物を、１５０℃に３５分間加熱し、次いで、室温に冷ました。混合物を、次 いで、氷水（１２００ｍｌ）に注ぎいれ、その結果できた懸濁液を濾過した。集 めた固形物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、風乾し、塩化メチレン（７００ｍｌ） に溶解した。この溶液を水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、 濃縮して白色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー後、２．３８４gの 標記化合物（mp179-181℃,lit.188-192℃-Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1954,76,4013） を単離した。 （３β，５α，１１α，１２β，２５Ｒ）スピロスタン−３，１１，１２−ト リオール： （３β，５α，２５Ｒ）スピロスト−１１−エン−１３−オールを 、Ｔetrahedron Ｌetters,1976,1973に記載の手法により、水、ｔ−ブタノール およびアセトン中の四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ ドを用いて標記化合物に酸化した。 調製例ＢＢ１１ （３β，５α，１２α，２５Ｒ）スピロスタン−３，１２−ジオール−１１−オ ン （３β，５α，１１β，２５Ｒ）−１１−ブロモスピロスタン−３−オール− １２−オン： ガラスライニングリアクターに、５０ガロンのメタノールを充填 し、次いで、７．７ｋｇ（５．０当量）が充填されるまで塩酸ガスを水面下に吹 き込んだ。この吹き込み終了後、リアクターに、１８．８ｋｇ（４２．２モル） の（３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３−オール−１２−オン、５０ガロン のメタノールおよび１０ガロンの塩化メチレンを充填した。この混合物を１０℃ に冷却し、約１０℃のるつぼ温度を維持しながら、１０ガロンの塩化メチレン中 の８．４ｋｇの臭素（５２．７モル、１．２５当量）の溶液を２時間にわたって 加えた。添加がいったん終了したならば、反応物を室温に温め、２時間撹拌した 。この時点でのＴＬＣは、完全な反応を示した。 反応物を５０ガロンの水で希釈し、１０分間撹拌した。層分離後、水層を３０ ガロンの塩化メチレンで２回抽出した。３つの合わせた有機抽出物を、３０ガロ ンの水で ２回、３０ガロンの飽和食塩水で１回洗浄し、次いで、７．０ｋｇの硫酸マグネ シウムを用いて乾燥した。乾燥剤は、３０インチのＬapp上での濾過続いて２回 の３ガロンの塩化メチレン洗浄により除去した。濾液および洗液を合わせ、全容 量７ガロンに常圧蒸留した。２回の１０ガロンのメタノール充填を行い、続いて 蒸留を継続した。＜１０ガロンの最終溶量に達した時に、混合物を室温に冷まし た。その結果できた懸濁液を２時間粒状化し、３０インチのＬapp上で濾過し、 濾過ケーキを３ガロンのメタノールで２回洗浄した。濾過ケーキを４５−５０℃ で真空乾燥することにより標記化合物１２．６ｋｇ（５８．６％収率）を得た。 ３β，５α，１２β，２５Ｒ）スピロスタン−３，１２−ジオール−１１−オ ン： ガラスライニングリアクターに、１２．４ｋｇの（３β，５α，１１β， ２５Ｒ）−１１−ブロモスピロスタン−３−オール−１２−オン（２４．３４モ ル）、３３ガロンのｔ−ブタノール、３３ガロンの水および７．５ｋｇ（１８９ モル、７．７５当量）の水酸化ナトリウムのペレットを充填した。反応物を１． ５時間にわたって還流加熱し、還流で４．５時間維持し（るつぼ温度は８３℃） 、次いで、室温に冷ました。この時点でのＴＬＣは、完全な反応を示した。 反応物を蒸留してｂ−ブタノールを除去した。これは、真空と常圧蒸留の両方 により達成した。濃縮中、２回３２．５ガロンの水を加えた。ｔ−ブタノールが いったん除去されたならば、水性懸濁液を室温に冷まし、２時間粒状化した。懸 濁液を３０インチのＬapp上で濾過し、３ガロンの水で２回洗浄し、濾過ケーキ を６０℃で風乾した。これにより１１．１ｋｇの標記化合物を得た。 調製例ＢＢ１２ （３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３−オール−１１−オン （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３，１２−ジアセトキシスピロスタン−１ １−オン： ガラスライニングリアクターに、２６ガロンのピリジン、２６ガロ ンの無水酢酸および１１．０ｋｇの（３β，５α，１２β，２５Ｒ）スピロスタ ン−３，１２−ジオール−１１−オン（調製例Ｇ１２）を充填した。この混合物 を２時間還流し（るつぼ温度１２８℃）、室温に冷ました。反応物を全容量１５ ガロンに真空蒸留した（蒸留中のるつぼ温度約４５℃）。懸濁液を２５ガロンの 酢酸で希釈し、更に全容 量１５ガロンに真空蒸留した（終わりのるつぼ温度約８０℃）。混合物を８７ガ ロンの水で希釈し、室温に冷ました。５時間の粒状化後、標記化合物を、３０イ ンチのＬapp上での濾過、続いて３ガロンの水での２回の洗浄により単離した。 濾過ケーキを真空下６０℃で風乾して１２．２ｋｇ（９３．３％）を得た。 （３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３−オール−１１−オン： ステンレ ススチールリアクターを、内部コイルを通じて液体窒素を通過させることにより −８０℃に冷却した。５４．５ｋｇ（８０リットル、３，２００モル、１７０当 量）を充填するまでアンモニアをリアクターに加えた。 アンモニア充填が始まるのと同時に、ガラスライニングリアクターに、１０． ０ｋｇの（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３，１２−シアセトキシスピロスタ ン−１１−オン（１８．８４モル）および４０ガロンのＴＨＦを充填した。この 溶液を、２６ガロンの全容量に達するまで常圧蒸留した。 アンモニア充填終了時に、−５０℃のるつぼ温度を維持しながら３０分にわた って２．８ｋｇのカルシウム削り屑（６９．０ｇ原子、３．７当量）を加えた。 この添加終了時に、２０分にわたって（３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３，１ ２−ジアセトキシスピロスタン−１１−オンのＴＨＦ溶液（添加の最後のるつぼ 温度は−３５℃であった）続いて１．０ガロンのＴＨＦ洗液を加えた。反応混合 物を−３５℃から−４０℃で３０分間撹拌した。反応物が−３５℃から−４０℃ にある間に、３．３３リットルのブロモベンゼン（４．９８ｋｇ、３１．７モル 、１．６８当量）、続いて３．３３リットルの水を加えた。 この添加後、リアクターからのアンモニアの蒸留を開始した。この蒸留装置を 、水スクラバーにつなげた。全アンモニアがいったん留去されたならば、反応物 （この時２４℃）、続いて４ガロンのＴＨＦ洗液をガラスライニングリアクター に移した。合わせた溶液および洗液を濃厚な油状物質に真空蒸留した。これに、 ３５ガロンのメタノールおよび３．３ｋｇ（５９モル）の水酸化カリウムのペレ ットを加えた。この混合物を１時間加熱還流し、冷まし、次いで、１０リットル の酢酸および４４ガロンの水を充填した。この懸濁液を更に室温に冷まし、１時 間粒状化した。標記化合物を、３０インチのＬapp上での濾過、続いて５ガロン の３：１の水／メタノール洗浄により単離した。５５℃で真空乾燥することによ り７．０５ｋｇ（８６．９％）を得た。 調製例ＢＢ：物理的データ 上記ＢＢ調製例に記載の全（３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３−オール 類に関して満足のいくＭＳおよびＩＲデータを得た（表２参照）。種々のジオー ルおよびトリオール生成物は、プロトンＮＭＲにより識別することができる（表 ３参照）。 調製例ＣＣ１ ５−メチル−２−チエニル−メチルアミン メトキシアミン塩酸塩（３．５ｇ、４１．７ミリモル）およびピリジン（６． ７５ｍｌ，８３．５ミリモル）を、室温でメタノール（２０ｍｌ）中の５−メチ ルチオフェン−２−カルボキアルデヒド（３．５ｇ、２７．８ミリモル）の溶液 に加えた。３時間後、混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈 し、１ＮのＨＣｌ（３ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濾過し、真空で濃縮してオキシム異性体の混合物を得た。 トリフルオロ酢酸（４．９７ｍｌ，６５ミリモル）を、０℃で、ＴＨＦ（４０ ｍｌ）中の水素化硼素ナトリウム（２．４４ｇ、６５ミリモル）の懸濁液に滴下 した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記調製のオキシム（２．０ｇ、１３ミリモル）溶 液を、次いで、滴下した。２時間後、反応物を２時間穏やかに加熱還流し、冷ま し、水（１０ｍｌ）の添加により反応停止した。混合物を、塩化メチレン（５０ ｍｌ）で希釈し、食塩水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真 空で濃縮した。残分を１００ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、エーテル（３ｍ ｌ）中の飽和ＨＣｌで処理した。沈殿物を真空濾過により集め、エーテルで洗浄 し、乾燥して標記アミンをその塩酸塩としての白色固形物（１．２ｇ）として得 た。¹H NMR(250 MHz,d6 DMSO)δ8.5(bs,3H);7.0(d,1H,J=2.0Hz);6.7(m,1H);4.1( bs,2H);2.4(s,3H). 同様の方法で、以下の化合物、調製例ＣＣ２−ＣＣ３を、適切な出発物質から 上記の常法を用いて調製した。 調製例ＣＣ２ ５−ブロモ−２−チエニル−メチルアミン 調製例ＣＣ３ ４−ブロモチエニル−メチルアミン 調製例ＤＤ ３−チエニル−メチルアミン塩酸塩 ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した溶液としての３−チオフェンカルボニトリル（ ２．０ｇ，１８．３ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の水素化アルミニウム リチウム（６９５ｍｇ、１８．３ミリモル）の懸濁液に０℃で滴下した。室温で １時間後、Ｈ₂Ｏ（７００μｌ）、１５％ＮａＯＨ（７００μｌ）およびＨ₂Ｏ（ ２．１ｍｌ）の連続添加により反応を停止した。混合物をエーテル（５０ｍｌ） で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮した。残分をエーテル（ ５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＨＣｌ／エーテル（３ｍｌ）で処理した。その結果で きた沈殿物を、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物をオフホワイト の固形物として得た。¹H NMR(250 MHz,d6 DMSO)δ8.5(bs,3H);7.65(bs,1H);7.52 (dd,1H,J=6.0,2.0Hz);7.3(dd,1H,J=6.0Hz);4.0(d,2H,J=6.0Hz). 調製例ＥＥ α−（２−チエチル）−２−イル−α−トリメチルシルオキシ−アセトニトリル シアノヒドリン形成 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のシアン化トリメチルシリル（３．２７ｍｌ、 ０．０２５モル）および２−チオフェンカルボキアルデヒド（２．０８ｍｌ、０ ．０２２モル）の溶液に、室温で沃化亜鉛（５ｍｇ）を加えた。２４時間後、混 合物を濃縮し、精製することなく用いた。¹H NMR(250MHz,CDCl₃)δ7.35(dd,１H, J=5.0,1.0Hz);7.2(dd,1H,J=4.01.0Hz);7.0(dd,1H,J=5.0,4.0Hz);5.2(s,1H);0.2( s,9H). 調製例ＦＦ１ ２−アミノ−１−（２−チエニル）−エタノール ニトリル還元 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のａ−（２−チエニル）−α−トリメチルシルオキシ− アセトニトリル（４．７７ｇ、０．０２４モル）の溶液を、０℃で、ＴＨＦ（２ ０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ、０．０２７モル）の懸濁 液に滴下した。室温で１．５時間後、Ｈ₂Ｏ（１ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（１ｍ ｌ）およびＨ₂Ｏ（３ｍｌ）の連続添加により反応を停止した。混合物をエーテ ル（５０ｍｌ）で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、波過し、濃縮して２．７gの生 成物を油状物質として得た。¹H NMR(250 MHz,CDCl₃)δ7.2(m,1H),7.0(m,2H);4.9 (m,1H);3.0(ddd,1H,J=15.0,12.0,5.0Hz);2.9(ddd,1H,J=12.0,5.0,2.0Hz);2.0(bs ,2H). 調製例ＧＧ１ チアゾール−２−イル−メチルアミン アジド還元 トリフェニルホスフィン（２．０８ｇ、７．９ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍ ｌ）中の２−アシドメチル−チアゾール（１．１１ｇ、７．９ミリモル）の溶液 に加えた。１時間後、Ｈ₂Ｏ（２１４μｌ）および水酸化アンモニウム溶液（０ ．５ｍｌ）を連続して加えた。反応物を一晩撹拌し、真空で濃縮し、フラッシュ クロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）により精製して６４５ｍ gの標記生成物を黄褐色の油状物質（７２％）として得た。¹H NMR(250 MHz,CDCl₃ )δ7.7(d,1H,J＝2.0Hz);7.25(d,1H,J=2.0Hz);4.2(s,2H);1.7(bs,2H). 同様の方法で、以下の化合物、調製例ＧＧ２を、適切な出発物質から上記の常 法を 用いて調製した。 調製例ＧＧ２ ３−メチルイソオキサゾール−５−イル−メチルアミン 調製例ＨＨ１ ２−アジドメチル−チアゾール アジ化シフェニルホスホリル（３．２５ｍｌ、０．０１５モル）および１，８ −ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．２５ｍｌ、０．０２ ５モル）を、トルエン（２０ｍｌ）中のチアゾール−２−イル−メタノール（１ ．４４ｇ、０．０１３モル）の溶液に０℃で加えた。１時間後、反応物を室温に 温め、一晩撹拌した。混合物をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（３ｘ） 、食塩水（１ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空で濃縮した。 残分を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン類）によ り精製してアジ化物を黄褐色の油状物質（１．１ｇ、６３％）として得た。IR 2 098 cm^{-1 1}H NMR(250MHz,CDCl₃)δ7.8(d,1H,J=2.0Hz);7.4(d,1H,J=2.0Hz);4.7(s ,2H). 同様の方法で、以下の化合物、調製例ＨＨ２を、適切な出発物質から上記の常 法を用いて調製した。 調製例ＨＨ２ ５−アジドメチル−３−メチルイソオキサゾール 調製例ＩＩ１ ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル ラニーニッケル（２ｇ）を、水、次いでメタノールで洗浄し、メタノール（７ ５ｍｌ）中の２，２−ジメチルシアノ酢酸メチル（２．０ｇ，０．０１６モル） の溶液に加えた。４０ｐｓｉの水素下、パーの装置内で混合物を振蕩した。３時 間後、反応物を窒素置換した。濾過により触媒を除去し、飽和ＨＣｌ／エーテル （５ｍｌ）の添加により濾液を酸性にした。溶液を約５ｍｌに濃縮し、２００ｍ ｌの激しく撹拌されるエーテルに加えた。その結果できた固形物を真空濾過によ り集め、エーテルで洗浄し、乾燥して１．２５ｇのアミン塩酸塩を白色固形物と して得た。ｍ．ｐ．１６８−１７０℃。¹H NMR(250 MHz,CDCl₃)δ8.3(bs,3H);3. 6(s,3H);2.92(m,2H);1.2(s,6H). 同様の方法で、以下の化合物、調製例１１２を、適切な出発物質から上記の常 法を用いて調製した。 調製例ＩＩ２ ２−アミノメチル−酪酸メチルエステル 調製例ＪＪ ２−チエニルイソシアナート Ｈ₂Ｏ（１０ｍｌ）中の溶液としてのアジ化ナトリウムを、トルエン（８０ｍ ｌ）中の塩化２−チオフェンカルボニル（５．７ｇ、０．０３９モル）の溶液に ０℃で滴下した。３０分後、層が分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた 有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、エーテルを真空で除去した。アシ化２ −チオフェンカルボニルの溶液を８５℃で３時間加熱して２−チエニル−イソシ アナート溶液を得、これをそのまま用いた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＶ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉのスピロスタニルグリコシド化合物 ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物｛ここで、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、各々、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アジド、（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは-Ｚ-Ｒ₄であり； 各例のＺは、独立に−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₅）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； 各例のＲ₄は、独立にアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₄ ）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキルまたはシク ロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；各Ｒ₄は、任意に、ハロ 、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、ニト ロ、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルファニ ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフォニル、 ジメチルアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノカルボニル、 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ピロリ ジニルカルボニルで独立に一-、二-または三-置換され（ここで、アリールは、 炭素結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イ ソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチア ゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはピリジルである）； 各例のＲ₅は、独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか又は、Ｒ₅は、それ が結合している窒素およびＲ₄（ここで、Ｒ₄は共有結合である）と結合する場合 、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラシニル、インドリニルまたは モリホリニルを形成し、このような環式基は、炭素上で（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ カルボニルで置換することができ； 但し、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃は、全てがヒドロキシではない｝。 ２．Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃が各々独立にヒドロキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｚが −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₅）−であり、Ｒ₅が水素である請求項１に記載の化合 物。 ３．Ｃ¹″アノメリックオキシがβであり、Ｃ¹′アノメリックオキシがβであ り、Ｒ₃がαであり、Ｃ⁵水素がαであり、Ｃ²⁵が（Ｒ）であり、Ｃ³オキシがβ であり、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｑ²がメチレンであり、Ｒ₁がヒドロキシであ る、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ₃がヒドロキシであり、Ｒ₂が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２，４−ジフルオ ロフェニルである、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ₂およびＲ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２−フルオロフェニルである、請 求項３に記載の化合物。 ６．Ｒ₂およびＲ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２，４−ジフルオロフェニルであ る、請求項３に記載の化合物。 ７．Ｒ₂およびＲ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２−メチルフェニルである、請求 項 ３に記載の化合物。 ８．Ｒ₂およびＲ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄がフェニルである、請求項３に記載 の化合物。 ９．Ｒ₂が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２，６−ジクロロフェニルであり、Ｒ₃がヒ ドロキシである、請求項３に記載の化合物。 １０．Ｒ₂が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２−フルオロフェニルであり、Ｒ₃がヒド ロキシである、請求項３に記載の化合物。 １１．Ｒ₂およびＲ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２−チエニル−メチルである、 請求項３に記載の化合物。 １２．Ｒ₂およびＲ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２−メトキシカルボニル−エチ ルである、請求項３に記載の化合物。 １３．Ｒ₂およびＲ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄がチアゾール−２−イル−メチル である、請求項３に記載の化合物。 １４．Ｒ₂およびＲ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２−メトキシカルボニル−ブチ ルである、請求項３に記載の化合物。 １５．Ｃ¹″アノメリックオキシがβであり、Ｃ¹′アノメリックオキシがβで あり、Ｒ₃がαであり、Ｃ⁵水素がαであり、Ｃ²⁵が（Ｒ）であり、Ｃ³オキシが βであり、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｑ²が に記載の化合物。 １６．Ｒ₂およびＲ₃が、−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が、２−フルオロフェニルであ る、請求項１５に記載の化合物。 １７．Ｒ₂およびＲ₃が、−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が、２−チエニル−メチルであ る、請求項１５に記載の化合物。 １８．Ｒ₂およびＲ₃が、−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が、２−メトキシカルボニル− エチルである、請求項１５に記載の化合物。 １９．Ｒ₂およびＲ₃が、−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が、チアゾール−２−イル−メ チ ルである、請求項１５に記載の化合物。 ２０．Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ₁が、ヒドロキシ、水素、ハロ、アジドまた は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであり、Ｒ₂が、水素、ハロ 、アジドまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシであり、Ｒ₃が Ｚ−Ｒ₄であり、Ｚが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ₅）−であり、Ｒ₅が水素である、 請求項１に記載の化合物。 ２１．Ｃ¹′アノメリックオキシがβであり、Ｃ¹″アノメリックオキシがβで あり、Ｒ₃がαであり、Ｃ⁵水素がαであり、Ｃ²⁵が（Ｒ）であり、Ｃ³オキシが βである、請求項２０に記載の化合物。 ２２．Ｒ₁がヒドロキシであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₄が２−フルオロフェニ ルである、請求項２１に記載の化合物。 ２３．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が、各々独立に、ヒドロキシまたは−Ｚ−Ｒ₄であり 、Ｚが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ₄が、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ア リールまたは、ハロもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで一-もしくは二置換された アリールである、請求項１に記載の化合物。 ２４．Ｒ₁およびＲ₂が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₃がαヒドロキシであり、Ｒ₄がフ ラン−２−イルであり、Ｃ¹′アノメリックオキシがβであり、Ｃ¹″アノメリッ クオキシがβであり、Ｃ⁵水素がαであり、Ｃ²⁵が（Ｒ）であり、Ｃ³オキシがβ であり、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｑ²がメチレンである、請求項２３に記載の化 合物。 ２５．Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃が、各々独立に、ヒドロキシまたはハロであり、Ｑ¹ がカルボニルであり、Ｃ¹″アノメリックオキシがβであり、Ｒ₃がαである、請 求項１に記載の化合物。 ２６．高コレステロール血症を治療する方法であって、このような治療を必要 としている哺乳類に、治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与して成 ることを特徴とする前記方法。 ２７．哺乳類における高コレステロール血症の治療のための医薬組成物であっ て、治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体 を含んで 成ることを特徴とする前記組成物。 ２８．一般式ＩＩＡのスピロスタニルグリコシド化合物 Ｐ₄は、アルコール保護基であり； Ｐ₁が水素で、Ｐ₃がアルコール保護基であるか又は Ｐ₃が水素でＰ₁がアルコール保護基である）。 ２９．アルコール保護基がアセチルまたはクロロアセチルである、請求項２８ に記載の通りの化合物。 ３０．一般式ＩＩＢのスピロスタニルグリコシド化合物 Ｐ₁₀は、シリル保護基であり； Ｐ₁₁は、Ｐ₁₀と異なるアルコール保護基である）。 ３１．アルコール保護基がアセチルであり、シリル保護基がｔ−ブチルジフェ ニルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである、 請求項３０に記載の通りの化合物。 ３２．一般式ＩＩＣのスピロスタニルグリコシド化合物 Ｐ₃₁は、アルコール保護基であり； Ｐ₃₂は、１，３ジオールのための環式保護基を形成する）。 ３３．Ｐ₃₁がアセチルまたはクロロアセチルであり、Ｐ₃₂が、ベンジリデンま たはパラメトキシベンジリデンである、請求項３２に記載の通りの化合物。 ３４．アテローム動脈硬化症を治療する方法であって、このような治療を必要 としている哺乳類に、治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与して成 る前記方法。 ３５．哺乳類におけるアテローム動脈硬化症の治療のための医薬組成物であっ て、治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体 を含んで成る前記組成物。 ３６．一般式ＩＡの化合物 ならびに薬学的に許容されるその塩および水和物｛ここで、 Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アジド 、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシまたは-Ｚ-Ｒ₄であり； 各例のＺは、独立に−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ） −Ｎ（Ｒ⁵）−であり； 各例のＲ₄は、独立にアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₄） アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキルまたはシクロ （Ｃ₃−Ｃ₇）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；各Ｒ₄は、任意に、ハロ、 、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、ニト ロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルスルファニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルス ルフォニル、ジメチ ルアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、ピロリジニ ルカルボニルで独立に一-、二-または三-置換され（ここで、アリールは、炭素 結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンソチアゾリ ル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはピリジルである）； 各例のＲ₅は、独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか又は、Ｒ₅は、それが 結合している窒素およびＲ₄（ここで、Ｒ₄は共有結合である）と結合する場合、 ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモ リホリニルを形成し、このような環式基は、炭素上で（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカ ルボニルで置換することができ； 但し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、全てがヒドロキシではない｝を調製する方法であ って、一般式ＩＩＤの化合物 ｛ここで、 Ｐ₄は、アルコール保護基であり； Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ア ジド、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、-Ｚ-Ｒ₄または、オキ シを介して結合したアルコール保護基であり； 各例のＺは、独立に−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； 各例のＲ₄は、独立にアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₄ ）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキルまたはシク ロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；各Ｒ₄は、任意に、ハロ 、、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、ニ トロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル キルスルファニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル スルフォニル、ジメチルアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミ ノカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカル ボニル、ピロリジニルカルボニルで独立に一-、二-または三-置換され（ここで 、アリールは、炭素結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オ キサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ ル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはピリ ジルである）； 各例のＲ₅は、独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか又は、Ｒ₅は、それ が結合している窒素およびＲ₄（ここで、Ｒ₄は共有結合である）と結合する場合 、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたは モリホリニルを形成し、このような環式基は、炭素上で（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ カルボニルで置換することができる｝を脱保護して成る前記方法。 ３７．Ｒ₁₀およびＲ₁₁が、各々−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₅）−Ｒ₄であり、Ｒ₉ が、オキシを介して結合したアルコール保護基であり、Ｒ₅が水素であり、一般 式 ＩＩＤの化合物が、約０℃から約１００℃の温度で極性溶媒中で求核塩基との反 応により脱保護される、請求項３６に記載の方法。 ３８．Ｃ¹′アノメリックオキシがβであり、Ｃ¹″アノメリックオキシがβで あり、Ｒ₁₁がαであり、Ｃ⁵水素がαであり、Ｃ²⁵が（Ｒ）であり、Ｃ³オキシが βであり、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｑ²がメチレンまたは アルコール保護基がアセチルまたはクロロアセチルである、請求項３７に記載の 方法。 ３９．Ｒ₄が、２，４−ジフルオロフェニル、フェニル、２−フルオロフェニ ル、２−メチルフェニル、２−チエニル−メチル、２−メトキシカルボニル−エ チル、チアゾール−２−イル−メチルまたは２−メトキシカルボニル−ブチルで ある、請求項３８に記載の方法。