JPH10511665A

JPH10511665A - ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート二量体および関連化合物

Info

Publication number: JPH10511665A
Application number: JP8520567A
Authority: JP
Inventors: クリステンセン，ジークフリート・ビー・ザ・フォース; カーピンスキー，ジョゼフ・エム
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1998-11-10
Also published as: EP0802791A4; EP0802791A1; WO1996019985A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規な３,３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリデンアセテート二量体および関連化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、およびそのアレルギー性および炎症性疾患の治療よび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害における使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】３,３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート二量体および関連化合物発明の分野本発明は新規３,３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテートおよび関連化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけるそれらの使用に関する。発明の背景気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する気道の反応亢進を特徴とする複雑な多因性疾患である。複数のメディエイタが喘息の発達に関与しているという事実により、喘息用の新規治療剤の同定は困難となっている。かくして、一のメディエイタの作用を除去することで、慢性喘息の３種すべての要因に対する実質的な効果は得られないであろうと考えられる。「メディエイタ解決法」と別の方法が、この病気の病態生理学に関与している細胞の活性を調節することである。そのような方法の一つが、ｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３',５'−モノホスフェート）のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡＭＰは広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第二メッセンジャーであることが示されている［Krebs Endocrinology Proc eedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973］。適当な作用物質が特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニル酸シクラーゼが活性化され、それはＭg⁺²−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換する。サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する細胞の、全てではないとしても、大部分の活性を調節する。ｃＡＭＰの増加は、それ自体、以下：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞メディエイタの放出の阻害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、および５）単球およびマクロファージ活性化の阻害を含む有益な効果をもたらすであろう。したがって、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、ホスホジエステラーゼを阻害する化合物は、気道平滑筋の不適当な活性化および多種の炎症細胞を抑制するのに有効である。ｃＡＭＰ不活化の主な細胞機構は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称される１またはそれ以上の一連のイソ酵素による３'−ホスホジエステル結合の加水分解にある。独特な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素であるＰＤＥ IVが、気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰ分解の原因であることが明らかにされている［Torphy、「ホスホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテンシャル・ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアゼマティック・エージェンツ」（“Phosphodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Anti-asthma tic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services L td., 1989）］。研究は、この酵素の阻害が、気道平滑筋の弛緩をもたらすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害すると共に、肥大細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを指摘する。その上、ＰＤＥ IV阻害剤の有益な効果は、in vivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸シクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオータコイドにより上昇した場合、著しく増強される。このようなＰＤＥ IV阻害剤は、プロスタグランジンＥ₂およびプロスタサイクリン（アデニル酸シクラーゼの活性化物質）のレベルが高い、喘息性肺において有効である。このような化合物は、気管支喘息の薬物療法に対して独特な解決方法を提供し、現在市販されている医薬よりも優れた著しい治療効果を有する。本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生を阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身エリテマトーデスなどの多数の自己免疫疾患に加えて、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に派生的なカヘキシー、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に派生的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多数の疾患の媒介または再燃に関連がある。ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起こる。少なくとも３種のＨＩＶ、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞介在免疫が損なわれ、感染個体は重度の日和見感染症および／または異常な腫瘍を発病する。ＨＩＶがＴリンパ球に侵入するにはＴリンパ球の活性化が必要とされる。ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２などのウイルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化により媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦ＨＩＶに感染すると、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするためにＴリンパ球は活性化状態に維持され続けなければならない。サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化の維持にて役割を果たすことにより活性化されたＴ細胞介在ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複製に関連する。従って、ＨＩＶに感染した個体にて、サイトカイン、特にＴＮＦ産生を阻害することによるようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を制限する手助けをし、これにより、未感染細胞に対するＨＩＶ感染性の進行を軽減し、ＨＩＶ感染により誘起される免疫機能不全の進行の遅れまたは除去をもたらす。単球、マクロファージ、および関連する細胞、例えば星細胞およびグリア細胞も、ＨＩＶ感染の維持に関連する。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは、細胞の活性化状態に依存する。［Rosenbergら、ジ・イムノパソジェニシス・オブ・エイチアイブイ・インフェクション、アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology）、第57巻（1989）を参照のこと］。ＴＮＦなどのモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ複製を活性化することが明らかにされており［Poliら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）87：782 -784（1990）を参照のこと］、従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞に関して前記したように、ＨＩＶ進行を制限する手助けとなる。ＴＮＦはまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウィルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染症で、前記と同様の理由から種々の役割に関連している。ＴＮＦはまた、酵母および真菌感染症にも関連している。特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）は、ヒト単球およびナチュラルキラー細胞にて、 in vitroにおけるＴＮＦ産生を誘発することが明らかにされている。［Riipiら、インフェクション・アンド・イミュニティー（Infection and Immunity）、58 （9）：2750-54（1990）；およびJafariら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ（Journal of Infectious Diseases）、164：389-95（1991）を参照のこと。さらに、Wasanら、アンチミクロバイアル・アージェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、35（10）：204 6-48（1991）；およびLukeら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ、162：211-214（1990）を参照のこと］。ＴＮＦの悪影響を制御する能力は、このような使用を必要とする哺乳動物にてＴＮＦを阻害する化合物を使用することで促進される。ＴＮＦを過度および／または未調整で産生することにより悪化または誘起されるＴＮＦ介在疾患の治療において有用な化合物に対する要求が依然としてある。発明の要約本発明の新規化合物は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ( Ｏ)ＮＲ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または-(ＣＲ₄Ｒ₅)_r Ｒ₆（ここに、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のハロゲンで置換されている）であり；ｍは０ないし２であり；ｎは０ないし４であり；ｒは０ないし６であり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され；Ｒ₆は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）であり；ただし、ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；またはｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；またはｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１または２であるか；またはｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ないし６であり；ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆におけるＲ₆はＨ以外の基であり；Ｘは、独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり；Ｙは、独立して、ＯまたはＳ(Ｏ)_m'であり；ｍ'はＯ、１または２であり；Ｘ₂は、独立して、ＯまたはＮＲ₈であり；Ｘ₃は水素またはＸであり；Ｘ₄はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈またはＮＲ₈Ｒ₈であり；Ｒ₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され；ｓは０ないし４であり；Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６のアルキニルであり；Ｚは、独立して、Ｃ(ＣＮ)₂、ＣＲ₁₄ＣＮ、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ) ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)ＯＲ₉、Ｃ (ＣＮ)ＯＲ₉またはＣ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄であり；Ｙ'は、独立して、ＯまたはＳであり；Ｒ₇は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6アルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換されている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ( Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁ ₀ Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ (ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀ Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ( Ｏ)_m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃であり；ｑは０、１または２であり；Ｒ₁₂は、独立して、Ｒ₁₃、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、（２−、３−または４− ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３ −チエニル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり；Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され；Ｒ₉は、独立して、所望により１個ないし３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₀は、独立して、ＯＲ₈またはＲ₁₁であり；Ｒ₁₁は、独立して、水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換されているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁が−ＮＲ₁ ₀ Ｒ₁₁である場合、これらは窒素と一緒になって炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成し；Ｒ₁₃は、独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これら複素環式環は、各々、炭素原子を介して連結し、それぞれ、置換されていないか、または１もしくは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ₁₄は、独立して水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄ である場合、これらは窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体または希釈剤とからなる医薬組成物に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害法であって、以下に示すように、有効量の式（Ｉ）の化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法に関する。本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる、アレルギー性および炎症性疾患の治療法を提供する。本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、これを必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、喘息の治療法も提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。この方法は、その治療に敏感に反応するある種のＴＮＦ介在疾患の状態の予防的治療または予防に用いられる。本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染したヒトの治療法であって、このようなヒトにＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、別のウイルス感染症の治療において有用であり、このようなウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるかまたはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する。加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用であり、このような酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるかまたはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。発明の詳細な記載本発明はまたこれを必要とする哺乳動物においてＰＤＥ IVの酵素活性（または触媒活性）を媒介または阻害する方法およびこれを必要とする哺乳動物においてＴＮＦ産生を阻害する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋または脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を含む、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用である。加えて、ＰＤＥ IV阻害剤は尿崩症ならびに鬱病および多梗塞痴呆等の中枢神経系障害の治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害剤により、直接または間接的に複製が減少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスは、ＨＩＶ− １、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス種のウイルス、例えば、限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含するが、これらに限定されない。本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳動物の治療法であって、このような哺乳動物に有効なＴＮＦ抑制量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。本発明の化合物は、ＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的処置に関連しても用いられる。動物における治療的または予防的処置を受けるＴＮＦ介在疾患は、前記のような症状、特にウイルス性感染症を包含する。このようなウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび他のレンチウイルスなどを含むレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定されない。本発明の化合物はまた、酵母および真菌が、ＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるか、またはin vivoにおけるＴＮＦ産生を惹起する場合、かかる酵母および真菌感染症の治療においても有用である。治療に関して好ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、式（Ｉ）の化合物は、全身性酵母および真菌感染症について用いる他の医薬と組み合せて投与してもよい。真菌感染症について選択される医薬は、ポリマイシンＢなどのポリミキシンと称される化合物種、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールなどのイミダゾールと称される化合物種；フルコナゾールおよびイトラナゾールなどのトリアゾールと称される化合物種；アンホテリシン、特にアンホテリシンＢおよびリポソーム性アンホテリシンＢと称される化合物種を包含するが、これに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤での治療を必要とする哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することによって、その毒性を阻害および／または軽減するために用いられる。好ましくは、本発明の化合物はアンホテリシン種の化合物、特にアンホテリシンＢの毒性を阻害または軽減するために投与される。本明細書において用いる「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6アルキル」または「アルキル」基なる語は、１ないし１０個の直鎖または分枝鎖の両方の基を包含することを意味し、特に鎖長を限定しない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert −などを包含するが、これに限定されない。「アルケニル」は、鎖長が限定されない限り、１ないし６個の炭素長の直鎖または分枝鎖の両方を意味し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含するが、これに限定されない。「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの３ないし７個の炭素原子の基を意味する。「アリール」または「アラルキル」は、特記しない限り、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルなどの６ないし１０個の炭素原子の芳香族環または環系を意味する。好ましくは、アリールは単環、すなわち、フェニルである。アルキル鎖は炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖基の両方を包含することを意図とする。「ヘテロアリール」は１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族環系、例えば、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルを意味する。「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ＩＬ−１の産生の阻害」または「ＴＮＦの産生の阻害」は：ａ）単球またはマクロファージを含む（これに限定されない）全細胞による、 in vivoでのＩＬ−１の放出を阻害することによる、ヒトにおける、in vivoでのそれぞれのＩＬ−１またはＴＮＦの過剰レベルを正常レベル以下に減少させること；ｂ）ヒトにおける、in vivoでのそれぞれのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの翻訳または転写レベルを正常レベル以下にダウンレギュレーションすること；またはｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制することでダウンレギュレーションすることを意味する。「ＴＮＦ介在疾患または病状」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体を産生するか、または限定されるものではないが、ＩＬ−１またはＩＬ−６などの他のサイトカインの放出を誘起するかのいずれかによって作用する、いずれの病状をも意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要素であり、その産生および作用がＴＮＦに対する応答として惹起または分泌される病状は、ＴＮＦを介在する症状と考えられる。ＴＮＦ−β（また、リンホトキシンとして知られている）は、ＴＮＦ−α（カヘクチンとしても知られている）と構造的に近似しており、それぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ −αおよびＴＮＦ−βは共に本発明の化合物により阻害される。従って、本明細書において、特記しないかぎり、それらを包括的に「ＴＮＦ」という。好ましくは、ＴＮＦ−αが阻害される。「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答において細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味する。サイトカインは、どの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない。ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるために本発明により阻害されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）カヘキシーまたは筋肉衰退などのサイトカイン介在疾患に伴ういずれの問題にも関連するサイトカインでなければならない。好ましくは、このサイトカインはＴＮＦ−αである。式（Ｉ）のすべての化合物は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺乳動物において、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロファージと単球によるＴＮＦの産生を阻害する方法において有用である。式（Ｉ）のすべての化合物は、ＰＤＥ IVの酵素または触媒活性の阻害または媒介法、およびこれにより媒介される症状の治療において有用である。好ましい化合物は以下のとおりである：式（Ｉ）の化合物に関するＲ₁が１またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲンは好ましくはフッ素および塩素であり、より好ましくは１またはそれ以上のフッ素で置換されたＣ_1-4アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は、１または２個の炭素であり、最も好ましいのは−ＣＦ₃ 、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＨＦ₂ である。式（Ｉ）の化合物に関する好ましいＲ₁置換基は、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、非置換またはＯＨで置換されたＣ_4-6シクロアルキル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置換されているベンジルもしくはＣ_1-2アルキル、−(ＣＨ₂)_1- ₃ Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_1-3Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃および−(ＣＨ₂)_2- ₄ ＯＨである。Ｒ₁基が(ＣＲ₄Ｒ₅)である場合、Ｒ₄およびＲ₅基は、独立して、水素またはアルキルである。これは、(ＣＲ₄Ｒ₅)_nまたは(ＣＲ₄Ｒ₅)_mのような個々のメチレン単位が分枝することを可能とし、メチレン繰り返し単位が、各々、互いに独立し、例えば、ｎが２である(ＣＲ₄Ｒ₅)_nは、例えば−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)−でありうる。メチレン繰り返し単位または分枝状炭化水素の個々の水素原子は、置換されていなくても、または互いに独立してフッ素で置換されていてもよく、例えば、前記した好ましいＲ₁置換を得ることができる。Ｒ₁がＣ_7-11のポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ［２.２ .１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.２.１］オクチル、トリシクロ［５.２.１.０^2'6］デシル等が挙げられ、別の例は、サッカマノ（Saccamano）ら、ＷＯ８７／０６５７６（１９８７年１１月５日公開）に記載されている。それらの開示を出典明示により本明細書の一部とする。好ましいＺ基は、Ｃ(ＣＮ)₂、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ₉またはＣ(ＣＮ)Ｃ( Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄である。式（Ｉ）に関する好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂、Ｙが酸素のものである。式（Ｉ）に関する好ましいＸ₂基はＸ₂が酸素であるものである。式（Ｉ）に関する好ましいＸ₃基は、Ｘ₃が水素であるものである。好ましいＲ₂基は、可能ならば、置換されていないかあるいは１またはそれ以上のハロゲンで置換されているＣ_1- ₂ アルキルである。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ₂基は、Ｒ₂がメチル、またはフルオロ置換アルキル、特にＣ_1-2アルキル、例えば−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂ 基のものである。ＣＨＦ₂およびＣＨ₃基が最も好ましい。Ｗは、好ましくは、炭素数２ないし４のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、アルケニルまたはアルキニルである場合、１または２個の二重または三重結合が存在する。最も好ましくはＷは１,３−ブタジイニルである。好ましいＲ₇基は、非置換または置換の-(ＣＨ₂)_1-2（シクロプロピル）、−( ＣＨ₂)_0-2（シクロブチル）、−(ＣＨ₂)_0-2（シクロペンチル）、 −(ＣＨ₂)_0-2（シクロヘキシル）、−(ＣＨ₂)_0-2(２−、３−または４−ピリジル)、(ＣＨ₂)_1-2(２−イミダゾリル)、(ＣＨ₂)₂(４−モルホリニル)、(ＣＨ₂)₂ （４−ピペラジニル）、(ＣＨ₂)_1-2(２−チエニル)、(ＣＨ₂)_1-2(４−チアゾリル)および(ＣＨ₂)_0-2フェニルを包含する。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₁部のＲ₁₀およびＲ₁₁が、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていないか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有する５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１ −イミダゾリル、２−(Ｒ₈)−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−(Ｒ₈)− １−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−１−テトラゾリル、５− (Ｒ₈)−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−(Ｒ₈)−１−ピペラジニルまたはピロリル環を包含するが、これに限定されない。 −ＮＲ₈Ｒ₁₄部におけるＲ₈およびＲ₁₄がそれらが結合している窒素と一緒になって、置換されていないか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリル環を包含するが、これに限定されない。各環は、可能ならば、さらに可能な窒素または炭素上で式（Ｉ）について本明細書中で記載したようにＲ₇基で置換されていてもよい。このような炭素置換の例は、２−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、４−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₇)−１−イミダゾリル、３−(Ｒ₇) −１−ピラゾリル、４−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、５−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ₇)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−２−トリアゾリル、４−(Ｒ₇)−１ −トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₇)−１−テトラゾリル、および５−(Ｒ₇)−２−テトラゾリルを包含するが、これに限定されない。Ｒ₇ による可能な窒素置換は、１−(Ｒ₇)−２−テトラゾリル、２−(Ｒ₇)−１−テトラゾリル、４−(Ｒ₇)−１−ピペラジニルを包含するが、これらに限定されない。可能ならば、該環はＲ₇で１回またはそれ以上の回数置換されてもよい。複素環式環を含むＮＲ₈Ｒ₁₄についての好ましい基は、５−(Ｒ₁₄)−１−テトラゾリル、２−(Ｒ₁₄)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₁₄)−２−テトラゾリル、４ −(Ｒ₁₄)−１−ピペラジニルまたは４−(Ｒ₁₅)−１−ピペラジニルである。Ｒ₁₃についての好ましい環は、(２−、４−または５−イミダゾリル)、(３− 、４−または５−ピラゾリル)、(４−または５−トリアゾリル［１,２,３］)、( ３−または５−トリアゾリル［１,２,４］)、（５−テトラゾリル）、(２−、４ −または５−オキサゾリル)、(３−、４−または５−イソキサゾリル)、(３−または５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、(２−オキサジアゾリル［１,３,４］ )、(２−チアジアゾリル［１,３,４］)、(２−、４−または５−チアゾリル)、( ２−、４−または５−オキサゾリジニル)、(２−、４−または５−チアゾリジニル)または(２−、４−または５−イミダゾリジニル)を包含する。Ｒ₇基が、置換されていないか、またはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチアゾリルなどの複素環式環で置換されている場合、複素環式環それ自体は、置換されていないか、または１−(Ｒ₈)−２−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−４−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−５−イミダゾリル、１−(Ｒ₈ )−３−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−４−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−５−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−４−トリアゾリルまたは１−(Ｒ₈)−５−トリアゾリルなど、可能な窒素または炭素原子上でＲ₈により置換されていてもよい。可能ならば、環は１回またはそれ以上Ｒ₈により置換されていてもよい。Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、(３−または４−シクロペンテニル)、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置換されているベンジルまたはＣ_1-2アルキルおよび−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨであり；Ｒ₂がメチルまたはフッ素置換アルキルであり；Ｗが１,３−ブタジイニルであり；ＸがＹＲ₂である式（Ｉ）の化合物が好ましい。Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；Ｗが１,３−ブタジイニルであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが酸素であり；Ｘ₂が酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂ Ｈまたはメチルである化合物が最も好ましい。調製できるならば、本発明の化合物の医薬上許容される塩もまた、本発明の範囲内に包含される。これらの塩は、その医薬用途への適用において許容されるものである。該塩は、親化合物の生物学的活性を保持し、疾患の治療における適用および使用において有害または有毒な作用を有しないことを意味する。医薬上許容される塩は標準的方法で調製される。適当な溶媒中に溶解させた親化合物を、塩基の酸付加塩の場合には過剰の有機または無機酸で処理し、また分子が例えばＣＯＯＨを有する場合には過剰の有機または無機塩基で処理する。本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、一定量の式（Ｉ）の化合物とからなる。該化合物は、生理学的応答を起こす量で存在するか、または意図する治療を行うために使用者が２またはそれ以上の単位を摂取する必要があるようなより少ない量で存在しうる。これらの組成物は、固体、液体または気体の形態として形成しうる。あるいはこれら３種の形態のうちの一つを投与時、例えば固体をエアロゾル手段でデリバーする場合、または液体をスプレーまたはエアロゾルでデリバーする場合のように別の形態に変換してもよい。組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろん、例えば、非経口、局所、経口または吸入によるか意図する投与経路に依存するであろう。局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への適用に適したクリーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、エアロゾルおよび滴剤の形態である。非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルなどの滅菌注射液あるいは水性または非水性液体懸濁液の形態である。経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トローチ、ロゼンジ、シロップ、液体またはエマルジョンの形態である。医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希釈剤の例は、例えば、水性系の場合、水；非水性系の場合、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、流動パラフィンおよびその水との混合物；固体系の場合、ラクトース、カオリンおよびマンニトール；エアロゾル系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。また、医薬担体または希釈剤に加えて、本発明の組成物は、他の成分、例えば安定化剤、酸化防止剤、保存料、滑沢剤、沈殿防止剤、粘度調整剤などを含んでもよい；ただし、添加成分は本発明の組成物の治療作用に致命的影響を及ぼさないものとする。このように記載されている医薬製剤は、薬剤師の通常の技術に従って、適宜、所望の最終製品にされる。これらの組成物中、担体または希釈剤の量は変わるが、好ましくは活性成分の懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、これは固体活性成分より少ないか、または同量、あるいはより多い量で存在しうる。通常、式（Ｉ）の化合物は、非毒性量の、ロイコトリエンが要因である疾患の徴候を阻害するのに十分な量を含有してなる組成物にて対象に投与される。局所処方剤は、約０.０１ないし５.０重量％の活性成分を含み、必要に応じて患部に予防または治療剤として塗布する。経口、または他の摂取または注射処方として用いる場合、組成物の投与量は、各投与について５０ｍｇないし１０００ｍｇの範囲の活性成分から選択される。簡便のために、等用量を１日に１ないし５回投与し、日用量を約５０ｍｇないし約５０００ｍｇから選択する。これらの化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用は考えられない。調製法原文記載による合成スキーム式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインであり、ＡおよびＢが式（Ｉ）に関して定義されているＺであるか、またはＺに変換可能な基である）は、例えば、ＥglingtonおよびＧalbraithの方法（Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.，1959，889）にあるように、酢酸銅のような適当な金属塩を用い、ＤＭＦまたはピリジンあるいはピリジン／メタノール／水のような組み合わせ中、式１−スキーム１の分子を、式２−スキーム１の分子とカップリングさせ、式３−スキーム１の化合物を得ることからなる、本明細書に開示の方法により製造できる。式１−または２−スキーム１で表される中間化合物は、以下の方法により製造できる：ａ）ＸおよびＸ₃がＢr、Ｉ、ＮＯ₂、アミン、ホルミルアミンまたはＳ(Ｏ)_m' （ｍは１または２である）以外の基である中間体の場合、式（Ａ）：［式中、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義されているＲ₁またはＲ₁に変換可能な基であり、Ｘは式（Ｉ）に関して定義されているＸまたはＸに変換可能な基であり、Ｘ₃は式（Ｉ）に関して定義されているＸ₃またはＸ₃に変換可能な基であり、Ｘ₄ は対イオン（例えば、リチウム、マグネシウムなど）を意味する］で示される化合物を、式（Ｂ）：［式中、Ｘ₅は、例えば、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、ＯＣＨ(ＣＨ₃)₂である］で示される化合物と反応させ、つづいて適宜、後処理を行い、式（Ｃ）：［式中、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義されているＲ₁またはＲ₁に変換可能な基であり、Ｘは式（Ｉ）に関して定義されているＸまたはＸに変換可能な基であり、Ｘ₃は式（Ｉ）に関して定義されているＸ₃またはＸ₃に変換可能な基である（ＰＣＴ特許出願ＷＯ９１１５−４５１−Ａを参照のこと）］で示される化合物を得る。かかる式（４）の化合物をＲ₃の適当な先駆体とマイケル型反応に付し、式（１）の化合物を得る；例えば、シアン化ジエチルアルミニウムを用いて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定義されているＲ₁またはＲ₁に変換可能な基であり、Ｘは式（Ｉ）に関して定義されているＸまたはＸに変換可能な基であり、Ｘ₃は式（Ｉ）に関して定義されているＸ₃またはＸ₃に変換可能な基であり、シクロヘキシル環の３−位はＣＮで置換されている］を得る。Ｒ₃がＣＨＯであり、ＺがＯである中間体は、３−位にＣＮを有し、ＺがＯである化合物より、ケトンを例えばケタールのように適当に保護し、つづいてＣＮ基を、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、ついで適当に後処理することにより製造できる。アセチレン基は、カルボニル基（Ｚ）をケタールとして保護し、そのケタールを、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、低温でジメチル(ジアゾメチル) ホスホネートおよびカリウムｔ−ブトキシドまたは他の適当な塩基の混合物と反応させることにより得られ、つづいて適宜、後処理およびケトン脱保護を行い、１−スキーム１および２−スキーム１を得る。ｂ）式（Ｉ）の中間体（式中、ＸまたはＸ₃はホルミルアミンであり、ＺはＯである）は、アミン官能基から保護基を除去することにより得られた化合物（ここに、＝Ｚは保護ケトンであり、ＸはＮＨ₂である）を最終段階でホルミル化することにより調製できる；かかる保護基は当該分野において周知である（Ｇreen e,Ｔ.およびＷuts，Ｐ.Ｇ.Ｍ.，Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis ，２nd Ｅd.，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙork（1991）を参照のこと）。ｃ）式（Ｉ）の中間体（式中、ＸまたはＸ₃はＢrまたはＩであり、ＺはＯである）は、アミンをジアゾ化し、サンドマイヤー反応を介するジアゾニウム置換に付すことにより、同様に脱保護されたアミンより製造できる。ｄ）式（Ｉ）の中間体（式中、ＸまたはＸ₃はＮＯ₂であり、ＺはＯである）は、アミンをニトロ基に酸化することにより、同様に脱保護されたアミンより製造できる。ｅ）式（Ｉ）の中間体（ＹはＳ(Ｏ)_m'（ｍは１または２）であり、ＺはＯである）は、当業者に周知の条件下、ＳＲ₂基を酸化することにより、式（Ｉ）の化合物（ＹはＳである）より製造できる。Ｚが式（Ｉ）に関して定義されている化合物を得るには、類推すれば、本明細書のＺの定義に関して本発明の化合物の中間体を製造する手段が開示されているＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１９９０（公開番号ＷＯ９３／１９７４８）に記載の方法を参照する。式（Ｉ）の化合物（Ｗは１,３−ブタジインであり、Ｚは式（Ｉ）に関して定義されているＺまたはＺに変換可能な基である）の、式（Ｉ）の化合物（Ｗは完全に飽和された炭化水素鎖（すなわち、ｎ−ブチル）である）への還元は、Ｔed eschiの方法（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，1962，27，2398）に従って、例えばパラジウム金属を、またはＪutzの方法（Ber.，1958，91，1867）またはＳuzukiおよびＫurosawaの方法（Ｃhem.Ｌett.，1980，1177）に従って、例えば酸化白金を用いて行うことができる。式（Ｉ）の化合物（Ｗは１,３−ブタジインであり、Ｚは式（Ｉ）に関して定義されているＺまたはＺに変換可能な基である）を還元し、Ｗが１,３−ブタジエンである式（Ｉ）の化合物を得るのは、例えば、Ｚwei felおよびＰolstonのホウ水素化−プロトノリシス法（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,1970 ，92，4068）または、例えばＺweifelらのヒドロアルミニウム化−プロトノリシス法（Ｓynthesis，1977，52）を用いて達成できる。式（Ｉ）の化合物のＺ基の性質に応じて、そのＺ基は、例えばジメチルケタールまたは２−（１,３−ジオキソラン）のように、本明細書に記載のカップリングおよび／または還元工程の間、保護し、つづいて脱保護し、ついでさらなる処理を必要とするかもしれない。前記した中間体を製造するためのさらなる方法が、同時係属の米国特許出願０８／１３０２１５（１９９３年１０月１日出願）に記載されている。出典明示によりその出願およびその開示を本明細書の一部とする。加えて、保護基およびそれらを導入し、加水分解する化学操作は当業者に周知である（Ｇreene,Ｔ.およびＷuts，Ｐ.Ｇ.Ｍ.，Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis，2nd Ｅd. ,Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙork（1991）を参照のこと）。別法として、式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗは式（Ｉ）に関して定義されているＷおよびＺ’であるか、またはＷに変換可能な基である）は、米国特許出願０８／１３０２１５（１９９３年１０月１日出願）に記載の合成方法により、例えば、化合物１−スキーム２のような対応するケトンより調製できる。このようなケトン出発物質の合成は、発明者の少なくとも一人により同日に出願され、その両方が共通の譲受人に譲渡された、同時係属の米国特許出願に記載されている。式（Ｉ）の残りの化合物の製造は、前記した方法および以下の実施例に類似する方法により行うことができる。式（Ｉ）の化合物が個々の物理および生物学的特性を有する個々のジアステレオマーの形態にて存在してもよく；かかる異性体が標準的クロマトグラフィー法により分離できることは明らかであろう。以下の実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は単に本発明を説明するものであり、本発明を限定するものと解するべきではない。発明者の保持する事項は請求の範囲において言及する。実施例実施例１１,４−ビス−｛（［３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル) シクロヘキサン−１−イリジン］マロノニトリル）−３−イル｝ブタ−１,３− ジインの調製１,４−ビス−｛［３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル) シクロヘキサン−１−オン］−３−イル｝ブタ−１，３−ジイン（０．２ｇ、０．３２ミリモル、同日に出願した、Ｐ５０２８６で特定される同時係属の米国特許出願に記載の操作により製造）およびマロノニトリル（０.０４２ｇ、０.６４ミリモル）の混合物を１１０℃に加熱する。この溶融物に、微量のβ−アラニンを含有する水（２ｍｌ）を加え、加熱をさらに３時間続ける。混合物を冷却し、水および酢酸エチルの間に分配し、酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出液を乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得る。実施例２１,４−ビス−｛（メチル［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリジン］アセテート）−３−イル｝ブタ−１, ３−ジインの調製ジエチルホスホノ酢酸メチル（１.２ｍｌ、６.６８ミリモル）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）中溶液を、室温でアルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム固体（０.２２ｇ、７.３ミリモル、８０％鉱油中分散液）で処理する。１.５時間撹拌した後、１,４−ビス−｛［３−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン］−３−イル｝ブタ−１, ３−ジイン（２.０８ｇ、３.３４ミリモル）の溶液を加え、その混合物をさらに３時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンと水の間に分配し、２回抽出し、乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得る。実用例実施例Ａヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果は、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月２７日）に記載されている方法により測定できる。実施例Ｂ内毒素ショックの２種の実験モデルを用いて、式（Ｉ）の化合物についてのin vivo ＴＮＦ活性を測定した。これらの実験モデルにおいて用いたプロトコル方法は、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月２７日）に記載されている。本発明の実施例１の化合物は内毒素の注入により誘起されるＴＮＦの血清レベルの低下において正のin vivo応答を示した。実施例ＣＰＤＥイソ酵素の単離本発明の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性は、５種の異なるＰＤＥイソ酵素を用いて決定できる。異なるイソ酵素の供給源として用いられる組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥＩｂ、ブタ大動脈；２）ＰＤＥＩｃ、モルモット心臓；３）ＰＤＥ III、モルモット心臓；４）ＰＤＥ IV、ヒト単球；および５）ＰＤＥＶ（「Ｉａ」とも称される）、イヌ気管。ＰＤＥＩａ、Ｉｂ、ＩｃおよびIIIを標準的クロマトグラフィー技術を用いて一部精製する［トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー（Cieslinski）、モレキュラ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37：206-214、1990］。ＰＤＥ IVをアニオン交換と、つづいてヘパリン−セファロースクロマトグラフィーを連続的に使用し、速度論的同一について精製する［トーフィー（Torphy）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267：1798-1804、19 92］。ホスホジエステラーゼ活性を、トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー（Cieslinski）の方法［モレキュラ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37 ：206-214、1990］に記載されているように分析する。式（Ｉ）に関して本明細書に記載した実施例の化合物ではナノモルないしμＭの範囲の正のＩＣ₅₀が測定されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 255/37 Ｃ０７Ｃ 255/37 (72)発明者カーピンスキー，ジョゼフ・エムアメリカ合衆国19464ペンシルベニア州ポッツタウン、ノース・シャーロット・ストリート 308番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)nＣ( Ｏ)ＮＲ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または-(ＣＲ₄Ｒ₅)_r Ｒ₆(ここに、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のハロゲンで置換されている)であり；ｍは０ないし２であり；ｎは０ないし４であり；ｒは０ないし６であり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され；Ｒ₆は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）であり；ただし、ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；またはｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；またはｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１または２であるか；またはｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ないし６であり；ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆におけるＲ₆はＨ以外の基であり；Ｘは、独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンであり；Ｙは、独立して、ＯまたはＳ（Ｏ）_m'であり；ｍ'は０、１または２であり；Ｘ₂は、独立して、ＯまたはＮＲ₈であり；Ｘ₃は水素またはＸであり；Ｘ₄はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈またはＮＲ₈Ｒ₈であり；Ｒ₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され；ｓは０ないし４であり；Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６のアルキニルであり；Ｚは、独立して、Ｃ（ＣＮ）₂、ＣＲ₁₄ＣＮ、ＣＲ₁₄Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、ＣＲ₁₄Ｃ( Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄、Ｃ(ＣＮ)ＮＯ₂、Ｃ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ₉、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ₉またはＣ(ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₁₄であり；Ｙ'は、独立して、ＯまたはＳであり；Ｒ₇は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6アルキル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換されている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ( Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀ )ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉ 、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃であり；ｑは０、１または２であり；Ｒ₁₂は、独立して、Ｒ₁₃、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、（２−、３−または４− ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３ −チエニル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり；Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され；Ｒ₉は、独立して、所望により１個ないし３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₀は、独立して、ＯＲ₈またはＲ₁₁であり；Ｒ₁₁は、独立して、水素または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換されているＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁が−ＮＲ₁ ₀ Ｒ₁₁である場合、これらは窒素と一緒になって炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成し；Ｒ₁₃は、独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これら複素環式環は、各々、炭素原子を介して連結し、それぞれ、置換されていないか、または１もしくは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ₁₄は、独立して水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄ である場合、これらは窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．１,４−ビス−｛（［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリジン］マロノニトリル）−３−イル｝ブタ−１, ３−ジイン、または１,４−ビス−｛（メチル［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリジン］アセテート）−３−イル｝ブタ−１ ,３−ジインである請求項１記載の化合物。３．請求項１の化合物と、医薬上許容される賦形剤とを混合してなる医薬組成物。