JPH09507077A

JPH09507077A - ４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類のｎ−酸化物

Info

Publication number: JPH09507077A
Application number: JP7517623A
Authority: JP
Inventors: レイツ，アレン・ビー; マクドネル，マーク・イー
Original assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Current assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date: 1993-12-23
Filing date: 1994-12-22
Publication date: 1997-07-15
Also published as: DK0736009T3; WO1995017385A1; DE69431360D1; ZA9410287B; IL112099A; SI0736009T1; MX9500228A; NZ278261A; AU687501B2; CA2179735A1; IL112099A0; ES2183862T3; AU1444695A; RU2123001C1; PT736009E; EP0736009B1; EP0736009A1; ATE223898T1; DE69431360T2

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）の化合物が、新規な抗精神病薬として開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】抗精神病薬としての４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類のＮ−酸化物発明の背景抗精神病薬は、精神分裂病のような精神病の症状を緩和することで知られている。そのような薬物の例は、プロマジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびプロメタジンのようなフェノチアジン誘導体類、クロルプロチキセンのようなチオキサンテン類、ハロペリドールおよびクロザピンのようなブチロフェノン類を含む。これらの薬剤は、精神分裂病の治療に有効であるかもしれないが、クロザピンを除く事実上すべての薬剤は、錐体外路の副作用、例えば顔面神経痙攣または晩発性運動障害を生じる。抗精神病薬は、患者に対して複数年または何十年もの間投与されることがあるので、そのような著しい副作用は、回復を困難にし、さらには社会から個人を遠ざけることにもなる。本発明の化合物と若干の構造的類似性をもつ化合物は、ＥＰＯ出願第88,309,5 81.2号、米国特許第4,772,604号;同第4,782,061号;同第4,362,738号;同第3,988,3 71号;同第4,666,924号;同第4,931,443号および同第4,992,441号に記載されている。その他のいくらか類似する化合物は、J．Clin．Chem．Clin．Biochem．1988 ，26，105およびJ．med．Chem．1991，34，2133に記述されている。本発明は、ヒトでの抗精神病活性を示唆する哺乳動物において活性を示す新規化合物を記述する。レセプター結合の特性は、ドーパミン−２レセプターにのみ弱い親和力を示し、それは、Ｎ−オキシド官能基が、イン・ビボで代謝的に、対応するピペラジン類およびピペリジン類に還元されることを示唆しているかもしれない。そのようなピペラジン類およびピペリジン類は、1993年3月18日、ＷＯ9304682に開示され、特許請求されている。また、1992 年9月11日に受理された特許出願第944,006号、参照。発明の概要一般式Ｉ：［式中、Ａｒ，Ｗ，Ａ，Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹ およびｎは、これ以降に定義される］の化合物は、動物およびヒトにおける精神分裂病のような精神病状の治療に有用な、強力な抗精神病薬である。また、本発明の化合物は、不安や攻撃性のような他の中枢神経系の障害の治療にも有用であるかもしれない。発明の詳細な記述本発明は、一般式Ｉによって表される化合物に向けられる。式中、Ａは、Ｎ，ＣＨ，もしくはＮ⁺−Ｏ^-であり、Ｂは、ＮもしくはＮ⁺−Ｏ^-であるが但し、Ａが、ＮもしくはＣＨである場合には，Ｂが、Ｎ⁺−Ｏ^-でなければならず、そしてＡが、Ｎ⁺−Ｏ^-ある場合には，Ｂが、Ｎでなければならず、Ｗは、ＣもしくはＳＯである。より好ましくは、ＷはＣである。Ｒ¹およびＲ²は、独立して、ＨもしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルのいずれかから選ばれる。より好ましくは、Ｒ¹およびＲ²は、各々Ｈである。ｎは０〜４であり、そしてより好ましくは、ｎは０である。Ｒ³およびＲ⁴は、両方Ｈか、またはそれらの１つがＨであり、他がＣ₁−Ｃ₄アルキルもしくはヒドロキシルであるかのいずれかであるか、あるいは、両方が、一緒になり酸素として、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成する（ｎ＝０の場合は除く）。より好ましくは、Ｒ³およびＲ⁴は、各々Ｈである。Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₈モノ −もしくはジアルキルアミノ、またはＣ₁−Ｃ₈アルキルアミドのいずれか１つから選ばれる。好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、アミノ、またはＣ₁−Ｃ₈アルキルアミドのいずれか１つから選ばれ、もっとも好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々Ｈである。Ｒ⁷は、ＷがＣである場合にはＯもしくはＳであり、そしてＲ⁷は、ＷがＳＯである場合にはＯである。より好ましくは、Ｒ⁷はＯである。Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、フェニル、置換フェニル、アルキル部分がＣ₁−Ｃ₈であるアラルキル、アルコキシカルボニルアミド、アシル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルのいずれか１つから選ばれるか；あるいは−ＮＲ⁸Ｒ⁹は、一緒になって、４〜１０個の環原子、好ましくは４〜８個の環原子をもつ環を形成してもよく、その環は、飽和または不飽和で、好ましくは、飽和され、未置換または置換されていなくてもよく、そして環のＮに加えてさらに１個までのＳ，ＯもしくはＮのようなヘテロ原子をその環内に含んでもよく、より好ましくは、付加されるヘテロ原子はＮもしくはＯであり、さらにより好ましくは、付加されるヘテロ原子はＯであり、そしてもっとも好ましくは、付加されるヘテロ原子は存在しない；あるいは、場合によっては、−ＮＲ⁸Ｒ⁹環は、２〜４員の炭素部分と一緒になって、飽和または不飽和で、未置換または置換された縮合二環式環を形成してもよく；あるいは、場合によっては、ＮＲ⁸Ｒ⁹環は、少なくとも２個の炭素原子および、２個までのＳもしくはＯから選ばれるが、好ましくは、Ｏから選ばれるヘテロ原子を含む４員部分と一緒になって、飽和または不飽和で、好ましくは、飽和され、置換されていても置換されていなくてもよいスピロ環系を形成してもよい。より好ましくは、２〜４員の炭素部分は、環内に唯一のヘテロ原子であるＮとともに５〜７個の環原子を含む−ＮＲ⁸Ｒ⁹環と一緒になり、それによって縮合環系を形成する。もっとも好ましくは、−ＮＲ⁸ Ｒ⁹環は、２〜４員の炭素部分と縮合される前に飽和される。もっとも好ましくは、Ｒ⁸およびＲ⁹は、Ｎと一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよい６員の完全に飽和された環を形成する。 −ＮＲ⁸Ｒ⁹が、一緒になって、環、縮合環系もしくはスピロ環式環系を形成する場合には、そのような環は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、フェニル、置換フェニル（この場合、フェニルは、Ｒ¹⁰もしくはＲ¹¹置換フェニルについて以降に挙げられる置換基のいずれによって置換されてもよい）、ヒドロキシ、ベンジルのようなアラルキル（この場合、アルキル部分はＣ₁−Ｃ₈である）、オキソもしくはチオキソによって置換されてもよい。−ＮＲ⁸Ｒ⁹環についての好適な置換基は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ヒドロキシもしくはオキソである。縮合環系についての好適な置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシである。スピロ環式環系は、好ましくは、置換されておらず、そして飽和されている。 −ＮＲ⁸Ｒ⁹が、一緒になって、４〜１０個の環原子をもつ環を形成する場合の好適な環系の例は、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、オキサジンおよび２，６−ジメチルピペリジンを含む。 −ＮＲ⁸Ｒ⁹についての好適な縮合環系の例は、式ＩＩＩおよびＩＶによって表される。 −ＮＲ⁸Ｒ⁹の定義についてここで使用されるように、スピロ環系は、２環系であり、その結合は、２個の環の唯一の共通員である単一原子によって形成される。特に好適なスピロ環式環は、式Ｖによって表される。Ａｒは、フェニルもしくはナフチルのようなアリール、ヘテロアリールまたは置換アリールであり、この場合、アリールは、独立して、１個以上のＣ₁−Ｃ₈アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルキル、アミノ、またはＣ₁−Ｃ₈モノ−もしくはジ−アルキルアミノにより置換されてもよい。ｉ− プロポキシもしくはメトキシのようなアルコキシが、ここでは、好適な置換基である。ハロゲンのような置換基は、好ましくは、フッ素、塩素、もしくは臭素である。場合によっては、該ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基は、エステル化されても、エーテル化されてもよい。適切なヘテロアリール環の例は、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダジル、ピロール、フラン、チオフェン、トリアゾリル、およびチアゾリルである。好適なヘテロアリール環は、ピリミジニルおよびピリジニルである。より好ましくは、Ａｒは、置換されたフェニルである。また、Ａｒは、式ＩＩの縮合環系であってもよい。式中、Ｂは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、５〜７個の環原子をもつ全部または部分的に不飽和の環式基を形成し、そして環内に、基Ｏ，ＳおよびＮからの０〜３個のヘテロ原子が、酸素原子と硫黄原子の数の合計が、多くても２個であり、そして環内の窒素原子が、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはＣ₁−Ｃ₈アシルのいずれか１つから選ばれるＲ¹²により置換されてもよいことを前提に存在してもよく；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニルもしくはヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、モノ−またはジアルキルアミノ、モノ−またはジアリールアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル −、アルコキシ−、アミノ−、またはモノ−またはジアルキルアミノ−カルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはモノ−またはジアルキルアミノスルホニルのいずれか１つから選ばれてもよい。また、Ｒ¹⁰は、オキソもしくはチオキソ基であってもよい。変数ｍは、値０〜３をもち、ｐは、値０〜２をもつ。より好ましくは、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹ は、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノのいずれかから選ばれる。式ＩＩの部分についてのより好適な値は、次のとおりである：Ｂは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、環が少なくとも１個の酸素原子を含む５個の原子からなる完全なまたは部分的に不飽和の環を形成する。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルのいずれかから選ばれる。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、より好ましくは、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノのいずれかから選ばれる。Ｒ¹⁰ は、好ましくは、ピペラジン／ピペリジン基に関してメタもしくはオルトの位置に存在する。変数ｍおよびｐは、値０〜２をもつ。そのような化合物の特に好適な下位化合物は、ｍおよびｐの各々が、値０をもつものである。Ｒ¹⁰またはＲ¹¹が、アルキル基を含む場合には、それは、好ましくは、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキル基である。シクロアルキル基としては、基Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、３〜７個の環原子で、そして全体としてすべての置換基を含めて１０個の炭素原子を超えない環系を含む。Ｒ¹⁰またはＲ¹¹が、ヒドロキシアルキル基である場合には、そのような基は、好ましくは、炭素原子１〜５個を含む。ハロゲン原子としては、Ｒ¹⁰またはＲ¹¹は、好ましくは、フッ素、塩素もしくは臭素である。場合によっては、本ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基は、エステル化またはエーテル化されてもよい。Ｒ¹⁰またはＲ¹¹が、置換フェニルである場合には、それは、１個以上のＣ₁− Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₈ アルキルチオ、ジアルキルアミノ（この場合、各アルキルは、Ｃ₁−Ｃ₈である）、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノ、ニトロまたはモノ−もしくはジアルキルアミノスルホニル（この場合、各アルキルは、Ｃ₁−Ｃ₈である）により置換されてもよい。本明細書で使用される場合、別に指摘しない限り、アルキルおよびアルコキシは、単独で使用されても置換基の部分として使用されても、直鎖および分枝鎖を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−３−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチルを含む。アルコキシ基は、前記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から形成される酸素エーテルである。もちろん、もし、アルキルもちろんアルコキシ置換基が分枝される場合には、少なくとも炭素原子３個が存在しなければならない。用語、「アリール」は、本明細書では単独か、他の用語と組み合わせて使用される場合に、フェニルもしくはナフチルのような芳香族炭化水素基を示す。用語、「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＯもしくはＮのいずれかから選ばれるヘテロ原子１または２個を含む芳香族炭化水素基を意味する。用語、「アラルキル」は、アリール基で置換されたＣ₁−Ｃ₈アルキル基を意味する。用語、「アシル」は、本明細書では別に特記しない限り、ベンゾイル、または場合により置換されてもよいＣ₁−Ｃ₈アルカノイル基を意味する。置換基に関して、用語、「独立して」は、１個を超えるそのような置換基が、可能である場合には、そのような置換基は、互いに同じでも異なっていてもよいことを意味する。本発明による化合物は、Ｗをもつフェニル環において、−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）− 基とは１，２−、１，３−もしくは１，４−の関係にあるＷ置換基をもつ。好適な化合物は、これらの２種の基について１，２−もしくは１，３−の関係をもつ。Ｒ⁵およびＲ⁶置換基は、他の置換されていない環の位置のいずれの置かれてもよい。式Ｉの化合物の特に好適な下位の化合物は、式（Ｉａ−Ｉｃ）のものである：式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、上記定義のとおりであり、そしてＲ¹²およびＲ¹³は、式Ｉに対するＡｒの置換基として定義されたとおりである。好ましくは、Ｒ⁸およびＲ⁹は、Ｎと一緒になって、５〜８個の環原子をもつ飽和環を形成し、そしてＲ¹²およびＲ¹³の１つは、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシであり、他はＨである。もっとも好適なＣ₁−Ｃ₈アルコキシ基は、ｉ−プロポキシもしくはメトキシである。特に好適な化合物の例は、次のものを含む：１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−オキシド −１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジン；１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル−１−オキシド］メチル］ベンゾイル］ピペリジン；および１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペリジニル−１−オキシド］メチル］ベンゾイル］ピペリジン１塩酸塩。本発明の式Ｉの定義は、ラセミ化合物、および例えば、置換基が２−ブチルである場合のように立体異性を生じる炭素の存在によって起きるような個々の異性体を含む。また、水和物の形態や他の溶媒和物形態の本発明の化合物も、本発明の範囲内である。使用されてもよい式Ｉの化合物の代表的な塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、Ｐ −アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸のような酸と形成される塩、またはサッカリンと形成される塩を含む。そのような塩は、式Ｉの遊離塩基を酸と反応させ、そしてその塩を回収することによって生成される。式Ｉの化合物は、反応スキム１により調製されてもよい：上に示されたように、オキシダントは、窒素原子に酸素を移動して、それをＮ −オキシド官能基に転化できるすべての試薬または試薬混合物を指す。そのような試薬の例は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸および過酢酸のような過酸である。適切な溶媒は、塩化メチレンおよびクロロホルムのようなハロゲン化溶媒を含む。この変換を実施できるその他の試薬は、酢酸ナトリウム、酢酸、および過酢酸の存在下の炭素担持ルテニウム（５％）である。場合により、生成物は、クロマトグラフィーでの精製の必要もなく、反応液から直接得ることができる。しかしながら、可能な酸化部位が２カ所ある場合（例えば、ピペラジンについて、Ａ＝Ｂ＝Ｎ）には、異なる１カ所が酸化された化合物（Ａ＝Ｎ⁺−Ｏ^-，Ｂ＝ＮおよびＢ＝Ｎ，Ａ＝Ｎ⁺−Ｏ^-）２種は、シリカゲルのフラッシュ・カラムクロマトグラフィーによるようなクロマトグラフィー法によって互いに分離できる。本明細書および実施例１〜３に記載されている式ＩＩの必要なピペラジンおよびピペリジンは、ＷＯ9304684（18 Mar 1933）のＣＩＰであるＷＯ9304682（18 Mar 1933）に記載されているように調製される。より具体的には、式ＩＩの必要なピペラジンおよびピペリジンは、反応スキーム２〜８に記載されているように調製されてもよい。式ＩＩの化合物は、反応スキーム２にしたがって調製されてもよい。示されたように、１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンズアミドもしくはスルホンアミドは、適当なハロアルキルベンゾイルハロゲン化物もしくはハロアルキルベンゼンスルホニルハロゲン化物（ＶＩ）を用いる連続反応によって調製されてもよい。必要なアミンとの最初の縮合は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような非プロトン性溶媒中で、冷却しながら（例えば、範囲−７８℃〜５ ℃で）、ハロアルキル官能基の反応を避けるために、溶液を温度範囲外にしないよう注意して実施される。反応液中に存在する塩基（形成されたＨＸを除くために）は、典型的には、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンであり、またはそれは、アミン反応物（例えば、Ｒ⁸Ｒ⁹ＮＨ）の１モル過剰（少なくとも）であってもよい。かくして形成された中間体ハロアルキルベンズアミドは、次に、アリールピペラジンもしくはアリールピペリジン（ＶＩＩ）との反応によって、直接、生成物にされても、またはそれが、抽出精製および／またはクロマトグラフィーの後、単離されてもよい。もし、中間体が、ＴＨＦ中、イン・サイチューで生成物（ＶＩＩＩ）にされる場合には、一般に、反応の完結のために加熱（３０℃〜６７℃）を必要とする。もし、中間体が単離され、次いで、別々に、アリールピペラジンもしくはアリールピペリジンと反応される場合には、最適な溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ −メチル−２−ピロリジノンのような双極性非プロトン性溶媒である。この後の段階で使用される塩基は、第三級アミン、または炭酸カリウムもしくはナトリウムであってもよい。２段階法（すなわち、中間体の単離）を用いると、生成物は、ある場合にはクロマトグラフィーを頼らずに、塩として再結晶化の後、純粋に得ることもできる。反応スキーム２においてｍ＝１の場合に使用される１，２−および１，３−ハロメチルベンゾイルハロゲン化物は、Fluka,CarbolabsまたはPfaltzおよびBauer から市販のものを得られるし、または文献の方法もしくはその変法によって調製されてもよい（例えば、Ger．Offen．2,835,440，28 Feb．1980; およびJ．John son and I．Pattison J．Hetero．Chem．1986，23，249、参照）。また、置換基をもつハロメチルベンゾイルハロゲン化物は、例えば、R．Quelet et al．Bull ．Soc．Chem.，France 1969，1698に引用されたメトキシ置換の場合のように、文献に記載されている。最終生成物は、典型的には、クロマトグラフィーにかけられて純粋にし、次いで、許容しうる塩形に転化される。１，３−もしくは１，４−二置換された同族体は、先に示された誘導体と同じ方法で調製されてもよい。この種の化合物の調製には別法がある。例えば、それらは、１，４−二置換の場合について反応スキーム３に示されたように、一酸化炭素およびピペリジンと、ブロモアリール誘導体とのパラジウム仲介の結合（J ．Org．Chem ．1974，39，3327）によって合成されてもよい。スルホンアミド同族体（ＩＩにおいてＷ＝ＳＯ，Ｒ⁷＝Ｏ，そしてｎ＝０）の調製は、過酸化ベンゾイルによって仲介されるＮ−ブロモスクシンイミドを用いるベンジルのメチル位における適当なトルエンスルホニルハロゲン化物のハロゲン化による、必要なハロメチルスルホニルハロゲン化物の調製を要する。ハロメチルスルホニルハロゲン化物は、一般に、ハロゲン化ベンゾイルの場合と同じ方法（例えば、反応スキーム３参照）を使用された。多くのアリールピペラジンは、Aldrich Chemical Company から市販のものを入手するか、または技術上既知の標準的方法（例えば、G.E．Martin et al.，J ．Med．Chem ．1989，32，1052）によって調製されてもよい。これらのピペラジン（ＶＩＩ，Ａ＝Ｎ）は、次の反応スキーム４（式中、Ａｒは、式ＩＩとの関連で記載されたとおりであり、Ｚは、ハロ（例えば、クロロ）のような脱離基である）にしたがって得ることもできる。反応スキム４の実施において、化合物ＸＩＩは、ピペラジンＶＩＩ（Ａ＝Ｎ）を回収しながら、アニリンまたは芳香族複素環式第１級アミンＸＩとともに、ｎ −ブタノールのような溶媒中約５０〜１２０℃で加熱される。Ａｒが式ＩＩ部分である式ＶＩＩ（Ａ＝Ｎ）のピペラジンは、それぞれ1986年 6月15日付および1986年8月13日付で、ＥＰＯ185,429およびＥＰＯ190,472として先に公開された米国特許第4,782,061号において式（２）として記載されており、その文献は、引用によって本明細書に組み入れられる。Ａｒが式ＩＩ部分である式ＶＩＩ（Ａ＝Ｎ）の他のピペラジンは、引用によって組み入れられる1985年 4月24日に公開されたＥＰＯ138,280において式２９として記載されている。さらに、式ＶＩＩのピペラジンのあるものは、ピペラジンもしくはピペラジン誘導体によるメトキシ芳香族の置換を伴うten Hoeveら（J．Org．Chem．1993，58，510 1）の方法によって調製されてもよい。その他のピペラジンは、I．Van Wijngaardenら（J．Med．Chem．1988，31，19 34）の方法によって調製されてもよい。他のピペリジンは、反応スキーム５に示された方法によって調製されてもよい。他のピペラジンは、反応スキーム６に示されるように合成されてもよい。２−フルオロピペラジニル化合物を調製するために必要なピペラジンは、ナトリウムアミドの存在下、１，２−ジフルオロベンゼンと２，５−ジメチルピペラジンとの反応におけるように、必要なピペラジンによる１，２−ジフルオロベンゼンの求核置換によって調製されてもよい。あるいはまた、本発明の化合物を生成するのに有用なある種の他の化合物が、反応スキーム７に示された方法によって調製されてもよい。アリールピペラジンＶＩＩ（Ａ＝Ｎ）は、Ｙが、置換反応に適切な脱離基（例えば、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート）を表す化合物ＸＸＩＩと縮合されて、化合物ＸＸＩＩＩを生成することができる。この置換反応は、典型的には、ＤＭＳＯもしくはＤＭＦのような双極性非プロトン性溶媒中で、塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または第３級アミン［例えば、トリエチルアミンもしくはジ（イソプロピル）エチルアミン］を用いて、一般に、加熱（３０〜８０℃、２時間〜４日間）しながら実施される。得られるケトン（ＸＸＩＩＩ）は、反応スキーム３に記載のアミノカルボニル化反応によって、アミドＸＸＩＶに転化できる。アルコール性溶媒（ＥｔＯＨ，ｉＰｒＯＨ）中、室温において（２〜３０時間）、水素化ホウ素ナトリウムの使用によるＸＸＩＶのカルボニル基の還元は、アルコールＸＸＶを生成することができる。アルコール性溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中、反応を促進するために添加された鉱酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下、接触水素化（Ｈ₂、パラジウム／炭素）の方法によるさらなるＸＸＶの還元は、化合物ＸＸＶＩを生成することができる。また、式ＩＩの化合物は、反応スキーム８に示された化学反応によって調製されてもよい。カルボニル化合物ＸＸＶＩＩは、還元的アミノ化反応において化合物ＶＩＩと反応されて、化合物ＸＸＶＩＩＩを生成する。この反応は、チタニウムイソプロポキシド中で、水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施することもできる。それは、また、ＶＩＩとＸＸＶＩＩからイミンを形成し、次いで、それを、貴金属触媒（例えば、パラジウムもしくは白金）の存在下、水素を用いて接触還元することによって行うこともできる。ＸＸＶＩＩＩのニトリル官能基の加水分解は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下、通常は、アルコール性溶媒の還流下で実施される。次いで、化合物ＸＸＩＸが、Ｒ⁸ Ｒ⁹ＮＨと一緒にされて、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾールの使用のように、この変換を達成するための標準的反応の１つを用いて、アミドＸＸＸを形成させる。本発明の化合物の抗精神病活性は、条件逃避反応（ＣｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄＡｖｏｉｄａｎｃｅＲｅｓｐｏｄｉｎｇ（ＣＡＲ））の遮断（ラット）試験によって測定されたが、参考文献は、Cook，L．and E．Weidley in Ann．N.Y．Aca d．Sci .，1957，6，740-752およびDavidson，A.B．and E．Weidley in Life Sci .，1976，18，1279-1284である。この試験は、本発明において開示される化合物について行われ、そのデータは、表１に挙げられる。ＣＡＲ試験における−２０％の読みは、一般に、与えられた用量において活性であると指摘されるべき化合物に関する最小値を表すと解釈される。さらに、中枢神経系に見られる数種のレセプターへの化合物の親和力が評価され；また、Ｄ−２（ドーパミン−２）レセプターへの親和力が、表１に列挙される。このレセプターの調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）は、一般に、精神分裂病の治療に効果があると認識されているので（ G.P．Reynolds Trends Pharmacol．Sci．1992，13，116）、このレセプターに対する親和力が、化合物の利用の可能性を示す。Ｄ−２親和力１０００ｎＭ未満は、抗精神病活性の予兆と考えられている。条件逃避反応の遮断（ラット）装置：防音ブース内に格納されたラット・オペラント（ｏｐｅｒａｎｔ）チェンバー（ともに、Capden Instruments Ltd.製）が、この試験に使用された。試験チェンバー（８”Ｈｘ９０−３／８”Ｗｘ９”Ｄ）は、９／１６”間隔で置かれたステンレス鋼（１／８”Ｏ．Ｄ．）の棒の床格子を備えたアルミニウムと樹脂ガラスから作製される。ステンレス鋼の操作板（オペレーションレベル）１− １／２”巾は、チェンバー内に３／４”突き出し、格子床の上２−２／８”に設置される。電撃刺激は、Coulbourn Instruments 固体モジュールによって、格子床をとおして伝えられる。試験のパラメーターおよびデータの収集は、自動的に制御される。訓練：Charles River(Kingston，NY)から得られた体重２００ｇ以上のオスのＦｉｓｃｈｅｒ３４４ラットが、自由に摂取される飼料および水とともに、個々に収容される。ラットは、逃避試験において基準レベル（９０％逃避率）に近づくまで２週間訓練される。１時間の訓練期間が、１週間に４または５日間、毎日大体同一時間に行われる。訓練期間は、３０秒毎に与えられる条件刺激による１２０試行からなる。１試行は、条件刺激（光および音）の提示で開始する。もし、ラットが、条件刺激の１５秒提示の間に操作板（オペラントレベル）を押し下げることによって反応するならば、その試行は終了され、そして動物は、ＣＡＲにおいて信用されることになる。条件刺激の間の反応に失敗すると、無条件刺激（ＵＣＳ）、５秒間の光と音を伴う０．７ｍＡの電撃の提示を引き起こす。もし、ラットが、１０秒間内にレベルを押さえたならば、電撃と試行は終了され、そして逃避反応が記録される。もし、ラットが、ＵＣＳ（電撃）の間にレベルを押し下げられなかったならば、１０秒の電撃の後、試行は終了され、そして反応の欠如が、逃避失敗として記録される。中間のレベル圧迫は、効果なしである。もし、ラットが、２週間の間９０％ＣＡＲレベルで行動するならば、次に、基準の行動が安定化するまで、試験スケジュール（下記参照）において１週間２回実施される。どの薬物も、投与される前に、９０％またはより良好な率での２週間のＣＡＲが要求される。賦形薬による前治療日に比較して薬物による治療日におけるＣＡＲ変化の百分率が、測定のキーである。ＣＡＲにおける百分率の変化（％変化）次の式を用いて決定する：ＣＡＲ％変化＝（（日にち２の％ＣＡＲ／日にち１の％ＣＡＲ）ｘ１００）− １００負数は、ＣＡＲの遮断を示し、一方、正数は、ＣＡＲの増加を示すであろう。試験結果は、ラットの群毎の平均％変化として報告される。逃避失敗、化合物の一般的鎮静力は、次のように、各動物について計算される：％失敗＝逃避失敗数／試行数また、％失敗、すなわち逃避損失が、群平均値として報告される。逃避失敗は、密着して追跡され、もし１０回の失敗が起きたならば、１つの試行期間は、終了される。ＥＤ₅₀値および９５％信頼限界は、直線回帰分析を用いて計算される。ＣＡＲ試験の結果は、表１に示される。ここに示される表および式において、ＯｉＰｒはイソプロピルであり、Ｍｅはメチルであり、そしてＮＴは、特定の試験において、試験されなかったことを示す。逃避損失数は、ＣＡＲ１５ｍｇ／ｋｇｉｐにおいて示される。レセプター結合アッセイ化合物のドーパミンＤ₂結合活性は、オスのＷｉｓｔａｒラットから調製されたＰ₂画分（シナプトソーム膜）を用いて測定された。Ｄ₂アッセイは、線条体からのＰ₂画分、濃度０．０５ｎＭにおけるリガンド³Ｈ−スピペロン（ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）、そしてブランク決定因子としては１ｎＭハロペリドールを使用した。インキュベーションは、３ｍＭリン酸カリウムバッファー中で３７℃、４５分間行った。これらの条件下で、特異的結合は、総結合の７５％を構成し、そしてある既知薬物に対するＫ_I値は、ハロペリドールについては０．３７ｎＭおよびクロザピンについては８２ｎＭであった。このアッセイからのデータは、特定濃度の試験化合物によるトリチウム化リガンドの結合の阻害％を算出して解析した。決定されたＫ_I値は、濃度−阻害曲線のロジット解析から得られた。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として、本発明の１種以上の化合物もしくはその塩は、慣用の薬物配合技術に従って、薬物キャリアーと緊密に混合されるが、そのキャリアーは、投与経路、例えば経口もしくは非経口に望ましい製剤の形状に応じて、様々な形状をとることができる。経口投与形の組成物の調製では、いかなる常用の薬物媒体が使用されてもよい。したがって、液状経口製剤、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤では、適切なキャリアーおよび添加物は、水、グリコール、オイル、アルコール、矯臭剤、保存剤、着色剤およびそれに類するものを含み；固形経口製剤、例えば散剤、カプセル剤および錠剤では、適切なキャリアーおよび添加物は、澱粉、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤およびそれに類するものを含む。それらの投与が容易であるので、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投与剤形を表し、その場合には、固体薬物キャリアーが、用いられることは明らかである。所望であれば、錠剤は、標準の技術によって糖コーティングもしくは腸溶コーティングされてもよい。非経口製剤では、キャリアーは、例えば、溶解性を助ける目的もしくは保存のために他の成分が含まれていてもよいが、通常は滅菌水を含むであろう。また、注射用懸濁剤が、調製されてもよく、その場合には、適当な液体キャリアー、懸濁化剤およびそれに類するものが使用される。本明細書における薬物組成物は、１投与単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量剤など当たり有効成分約５０〜約１００ｍｇを含むであろう。哺乳動物における抗精神病薬としての治療的使用において、本発明の化合物は、１日当たり約０．５〜５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１〜３ｍｇ／ｋｇの量で投与される。しかしながら、その用量は、患者の要求、治療される病状の重篤度、および使用される化合物に応じて、変化されてもよい。特定の状況に対する最適用量の決定は、該技術分野の技術水準内にある。次の実施例は、本発明を具体的に説明するが、限定することを意図しない。実施例１〜３は、実施例に続く表中に挙げられた特定の化合物の調製を記述する。実施例１１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−オキシド −１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジン１．７水和物（化合物１）１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジン（１５ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１００ｍｌ）中に溶解されたｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６．１５ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）とともに処理した。この溶液を、一夜撹拌し、次いで、溶媒を除去した。その残渣を、シリカゲルカラム（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ；１００：１〜９０：１０）で精製した。単離された最初の成分は、未反応の出発材料（９．８ｇ）からなった。単離された第２の成分（３８０ｍｇ）を、塩化メチレン／エーテルから再結晶化し、そしてＨ−１ＮＭＲスペクトル（４００−ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）および質量スペクトルの解析によって、白色粉末、ｍｐ９８〜１０１℃の表題の化合物であると同定した。本化合物は、メタノール中の長い加熱には不安定であり、冷蔵庫中で保存された。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，２５０ＭＨｚ）δ８.４（ｄ，１Ｈ）、７.４（ｍ，４Ｈ）、７.３および７.２（両ｄ，各１Ｈ）、７.１（ｔ，１Ｈ）、４.９（ｍ，３Ｈ）、３.７（ｄ，４Ｈ）、３.４（ｓ，２Ｈ）、３.１５（ｔ，２Ｈ）、２.８および２.９（両ｄ，各２Ｈ）、１.７（ｍ，４Ｈ）、１.５（ｄ，６Ｈ）。元素分析：計算値Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃・１.７Ｈ₂Ｏ：６６.７１；Ｈ、８.２１：Ｎ、８.９８；Ｈ₂Ｏ、６.５４。実測値：Ｃ、６６.９０；Ｈ、７.９７；Ｈ、８.６２；Ｈ₂Ｏ、６．１５。実施例２１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル−１−オキシド］メチル］ベンゾイル］ピペリジン１．１過塩素酸塩０．４水和物（化合物２）実施例１記載のクロマトグラフィーから単離される第３の成分は、アニリン窒素に比較してベンジル型アミンの酸化について３．４：１の優先性を示す表題の化合物、２．６２ｇであった。この材料を、ＭｅＯＨ（約１０ｍｌ）に溶解し、そして７０％過塩素酸水溶液と処理し、次いで、エーテルを用いて粉砕して、表題の化合物の過塩素酸塩を生成させた。その化合物のＨ−１ＮＭＲスペクトル（４００−ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）および質量スペクトルの解析で、指示された構造を確認した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，２５０ＭＨｚ）δ７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.６（ｍ，３Ｈ）、７.０（ｍ，３Ｈ）、６.９（ｔ，１Ｈ）、４.９５（ｓ，２Ｈ）、４.６５（ｑ，１Ｈ）、４.０（ｔ，２Ｈ）、３.７（ｍ，４Ｈ）、３.６（ｄ，２Ｈ）、３.３５（ｍ，４Ｈ）、１.７（ｍ，４Ｈ）、１.５５（ｍ，１Ｈ）１.３５（ｄ，６Ｈ）。元素分析：計算値Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃・１.１ＨＣｌＯ₄・０.４Ｈ₂Ｏ：Ｃ、５６.２３；Ｈ、６.６５：Ｎ、７.５６；Ｃｌ、７.０２；Ｈ₂Ｏ、１.２９。実測値：Ｃ、５６.０１；Ｈ、６.６４；Ｎ、７.０８；Ｃｌ、７.３６；Ｈ₂Ｏ、１.２１。実施例３１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペリジニル−１−オキシド］メチル］ベンゾイル］−シス−２，６−ジメチルピペリジン０．６水和物０．２５クロロホルム（化合物３）ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中２−ブロモフェノール（２３．２ｍｌ，０．２０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．２ｇ，０．２４ｍｏｌ）および２− ブロモプロパン（２８．０ｍｌ，０．３０ｍｏｌ）の混合液を、予熱された油浴（６０℃）で５時間撹拌した。次に、冷却した反応混合液を、エーテルと水の間で分配した。これらの層を分離し、水相を、エーテルで抽出した。一緒にした有機溶液を、多量の水、３ＮＮａＯＨ水溶液を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして真空濃縮して、淡黄色油状物として、２−（イソプロポキシ）ブロモベンゼン３９．３ｇ（９１％）を得、さらに精製せずに次に続けた。その構造は、ＧＣ／ＭＳおよび９０ＭＨｚ¹ＨＮＭＲによって支持された。アルゴン下２２℃で、無水エーテル（１５０ｍｌ）中Ｍｇチップ（１０．０７ｇ，０．４１４ｍｏｌ）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン約０．１５ｍｌを添加した。次いで、エーテル２００ｍｌ中２−（イソプロポキシ）ブロモベンゼン４３．７ｇ（０．２００ｍｏｌ）を滴下した。ハロゲン化アリールの５０％を添加した後、反応は、激しく還流し始めた。そのフラスコを、氷浴中で冷却した。還流がやや静まった後、氷浴を除き、残りのハロゲン化アリールを１．５時間かけて添加した。その得られたグリニャール試薬を、ドライアイス／エーテル浴で、２時間冷却し、次いで、９８％１−カルベトキシ−４−ピペリドン３４．０ｍｌ（０．２２１ｍｏｌ）とともに処理した。ケトンの完全な添加には、その反応混合液を、２２℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応液を、塩化アンモニウム水溶液で急冷し、乳濁液にした。１ＭＨＣｌ水溶液の添加により、２層に分けた。その水相をさらにエーテルを加えて抽出し、そして一緒にした有機溶液を、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液、１．０ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、そして乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）した。濾過と濃縮により、黄色粘性の油状物として１−カルベトキシ−４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−ピペリジノール５６．３６ｇを得、それ以上精製せずに次に続けた。この油状物の構造は、¹ＨＮＭＲによって支持された。１−カルベトキシ−４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−ピペリジノール（３６ｇ）、炭素担持１０％パラジウム（１．８０ｇ）、濃ＨＣｌ５ｍｌおよびＭｅＯＨ１２５ｍｌの粗溶液を、水素５５．５ｐｓｉｇ下で、２２℃ ３日間、Ｐａｒｒ装置で振盪した。反応液を、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、そして残渣になるまで濃縮した。この材料を、エーテルと水の間で分配した。その有機溶液を、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮して、淡黄色油状物として１− カルベトキシ−４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピペリジン２９．３４ｇを得、さらに精製せずに先に続けた。その構造は、ＭＳおよび¹ＨＮＭＲによって支持された。ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中粗１−カルベトキシ−４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピペリジン（２９．３ｇ）および水酸化ナトリウムペレット（６．１２ｇ，０．１０６ｍｏｌ）の混合液を、予熱した油浴中１００℃で４日間撹拌した。次いで、その反応混合液を、水（２００ｍｌ）中に注入し、そして粗生成物を、塩化メチレン中に抽出した。塩化メチレン抽出液を、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗暗褐色油状物２１．３４ｇを得た。この油状物を、１ＮＨＣｌ水溶液に溶解し、そしてエーテルで洗浄した。その酸性水溶液を、３ＮＮａＯＨで塩基性にし、そしてその生成物を、塩化メチレン中に抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出液を、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そして濃縮して半固形物１３．３４ｇを得た。この材料を、ｉＰｒＯＨに溶解し、そして濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。その酸性水溶液を、エーテルで希釈して、１塩酸塩の沈殿物を得、それを濾過によって回収し、真空乾燥して、ベージュ色粉末として４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピペリジン塩酸塩１１．２１ｇを得た。その構造は、ＭＳによって支持された。その遊離塩基を、１ＮＮａＯＨからＣＨＣｌ₃中への抽出によって得、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濾過した。２−ピリドン１００ｍｌ中に、４−（２−イソプロポキシフェニル）ピペリジン（５．６９ｇ，０．０２５９ｍｏｌ）、３−（クロロメチル）ベンゾイル−２，６−シス−ジメチルピペリジン（６．９１ｇ，０．０２５９ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８．７５ｇ，０．０８２５ｍｏｌ）を合わせ、７０℃に加熱した。２．５時間後、油浴を除き、そして反応液を、一夜撹拌しながら室温まで冷却した。その粗反応混合液を、クロロホルムで希釈し、次いで、溶離液としてクロロホルムを用いるシリカでのフラッシュ・クロマトグラフィーにかけて、やや不純な生成物（７．９５ｇ；６８％）を単離した。その対応するＨＣｌ塩へ転化は、与えられた純粋な遊離塩基生成物を中和して行った。指定された構造は、ＮＭＲおよびＭＳによって支持された。元素分析：計算値Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₂・０.２５Ｈ₂Ｏ・ＨＣｌ：Ｃ、７１.１４；Ｈ、８.５４；Ｎ、５.７２；Ｃｌ、７.２４；Ｈ₂Ｏ、０.９２。実測値：Ｃ、７１.２０；Ｈ、８.８３；Ｎ、５.５９；Ｃｌ、６.９９；Ｈ₂Ｏ、０.５５。ＣＨＣｌ₃（１０ｍｌ）中ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．８０ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨＣｌ₃（１０ｍｌ）中１−［３−［［４−［２− （１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペリジニル−１−オキシド］メチル］ベンゾイル］−シス−２，６−ジメチルピペリジンの懸濁混合液に、０℃で撹拌しながら滴下した。その反応を一夜継続した。次いで、その溶媒を除去し、そして残渣を、シリカゲルカラム（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０）で精製した。得られた固形物をＣＨＣｌ₃ ／ヘキサンから再結晶化して、白色粉末としての表題の化合物（０．７０ｇ）、ｍ．ｐ．１０４−１０６℃を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７.７（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，１Ｈ）、７.４５および７.３５（両ｄ，各１Ｈ）、７.１４（ｔ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、６.９（ｔ，１Ｈ、）４.６（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、３.５（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、２.４（ｑ，２Ｈ）、１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.７（ｍ，１０Ｈ）、１.３（ｄ，６Ｈ）。またマススペクトルは、指定の構造を支持した。元素分析：計算値Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ・ＣＨＣｌ₃；Ｃ、６９.５０；Ｈ、８. ２０；Ｎ、５.５４；Ｈ₂Ｏ：２.１８。実測値：Ｃ、６９.２３；Ｈ、８.３６；Ｎ、５.４３；Ｈ₂Ｏ、２.０９。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１１月２９日【補正内容】明細書４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類のＮ−酸化物発明の背景抗精神病薬は、精神分裂病のような精神病の症状を緩和することで知られている。そのような薬物の例は、プロマジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびプロメタジンのようなフェノチアジン誘導体類、クロルプロチキセンのようなチオキサンテン類、ハロペリドールおよびクロザピンのようなブチロフェノン類を含む。これらの薬剤は、精神分裂病の治療に有効であるかもしれないが、クロザピンを除く事実上すべての薬剤は、錐体外路の副作用、例えば顔面神経痙攣または晩発性運動障害を生じる。抗精神病薬は、患者に対して何年も何十年もの間投与されることがあるので、そのような著しい副作用は、回復を困難にし、さらには社会から個人を遠ざけることにもなる。本発明の化合物と若干の構造的類似性をもつ化合物は、ＥＰＯ出願第88,309,5 81.2号（1989年4月19日公表）、米国特許第4,772,604号（1988年9月20日公表）; 同第4,782,061号（1988年10月1日公表）;同第4,362,738号（1982年12月7日公表）;同第3,988,371号（1976年10月26日公表）;同第4,666,924号（1987年5月19日公表）;同第4,931,443号（1990年6月5日公表）および同第4,992,441号（1991年2 月12日公表）に記載されている。その他のいくらか類似する化合物は、J．Clin ．Chem．Clin．Biochem ．1988，26，105 およびJ．med．Chem．1991，34，2133 に記載されている。本発明は、ヒトにおける抗精神病活性を示唆する哺乳動物において活性を示す新規化合物を記述する。レセプター結合の特性は、ドーパミン−２レセプターにのみ弱い親和力を示し、それは、Ｎ−オキシド官能基が、イン・ビボで代謝的に、対応するピペラジン類およびピペリジン類に還元されることを示唆しているかもしれない。そのようなピペラジン類およびピペリジン類は、1993年3月18日、ＷＯ9304682に開示され、特許請求されている。また、1992年9月11日に受理された特許出願第944,006号、参照。発明の概要請求の範囲１．式Ｉによって表される化合物、またはその薬物学的に許容しうる酸付加塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくはラセミ化合物。式中、Ａｒは、アリール、１個以上のＣ₁−Ｃ₈アルキル、シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルキル、アミノ、または各アルキルがＣ₁−Ｃ₈であるモノ−またはジ−アルキルアミノにより置換されたアリール、あるいはピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダジル、ピロール、フラン、チオフェン、トリアゾリルまたはチアゾリルのいずれかから選ばれるヘテロアリール；あるいは式ＩＩの縮合環系のいずれかから選ばれ、Ａは、Ｎ，ＣＨ，もしくはＮ⁺−Ｏ^-であり；Ｂは、ＮもしくはＮ⁺−Ｏ^-であるが、但しＡが、ＮもしくはＣＨである場合には，Ｂが、Ｎ⁺−Ｏ^-でなければならず、そしてＡが、Ｎ⁺−Ｏ^-ある場合には，Ｂが、Ｎでなければならず；Ｗは、ＣもしくはＳＯであり；Ｒ¹およびＲ²は、ＨもしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；ｎ＝０〜４；Ｒ³およびＲ⁴は、両方Ｈか、またはそれらの１つがＨであり、他がＣ₁−Ｃ₄アルキルもしくはヒドロキシルであるかのいずれかであるか、あるいは、両方が、一緒になって酸素としてカルボニル基を形成するが但し、ｎが０の場合は、Ｒ³ およびＲ⁴は、一緒になって酸素とはならず；Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₈モノ−またはジアルキルアミノ、またはＣ₁−Ｃ₈アルキルアミドのいずれか１つから選ばれ；Ｒ⁷は、ＷがＣである場合にはＯもしくはＳであり；Ｒ⁷は、ＷがＳＯである場合にはＯであり；Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アミノアルキル、フェニル、１個以上のＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、ジ−アルキルアミノ（各アルキルがＣ₁−Ｃ₈である）、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノ、ニトロまたはモノ−もしくはジアルキルアミノスルホニル（各アルキルがＣ₁−Ｃ₈である）、アルキル部分がＣ₁ −Ｃ₈であるアラルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アシル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルにより置換されたフェニルのいずれか１つから選ばれるか；あるいは−ＮＲ⁸Ｒ⁹は、一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシンもしくは２，６−ジメチルピペリジンのいずれかから選ばれる環を形成してもよく、あるいは場合により、−ＮＲ⁸Ｒ⁹は、一緒になって、式ＩＩＩもしくはＩＶのいずれかから選ばれる縮合二環式環を形成してもよく、あるいは場合により、 −ＮＲ⁸Ｒ⁹は、一緒になって、式Ｖのスピロ環式環系であってもよいが、 −ＮＲ⁸Ｒ⁹が、一緒になって、４〜８員環、縮合環系またはスピロ環式環系を形成する場合には、その環は、場合により、１個以上のＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁− Ｃ₈アルコキシ、フェニル、１個以上のＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、ジアルキルアミノ（各アルキルがＣ₁−Ｃ₈である）、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノ、ニトロまたはモノ− もしくはジアルキルアミノスルホニル（各アルキルがＣ₁−Ｃ₈である）、ヒドロキシ、アルキル部分がＣ₁−Ｃ₈であるアラルキル、オキソまたはチオキソにより置換されたフェニルにより置換されてもよい。２．Ａｒが、式ＩＩによって表される縮合環系である場合の、請求の範囲１の化合物。式中、Ｂは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、５〜７個の環原子、そして環内には、Ｏ，ＳもしくはＮのいずれかからの０〜３個のヘテロ原子（この場合、ＯとＳ原子の数の合計が、多くても２個であり、そして環内のＮ原子が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアシルのいずれか１つから選ばれるＲ¹²により置換されてもよいことを前提とする）をもつ完全なまたは部分的に不飽和の環式基を形成し；式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、置換基が、１個以上のＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、ジアルキルアミノ（各アルキルがＣ₁−Ｃ₈である）、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノ、ニトロまたはモノ− もしくはジアルキルアミノスルホニル（各アルキルがＣ₁−Ｃ₈である）である置換フェニル；Ｓ，ＯもしくはＮから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール；ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、モノ−またはジアリールアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル−、アルコキシ−、アミノ−、モノ−またはジアルキルアミノ−カルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ−、またはモノ−またはジアルキルアミノ−スルホニルのいずれか１つから選ばれ；また、Ｒ¹⁰は、オキソもしくはチオキソであってもよく；ｍは、０〜３であり、そしてｐは、０〜２である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉによって表される化合物、またはその許容しうる酸付加塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくはラセミ化合物。式中、Ａは、Ｎ，ＣＨ，もしくはＮ⁺−Ｏ^-であり；Ｂは、ＮもしくはＮ⁺−Ｏ^-（Ａが、ＮもしくはＣＨである場合には，Ｂが、Ｎ⁺ −Ｏ^-でなければならず、そしてＡが、Ｎ⁺−Ｏ^-ある場合には，Ｂが、Ｎでなければならないという仮定のもとに）である。Ｗは、ＣもしくはＳＯであり；Ｒ¹およびＲ²は、ＨもしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。ｎ＝０〜４；Ｒ³およびＲ⁴は、両方Ｈか、またはそれらの１つがＨであり、他がＣ₁−Ｃ₄アルキルもしくはヒドロキシルであるかのいずれかであるか、あるいは、両方が、一緒になって酸素として、カルボニル基を構成するが但しｎが０の場合は、Ｒ³ およびＲ⁴は、一緒になって酸素とはならない。Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₈モノ −もしくはジアルキルアミノ、またはＣ₁−Ｃ₈アルキルアミドのいずれか１つから選ばれ；Ｒ⁷は、ＷがＣである場合にはＯもしくはＳであり；Ｒ⁷は、ＷがＳＯである場合にはＯであり；Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アミノアルキル、フェニル、置換フェニル、アルキル部分がＣ₁−Ｃ₈であるアラルキル、Ｃ₁− Ｃ₈アシル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルのいずれか１つから選ばれるか；あるいは −ＮＲ⁸Ｒ⁹は、一緒になって、４〜１０個の環原子をもつ環を形成してもよく、その環は、飽和または不飽和で、置換されてていも置換されていなくてもよく、そして環のＮに加えてさらに１個以上のＳ，ＯもしくはＮのようなヘテロ原子をその環内に含んでもよく；あるいは、場合によっては、−ＮＲ⁸Ｒ⁹は、２〜４員の炭素部分と一緒になって、飽和または不飽和で、置換されていないか置換されていてもよい縮合二環式環を形成してもよく；あるいは、場合によっては、ＮＲ⁸ Ｒ⁹は、少なくとも２個の炭素原子および、２個までのＳもしくはＯから選ばれるヘテロ原子を含む４員部分と一緒になって、飽和または不飽和で、置換されていても置換されていなくてもよいスピロ環系を形成してもよい。２．Ａｒが、式ＩＩによって表される縮合環系である場合の、請求の範囲１の化合物。式中、Ｂは、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、５〜７個の環原子、そして環内には、Ｏ，ＳおよびＮのいずれかからの０〜３個のヘテロ原子（但しこの場合、ＯとＳ原子の数の合計が、多くても２個であり、そして環内のＮ原子が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアシルのいずれか１つから選ばれるＲ¹²により置換されていてもよいことを、前提とする）をもつ全部または部分的に不飽和の環式基を形成し；式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、モノ−またはジアリールアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル−、アルコキシ−、アミノ−、モノ−またはジアルキルアミノ−カルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ−、またはモノ−またはジアルキルアミノ−スルホニルのいずれか１つから選ばれ；また、Ｒ¹⁰は、オキソもしくはチオキソ基であってもよく；ｍは、０〜３であり、そしてｐは、０〜２である。３．式中、Ｂが、フェニル基の２個の炭素原子と一緒になって、環原子の少なくとも１個が酸素原子である５個の環原子からなる完全なまたは部分的に不飽和の環を形成し；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルのいずれか１つから選ばれるが、但しＲ⁶が、ピペラジン環に関してメタまたはオルト位に存在し、ｍおよびｐの各々が、値０〜２をもつ請求の範囲２の化合物。４．ｍおよびｐが、各々、０に等しい、請求の範囲３の化合物。５．Ｒ¹⁰またはＲ¹¹が、アルキル基を含み、そしてそのような基が、炭素原子１〜５個を含む場合、およびＲ¹⁰またはＲ¹¹が、３〜７個の環原子と、そして置換基を含めて１０個を超えない炭素原子をもつ環系シクロアルキル基を含む場合の請求の範囲２の化合物。６．Ａｒが、アルコキシ基により置換されたフェニルであり；そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がＨである、請求の範囲１の化合物。７．アルコキシ基が、ｉ−プロポキシである、請求の範囲６の化合物。８．Ｒ⁸Ｒ⁹が、−ＮＲ⁸Ｒ⁹のように一緒になって、４〜８個の環原子をもつ環を形成し、その環が、飽和され、そして、Ｎに加えて、Ｎ、ＯもしくはＳのいずれかから選ばれるさらに１個までのヘテロ原子を含む請求の範囲１の化合物。９．４〜８員環が、置換されてない、請求の範囲８の化合物。１０．４〜８員環が、１個以上のＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシ、アラルキル、オキソもしくはチオによって置換され、フェニルは、１個以上のＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、各アルキルがＣ₁−Ｃ₈であるジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノ、ニトロまたは各アルキルがＣ₁− Ｃ₈であるモノ−またはジアルキルアミノスルホニルによって置換されてもよい請求の範囲８の化合物。１１．−ＮＲ⁸Ｒ⁹４〜８員環が、２〜４員の炭素部分と一緒になって縮合環を形成する前に飽和される、請求の範囲１の化合物。１２．スピロ環式環系を形成するために使用される４員部分が、炭素原子２個によって分離される２個の酸素原子を含む、請求の範囲１の化合物。１３．ＷがＣであり、Ｒ⁵がＯであり、そしてＲ⁶およびＲ⁷の各々がＨである、請求の範囲６の化合物。１４．ＷがＳＯであり、Ｒ⁵がＯであり、そしてＲ⁶およびＲ⁷の各々がＨである、請求の範囲６の化合物。１５．ＷがＣであり、Ｒ⁵がＳであり、そしてＲ⁶およびＲ⁷の各々がＨである、請求の範囲６の化合物。１６．−ＮＲ⁸Ｒ⁹が、一緒になって、６個の環原子をもつ飽和環を形成する、請求の範囲１３の化合物。１７．請求の範囲１の化合物であって、Ａｒが、置換フェニルであり、それが、１個以上のＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、またはモノ− またはジアルキルアミノによって置換される化合物。１８．Ａｒが、１個以上のＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハロゲンもしくはハロアルキルによって置換され、そして−ＮＲ⁸Ｒ⁹が、一緒になって、環中の唯一のヘテロ原子であるＮをもつ４〜８個の炭素環原子をもつ飽和環を形成する請求の範囲１２の化合物。１９．次の式のいずれかから選ばれる化合物、またはその薬物学的に許容しうる酸付加塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくはラセミ化合物。式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ₆−Ｃ₁₅アラルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アシル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀シクロアルキルのいずれか１つから選ばれるか；あるいは−ＮＲ⁸Ｒ⁹は、一緒になって、４〜１０個の環原子をもつ置換されているかまたは置換されていない環を形成してもよく、その環は、飽和または不飽和であり、そして１個以上のＳ，Ｏ、Ｎから選ばれるヘテロ原子をその環内に含んでもよく；あるいは、−ＮＲ⁸Ｒ⁹は、一緒になって、環系が、飽和または不飽和でもよい、置換されているまたは置換されていないスピロ環系を形成してもよく；式中、Ｒ¹²およびＲ¹³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、またはＣ₁−Ｃ₈モノ−またはジアルキルアミノのいずれか１つから選ばれる。２０．Ｒ¹²がＣ₁−Ｃ₈アルコキシである、請求の範囲１９の化合物。２１．−ＮＲ⁸Ｒ⁹が、一緒になって、５個の環炭素原子を含む完全な飽和環を形成する、請求の範囲２０の化合物。２２．ＮＲ⁸Ｒ⁹環が、独立して、いかなるＣ₁−Ｃ₈アルキルによっても置換される、請求の範囲２１の化合物。２３．ＮＲ⁸Ｒ⁹環が、置換されてない、請求の範囲２１の化合物。２４．式、１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４ −オキシド−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジンによって表される請求の範囲１９の化合物。２５．式、１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１ −ピペラジニル−１−オキシド］メチル］ベンゾイル］ピペリジンによって表される請求の範囲１９の化合物。２６．式、１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１ −ピペリジニル−１−オキシド］メチル］ベンゾイル］−シス−２，６−ジメチルピペリジンによって表される請求の範囲１の化合物。２７．請求の範囲１の化合物および薬物学的に許容しうるキャリアーを含み、該化合物が、治療学的有効量で存在する組成物。２８．請求の範囲１の化合物を、精神病状を治療するために十分な量において、そのような治療を必要とする動物に投与することを含む、動物における精神病状を治療する方法。２９．病状が精神分裂病である、請求の範囲２６の方法。３０．Ａｒが、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシによって置換されたフェニルである、請求の範囲２６の方法。３１．ＮＲ⁸Ｒ⁹環が、独立して、いかなるＣ₁−Ｃ₈アルキルによっても置換される、請求の範囲２７の化合物。３２．ＮＲ⁸Ｒ⁹環が、置換されてない、請求の範囲２７の化合物。３３．−ＮＲ⁸Ｒ⁹が、Ｎと一緒になって、５個の炭素原子を含む完全な飽和環を形成する、請求の範囲２８の方法。３４．式、１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４ −オキシド−１−ピペラジニル］メチル］ベンゾイル］ピペリジンによって表される、請求の範囲２７の方法。３５．式、１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１ −ピペラジニル−１−オキシド］メチル］ベンゾイル］ピペリジンによって表される、請求の範囲２７の方法。３６．式、１−［３−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１ −ピペリジニル−１−オキシド］メチル］ベンゾイル］−シス−２，６−ジメチルピペリジンによって表される、請求の範囲２７の方法。