JPH0967285A - イソカルバサイクリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＰＴＣＡ後の再狭窄防止等の薬剤として強く
期待されている、経口投与可能な高活性の血管平滑筋細
胞の増殖阻害作用を有する薬剤を見いだすことである。 【解決手段】 下記式［１］ ［式中、Ｘはオルト、メタ、パラいずれかに位置するハ
ロゲン原子、シアノ基、アミド基、アミノメチル基、直
鎖または分岐したα−ヒドロキシアルキル基、置換され
ていてもよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基、アルキ
ル基、アリール基、ハロゲン置換アルキル基、エステル
基、カルボキシル基、またはカルバモイル基を表し、ｍ
は０または１であり、ｎは０から４の整数である。］で
表される化合物および／またはその鏡像体であるイソカ
ルバサイクリン類。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３，６，７−三置
換ビシクロ［３．３．０］−２−オクテン構造を有する
イソカルバサイクリン類、およびそれらを有効成分とし
て含有するＰＴＣＡ後の再狭窄の予防または治療剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン類は、強い血小板凝
集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作
用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作用など多彩
な生理作用を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬
化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療
または予防に有用な化合物である。

【０００３】天然プロスタサイクリンは、生体におい
て、主として血管内皮で産生される局所ホルモンであ
り、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作用、
血管拡張作用等を利用して、このものを直接医薬品とし
て供する試みが行なわれてきた（Ｐ．Ｊ．Ｌｅｗｉｓ，
Ｊ．Ｏ．Ｇｒａｄｙ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎ）。しかし、天然プロスタサイクリンは分子内に加水
分解されやすいエノールエーテル結合を有するために、
中性または酸性条件下で容易に失活してしまう。従って
医薬品としてはその化学的不安定性のために好ましい化
合物とはいえない。このため天然プロスタサイクリンと
同様の活性を示し、化学的に安定な合成プロスタサイク
リン誘導体の合成研究が鋭意行なわれてきた（Ｓｙｎｔ
ｈｓｉｓ，１９８４，４４９）。なかでも、プロスタサ
イクリンの６、９位の酸素原子をメチン基（−ＣＨ＝）
に置き換えることにより、化学的安定性を十分に満足す
るプロスタサイクリンである９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹
α⁾−プロスタグランジンＩ₁類（イソカルバサイクリン
類）が合成され、天然プロスタサイクリンに匹敵する強
力な血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用等の
生物活性を示し、医薬品として有用と考えられている
（特開昭５９−２１００４４号、特開昭６１−１９７５
１８号公報）。

【０００４】しかしながら、これらのイソカルバサイク
リン類は、あくまで化学的に安定な合成プロスタサイク
リン誘導体として研究されており、目的とする生物活性
も基本的にプロスタサイクリンと同様であり、かつプロ
スタサイクリンとしての基本的な生物活性発現に必須で
あると考えられている１位のカルボン酸は、フリーもし
くは生体内で加水分解されてカルボン酸となるエステル
体として必ず存在している（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ． Ｖｏｌ．５，ｐｐ．
１−５３（１９８５）、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ
ｉｃａ Ｈｕｎｇａｒｉｃａ，Ｖｏｌ．６４，ｐｐ．２
２５−２３０（１９８４）等参照）。

【０００５】したがって、イソカルバサイクリン類と同
様の３、６、７−三置換ビシクロ［３．３．０]−2−オ
クテン骨格を有しながら、１位のカルボン酸フリー体も
しくはエステル体を有さない化合物はこれまで合成され
ておらず、プロスタサイクリン様の生物活性もないと推
定されてきた。

【０００６】一方、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）
は、虚血性心疾患の治療法として、患者への侵襲度が低
く優秀な初期治療効果があることから、近年急速に進展
してきた術法である。国内でも年間３万例を越え、米国
でも３０万例の手術実績があるといわれている。しかし
ながら、ＰＴＣＡ後の３０〜４０％の患者で術後数か月
以内に冠状動脈の再狭窄が出現するという最大の欠点は
未解決のままである。

【０００７】ＰＴＣＡ後の再狭窄発生のメカニズムとし
ては、Ｒ．Ｒｏｓｓによる「血管障害−反応仮説」、す
なわち何らかの原因で引き起こされた血管内皮細胞障害
が障害部位局所への血小板粘着、凝集を惹起し、さらに
ＰＤＧＦやサイトカイン等の放出により二次的な内膜下
での血管平滑筋細胞、細胞間物質の増殖が起こり、動脈
硬化が成立するという仮説を応用する考えが大筋で認め
られている。そのため抗血小板剤、抗凝固剤等によるＰ
ＴＣＡ後の再狭窄防止の治験が試みられてきたが、現
在、血小板の接着を抑制するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体
が米国で承認されているものの、出血傾向の副作用があ
るため限られた患者のみに使用されている状況である。
このように、臨床上充分な効果を有する薬剤は未だ見い
だされていない。さらに再狭窄発生のメカニズムに深く
関与している、「血管平滑筋細胞の内膜から中膜への遊
走、および中膜での増殖」のいずれか、もしくは両方を
抑制する化合物も、再狭窄防止の薬剤として強く期待さ
れており、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤の一
部が「血管平滑筋細胞の増殖を抑制する可能性がある化
合物」として臨床治験が行なわれたが、有用性が認めら
れていないなど、未だ臨床上有効な薬剤は見いだされて
いない。

【０００８】ところで、３位側鎖にフェニレン基を有す
る ３，６，７−三置換ビシクロ［３．３．０］−２−
オクテン類に血管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害作用
があることが知られている（特願平６−１８７２５
０）。しかし、それらの化合物は、６位側鎖の代謝分解
による不安定さや、阻害活性がやや低いことなど、改良
すべき点もみられた。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
しようとする課題は、ＰＴＣＡ後の再狭窄防止等の薬剤
として強く期待されている、経口投与可能な高活性の血
管平滑筋細胞の増殖阻害作用を有する薬剤を見いだすこ
とである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＰＴＣＡ
後の再狭窄等の疾患の予防または治療剤として望まれて
いる血管平滑筋細胞の増殖阻害作用を有する化合物につ
いて鋭意研究を行った結果、特定構造のイソカルバサイ
クリン類が、これまで知られた化合物よりさらに高活性
であり、かつ難代謝化がはかれることを見いだし、本発
明に到達したものである。

【００１１】すなわち本発明は、下記式［Ｉ］

【００１２】

【化２】

【００１３】［式中、Ｘはオルト、メタ、パラいずれか
に位置するハロゲン原子、シアノ基、アミド基、アミノ
メチル基、直鎖または分岐したα−ヒドロキシアルキル
基、置換されていてもよいアミノ基、水酸基、アルコキ
シ基、アルキル基、アリール基、ハロゲン置換アルキル
基、エステル基、カルボキシル基、またはカルバモイル
基を表し、ｍは０または１であり、ｎは０から４の整数
である。］で表される化合物および／またはその鏡像体
であるイソカルバサイクリン類である。

【００１４】本発明はさらに、上記式［１］で表される
化合物および／またはその鏡像体であるイソカルバサイ
クリン類を有効成分として含有するＰＴＣＡ後の再狭窄
の予防または治療剤である。

【００１５】

【発明の実施の形態】上記式［Ｉ］において、Ｘはオル
ト、メタ、パラいずれかに位置するハロゲン原子、シア
ノ基、アミド基、アミノメチル基、直鎖または分岐した
α−ヒドロキシアルキル基、置換されていてもよいアミ
ノ基、水酸基、アルコキシ基、アルキル基、アリール
基、ハロゲン置換アルキル基、エステル基、カルボキシ
ル基、またはカルバモイル基を表す。以下、これらの置
換基についてさらに具体的に説明する。

【００１６】ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素いずれでもよく、そのなかでもフッ素が好ま
しい。

【００１７】アミド基を構成するアミノ基は、Ｃ₁〜Ｃ₆
のアルキル基により一または二置換されていてもよい。
また、Ｃ₄〜Ｃ₈の環状アミンからなるアミドでもよく、
特にピペリジノアミドが好ましい。

【００１８】直鎖または分岐したα−ヒドロキシアルキ
ル基のアルキル基部分は、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基がよ
く、ジメチルヒドロキシメチル基が好ましい。

【００１９】アミノ基はＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基により一
または二置換されていてもよく、特にジメチルアミノ基
が好ましい。

【００２０】アルコキシ基としては、直鎖または分岐し
たＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基またはフェニル基が好ましい。

【００２１】アルキル基としては、直鎖または分岐した
Ｃ₁〜Ｃ₉のアルキル基が好ましい。

【００２２】ハロゲンで置換されたアルキル基のハロゲ
ンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素いずれでもよく、その
なかでもフッ素が好ましい。アルキル基部分は直鎖また
は分岐したＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基がよく、そのなかでも
トリフルオロメチル基が好ましい。

【００２３】エステル基としては、直鎖または分岐した
Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基またはフェニル基のエステルがよ
く、そのなかでもメチルエステルが好ましい。

【００２４】上記式［Ｉ］において、ｎは０から４の整
数を表す。そのなかでも、ｎは１から３の整数が好まし
く、２が最も好ましい。

【００２５】本発明のイソカルバサイクリン類の好まし
い具体例を挙げれば、次のとおりである。 （０１） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−シ
アノベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−ヒドロキ
シ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロキシビシク
ロ［３．３．０］−２−オクテン （０２） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−メ
トキシカルボニルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−
３−ヒドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （０３） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−カ
ルバモイルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （０４） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−ヒ
ドロキシメチルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （０５） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−ジ
メチルヒドロキシメチルベンジル）−６−［（１Ｅ、３
Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７
−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （０６） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｏ−ピ
ペリジノカルボニルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）
−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒ
ドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （０７） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｍ−ピ
ペリジノカルボニルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）
−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒ
ドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （０８） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−ピ
ペリジノカルボニルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）
−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒ
ドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （０９） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−ア
ミノメチルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （１０） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−メ
トキシベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロキシビシ
クロ［３．３．０］−２−オクテン （１１） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−ジ
メチルアミノベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロキ
シビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （１２） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−ヒ
ドロキシベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−ヒド
ロキシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［３．３．０］−２−オクテン （１３） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−フ
ェニルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロキシビシ
クロ［３．３．０］−２−オクテン （１４） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｏ−ト
リフルオロメチルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−
３−ヒドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （１５） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｍ−ト
リフルオロメチルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−
３−ヒドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （１６） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−ト
リフルオロメチルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−
３−ヒドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （１７） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｏ−フ
ルオロベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロキシビシ
クロ［３．３．０］−２−オクテン （１８） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｍ−フ
ルオロベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロキシビシ
クロ［３．３．０］−２−オクテン （１９） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−フ
ルオロベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロキシビシ
クロ［３．３．０］−２−オクテン （２０） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−［２−
（ｐ−シアノフェニル）エチル］−６−［（１Ｅ、３
Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンテニル］−７
−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （２１） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−［２−
（ｐ−アミノメチルフェニル）エチル］−６−［（１
Ｅ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［３．３．０］−２−オ
クテン （２２） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−ト
リフルオロメチルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−
３−ヒドロキシ−４−フェニルブテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （２３） （１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−ト
リフルオロメチルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−
３−ヒドロキシ−６−フェニルヘキセニル］−７−ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］−２−オクテン （０１）’〜（２３）’ （０１）〜（２３）の６位側
鎖の立体配置が（１Ｅ、３Ｒ）である異性体などを挙げ
ることができるが、これに限定されるものではない。

【００２６】本発明のイソカルバサイクリン類は、代表
的には、市販のＮＳ−１１（日産化学工業（株）製）か
ら誘導される２、６、７−三置換−３−メチレンビシク
ロ［３．３．０］オクタン中間体（２４）に対して、第
一銅塩類の存在下に、カルボキシフェニル基等価体を含
有する有機亜鉛化合物、あるいはオルト、メタ、パラい
ずれか一置換のフェニルリチウム、あるいはオルト、メ
タ、パラいずれか一置換のフェニルマグネシウムハライ
ドを反応せしめる方法により製造することができる。

【００２７】本発明のイソカルバサイクリン類は、上記
目的のために、経口的に、あるいは直腸内、皮下、筋肉
内、静脈内、経皮等の非経口的に投与され得るが、好適
には経口投与または静脈内投与によるのがよい。

【００２８】経口投与のためには、固形製剤あるいは液
体製剤とすることができる。固形製剤としては、例えば
錠剤、丸剤、散剤あるいは顆粒剤がある。このような固
形製剤においては、活性成分が薬学的に許容しうる担
体、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バレイ
ショデンプン、しょ糖、マンニトール、カルボキシメチ
ルセルロースなどと混合される。製剤操作は常法に従っ
て行われるが、上記担体以外の製剤化のための添加剤、
例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウムのような潤滑剤を含有していてもよい。

【００２９】例えば上記のような固形製剤に、例えばセ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタ
レート、スチレン無水マレイン酸共重合体、あるいはメ
タクリル酸、メタクリル酸メチル共重合体のような腸溶
性物質の有機溶媒による溶液あるいは水溶液を噴霧して
腸溶性皮膜を施して腸溶性製剤とすることもできる。散
剤、顆粒剤などの固形製剤は腸溶性カプセルで包むこと
もできる。

【００３０】経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁
剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤あるいはエリキシル剤
を含む。これらの製剤は一般的に用いられる薬学的に許
容される担体、例えば水あるいは流動パラフィンを含
む、ココナッツ油、分画ココナッツ油、大豆油、トウモ
ロコシ油等の油性基剤を担体として用いることもでき
る。

【００３１】薬学的に許容しうる担体には、その他必要
に応じて通常用いられる補助剤、芳香剤、安定化剤、あ
るいは防腐剤を含む。また、液体製剤はゼラチンのよう
な吸収される物質で作られたカプセルに入れて投与して
もよい。直腸内投与のための固形製剤としては、活性成
分を含み、一般的な方法により製造される座薬が含まれ
る。

【００３２】非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは
非水性液剤、懸濁剤または乳濁剤として投与される。非
水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油または大豆油
のような植物油、オレイン酸エチルのような注射し得る
有機エステルを薬学的に許容しうる担体とする。このよ
うな製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安
定化剤のような補助剤を含むことができる。これらの溶
液剤、懸濁剤、および乳濁剤は、例えばバクテリア保留
フィルターを通す濾過、加熱、殺菌剤の配合あるいは紫
外線照射等の処理を行うことによって無菌化できる。ま
た、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または
無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。ま
た、大豆油等の植物油と、レシチン等のリン脂質と、本
発明のイソカルバサイクリン類との均一溶液に水を加
え、例えば加圧噴射ホモジナイザー、超音波ホモジナイ
ザーなどのホモジナイザーにより均質化を行った脂肪乳
剤なども注射剤として使用できる。

【００３３】経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、
クリーム剤などが挙げられる。これらは通常の方法によ
って製造される。

【００３４】本発明のの薬剤を、ＰＴＣＡ後の再狭窄防
止等に用いる場合、患者の症状の程度、年齢、性別、体
重、投与経路等によって異なるが、その中のイソカルバ
サイクリン類の量として、通常成人一日あたり１μｇ〜
１ｍｇ程度投与することができる。かかる投与量は１日
に１回ないし数回、例えば２〜６回に分けて投与するこ
ともできる。

【００３５】

【実施例】

［実施例１］

【００３６】

【化３】

【００３７】市販化合物ＮＳ−１１から中間体（２５）
の合成 磁気撹拌子を備えた５００ｍＬなすフラスコに、水素化
リチウムアルミニウム０．４９２ｇ（１２．９５ｍｍｏ
ｌ）を入れて窒素雰囲気にした。テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）を入れてサスペンドさせ、−
８０℃に冷却した。日産化学から購入したＮＳ−１１
９．２２６ｇ（２４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）溶液を１０分間で滴下し、そのまま２時間撹拌し
た。冷却浴を外してエーテル（２００ｍＬ）を加え、飽
和硫酸ナトリウム水溶液を過剰に加えて白色沈殿を生じ
させた。デカンテーションして有機層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過濃縮後、黄色液体の粗アルコー
ルを得た。このアルコールを５００ｍＬのなすフラスコ
に入れ、塩化メチレン（１５０ｍＬ）中に溶解し、氷浴
上でピリジン（２５ｍＬ）およびクロロぎ酸メチル（１
６ｍＬ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を順に加え、
１時間撹拌した。氷浴を外し、メタノール（１０ｍ
Ｌ）、水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液
（１００ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）、およびエー
テル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を
酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、
飽和食塩水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水
（各１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル／１０：１）に供し、無
色液体の炭酸エステル（２５）１０．４６ｇ（２３．７
５ｍｍｏｌ，９８．０％）を得た。

【００３８】［実施例２］

【００３９】

【化４】

【００４０】中間体（２４ｂ）の合成 磁気撹拌子を備えた２００ｍＬなすフラスコに、化合物
（２５）１０．４６ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）を入れ、Ｔ
ＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ここへテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ
溶液）（４５ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応液を
そのまま濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル／１：１）に供し、無色液体の
脱シリル体（２７）５．１８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ，６
６．９％）を得た。

【００４１】磁気撹拌子を備えた３００ｍＬなすフラス
コに化合物（２７）５．１８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）を
入れ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（８０ｍＬ）
に溶解し、トリエチルアミン（３０ｍＬ）、三酸化硫黄
ピリジン錯体１１．９ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を順に加
え、室温下１時間撹拌した。その後反応液を氷浴につけ
ながら水（２００ｍＬ）を加えてよく撹拌し、エーテル
（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を水（５０ｍ
Ｌ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濃
縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン−酢酸エチル／３：１→２：１）に供し、黄色油状
のアルデヒド（２８）３．８７ｇ（１１．９ｍｍｏｌ，
７５．２％）を得た。

【００４２】磁気撹拌子を備えた５００ｍＬなすフラス
コに、水素化ナトリウム（１．０１ｇ，２５．３ｍｍｏ
ｌ）を入れて反応容器内を窒素雰囲気にした。ＴＨＦ
（５０ｍＬ）を加えてサスペンジョンとし、化合物（２
６ｂ）（６．１６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍＬ）溶液を滴下した。そのまま１５分間撹拌し、つ
いで化合物（２８）（３．８７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。２時間撹拌の
後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え酢
酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。飽和食塩水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
乾燥剤を濾別し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル／５：１→３：１）に
供し、黄色油状のエノン（２９ｂ）４．２３ｇ（９．３
０ｍｍｏｌ，７７．９％）を得た。

【００４３】磁気撹拌子を備えた３００ｍＬなすフラス
コに、化合物（２９ｂ）４．２３ｇ（９．３０ｍｍｏ
ｌ）を入れ、メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。塩
化セリウム（ＩＩＩ）七水和物４．２３ｇ（１１．４ｍ
ｍｏｌ）を加えて溶解させたものを氷浴上撹拌し、水素
化ほう素ナトリウム０．６０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を
少しずつ加えた。氷浴上１５分間撹拌し、室温下水（５
０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）
を加えて酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層
を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濃縮して粗アル
コールを得た。これを磁気撹拌子を備えた３００ｍＬな
すフラスコに入れてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）（１００ｍＬ）に溶解した。イミダゾール１．６
０ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン０．０４４ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルクロロシラン１．９３ｇ（１２．８ｍｍ
ｏｌ）を順に加え、室温下終夜撹拌した。水（５０ｍ
Ｌ）を加え、ヘキサン（１５０ｍＬｘ２）で抽出し、有
機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濃縮して得
られた油状粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル／１０：１）に供し、１５
−シロキシ体（３０ｂ）４．０８ｇ（７．１５ｍｍｏ
ｌ，７６．９％）を得た。

【００４４】磁気撹拌子を備えた１００ｍＬなすフラス
コに化合物（３０ｂ）４．０８ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）
を入れ、メタノール（３０ｍＬ）に溶解した。１．０Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加えたところ反応
液が白濁した。室温下６時間撹拌した後、さらに１．０
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、４５分間
撹拌した後に飽和食塩水（５０ｍＬ）と０．１Ｎ塩酸
（２０ｍＬ）を加えてよく撹拌し、酢酸エチル（１００
ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤
を濾別し、濃縮して得られた油状粗生成物を２００ｍＬ
なすフラスコに移し、ｏ−フェナントロリン９．６ｍｇ
を入れてフラスコ内を窒素雰囲気にした。ＴＨＦ（５０
ｍＬ）を加えて溶解し、−８０℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（１．６６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。反応
液が赤色に着色するまで５．８ｍＬを要した。これにク
ロロチオりん酸ジエチル１１．３ｇ（５９．８ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、冷却浴を外し
て終夜撹拌した。水（５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（１００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾
別し、濃縮して得られた油状粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル／１０：
１）に供し、黄色油状物（３１ｂ）を得た。

【００４５】磁気撹拌子を備えた２００ｍＬなすフラス
コに上で得られた化合物（３１ｂ）を入れ、トルエン
（１００ｍＬ）を加えて終夜加熱還流した。放冷し濃縮
して茶褐色油状物を得た。このものをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル／２：１→
１：１→酢酸エチルのみ）に供し、化合物（２４ｂ）
１．１５ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）とその脱ＴＨＰ体０．
４６ｇを得た。

【００４６】脱ＴＨＰ体を塩化メチレン（２０ｍＬ）に
溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０７
ｇ）触媒下３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ｍ
Ｌ）と反応させて（２４ｂ）へ変換させた。同様にシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー精製により（２４ｂ）
０．３３ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を得た。

【００４７】同様の方法により、化合物（２５）と化合
物（２６ａ）から化合物（２４ａ）を、また化合物（２
５）と化合物（２６ｃ）から化合物（２４ｃ）をそれぞ
れ合成した。

【００４８】［実施例３］

【００４９】

【化５】

【００５０】化合物（０２）および（０２）’の合成 磁気撹拌子を備えた５０ｍＬなすフラスコに亜鉛粉末
０．３９ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）を入れ、真空下強熱し
て系内および亜鉛末を乾燥させた。フラスコ内を窒素雰
囲気にし、ＴＨＦ（１ｍＬ）を入れてサスペンドさせ、
１，２−ジブロモエタン（４０ｍＬ）を加えて６５℃に
加熱し、１分間撹拌した。室温に冷却し、クロロトリメ
チルシラン（８０ｍＬ）を加えたところ発泡した。室温
下２０分間撹拌し、ｐ−ヨード安息香酸メチル（ｐ−ヨ
ード安息香酸とメタノールから容易に得られる）１．３
４ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を
加えた。得られたサスペンジョンを４０℃の温水浴上で
終夜撹拌した。茶褐色のサスペンジョンを得た。

【００５１】１００ｍＬなすフラスコに塩化銅（Ｉ）
０．５０２ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム０．
４２６ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）を入れて容器中を窒素雰
囲気にした。ここへＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れて塩を溶
解させ、上で得られた茶褐色サスペンジョンを加えた。
室温下３０分間撹拌して得られた茶褐色サスペンジョン
に化合物（２４ｂ）０．３３４ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、５５℃の温水浴上で
終夜撹拌した。得られたサスペンジョンに飽和塩化アン
モニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０
０＋５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０
０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。乾燥剤を濾別し、濃縮して得られた油状粗生成
物をシリカゲルで濾過し、無色油状粗生成物を得た。こ
の油状粗生成物を磁気撹拌子を備えた１００ｍＬなすフ
ラスコに移し、メタノール（３０ｍＬ）に溶解した。
０．１Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）を加えて室温下３０分間撹
拌した。飽和重曹水（５０ｍＬ）を加えて酢酸エチル
（５０ｍＬｘ２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（５０
ｍＬｘ２）で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させた後、乾燥剤を濾別し、濃縮して得られた油状粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル／２：１→１：１→１：２）に供し、無色
針状晶の低極性画分（０２）’７０．０ｍｇ（０．１６
ｍｍｏｌ，３１．９％）と同じく無色針状晶の高極性画
分（０２）９８．０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ，４５．１
％）を得た。

【００５２】［実施例４］化合物（０１）および（０１）’の合成 化合物（０２）と（０２）’の合成と同様にして、ｐ−
ヨードシアノベンゼンと化合物（２４ｂ）から合成し
た。

【００５３】［実施例５］化合物（０３）の合成 プレッシャーボトル用ガラス管（１０ｍＬ）に化合物
（０２）４０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を取り、磁気撹
拌子を入れ、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えて溶解した。これ
に濃アンモニア水（５ｍＬ）を加えた後、プレッシャー
ボトルに入れ、素早く蓋を閉め、１００℃の湯浴上で４
時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。濾過濃縮後、得られた粗生成物をＨ
ＰＬＣを用いて精製し、化合物（０３）（１８ｍｇ，３
２．０％）を得た。

【００５４】［実施例６］化合物（０４）の合成 磁気撹拌子を備えた２５ｍＬなすフラスコに、化合物
（０２）２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰
囲気とし、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えて溶解した。ここへ
水素化リチウムアルミニウム（５ｍｇ）を加えて室温下
１時間撹拌し、その後数分間加熱撹拌した。得られた反
応混合物に注意深く飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下
し、白色沈殿を生じさせた。デカンテーションにより上
澄み液を集め、沈殿を酢酸エチルで洗浄し、この洗浄液
と先の上澄み液を合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。濾過濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル／１：１→１：２→酢酸
エチルのみ）に供し、化合物（０４）（１９．４ｍｇ，
９７．０％）を得た。

【００５５】［実施例７］化合物（０５）の合成 磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ二口フラスコに、化合物
（０２）２２．２ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）を入れ、
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して臭化メチ
ルマグネシウム（３．０ｍｏｌ／Ｌエーテル溶液）
（１．０ｍＬ）を加えて冷却浴を外し、室温下終夜撹拌
した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍ
Ｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、飽和
食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した有機層を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル／２：１→
１：１→１：２）に供し、化合物（０５）（１５．２ｍ
ｇ，７０．０％）を得た。

【００５６】［実施例８］化合物（０８）の合成 磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ二口フラスコに、ピペリジ
ン８６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン（１０
ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリメチルアルミニウム
（１．０ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）（１．０ｍＬ）を加
えて室温下で１５分間撹拌した後、化合物（０２）２
２．２ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍ
Ｌ）に溶解したものを加え、６０℃で１８時間撹拌し
た。反応溶液を室温に戻し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加
えて撹拌し、さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０
ｍＬ）を加えたものを酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出
し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−酢酸エチル／１：１→１：２→酢酸エチルのみ）に
供し、化合物（０８）（２０．０ｍｇ，８０．０％）を
得た。

【００５７】［実施例９］化合物（０６）の合成 化合物（０２）と同様の合成方法によって得られたｏ−
メトキシカルボニル置換化合物を用いて、化合物（０
８）と同様の合成方法によって合成した。

【００５８】［実施例１０］化合物（０７）の合成 化合物（０２）と同様の合成方法によって得られたｍ−
メトキシカルボニル置換化合物を用いて、化合物（０
８）と同様の合成方法によって合成した。

【００５９】［実施例１１］化合物（０９）の合成 磁気撹拌子を備えた２５ｍＬなすフラスコに化合物（０
１）１２．８ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）を入れて窒素
雰囲気とし、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ここへ水素
化リチウムアルミニウム（５ｍｇ）を加えて室温下１時
間撹拌し、その後１時間加熱撹拌した。得られた反応混
合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を滴
下した後、注意深く飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下
し、白色沈殿を生じさせた。デカンテーションにより上
澄み液を集め、沈殿を酢酸エチルで洗浄し、この洗浄液
と先の上澄み液を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。濾過濃縮後、ＨＰＬＣに供し、化合物（０９）
（１０．５ｍｇ，９７．０％）を得た。

【００６０】［実施例１２］

【００６１】

【化６】

【００６２】化合物（１１）および（１１）’の合成 磁気撹拌子を備えた１００ｍＬなすフラスコにＮ，Ｎ−
ジメチル−４−ヨードアニリン（４−ヨードアニリンと
ヨウ化メチルから容易に得られる）０．３０１ｇ（１．
２２ｍｍｏｌ）を入れ、真空下乾燥し、後に系内を窒素
雰囲気とした。ここへＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れて溶液
とし、−８０℃に冷却してｎ−ブチルリチウム（１．６
４Ｍヘキサン溶液）１．３５ｍＬ（２．２１ｍｍｏｌ）
を加えて−８０℃で１時間撹拌した。

【００６３】磁気撹拌子を備えた１００ｍＬなすフラス
コに、塩化銅（Ｉ）０．１９７ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）
および塩化リチウム０．２０２ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）
を入れ、真空下加熱し乾燥させた。系内を窒素雰囲気と
した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えて室温下２０分間撹
拌し、溶解させた。

【００６４】ここへ先に調製した４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）フェニルリチウムの溶液を滴下し、室温下１
０分間撹拌した後に化合物（２４ｂ）０．１６４ｇ
（０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を徐々
に加え、得られた反応液を４０℃の油浴上で終夜撹拌し
た。

【００６５】飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）
を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水
（５０ｍＬｘ２）で洗浄した有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。乾燥剤を除去し、濾液を減圧下濃縮
したものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン−酢酸エチル／１０：１）に供し、わずかに着色し
た油状物質を得た。この粗生成物を、磁気撹拌子を備え
た１００ｍＬのなすフラスコにいれ、メタノール（３０
ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながら１．０Ｎ塩酸
（０．５ｍＬ）を滴下し、室温下３時間撹拌した。ここ
へ飽和重曹水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００
ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した有
機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を除
去し、減圧下濃縮して得られた無色油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル／
２：１→１：１→１：２）に供し、低極性画分の化合物
（１１）’（１０．３ｍｇ，１０．０％）および高極性
画分の化合物（１１）（２１．７ｍｇ，２１．０％）を
無色油状物として得た。

【００６６】［実施例１３］

【００６７】

【化７】

【００６８】化合物（１９）および（１９）’の合成 磁気撹拌子を備えた１００ｍＬなすフラスコに、塩化銅
（Ｉ）（１．０６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）および塩化リ
チウム（１．１１ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を入れ、真空
下加熱し乾燥させた。系内を窒素雰囲気とした後、ＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）を加えて室温下２０分間撹拌し、溶解さ
せた。ここへ、マグネシウム（０．２５８ｇ，１０．６
ｍｍｏｌ）と４−ブロモフルオロベンゼン（１．８２７
ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）から別途調製した臭化４−フル
オロフェニルマグネシウム（エーテル溶液）を滴下し、
室温下１０分間撹拌した後に化合物（２４ｂ）（０．２
８６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液
を徐々に加え、得られた反応液を室温下終夜撹拌した。

【００６９】飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）
を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩
水（５０ｍＬ）で洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。乾燥剤を除去し、濾液を減圧下濃縮し
たものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−酢酸エチル／２０：１→１０：１）に供し、わずか
に蛍光を発する固形物質を得た。この粗生成物を磁気撹
拌子を備えた５００ｍＬのなすフラスコに入れ、メタノ
ール（４０ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながら１．
０Ｎ塩酸（４．０ｍＬ）を滴下し、室温下１．５時間撹
拌した。ここへ飽和重曹水（１００ｍＬ）を加え、酢酸
エチル（２００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。乾燥剤を除去し、減圧下濃縮して得られた無色油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル／２：１→１：１→酢酸エチルのみ）に供
し、無色油状物の低極性画分（１９）’（２１．３ｍ
ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，１２．６％）と無色油状物の
高極性画分（１９）（５４．１ｍｇ，０．１３８ｍｍｏ
ｌ，３２．１％）を得た。

【００７０】［実施例１４］化合物（１０）および（１０）’の合成 化合物（１９）と（１９）’の合成方法と同様にして、
ｐ−ブロモアニソールと化合物（２４ｂ）から合成し
た。

【００７１】［実施例１５］化合物（１２）および（１２）’の合成 化合物（１９）と（１９）’の合成方法と同様にして、
ｐ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブロモ
ベンゼンと化合物（２４ｂ）から合成した。

【００７２】［実施例１６］化合物（１３）および（１３）’の合成 化合物（１９）と（１９）’の合成方法と同様にして、
ｐ−ブロモビフェニルと化合物（２４ｂ）から合成し
た。

【００７３】［実施例１７］化合物（１４）および（１４）’の合成 化合物（１９）と（１９）’の合成方法と同様にして、
ｏ−ブロモベンゾトリフルオリドと化合物（２４ｂ）か
ら合成した。

【００７４】［実施例１８］化合物（１５）および（１５）’の合成 化合物（１９）と（１９）’の合成方法と同様にして、
ｍ−ブロモベンゾトリフルオリドと化合物（２４ｂ）か
ら合成した。

【００７５】［実施例１９］化合物（１６）および（１６）’の合成 化合物（１９）と（１９）’の合成方法と同様にして、
ｐ−ブロモベンゾトリフルオリドと化合物（２４ｂ）か
ら合成した。

【００７６】［実施例２０］化合物（１７）および（１７）’の合成 化合物（１９）と（１９）’の合成方法と同様にして、
ｏ−ブロモフルオロベンゼンと化合物（２４ｂ）から合
成した。

【００７７】［実施例２１］化合物（１８）および（１８）’の合成 化合物（１９）と（１９）’の合成方法と同様にして、
ｍ−ブロモフルオロベンゼンと化合物（２４ｂ）から合
成した。

【００７８】［実施例２２］化合物（２２）および（２２）’の合成 化合物（１９）と（１９）’の合成方法と同様にして、
ｐ−ブロモベンゾトリフルオリドと化合物（２４ａ）か
ら合成した。

【００７９】［実施例２３］化合物（２３）および（２３）’の合成 化合物（１９）と（１９）’の合成方法と同様にして、
ｐ−ブロモベンゾトリフルオリドと化合物（２４ｃ）か
ら合成した。

【００８０】［実施例２４］

【００８１】

【化８】

【００８２】化合物（２０）の合成 化合物（２５）３．６３ｇ（８．２３ｍｍｏｌ）とトリ
ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２７
ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬなすフラスコに入
れ、窒素気流下ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、１，２
−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（０．２９ｇ，
０．７３ｍｍｏｌ）および４−シアノベンジルフェニル
スルホン（２．７４ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ）を順に加
えて８時間加熱還流した。加熱を止め、冷却した反応液
を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル／１０：１→４：１）に供し、
無色粉末の二環性ベンジルスルホン（３２）４．４１ｇ
（７．０８ｍｍｏｌ，８６．１％）を得た。化合物（３
２）を２００ｍＬなすフラスコに入れ、メタノール（１
００ｍＬ）に溶解し、マグネシウム（０．８５ｇ，３
５．０ｍｍｏｌ）を加えて終夜撹拌した。ここへ飽和塩
化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル
（５００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で
洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。
濾過濃縮後、得られた黄色油状物を２００ｍＬなすフラ
スコに入れ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ
ＴＨＦ溶液）（２０ｍＬ）を加えて４時間撹拌した。こ
の反応液を減圧濃縮した後得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル／
２：１→１：１→酢酸エチルのみ）に供し無色油状物の
アルコール（３３）１．１４ｇ（３．０９ｍｍｏｌ，４
３．７％）を得た。

【００８３】化合物（３３）０．９５ｇ（２．５７ｍｍ
ｏｌ）を１００ｍＬなすフラスコに入れ、ＤＭＳＯ（２
０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．８６ｇ，２
８．２ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄ピリジン錯体（１．９７
ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。この
溶液を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（１５０ｍ
Ｌｘ２）で抽出し、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１
００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル／５：１→
２：１）に供し、黄色液体のアルデヒド（３４）０．６
３ｇ（１．７３ｍｍｏｌ，６７．２％）を得た。

【００８４】磁気撹拌子を備えた１００ｍＬなすフラス
コに水素化ナトリウム０．０４１ｇ（１．０４０ｍｍｏ
ｌ）を入れ、窒素雰囲気にした。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を
入れてサスペンジョンとし、化合物（２６ｂ）（０．２
９０ｇ，１．１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶
液を滴下した。４５分間の撹拌の後、化合物（３４）
（０．２７５ｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
ｍＬ）溶液を滴下し、１．２５時間撹拌した。飽和塩化
アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてよく撹拌し、
エーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水
（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。濾過後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（ヘキサン−酢酸エチル／８：１）に供し、無色油状
の１５−ケト体（３５ｂ）０．２１ｇ（０．４２ｍｍｏ
ｌ、３６．８％）を得た。

【００８５】磁気撹拌子を備えた１００ｍＬなすフラス
コに化合物（３５ｂ）０．１１ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）
を入れ、メタノール（２０ｍＬ）に溶解した。塩化セリ
ウム（ＩＩＩ）七水和物０．４４ｇ（１．１９ｍｍｏ
ｌ）を加えて溶解させ、−４０℃に冷却した。ここへ水
素化ほう素ナトリウム０．０５ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）
を加えて３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１０
０ｍＬ）を加えて室温に戻し、水（５０ｍＬｘ２）、飽
和食塩水（５０ｍＬｘ２）で順に洗浄した後、有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後濃縮し、無
色油状の１５−ヒドロキシ体０．１２ｇ（０．２３ｍｍ
ｏｌ、１００％）を得た。この１５−ヒドロキシ体を、
磁気撹拌子を備えた３００ｍＬなすフラスコに入れ、メ
タノール（３０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン
酸一水和物（０．０５ｇ）を加え、３０分間撹拌した。
その後酢酸エチル（１００ｍＬ）、炭酸カリウム、硫酸
マグネシウムを加えて終夜撹拌した。濾過した濾液を濃
縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル／１：１→１：２）に
供し、低極性画分の化合物（２０）’０．０３ｇ（０．
０６ｍｍｏｌ、２５．８％）および高極性画分の化合物
（２０）０．０４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ、４４．３％）
を得た。

【００８６】［実施例２５］化合物（２１）の合成 磁気撹拌子を備えた１００ｍＬなすフラスコに水素化リ
チウムアルミニウム４ｍｇを入れ、フラスコ内を窒素雰
囲気にした。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れてサスペンドさ
せ、ここへ化合物（２０）０．０３ｇ（０．０７ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。水素化リチ
ウムアルミニウムをさらに８ｍｇ、１１ｍｇを二回に分
けて加え、５時間撹拌した。この反応液に飽和硫酸ナト
リウム水溶液と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過、濃縮の後、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）を用いて分取精製した。保持時間２１．５
分に観測されたピークの画分を凍結乾燥し、無色液体の
化合物（２１）０．０１ｇ（０．０３ｍｍｏｌ、４２．
９％）を得た。

【００８７】［実施例２６］

【００８８】

【化９】

【００８９】ホスホン酸エステル（２６ｂ）の合成 磁気撹拌子を備えた３００ｍＬなすフラスコに３−フェ
ニルプロピオン酸５．０７ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）を入
れた。メタノール（４０ｍＬ）、１，２−ジクロロエタ
ン（１００ｍＬ）を加え、撹拌した。ここへ濃硫酸
（１．０ｍＬ）を加えて終夜加熱還流した。放冷の後、
水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。この有機
層を飽和重曹水（１００ｍＬｘ２）、飽和食塩水（１０
０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。濾過後濃縮し、無色油状の粗エステルを得た。

【００９０】磁気撹拌子を備えた３００ｍＬなすフラス
コにメチルホスホン酸ジメチル８．７０ｇ（７０．１ｍ
ｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気にした。ＴＨＦ（１２０ｍ
Ｌ）を加えて溶液とし、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチ
ルリチウム（１．６６Ｍ，ヘキサン溶液）４０ｍＬ（６
６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、加え終わってから同温で２
時間撹拌した。次いで上で得た粗エステルのＴＨＦ（５
０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下後、同温で３時間撹拌
し、冷却浴を外して徐々に昇温した。反応液を室温とし
た後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、水
（５０ｍＬ）を加えてよく撹拌し、酢酸エチル（１００
ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後濃
縮して得られた無色油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ヘキサン−酢酸エチル／１：２）に供し、２
−オキソ−４−フェニルブチルホスホン酸ジメチル（２
６ｂ）７．３１ｇ（２８．５ｍｍｏｌ、８０．６％）を
得た。

【００９１】同様の方法により、フェニル酢酸から化合
物（２６ａ）を、また４−フェニル酪酸から化合物（２
６ｃ）をそれぞれ合成した。

【００９２】化合物（０１）〜（２３）の ¹ＨＮＭＲス
ペクトルデータ

【００９３】

【表１】

【００９４】

【表２】

【００９５】［実施例２７］ＰＧＩ₂誘導体のヒト血管平滑筋細胞に対するＤＮＡ合
成阻害活性の測定 ９６ウェルプレート（コーニング社製）に，正常ヒト大
動脈由来血管平滑筋細胞（クラボウ製）の５次培養細胞
を３×１０³セル／ウェルで接種し、３日間培養した。
培地を増殖用培地（ＳＧＭ；クラボウ製）から基礎培地
（ＳＢＭ；クラボウ製）に変え、２４時間培養した。こ
れに被験化合物を含むエタノール溶液を添加した増殖用
培地（ＳＧＭ）を加えた。１６時間後、³Ｈ−チミジン
（アマシャム社製）を０．５ｍＣｉ／ウェルで加え、８
時間後、−２０℃で凍結させた。その後室温に戻して融
解させた後、セルハーベスター（ラボサイエンス社製）
を用いて、核内に³Ｈ−チミジンを取り込んだ細胞をグ
ラスフィルター上に吸着させた。その後、そのグラスフ
ィルターを液体シンチレーションカウンター（ヒューレ
ットパッカード社製）を用いて³Ｈ−チミジンの取り込
み量を測定した。

【００９６】本発明のイソカルバサイクリン類のヒト血
管平滑筋細胞に対するＤＮＡ合成阻害活性の測定結果
（ＩＣ₅₀値）を表３に示す。上述した化合物番号で（０
２）、（０８）、（１１）、（１６）、および（１９）
で示される化合物は、ヒト血管平滑筋細胞に対する高い
増殖阻害活性を有することがわかる。そしてその活性の
強さは、公知のイソカルバサイクリン類が高々１０^-6の
オーダーであるのに対し（特願平６−１８７２５０号公
報）、１０^-7から１０^-8のオーダーと、顕著に高いこと
がわかる。

【００９７】

【表３】

【００９８】［実施例２８］１錠が次の組成よりなる錠
剤を製造した。 活性成分 ２００μｇ 乳糖 １８０ｍｇ バレイショデンプン ５０ｍｇ ポリビニルピロリドン １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 活性成分、乳糖およびバレイショデンプンを混合し、こ
れをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で均
等に湿潤させ、２０ｍｍメッシュのふるいを通し、４５
℃にて乾燥させ、再び１５ｍｍのメッシュを通した。こ
うして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、
錠剤に圧縮した。

【００９９】活性成分としては、化合物（１６）：
（１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−トリフルオロ
メチルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロキシビシ
クロ［３．３．０］−２−オクテンを用いた。

【０１００】［実施例２９］１カプセルが次の組成を有
する硬質ゼラチンカプセルを製造した。 活性成分 １００μｇ 微晶セルロース １９５ｍｇ 無定型珪酸 ５ｍｇ 活性成分、微晶セルロースおよび未プレスの無定型珪酸
を十分に混和し、硬質ゼラチンカプセルに詰めた。

【０１０１】活性成分としては、化合物（１６）：
（１Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ）−３−（ｐ−トリフルオロ
メチルベンジル）−６−［（１Ｅ、３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−５−フェニルペンテニル］−７−ヒドロキシビシ
クロ［３．３．０］−２−オクテンを用いた。

【０１０２】

【発明の効果】本発明のイソカルバサイクリン類は、例
えば各種血管形成術（例えば、経皮的冠状動脈形成
術）、動脈バイパス手術、器官（臓器）の移植術等の後
に主として血管平滑筋細胞の増殖によって起こる血管の
肥厚（例えば経皮的冠状動脈形成術後の再狭窄の原因に
なる）、閉塞の抑制剤として、あるいは血管肥厚、閉塞
の予防、治療剤さらには動脈硬化の予防、治療剤として
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 Ｃ０７Ｃ 69/76 Ｃ０７Ｃ 69/76 Ｚ 215/70 215/70 235/42 9547−4Ｈ 235/42 255/53 9357−4Ｈ 255/53 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ // Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＢＮ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 渡辺 邦人 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 冨森 浩二 東京都千代田区内幸町２丁目１番１号 帝 人株式会社内

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式［１］ 【化１】 ［式中、Ｘはオルト、メタ、パラいずれかに位置するハ
   ロゲン原子、シアノ基、アミド基、アミノメチル基、直
   鎖または分岐したα−ヒドロキシアルキル基、置換され
   ていてもよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基、アルキ
   ル基、アリール基、ハロゲン置換アルキル基、エステル
   基、カルボキシル基、またはカルバモイル基を表し、ｍ
   は０または１であり、ｎは０から４の整数である。］で
   表される化合物および／またはその鏡像体であるイソカ
   ルバサイクリン類。
2. 【請求項２】 上記式［Ｉ］において、ｎ＝１である請
   求項１記載のイソカルバサイクリン類。
3. 【請求項３】 上記式［Ｉ］において、ｎ＝２である請
   求項１記載のイソカルバサイクリン類。
4. 【請求項４】 上記式［Ｉ］において、ｎ＝３である請
   求項１記載のイソカルバサイクリン類。
5. 【請求項５】 上記式［Ｉ］において、ｍ＝０である請
   求項１〜４のいずれかに記載のイソカルバサイクリン
   類。
6. 【請求項６】 上記式［Ｉ］において、ｍ＝１である請
   求項１〜４のいずれかに記載のイソカルバサイクリン
   類。
7. 【請求項７】 上記式［Ｉ］において、Ｘがメトキシカ
   ルボニル基である請求項１〜６のいずれかに記載のイソ
   カルバサイクリン類。
8. 【請求項８】 上記式［Ｉ］において、Ｘがトリフルオ
   ロメチル基である請求項１〜６のいずれかに記載のイソ
   カルバサイクリン類。
9. 【請求項９】 上記式［Ｉ］において、Ｘがピペリジノ
   カルボニル基である請求項１〜６のいずれかに記載のイ
   ソカルバサイクリン類。
10. 【請求項１０】 上記式［Ｉ］において、Ｘがフルオロ
    基である請求項１〜６のいずれかに記載のイソカルバサ
    イクリン類。
11. 【請求項１１】 上記式［Ｉ］において、Ｘがジメチル
    アミノ基である請求項１〜６のいずれかに記載のイソカ
    ルバサイクリン類。
12. 【請求項１２】 請求項１〜６のいずれかに記載のイソ
    カルバサイクリン類を有効成分として含有するＰＴＣＡ
    後の再狭窄の予防または治療剤。