JPH10279566A - Ｎ−置換複素環誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

Ｎ−置換複素環誘導体を含有する医薬組成物

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JPH10279566A
JPH10279566A JP9339895A JP33989597A JPH10279566A JP H10279566 A JPH10279566 A JP H10279566A JP 9339895 A JP9339895 A JP 9339895A JP 33989597 A JP33989597 A JP 33989597A JP H10279566 A JPH10279566 A JP H10279566A
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alkyl
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compound
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methyl
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クロード・ベルナール
Jean-Claude Breliere
ジャン−クロード・ブルリエール
Jacques Clement
ジャック・クレマン
Dino Nisato
ディノ・ニザト
Pierre Perreault
ピエール・ペロー
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Sanofi SA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 Ｎ−置換複素環誘導体を含有する医薬組成物
に関するものであり、より具体的にはアンギオテンシン
II拮抗剤を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） で示される化合物またはその塩の少なくとも１種を有効
成分として含有するアンギオテンシンII拮抗剤。化合物
の具体的一例を示すと、２−ｎ−ブチル−４−スピロシ
クロペンタン−１−［（２′−第３級ブトキシカルボニ
ルビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン
−５−オンになる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明はＮ−置換複素環誘
導体を含有する医薬組成物に関するものである。
【０００２】この発明の化合物は、式
【化２】H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH で示されるペプチドホルモン、アンギオテンシンIIの作
用に拮抗する。
【０００３】アンギオテンシンIIは強力な昇圧作用物質
であり、生物学的活性を有するレニン−アンギオテンシ
ン系の生産物である。血漿のアンギオテンシノーゲンに
レニンが作用してアンギオテンシンＩを産生し、これが
アンギオテンシンＩ変換酵素の作用によってアンギオテ
ンシンIIへ変換される。
【０００４】この発明の化合物は、アンギオテンシンII
に拮抗する非ペプチド化合物である。アンギオテンシン
II受容体に働くアンギオテンシンIIの作用を阻害するこ
とにより、この発明の化合物は、特にホルモン−受容体
の相互作用によって生じる血圧の上昇を防止する。また
これらの化合物は、中枢神経系に対して別の生理作用を
有する。したがってこの発明の化合物は、高血圧および
心不全のような心血管系疾患の処置ばかりでなく、中枢
神経系疾患の処置、および緑内障および糖尿病性網膜症
の処置に有用である。
【０００５】この発明は、式（Ｉ）
【化３】 ［式中、 −Ｒ1およびＲ2は同一であるか、または異なっていても
よく、それぞれ独立して水素、またはＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、アミノメチル、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル（ここで、アルコキシ
はＣ1〜Ｃ4）、シアノ、テトラゾリル、メチルテトラゾ
リル、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルス
ルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ
メチル、Ｎ−シアノカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカル
バモイル、Ｎ−（４−カルボキシ−１，３−チアゾール
−２−イル）カルバモイル、ウレイド、２−シアノグア
ニジノカルボニル、２−シアノグアニジノメチル、イミ
ダゾール−１−イルカルボニル、および３−シアノ−２
−メチルイソチオウレイドメチルから選ばれた基であ
り、ただし置換基Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つは水素
以外の基であり； −Ｒ3は水素、または非置換、または１個もしくはそれ
以上のハロゲン原子によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フ
ェニル、フェニルアルキル（ここで、アルキルはＣ1〜
Ｃ3）、またはフェニルアルケニル（ここで、アルケニ
ルはＣ2〜Ｃ3）であり、上記フェニル基は非置換、また
はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン
化アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ポリハロゲン化アルキル、ヒドロ
キシル、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシによって単置換また
は多置換され； −Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、
フェニル、またはフェニルアルキル（ここで、アルキル
はＣ1〜Ｃ3）であって、上記アルキル、フェニル、およ
びフェニルアルキル基は非置換、または１個またはそれ
以上のハロゲン原子により、またはＣ1〜Ｃ4ペルフルオ
ロアルキル、ヒドロキシル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキ
シから選ばれた基によって置換され； −または、Ｒ4およびＲ5は一緒になって式＝ＣＲ7Ｒ
8（ここで、Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはフェ
ニル、およびＲ8はＣ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニル
である）で示される基を形成し； −またはＲ4およびＲ5は、ともに式(ＣＨ2)n 基または
(ＣＨ2)pＹ−(ＣＨ2)q基（ここで、Ｙは酸素原子または
硫黄原子の何れか）であるか、またはＣ1〜Ｃ4アルキル
基で置換された炭素原子、フェニルまたはフェニルアル
キル（ここで、アルキルはＣ1〜Ｃ3）、または基Ｎ−Ｒ
6（ここで、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニルア
ルキル（ここで、アルキルはＣ1〜Ｃ3）、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン化アルキルカルボニ
ル、Ｃ1〜Ｃ4ポリハロゲン化アルキルカルボニル、ベン
ゾイル、α−アミノアシル、またはＮ−保護基）、また
はＲ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、インダンまたはアダマンタンを形成し； −ｐ＋ｑはｍ； −ｎは２〜１１の整数； −ｍは２〜５の整数； −Ｘは酸素原子または硫黄原子；および −ｚおよびｔは０、または一方が０で他方が１である］ で示される化合物、およびそれらの塩に関する。
【０００６】この発明の化合物が不斉炭素原子を有する
場合は、この発明はこの化合物の２つの光学異性体を包
含する。
【０００７】この発明の式（Ｉ）の化合物の塩として
は、式（Ｉ）の化合物の分離または好適な結晶化を可能
にするピクリン酸、シュウ酸、または光学的に活性な
酸、例えばマンデル酸、またはショウノウスルホン酸の
ような鉱酸または有機酸との塩、および塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタン
スルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、およびナフタレン−２−スルホン酸塩のような製薬
上許容し得る塩を形成する酸との塩が挙げられる。
【０００８】また式（Ｉ）の化合物の塩として、有機ま
たは無機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、およびカルシウム塩のようなアルカリまたはアルカ
リ土類金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩が好まし
い）、またはトロメタモールのような第３級アミンとの
塩、あるいはアルギニン、リシン、または任意の生理的
に許容し得るアミンとの塩等が挙げられる。
【０００９】本明細書および請求の範囲において、ハロ
ゲン原子とは、臭素、塩素、またはフッ素原子を表し、
Ｎ−保護基（Ｐｒで示す）とは、アミン基を一時的に保
護するため、ペプチド化学で通常使用される基、例えば
Ｂｏｃ、Ｚ、またはＦｍｏｃ基、またはベンジル基を表
し、エステル化したカルボキシル基とは、好適な条件下
で不安定なエステル、例えばメチル、エチル、ベンジ
ル、または第３級ブチルエステルのようなエステルを表
す。「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の脂肪族飽和
炭化水素残基をいう。
【００１０】式（Ｉ）（ここで、Ｒ2はオルト位にあっ
て、カルボキシル基またはテトラゾリル基、Ｒ2は水素
である）で示される化合物は好ましい化合物である。式
（Ｉ）（ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合してい
る炭素と一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキ
サンを形成する）で示される化合物は好ましい化合物で
ある。
【００１１】同様に、式（Ｉ）（ここで、Ｒ3は直鎖式
Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）で示される化合物は好まし
い化合物である。また式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘは
酸素原子である）で示される化合物は好ましい化合物で
ある。最後に式（Ｉ）（ここで、ｚ＝ｔ＝０）で示され
る化合物は好ましい化合物である。
【００１２】詳細な説明および実施例では、下記の略号
を用いる。 Ｅｔ ：エチル ｎＢｕ、ｔＢｕ：正ブチル、第３級ブチル ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン ＤＣＭ ：ジクロロメタン ＮＢＳ ：Ｎ−ブロモスクシンイミド ＤＣＣ ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＰＥＡ ：ジイソプロピルエチルアミン エーテル ：エチルエーテル ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 ｚ ：ベンジルオキシカルボニル Ｂｏｃ ：第３級ブトキシカルボニル ＢＯＰ ：ベンゾトリアゾリルオキシトリスジメ
チルアミノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニル
【００１３】この発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製
造方法を提供する。この方法は（ａ１）式（２）
【化４】 ［式中、ｚ、ｔ、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は前記の式
（Ｉ）と同意義である］で示される複素環誘導体を、式
（３）
【化５】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子、Ｒ'1およびＲ'2はそれ
ぞれＲ1およびＲ2、またはＲ1およびＲ2の前駆基の何れ
かである）で示される（ビフェニル−４−イル）メチル
誘導体と反応させ； （ｂ１）好適な場合は、得られた式（４）
【化６】 の化合物をロウエッソン試薬［２，４−ビス（４−メト
キシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェ
タン−２，４−ジスルフィド］と反応させ；そして（ｃ
１）（ａ１）または（ｂ１）で得られた式（５）
【化７】 （式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子である）の化合物
を処理して、基Ｒ'1および／またはＲ'2をそれぞれ基Ｒ
1および／またはＲ2へ変換することにより、化合物
（Ｉ）を得る。
【００１４】化合物（２）のうち、下記の（II）の化合
物は新規である。即ち、この発明は、式（II）
【化８】 ［式中、−Ｒ3は水素、非置換、または１個またはそれ
以上のハロゲン原子によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
フェニル、フェニルアルキル（ここで、アルキルはＣ1
〜Ｃ3）、またはフェニルアルケニル（ここで、アルケ
ニルはＣ2〜Ｃ3）であり、これらのフェニル基は非置
換、またはハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4
ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ポリハロゲン化アルキ
ル、ヒドロキシル、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシによって
単置換または多置換され； −Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、
フェニル、またはフェニルアルキル（ここで、アルキル
はＣ1〜Ｃ3）であって、これらのアルキル、フェニル、
およびフェニルアルキル基は非置換、または１個または
それ以上のハロゲン原子により、またはＣ1〜Ｃ4ペルフ
ルオロアルキル、ヒドロキシル、およびＣ1〜Ｃ4アルコ
キシから選ばれた基によって置換され； −またはＲ4およびＲ5は一緒になって式＝ＣＲ7Ｒ8（こ
こで、Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニ
ル、Ｒ8はＣ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである）
で示される基を形成し； −またはＲ4およびＲ5は、ともに式(ＣＨ2)n 基または
(ＣＨ2)pＹ−(ＣＨ2)q基（ここで、Ｙは酸素原子または
硫黄原子）の何れかであるか、またはＣ1〜Ｃ4アルキル
基で置換された炭素原子、フェニルまたはフェニルアル
キル（ここで、アルキルはＣ1〜Ｃ3）、または基Ｎ−Ｒ
6（ここで、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニルア
ルキル（ここで、アルキルはＣ1〜Ｃ3）、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン化アルキルカルボニ
ル、Ｃ1〜Ｃ4ポリハロゲン化アルキルカルボニル、ベン
ゾイル、α−アミノアシル、またはＮ−保護基）、また
はＲ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と一
緒になってインダンまたはアダマンタンを形成し； −ｐ＋ｑはｍ、 −ｎは２〜１１の整数、 −ｍは２〜５の整数、 −Ｘは酸素原子または硫黄原子、 −ｚおよびｔは０、または一方が０で他方が１であり、 ｛ただし、上記の定義のうち、ｚおよびｔが０で、Ｘが
酸素原子である場合は、Ｒ4およびＲ5は、 ・Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、またはフェニルアルキ
ル（ここで、アルキルはＣ1〜Ｃ3）であって、これらの
アルキル、フェニル、およびフェニルアルキル基は非置
換、または１個またはそれ以上のハロゲン原子により、
またはＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、
およびＣ1〜Ｃ4アルコキシから選ばれた基によって置換
される項を含まず； ・またＲ4およびＲ5はともに基Ｎ−Ｒ6（ここで、Ｒ6は
水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニルアルキル（ここで、
アルキルはＣ1〜Ｃ3））ではなく； ・ｎは６ではなく；そして、ｚが１で、Ｒ3がフェニル
である場合は、Ｒ4およびＲ5は何れもメチルではな
い｝］で示される化合物を提供する。
【００１５】誘導体（II）のうちで、化合物（ここで、
ｚ＝ｔ＝０、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している炭
素原子と一緒になってシクロペンタンを形成する）は好
ましい化合物である。これらの化合物は、式（II'）
【化９】 ［式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ3は水
素、非置換または１個またはそれ以上のハロゲン原子に
よって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
ル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニル、フェニルアル
キル（ここで、アルキルはＣ1〜Ｃ3）、またはフェニル
アルケニル（ここで、アルケニルはＣ2〜Ｃ3）であり、
これらのフェニル基は非置換、またはハロゲン原子、Ｃ
1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン化アルキル、Ｃ1〜
Ｃ4ポリハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、またはＣ1
〜Ｃ4アルコキシによって単置換または多置換される］
で示される。
【００１６】式（II"）
【化１０】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは前記の（II）と同意
義である］で示される化合物（II）（ここで、ｚは０、
ｔは１）は好ましい化合物である。
【００１７】最後に式（II'''）
【化１１】 ［式中、 −Ｒ3は水素、非置換または１個またはそれ以上のハロ
ゲン原子によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜
Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニル、
フェニルアルキル（ここで、アルキルはＣ1〜Ｃ3）、ま
たはフェニルアルケニル（ここで、アルケニルはＣ2〜
Ｃ3）であり、これらのフェニル基は非置換、またはハ
ロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン化ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4ポリハロゲン化アルキル、ヒドロキシ
ル、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシによって単置換または多
置換され； −Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、
フェニル、またはフェニルアルキル（ここで、アルキル
はＣ1〜Ｃ3）であって、これらのアルキル、フェニル、
およびフェニルアルキル基は非置換、または１個または
それ以上のハロゲン原子により、またはＣ1〜Ｃ4ペルフ
ルオロアルキル、ヒドロキシル、およびＣ1〜Ｃ4アルコ
キシから選ばれた基によって置換され； −またはＲ4およびＲ5は一緒になって式＝ＣＲ7Ｒ8（こ
こで、Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニ
ル、Ｒ8はＣ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニルである）
で示される基を形成し； −またはＲ4およびＲ5は、ともに式(ＣＨ2)n 基または
式(ＣＨ2)pＹ−(ＣＨ2)q基（ここで、Ｙは酸素原子また
は硫黄原子）の何れかであるか、またはＣ1〜Ｃ4アルキ
ル基で置換された炭素原子、フェニルまたはフェニルア
ルキル（ここで、アルキルはＣ1〜Ｃ3）、または基Ｎ−
Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル
アルキル（ここで、アルキルはＣ1〜Ｃ4）、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン化アルキルカルボ
ニル、Ｃ1〜Ｃ4ポリハロゲン化アルキルカルボニル、ベ
ンゾイル、α−アミノアシル、またはＮ−保護基）、ま
たはＲ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と
一緒になってインダンまたはアダマンタンを形成し； −ｐ＋ｑはｍ、 −ｎは２〜１１の整数、 −ｍは２〜５の整数、 −Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、 ただしＲ4およびＲ5が何れもメチルである場合は、Ｒ3
はフェニルではない］で示される化合物（II）は好まし
い化合物である。
【００１８】誘導体（２）は既知の方法によって製造さ
れる。例えばジャクイールらが報告した方法［ビュレタ
ン・ド・ラ・ソシエテ・シミク・ド・フランス、（１９
７１年）、３巻、１０４０〜１０５１頁）］およびブル
ンケンおよびバッハが報告した方法［ヒェミッシェ・ベ
リヒテ、（１９５６年）、８９巻、１３６３〜１３７３
頁］を用いて、下記の反応式
【化１２】 ［ここで、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ'は水素またはＣ1
〜Ｃ4アルキル、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｚ、およびｔは前記の
（Ｉ）と同意義である］に従って、アルキルイミデート
をアミノ酸またはそのエステルと反応させることができ
る。
【００１９】この反応は、キシレンまたはトルエンのよ
うな不活性溶媒中で加熱することにより、酸性媒質中で
実施する。
【００２０】別法として、化合物（２）は、下記の反応
式
【化１３】 ［ここで、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル］に従って、酸性媒質
中で、アミノアルキルアミド（５"）をアルキルオルト
−エステルと反応することによって製造することができ
る。
【００２１】またＨ. タケナカらが報告した方法［ヘテ
ロサイクルズ、（１９８９年）、２９巻（６）、１１８
５〜８９頁］を用い、式（１２）
【化１４】Ｒ3−ＣＯ−Ｈａｌ （１２） （式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素）の酸ハロ
ゲン化物を誘導体（５"）と反応することにより、化合
物（２）を製造することができる。
【００２２】この反応は塩基性媒質中で実施される。よ
り詳細には、この発明の別の目的に従って、化合物
（２）は、式（１４）
【化１５】Ｒ3−Ｂ （１４） ［式中、Ｂは −基Ｃ(ＯＲ）３
【化１６】 または−基ＣＯＨａｌ （ここで、ＲはＣ１〜Ｃ4アルキル、Ｈａｌはハロゲン
原子、好ましくは塩素を表す）］で示される化合物を、
式（１３）
【化１７】 ［式中、ＡはＯＨ基、ＮＨ2基、またはＯＲ'基（Ｒ'は
水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである）］で示される化合
物と反応させ、好適ならば、得られた化合物を、ロウエ
ッソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−
１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−ジスルフィ
ド］で処理することを含む方法によって製造される。
【００２３】（ビフェニル−４−イル）メチル誘導体
（３）はヨーロッパ特許出願第３２４３７７号に報告さ
れた方法によって製造する。基Ｒ'1および／またはＲ'2
の基Ｒ1および／またはＲ2への変換は当業界既知の方法
によって実施する。即ち製造すべき化合物（１）が、カ
ルボキシルである基Ｒ1および／またはＲ2を有するので
あれば、Ｒ'1および／またはＲ'2はエステル化したカル
ボキシル基である。製造すべき化合物（Ｉ）が、テトラ
ゾリルである基Ｒ1および／またはＲ2を有するのであれ
ば、Ｒ'1および／またはＲ'2は、例えばトリチル基で保
護されたテトラゾリルであるか、または所望により引き
続きトリチル基で保護されたテトラゾリル基に置換され
得るシアノ基であるかの何れかであり得る。シアノ基の
テトラゾリルへの変換は、アジ化物、例えばアジ化トリ
ブチルすずまたはアジ化ナトリウムで実施できる。
【００２４】またニトロ、カルボキシル、シアノ、また
は酸クロリド基のような基Ｒ'1および／またはＲ'2を用
い、ついで当業界既知の反応によってこれを変換し、化
合物（Ｉ）で示した基Ｒ1および／またはＲ2を得ること
ができる。
【００２５】即ち、Ｒ'1および／またはＲ'2がカルボキ
シルであれば、これらをイミダゾール−１−イルカルボ
ニルか、またはＮ−（４−カルボキシ−１，３−チアゾ
ール−２−イル）カルバモイルの形のＲ1および／また
はＲ2へ変換することができる。
【００２６】基Ｒ'1および／またはＲ'2が酸クロリドの
形であれば、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−シアノ
カルバモイル、ウレイド、または２−シアノグアニジノ
カルボニルの形のＲ1および／またはＲ2へ変換すること
ができる。基Ｒ'1および／またはＲ'2がニトロの形であ
れば、これをアミノへ変換し、ついでメチルスルホニル
アミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、または
トリフルオロメチルスルホニルアミノメチルの形にＲ1
および／またはＲ2を調製することができる。
【００２７】基Ｒ'1および／またはＲ'2がシアノの形で
あれば、これをアミノメチルへ変換し、ついでこれから
３−シアノ−２−メチルイソチオウレイドメチルを得る
か［Ｃ. ゴードンら、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー、（１９７０年）、３５巻（６）、２０
６７〜２０６９頁］、または２−シアノグアニジノメチ
ルを得ることができる［Ｒ.Ｗ. ターナー、シンセシ
ス、（１９７５年）、３３２頁］。
【００２８】段階（ａ１）はＤＭＦ、ＤＭＳＯ、または
ＴＨＦのような不活性溶媒中で、塩基性媒質、例えば水
酸化カリウム、金属アルコラート、金属水素化物、炭酸
カルシウム、またはトリエチルアミンの存在で実施す
る。
【００２９】段階（ｂ１）は、Ｍ.Ｐ. キャバらによっ
て報告された方法［テトラヘドロン、（１９８５年）、
４１巻、２２、５０６１頁］にしたがい、窒素大気下に
トルエンのような溶媒中で実施する。
【００３０】以下の説明では、段階（ａ１）、（ｂ
１）、および（ｃ１）を含む方法を方法（１）と呼ぶ。
【００３１】別法として、化合物（Ｉ）は別の方法によ
っても製造することができ、これもまたこの発明の対象
である。この方法は： （ａ２）式（７）
【化１８】 ［式中、ｚ、ｔ、Ｒ4、およびＲ5は前記の（Ｉ）と同意
義であり、アミノ基はＰｒ基によって保護される］で示
されるアミノ酸を、式（８）
【化１９】 （式中、Ｒ'1およびＲ'2は、それぞれＲ1およびＲ2、ま
たはＲ1およびＲ2の前駆基である）で示される（ビフェ
ニル−４−イル）メチルアミン誘導体と反応させ； （ｂ２）アミンの脱保護を行ったのち、得られた式
（９）
【化２０】 の化合物を、式（１０）Ｒ3Ｃ(ＯＲ)3［式中、Ｒ3は前
記の（Ｉ）と同意義、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキルである］で
示されるアルキルオルトエステルと反応させ； （ｃ２）好適ならば、得られた式（４）
【化２１】 の化合物を、ロウエッソン試薬［２，４−ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフ
ェタン−２，４−ジスルフィド］で処理し、（ｄ２）こ
のようにして、（ｂ２）または（ｃ２）により得られた
式（５）
【化２２】 の化合物を、化合物（Ｉ）を製造するのに好適な条件下
で、基Ｒ'2および／またはＲ'1をそれぞれ基Ｒ2および
／またはＲ1へ変換することにより処理する。
【００３２】化合物（７）は既知であり、既知の方法に
より製造する［ケミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシ
ッズ、グリーンスタインおよびウィニッツ著（ジョン・
ウイリー社出版、１９６１年）、第Ｉ巻、６９７頁］。
【００３３】化合物（８）はヨーロッパ特許出願第３２
４３７７号の方法によって製造する。段階（ａ２）は酸
をアミンと結合させるための通常の条件下に、例えばＢ
ＯＰおよびＤＩＰＥＡの存在で実施する。
【００３４】段階（ｂ２）は、（１０）の存在による化
合物（９）の環化反応であるが、ジャクイールらの方法
［ビュレタン・ド・ラ・ソシエテ・シミク・ド・フラン
ス、（１９７１年）、３巻、１０４０〜１０５１頁）］
およびブルンケンおよびバッハの方法［ヒェミッシェ・
ベリヒテ、（１９５６年）、８９巻、１３６３〜１３７
３頁］により実施する。
【００３５】以下の説明では、段階（ａ２）〜（ｄ２）
を含む方法を方法（２）と呼ぶ。方法（２）の１変法と
して、好適ならば段階（２）で式（９'）
【化２３】 で示される中間体を単離し、酸性媒質中で環化すること
により、化合物（４）を製造することができる。
【００３６】また方法（２）のもう１つの変法として、
化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ4Ｒ5は基＝ＣＲ7Ｒ8）を製造
するため、式（７'）
【化２４】 で示されるアミノ酸を、式
【化２５】Ｒ7ＣＯＲ8 ［式中、Ｒ7およびＲ8は前記の（Ｉ）と同意義である］
で示されるのアルデヒドまたはケトンと酸性媒質中で反
応させ、ついで生成物を化合物（８）と反応させて、式
（９"）
【化２６】 の化合物を得ることができる。この化合物を酸性媒質中
で環化することにより、化合物（４）が得られる。
【００３７】この方法で、化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ1
および／またはＲ2はカルボキシル基）を製造するに
は、置換基Ｒ'1および／またはＲ'2は好ましくは第３級
ブトキシカルボニルである。
【００３８】最後にこの発明の化合物（Ｉ）（ここで、
ｚおよびｔはともに０である）を製造するためのもう１
つの別法は、光酸化法であり、これもまたこの発明の対
象である。
【００３９】この最後の方法では、（ａ３）式（３）
【化２７】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子、Ｒ'1およびＲ'2は、そ
れぞれＲ1およびＲ2、またはＲ1およびＲ2の前駆基の何
れかである）で示される（ビフェニル−４−イル）メチ
ル誘導体を、式（１１）
【化２８】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は前記の（Ｉ）と同意義
である］で示されるイミダゾール誘導体と、塩基性媒質
中、酸素および紫外線照射の存在で反応させ、（ｂ３）
好適ならば、得られた式（４'）
【化２９】 の化合物をロウエッソン試薬［２，４−ビス（４−メト
キシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェ
タン−２，４−ジスルフィド］で処理し、（ｃ３）この
ようにして（ｂ３）または（ｃ３）で得られた式
（５'）
【化３０】 の化合物を、化合物（Ｉ）を製造するのに好適な条件下
に、基Ｒ'1および/またはＲ'2を、それぞれ基Ｒ1および
/またはＲ2へ変換することにより処理する。
【００４０】イミダゾール誘導体（１１）は商業的に入
手可能であるか、または既知であり、または前記の化合
物（２）の製造で示した既知の方法によって製造され
る。段階（ａ３）は、例えばＤＭＦのような不活性溶媒
中で実施され、反応を促進するためにメチレンブルーの
ような光増感剤を添加することができる。
【００４１】以下の説明では、段階（ａ３）〜（ｃ３）
を含む方法を方法（３）と呼ぶ。この発明の化合物
（Ｉ）［ここで、Ｒ4およびＲ5はともに式(ＣＨ2)pＹ
(ＣＨ2)q（ここで、ＹはＮＨ基）である］は、対応する
化 合物（Ｉ）［ここで、Ｙは基Ｎ−Ｒ6（Ｒ6はベンジ
ル）である］の接触水素化分解によって製造できる。
【００４２】この発明の化合物のアンギオテンシンII受
容体に対する親和性を、125Ｉで標識したアンギオテン
シンIIのラット肝臓膜受容体への結合試験によって検討
した。使用した方法はＳ. ケッペンスらが報告した方法
［バイオケミカル・ジャーナル、（１９８２年）、２０
８巻、８０９〜８１７頁］である。
【００４３】ＩＣ50、即ち、受容体へ特異的に結合した
標識アンギオテンシンIIを５０％置換するのに要する濃
度を測定する。この発明の化合物のＩＣ50は１０-6Ｍよ
り小さい。
【００４４】またこの発明の生成物のアンギオテンシン
II拮抗剤としての効果を、あらかじめレニン−アンギオ
テンシン系を活性化させた種々の動物種について観察し
た［Ｃ. ラクールら、ジャーナル・オブ・ハイパーテン
ション、（１９８９年）、７巻（増刊２号）、Ｓ３３〜
Ｓ３５頁］。
【００４５】この発明の化合物は、種々の投与経路によ
り、特に経口投与により有効である。
【００４６】これらの化合物は、薬理学的に有効な投与
量で何ら毒性の徴候を示さなかった。
【００４７】したがってこの発明の化合物は、種々の心
血管系疾患、特に高血圧、心不全、および静脈不全の処
置、および緑内障、糖尿病性網膜症、および種々の中枢
神経系疾患、例えば不安、うつ病、記憶減退またはアル
ツハイマー病のような疾患の処置に使用できる。
【００４８】この発明はさらに、この発明の化合物、ま
たは製薬上許容し得るその塩の有効量、および好適な賦
形薬を含有する医薬組成物を提供する。賦形薬は医薬品
の形態および所望の投与方法によって選ばれる。
【００４９】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局
所、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与のためのこ
の発明の医薬組成物は、前記の式（Ｉ）または好適であ
ればその塩からなる主成分を、上記の疾患（複数もあ
り）の予防または処置のため、通常の医薬用担体と混合
した単位投与形態で動物およびヒトへ投与することがで
きる。好適な単位投与形態としては経口で服用し得る錠
剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤、および液剤
または懸濁剤のような経口投与形態、舌下、バッカル、
気管内または鼻腔内投与形態、皮下、筋肉内、または静
脈内投与形態、および直腸投与形態等が挙げられる。局
所適用のためには、この発明の化合物をクリーム、軟
膏、またはローションの形で使用できる。
【００５０】所望の予防的または治療的効果を達成する
ため、活性主成分の投与量を体重１kg当たり１日０.０
１〜５０mgの範囲で変えることができる。
【００５１】各単位用量は、活性主成分０.１〜１００
０mg、好ましくは１〜５００mgを医薬用担体と組み合わ
せて含有することができる。この単位用量は１日投与量
が０.５〜５０００mg、好ましくは１〜２５００mgとな
るよう１日１〜５回に投与できる。
【００５２】固体組成物を錠剤の形で調製するには、主
活性成分をゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、アラビアゴム等のような医薬用担
体と混合する。錠剤はスクロース、セルロース誘導体、
またはその他の好適な物質で被覆することができ、ある
いは持続的にまたは遅延して活性を示し得るよう、また
は活性主成分の一定量を持続的に放出し得るように処理
することができる。
【００５３】ゼラチンカプセルの形の製剤は、活性主成
分を希釈剤と混合し、生じた混合物を軟ゼラチンカプセ
ルまたは硬ゼラチンカプセルへ注入することによって得
られる。
【００５４】シロップ剤またはエリキシル剤の形の製
剤、または滴剤の形で投与するための製剤では、活性主
成分を、好ましくは無カロリーの甘味剤、および防腐剤
としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、および
フレーバーおよび好適な着色料とともに含有することが
できる。
【００５５】水に分散させ得る顆粒剤または粉末剤で
は、活性主成分を分散剤または湿潤剤、またはポリビニ
ルピロリドンのような懸濁剤と混合し、さらに甘味剤ま
たは矯味剤と混合して含有することができる。直腸投与
は、直腸温度で熔融する、例えばカカオ脂またはポリエ
チレングリコールのような結合剤で調製した坐薬を使用
して実施する。
【００５６】非経口投与は、水性懸濁液、等張性食塩
液、または薬理学的に適合し得る分散剤および／また
は、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコ
ールのような湿潤剤を含有する滅菌注射用溶液を使用し
て実施する。また活性主成分を、好適な１またはそれ以
上の担体または添加剤でマイクロカプセルとして製剤化
することができる。
【００５７】上記の式（Ｉ）の生成物、または製薬上許
容し得るその塩の１つに追加して、この発明の組成物
は、例えばトランキライザーまたは先に挙げた障害また
は疾患（複数もあり）の処置に有用であり得るその他の
薬物のようなその他の活性成分を含有することができ
る。
【００５８】即ちこの発明は、その１つはこの発明の化
合物であり、他はβ-遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿
薬、非ステロイド性抗炎症薬、またはトランキライザー
であり得る数種の活性主成分を同時に含有する医薬組成
物を提供する。
【００５９】以下の実施例はこの発明を説明するための
ものであって、この発明の範囲を限定する目的をもつも
のではない。これらの実施例では下記の略号を使用す
る。ｄは密度、ＲＴは室温、ＫＨＳＯ4−Ｋ2ＳＯ4は１
リットル当たり、重硫酸カリウム１６.６ｇおよび硫酸
カリウム３３.３ｇを含有する水溶液を表す。融点（ｍ.
ｐ.）は摂氏温度で表し、特に説明しない場合、生成物
を再結晶することなく測定した。生成物の純度は薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）またはＨＰＬＣによって確
かめる。生成物は、重水素化したＤＭＳＯ中、テトラメ
チルシランを内部標準として２００MHzで実施したＮＭ
Ｒにより確認する。
【００６０】ＮＭＲスペクトルの解析では、下記の略号
を使用した。 ｓ ：１重線 ｓｂ ：幅広い１重線 ｄ ：２重線 ｔ ：３重線 ｑ ：４重線 ｑｕｉｎｔ：５重線 ｓｅｘｔ ：６重線 ｍ ：分解されないシグナルまたは多重線 ｉｍはイミダゾールを表す。
【００６１】便宜上、ビフェニリルの水素原子は下式
（Ｉ）に示したように番号を付ける。
【化３１】 下記の化合物で、作成した化合物がピリミジノンである
場合以外は、ｚおよびｔは０である。
【００６２】実施例１ ２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−
［（２'−第３級ブトキシカルボニルビフェニル−４−
イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オン、および
２−ｎ−ブチル−１−［（２'−カルボキシビフェニル
−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンタン−２
−イミダゾリン−５−オン・トリフルオロ酢酸塩（方法
２） （Ａ）チ・デウ・チャンら（インターナショナル・ジャ
ーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサー
チ、（１９８０年）、１５巻、５９〜６６頁）によって
報告された方法にしたがい、１−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ
シクロペンタンカルボン酸を作成する。 Ｍ.ｐ.＝８９〜９１℃。
【００６３】（Ｂ）Ｎ−（２'−第３級ブトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イルメチル）−１−（Ｎ−Ｆｍｏ
ｃ−アミノ）シクロペンタン−１−カルボキシアミド 前段階で作成した生成物７００mgをＤＭＦ８mlに溶解
し、これに４−アミノメチル−２'−第３級ブトキシカ
ルボニルビフェニル５７６mg、ＢＯＰ９７０mg、および
ｐＨを６にするのに十分な量のＤＩＰＥＡを順次添加す
る。１時間撹拌後、反応媒質を酢酸エチル１００mlおよ
び水２０mlで希釈する。有機層を重炭酸ナトリウム飽和
溶液、ついでＫＨＳＯ4−Ｋ2ＳＯ4溶液、最後に塩化ナ
トリウム飽和溶液で順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶液を蒸発乾固して油状物質を得る。 ｍ＝１.２ｇ。
【００６４】（ｃ）Ｎ−（２'−第３級ブトキシカルボ
ニルビフェニル−４−イルメチル）−１−アミノシクロ
ペンタン−１−カルボキシアミド 前段階で得られた生成物をＤＭＦ１０mlに溶解し、つい
でジエチルアミン１mlを添加して、混合物を室温で１時
間１５分撹拌する。反応媒質を酢酸エチル１００mlおよ
び水２０mlで取り出し、ついで有機層を水で１回、塩化
ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、これを硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発乾固する。残留物を、酢酸エチル／メ
タノール／３０％アンモニア水溶液の混合液（９９／１
／０.５；ｖ／ｖ／ｖ）を溶出液として使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに掛け、目的の生成物６００mg
を得る。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): ３３５０cm-1:Ｈ(アミドおよびアミン) １７００cm-1:Ｃ＝Ｏ(ＣＯ2tＢu) １６５０cm-1:Ｃ＝Ｏ(ＣＯＮＨ) −ＮＭＲスペクトル: 1.２５ppm:s:９Ｈ:tＢu ２.１５−１.４０ppm:m:１０Ｈ:Ｃ5Ｈ8,ＮＨ2 ４.４０ppm:d:２Ｈ:ＣＨ 2−ＮＨ ７.１５−７.７５ppm:m:８Ｈ:ビフェニル ８.６０ppm:t:１Ｈ:ＮＨ−ＣＨ2
【００６５】（Ｄ）２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロ
ペンタン−１−［２'−第３級ブトキシカルボニルビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−
オン 前段階で作成した生成物３９４mgおよびオルト吉草酸エ
チル２５０mgをＤＣＭ２ml中で混合する。酢酸１滴を滴
下し、ついで混合物を９０℃で加熱し、ＤＣＭを蒸発さ
せる。１時間１５分後、反応媒質を酢酸エチル５０ml、
水１０ml、および重炭酸ナトリウム飽和溶液１mlで取り
出す。ついで有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。残留物
を、酢酸エチル／トルエンの混合液（１／２；ｖ／ｖ）
を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィー
に掛け、目的の生成物３９０mgを得る。本品は結晶化す
る。Ｍ.ｐ.＝６３〜６５℃。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７１０−１７２０cm-1:Ｃ＝Ｏ,Ｃ＝Ｏ(エステルおよ
びイミダ ゾリン) １６２５cm-1:Ｃ＝Ｎ −ＮＭＲスペクトル: ０.８８ppm:t:３Ｈ:ＣＨ 3(nＢu) １.２０ppm:s:９Ｈ:tＢu １.３５ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2− １.５８ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2− １.９５−１.６５ppm:m:８Ｈ:シクロペンタン ２.４２ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2− ４.７８ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ７.２０−７.８０ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン −マススペクトル: MH+:４６１
【００６６】（Ｅ）２−ｎ−ブチル−１−［（２'−カ
ルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロ
シクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オン・トリフ
ルオロ酢酸塩 前段階で作成した生成物１８０mgをＤＣＭ３mlおよびＴ
ＦＡ４mlで４５分間処理する。真空下に蒸発したのち、
残留物をエーテルで取り出すと白色の固体を得る。これ
を濾取し、エーテルで洗浄し、ついで真空下に乾燥す
る。ｍ＝１５５mg。 Ｍ.ｐ.＝１７６〜１７８℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.７８ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) １.２５ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2 １.５０ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2 １.７５−２.００:m:８Ｈ:シクロペンタン ２.６５ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2− ４.８３ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ７.２０−７.７５ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン −マススペクトル: ＭＨ+:４０５
【００６７】実施例２ ２−ｎ−ブチル−１−［（２'−カルボキシビフェニル
−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンタン−２
−イミダゾリン−５−オン・トリフルオロ酢酸塩（方法
１） （Ａ）２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−２
−イミダゾリン−５−オン アドキンスおよびビリカの方法［ジャーナル・オブ・ジ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティー、（１９４８
年）、７０巻、３１２１頁］にしたがい、１−アミノシ
クロペンタンカルボン酸エチルエステルを製造する。エ
チルバレルイミデートはマック・エルベインの方法［ジ
ャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィー、（１９４２年）、６４巻、１８２５〜１８２７
頁］にしたがって製造し、その塩酸塩を炭酸カリウムと
の反応によって遊離させ、ＤＣＭで抽出する。 １−アミノシクロペンタンカルボン酸エチルエステル
（１.５７ｇ）およびエチルバレルイミデート（１.５６
ｇ）を酢酸６滴を含有するキシレン１２mlに溶解する。
６.５時間還流後、反応媒質を真空下に濃縮し、ついで
残留物を、クロロホルム／メタノール／酢酸の混合液
（９４／４／２；ｖ／ｖ／ｖ）を溶出液として使用する
シリカゲルクロマトグラフィーに掛ける。酢酸を除去す
るため、目的の生成物を含有する画分をキシレン、つい
でベンゼンの存在で数回蒸発する。生成物１.９１ｇを
濃厚な油状物質の形で得る。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７２０cm-1:Ｃ＝Ｏ １６３５cm-1:Ｃ＝Ｎ 注:１５００と１６００cm-1間に可視バンドがないとい
う事実は クロロホルム溶液中の生成物はイミダゾリン
−５−オンであるこ とを示す。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９２ppm:t:３Ｈ:ＣＨ 3(nＢu) １.３５ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2− １.５０−１.９３ppm:m:１０Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2お
よびシク ロペンタン ２.３３ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2− １０.７ppm:m:ＮＨ −マススペクトル: ＭＨ+:１９５
【００６８】また段階Ａで作成した２−ｎ−ブチル−４
−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オン
は、シクロペンタノンを出発物質として使用する下記の
別法によって得ることができる。 （ａ）１−アミノシクロペンタンニトリル この段階はＡ. ストレッカーの方法［オーガニック・シ
ンセシス、（１９５５年）、３巻］にしたがって実施す
る。丸底フラスコ中でシアン化ナトリウム１.９７ｇを
水３.９mlに溶解し、塩化アンモニウム２.３３ｇを水
５.９mlに含有している溶液および２０％アンモニア水
溶液３.５mlをこれに加える。最後にシクロペンタノン
３ｇのメタノール３.８ml溶液をフラスコへ加える。１.
５時間撹拌したのち、混合物を６０℃で４５分間加熱
し、ついで加熱を止め、さらに４５分間撹拌を続け、混
合物を２５℃に冷却する。これを塩化メチレンで数回抽
出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真
空下に濃縮して、目的の生成物４ｇを油状物質の形で得
る。得られた１−アミノシクロペンタンニトリルをアセ
トン３００mlに溶解し、撹拌しながらシュウ酸・２水和
物２.２５ｇのアセトン２００ml溶液を加える。生成し
た沈殿を濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥する。 ｍ＝４.７１ｇ。 Ｍ.ｐ.＝２２０℃。 この化合物は１−アミノシクロペンタンニトリル・ヘミ
シュウ酸塩である。
【００６９】（ｂ）１−アミノシクロペンタンカルボキ
サミド この段階はＪ. ザビッキーの方法［ザ・ケミストリー・
オブ・アミズ、（インターサイエンス社、ニューヨー
ク、１９７０年）、１１９頁］によって実施する。前段
階で得られたシュウ酸塩５.１ｇを、濃硫酸（ｄ＝１.８
４）７.６５mlで４５分間撹拌しながら処理する。ガス
の発生が認められ、温度は１００℃へ上昇する。混合物
を約３５℃に冷却し、これを氷および濃アンモニア水の
混合物（１０ｇ／２.８ml）へ投入する。生成した懸濁
液を５％メタノール含有クロロホルムで連続して６回抽
出する。アンモニア水（ｄ＝０.９２）３mlを水層へ加
え、混合物をメタノール含有クロロホルム（１／０.
５；ｖ／ｖ）で再度抽出する。合わせた有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。目的の生成物を
白色の固体の形で得る。 ｍ＝３.７９ｇ。 Ｍ.ｐ.＝９５℃。 分析の結果およびＩＲスペクトルによって構造を確認す
ることができる。
【００７０】（ｃ）２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロ
ペンタン−２−イミダゾリン−５−オン この段階はＨ. タケナカらの方法［ヘテロサイクルズ、
（１９８９年）、２９巻（６）、１１８５〜８９頁］に
より実施する。前段階で作成した化合物３ｇを無水ＴＨ
Ｆ７０mlおよびトリエチルアミン３.３mlへ加え、撹拌
しながらバレリルクロリド３mlの無水ＴＨＦ１０ml溶液
を加える。白色の懸濁液が生成する。生成したが、単離
しない中間体は１−（Ｎ−バレリル）アミノシクロペン
タンカルボキシアミドである。水酸化カリウムのペレッ
ト６ｇ、水７ml、およびメタノール１６mlを加える。混
合物を２.５時間還流し、ついで塩化アンモニウム９ｇ
を加える。１５分間撹拌後、混合物を真空下に濃縮す
る。得られた残留物を水４０mlで取り出し、酢酸エチル
１０mlで抽出し、ついで酢酸エチル５mlで２回洗浄す
る。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過す
る。濾液を濃縮乾固して、目的の生成物４.８５ｇを得
る。ＮＭＲスペクトルは以前報告された記載と類似して
いる。濃塩酸の添加によりこの化合物の塩酸塩を作成す
る。塩酸塩は２４０℃で熔融して、昇華する。
【００７１】（Ｂ）２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロ
ペンタン−１−［（２'−第３級ブトキシカルボニルビ
フェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５
−オン 段階（Ａ）で得られた生成物９７０mgをＤＭＦ１０mlに
溶解する。ナトリウムメチラート２７０mgを加え、混合
物を室温で１５分間撹拌する。４−ブロモメチル−２'
−第３級ブトキシカルボニルビフェニル２.０８ｇをこ
の懸濁液へ加え、３０分後、混合物を窒素大気下に４０
℃で３.５時間加熱する。反応媒質を酢酸エチル１００m
l、水１０ml、および重炭酸ナトリウム飽和溶液１mlを
含有する混合液で取り出す。有機層を塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
乾固する。残留物を、酢酸エチル／トルエンの混合液
（１／２；ｖ／ｖ）を溶出液として使用するシリカゲル
・クロマトグラフィーに掛け、目的の生成物１.２５ｇ
を得る。本品は結晶化する。Ｍ.ｐ.＝６３〜６６℃。Ｉ
ＲおよびＮＭＲスペクトルおよびマススペクトル、およ
びＲＦ値から、本品は実施例１の段階（Ｄ）で得られた
生成物と同一である。
【００７２】（Ｃ）２−ｎ−ブチル−１−［（２'−カ
ルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロ
シクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オン・トリフ
ルオロ酢酸塩 前段階で得られた生成物１.２２ｇを、ＤＣＭ６mlおよ
びＴＦＡ８mlを含有する溶液中で４０分間撹拌する。真
空下に濃縮したのち、残留物をエチルエーテルで取り出
す。生成した白色の沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、
真空下に乾燥して目的の生成物１.１５ｇを得る。Ｍ.
ｐ.＝１７６〜１７８℃。ＩＲおよびＮＭＲスペクトル
およびマススペクトルから、本品は実施例１（Ｅ）で得
られた生成物と同一であり、またＴＬＣで観察されたＲ
Ｆ値も同一である。
【００７３】実施例３ ２−ｎ−ブチル−１−［（２'−カルボキシビフェニル
−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンタン−２
−イミダゾリン−５−オン・トリフルオロ酢酸塩（方法
３） （Ａ）２−ｎ−ブチルベンズイミダゾールをＷ.Ｏ. プ
ールの方法［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティー、１９３７年、５９巻、１７８頁）
により作成し、ついでＭ. ハートマンおよびＬ. パニゾ
ンの方法［ヘルベチカ・キミカ・アクタ、１９３８年、
２１巻、１６９２〜１６９４頁］により、２−ｎ−ブチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール
を作成する。 Ｍ.ｐ.＝１４５℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.８２ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) 1.２３ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2− １.５０ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2− １.６５ppm:s:４Ｈ:Ｈ5,Ｈ6(テトラヒドロベンズイミダ
ゾール) ２.３５ppm:s:４Ｈ:Ｈ4,Ｈ7(テトラヒドロベンズイミダ
ゾール) ２.４５ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2− １１.１ppm:m:ＮＨ −マススペクトル: Ｍ+:１７８
【００７４】（Ｂ）２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロ
ペンタン−１−［（２'−第３級ブトキシカルボニルビ
フェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５
−オン 前段階で得られた生成物１ｇをナトリウムメチラート３
０３mgおよびメチレンブルー数mlを含有するＤＭＦ４５
mlに溶解する。反応媒質へ酸素を通気し、紫外線ランプ
で照射する。１５分後、４−ブロモメチル−２'−第３
級ブトキシカルボニルビフェニル２.１４ｇを添加し、
ついで１時間後、反応媒質を、水５０mlおよび重炭酸ナ
トリウム飽和溶液５mlを加えた酢酸エチル３００mlで取
り出す。ついで有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。残
留物を、酢酸エチル／トルエンの混合液（１／２；ｖ／
ｖ）を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフ
ィーに掛けて、目的の生成物６１０mgを得る。本品は結
晶化する。Ｍ.ｐ.＝６２〜６５℃。ＩＲおよびＮＭＲス
ペクトルおよびマススペクトル、およびＲＦ値は以前に
同一化合物で得られた値と同一である。
【００７５】（Ｃ）２−ｎ−ブチル−１−［（２'−カ
ルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−スピロ
シクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オン・トリフ
ルオロ酢酸塩 この化合物は、実施例１および実施例２の最後の段階で
報告したように酸性媒質中で処理することによって得ら
れる。物理化学的な成績は、方法１または２によって作
成した同一の化合物で得られた成績と同一である。
【００７６】実施例４ ２−ｎ−ブチル−４，４−ジメチル−１−［（２'−第
３級ブトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチ
ル］−２−イミダゾリン−５−オン、および２−ｎ−ブ
チル−１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−４，４−ジメチル−２−イミダゾリン−
５−オン・トリフルオロ酢酸塩（方法１） （Ａ）２−ｎ−ブチル−４，４−ジメチル−２−イミダ
ゾリン−５−オン α−アミノイソ酪酸エチルエステルをＲ. ジャクイール
らの方法［ビュレタン・ド・ラ・ソシエテ・シミク・ド
・フランス、（１９７１年）、３巻、１０４０〜１０５
１頁）］によって作成する。この化合物６５０mgおよび
エチルバレルイミデート７８０mgを酢酸４滴を含有する
キシレン８mlに溶解し、溶液を７時間還流する。ついで
反応媒質を真空下に濃縮し、残留物を、クロロホルム／
メタノール／酢酸の混合液（９５／５／２；ｖ／ｖ／
ｖ）を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフ
ィーに掛ける。酢酸を除去するため、キシレン、ついで
ベンゼンで数回蒸発したのち、目的の生成物５６０mgを
得る。本品は結晶化する。Ｍ.ｐ.＝３５〜３８℃。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７２５cm-1:Ｃ＝Ｏ １６３５cm-1:Ｃ＝Ｎ 注:１５００と１６００cm-1間にシグナルがないことは
クロロホルム溶液中に存在する化合物は２−イミダゾリ
ン−５−オンであることを確認するものである。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９２ppm:t:３Ｈ:ＣＨ 3(nＢu) １.２０ppm:s:６Ｈ:Ｃ(ＣＨ 3)2 １.３８ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2 １.６３ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2− ２.３８ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2− １０.７ppm:m:１Ｈ:Ｎ−Ｈ −マススペクトル: ＭＨ+:１６９
【００７７】（Ｂ）２−ｎ−ブチル−４，４−ジメチル
−１−［（２'−第３級ブトキシカルボニルビフェニル
−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オン 前段階で作成した生成物５２０mgをＤＭＦ１０mlに溶解
する。ナトリウムメチラート１６７mgを加え、混合物を
窒素大気下に１５分間撹拌する。ついで４−ブロモメチ
ル−２'−第３級ブトキシカルボニルビフェニル１.２５
ｇを加え、混合物を４０℃で３.５時間撹拌する。反応
媒質を酢酸エチル１５０ml、ついで水２０ml、および重
炭酸ナトリウム飽和溶液２mlで取り出す。有機層を塩化
ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発乾固する。残留物を、酢酸エチル／トルエンの
混合液（１.２／２；ｖ／ｖ）を溶出液として使用する
シリカゲルクロマトグラフィーに掛け、目的の生成物５
７０mgを得る。本品は結晶化する。 Ｍ.ｐ.＝９８〜１００℃。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７１０−１７２０cm-1:Ｃ＝Ｏ,Ｃ＝Ｏ(イミダゾリノ
ン,エステ ル) １６２５cm-1:Ｃ＝Ｎ ＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）の検討により、イミ
ダゾリンの５−オンおよび４，４−ジメチル置換基の位
置を確認する。 −マススペクトル ＭＨ+：４３５。
【００７８】（Ｃ）２−ｎ−ブチル−１−［（２'−カ
ルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−４，４−ジ
メチル−２−イミダゾリン−５−オン・トリフルオロ酢
酸塩 前段階で作成した生成物４６０mgをＤＣＭ３mlおよびＴ
ＦＡ４mlで４５分間処理する。真空下に濃縮したのち、
残留物をエーテルで取り出す、生成した沈殿を濾取し、
エーテルで洗浄し、ついで真空下に乾燥して、目的の生
成物４５０mgを白色固体の形で得る。 Ｍ.ｐ.＝１６８〜１７１℃。 −マススペクトル: ＭＨ+:３７９
【００７９】実施例５ １−[(２'−シアノビフェニル−４−イル)メチル]−２
−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−２−イミダ
ゾリン−５−オンおよび２−n−ブチル−４−スピロシ
クロペンタン−１−[(２'−(テトラゾール−５−イル)
ビフェニル−４−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５
−オン−方法１ Ａ)１−[(2'−シアノビフェニル−４−イル)メチル]−
２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−２−イミ
ダゾリン−５−オン ２５０mgの水素化ナトリウム(鉱油中８０％分散液とし
て)および５mlのＤＭＦを含む混合物を窒素雰囲気下で
製造し、１０mlのＤＭＦ中に０.９７gの２−n−ブチル
−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−５−
オン(実施例２で製造、段階Ａ)を含む溶液を滴下する。
混合物を室温(ＲＴ)で３０分間撹はんし、次いで１０ml
のＤＭＦに１.５gの４−ブロモメチル−２'−シアノビ
フェニルを溶かした溶液を加える。ＲＴで１時間撹はん
後、ＤＭＦを減圧下濃縮し、次いで残留物を酢酸エチル
中にとり、有機相を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物を、溶離剤として
ＤＣＭ／酢酸エチル混合物(９／１; v／v)を用いたシリ
カゲル・クロマトグラフィーにかける。予想通りの生成
物１.６８gが回収される。Ｍp＝９２−９３℃。
【００８０】Ｂ)２−n−ブチル−４−スピロシクロペン
タン−１−[(２'−(トリフェニルメチルテトラゾール−
５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル]−２−イミダ
ゾリン−５−オン 上記生成物１.５６g、トリブチルチンアジド２.６gおよ
び３０mlのキシレンを６６時間還流する。次いで、キシ
レンを蒸発させ、残留物を２０mlのＤＣＭおよび５mlの
ＴＨＦに溶かすとともに、０.８mlの１０Ｎ水酸化ナト
リウム溶液を加え、３０分間撹はん後、２.５gのトリチ
ルクロリドを加え、混合物を２６時間撹はんする。溶媒
濃縮後、残留物を酢酸エチル中にとり、重硫酸カリウム
および水の３％溶液により水で洗浄する。それを乾燥
し、濃縮する。残留物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸
エチル混合物(９／１; v／v)を用いたアルミナ・クロマ
トグラフィーにかけると、予想通りの生成物１.９７gが
得られる。Ｍp＝１５０−１５２℃。
【００８１】Ｃ)２−n−ブチル−４−スピロシクロペン
タン−１−[(２'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニ
ル−４−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５−オン 前段階で製造された生成物１.９６gを１０mlのメタノー
ルおよび１０mlのＴＨＦに溶かす。反応媒質を５℃に冷
却した後、１.５mlの４Ｎ塩酸を加え、混合物をＲＴで
３時間および３０℃で１時間撹はんする。溶媒濃縮後、
残留物を水中にとり、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加
えることによりpＨを１２にする。水相をエーテル、ト
ルエンおよび再びエーテルにより抽出する。１Ｎ塩酸を
加えることにより水相をpＨ２に酸性化し、次いで酢酸
エチルで抽出し、抽出物を乾燥および濃縮する。得られ
た白色固体を０.０５mmＨgのもと５０℃で乾燥すると、
予想通りの生成物８４０mgが得られる。Ｍp＝１８０−
１８１℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.７５ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) １.１０ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2− １.２０ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2− １.５−２ppm:m:８Ｈ:−Ｃ5Ｈ8 ２.２ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2− ４.６ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ７ppm:s:４Ｈ:ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.３５−７.７ppm:m:４Ｈ:芳香族性 ＮＯＥによる検討はイミダゾールの５−オン置換基の位
置を確認するものである。
【００８２】Ｄ)２−n−ブチル−４−スピロシクロペン
タン−１−[(２'−(テトラゾール−５−イル)ビフェニ
ル−４−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５−オンの
カリウム塩 前段階で得られた化合物９７０mgを４０mlのイソプロパ
ノール／メタノール混合物(１／１; v／v)に溶かし、メ
タノール／水混合物(２０／１; v／v)中水酸化カリウム
の８５％溶液を加えることによりpＨを１２に調節す
る。反応媒質を濃縮し、残留物をイソプロパノール中に
とり、媒質を再び濃縮する。穏やかに加熱しながら残留
物を２０mlのイソプロパノールに溶かし、次いで室温に
戻す。混合物を傾斜させ、ろ液を濃縮し、次いで残留物
をヘプタン中にとる。磨砕後、生成物は固化する。それ
をろ過し、次いでヘプタンで再洗浄し、真空乾燥する
と、予想通りのカリウム塩９４５mgが得られる。Ｍp＝
１４２−１４４℃。−元素分析:Ｃ25Ｈ27ＫＮ6Ｏ・Ｈ2
Ｏ 計算値％Ｃ:６１.９５、Ｈ:６.０３、Ｎ:１７.３４ 実測値％ ６２.０２、 ６.１３、 １７.１４
【００８３】実施例６ ２−n−ブチル−１−[(２'−カルボキシビフェニル−４
−イル)メチル]−４−(４−スピロテトラヒドロピラン)
−２−イミダゾリン−５−オン・トリフルオロアセテー
トおよび２−n−ブチル−４−(４−スピロテトラヒドロ
ピラン)−１−[(２'−t−ブトキシカルボニルビフェニ
ル−４−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５−オン
− 方法２ Ａ)４−アミノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸
は、ドイツ国特許２２１５７２１記載の方法によりテト
ラヒドロピラン−４−オンから製造される。
【００８４】Ｂ)４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)−４−カルボキシテトラヒドロピラン 段階Ａの化合物１.０１５gを１２mlの水に入れ、１０℃
で１.２２mlのジイソプロピルエチルアミン、次いで１
２mlのアセトニトリルに溶かしたＮ−(ベンジルオキシ
カルボニルオキシ)スクシンイミド３.３３gにより処理
する。１時間１５分後、反応媒質を７０mlの酢酸エチル
および１０mlの水で希釈し、重硫酸カリウムの飽和溶液
によりpＨを２にする。傾斜後、有機相を塩化ナトリウ
ムの飽和溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
次いで真空下濃縮する。残留物を６０mlのエーテルで希
釈後、７ミリモルのジシクロヘキシルアミンを加える。
形成された沈澱物をろ過し、エーテルで洗浄する。次い
で、それを酢酸エチル／水混合物に溶かし、重硫酸カリ
ウムの飽和溶液によりpＨを１.５にする。有機相を傾斜
させ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、真空下濃縮す
ると、１.９gの白色固体が得られる。Ｍp＝１１０−１
１５℃。
【００８５】Ｃ)Ｎ−(２'−t−ブトキシカルボニルビフ
ェニル−４−イルメチル)−４−(Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)テトラヒドロピラン−４−カルボキシ
アミド 段階Ｂで製造された化合物８５０mgを１５mlのＤＭＦに
溶かし、等モル量の４−アミノメチル−２'−t−ブトキ
シカルボニルビフェニル。ＤＩＰＥＡ、次いでＢＯＰ
(１０％過剰)を加える。４０分後、媒質を２００mlの酢
酸エチルおよび２００mlの水中にとる。有機相を傾斜さ
せ、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回、重硫酸ナ
トリウムの５％溶液で２回、次いで塩化ナトリウムの飽
和溶液で１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機
相を真空下濃縮すると、予想通りの生成物１.８gが得ら
れる。
【００８６】Ｄ)Ｎ−(２'−t−ブトキシカルボニルビフ
ェニル−４−イルメチル)−４−アミノテトラヒドロピ
ラン−４−カルボキシアミド 段階Ｃで得られた生成物を３０mlのメタノールに溶か
す。４００mgの１０％パラジウム・炭素を加え、混合物
を大気圧で水素化する。１時間後、触媒をろ過し、次い
でろ液を真空下濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸
エチル／メタノール／３３％アンモニア水混合物(９９
／１／０.５; v／v／v)を用いたシリカ・クロマトグラ
フィーにかけると、白色固体形態の予想通りの生成物
０.９３gが得られる。Ｍp＝１２５−１２７℃。 −ＮＭＲスペクトル: ８.５０ppm:t:１Ｈ:アミドＨ ７.６０−７.０５ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン ４.２５ppm:d:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ３.７０−３.５０ppm:m:４Ｈ:テトラヒドロピランの２
および６ 位のＣＨ2 ２.００−１.８０ppm:m:４Ｈ:テトラヒドロピランの３
および５ 位のＣＨ2 １.０５ppm:s:９Ｈ:tＢu
【００８７】Ｅ)２−n−ブチル−４−(４−スピロテト
ラヒドロピラン)−1−[(2'−t−ブトキシカルボニルビ
フェニル−４−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５−
オン 段階Ｄで得られた化合物０.９g、オルト吉草酸メチル３
２７mgおよび２滴の酢酸を含む混合物を１１０℃で３時
間加熱する。反応媒質を１００mlの酢酸エチル中にと
り、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液および塩化ナト
リウムの飽和溶液により洗浄し、次いで硫酸ナトリウム
で乾燥し、酢酸エチルを蒸発させる。得られた残留物
を、溶離剤として酢酸エチル／トルエン混合物(２／１;
v／v)を用いたシリカ・クロマトグラフィーにかける
と、蝋形態の予想通りの生成物５５０mgが得られる。 −ＮＭＲスペクトル: ７.０５−７.６０ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン ４.６３ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ３.８５−３.５５ppm:m:４Ｈ:テトラヒドロピランの２
および６位のＣＨ2 ２.３０ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ3Ｈ7 １.０５−１.８０ppm:m:８Ｈ:テトラヒドロピランの３
および５位のＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3およびＣＨ2 １.０３ppm:s:９Ｈ:tＢu ０.７５ppm:t:３Ｈ:(ＣＨ2)3−ＣＨ 3 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７１０−１７２０cm-1:Ｃ＝Ｏ,Ｃ＝Ｏ １６２５cm-1:Ｃ＝Ｎ Ｆ)２−n−ブチル−４−(４−スピロテトラヒドロピラ
ン)−１−[(２'−t−ブトキシカルボニルビフェニル−
４−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５−オン・・・
(原文のまま)
【００８８】前段階で得られた生成物５３０mgを４mlの
ジクロロメタンおよび５mlのＴＦＡで４５分間処理す
る。真空下濃縮後、残留物をエーテル中にとり、形成さ
れた沈澱物をろ過し、エーテルで洗浄し、次いで真空下
乾燥すると、予想通りの生成物５１０mgが得られる。Ｍ
p＝１５９−１６２℃。 −ＮＭＲスペクトル: ７.８０−７.１０ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン ４.８０ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ４.００−３.７５ppm:m:４Ｈ:テトラヒドロピランの２
および６位のＣＨ2 ２.６０ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ3Ｈ7 １.４５−２.００ppm:m:６Ｈ:テトラヒドロピランの３
および５位のＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3およびＣＨ2 １.３０ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ3 ０.８０ppm:t:３Ｈ:(ＣＨ2)3−ＣＨ 3
【００８９】実施例７ ２−n−ブチル−１−[(２'−カルボキシビフェニル−４
−イル)メチル]−４−[スピロ(１−ベンジル−４−ピペ
リジン)]−２−イミダゾリン−５−オン・トリフルオロ
アセテートおよび２−n−ブチル−４−[スピロ(１−ベ
ンジル−４−ピペリジン)]−１−[(２'−t−ブトキシカ
ルボニルビフェニル−４−イル)メチル]−２−イミダゾ
リン−５−オン−方法１ Ａ)ドイツ国特許２２１５７２１記載の方法により、Ｎ
−ベンジルピペリジン −４−オンから４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−
４−カルボン酸を製造する。
【００９０】Ｂ)４−アミノ−１−ベンジルピペリジン
−４−カルボン酸エチル 段階Ａで製造された化合物３.８０gを、０℃で５０mlの
エタノールに１３gの塩酸を溶かした溶液に加え、次い
で混合物を５時間還流させる。真空下濃縮後、残留物を
エーテルで洗浄し、次いでエーテル／水混合物に溶か
し、そこに炭酸カリウム飽和溶液を加えることにより、
pＨを９にする。エーテル相を傾斜させ、塩化ナトリウ
ムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次い
で濃縮乾固すると、油状物形態で予想通りの生成物３.
５０gが得られる。 −ＮＭＲスペクトル: ７.２０−７.４０ppm:m:５Ｈ:芳香族性プロトン ４.１０ppm:q:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ3 ３.４５ppm:s:２Ｈ:ベンジルのＣＨ 2 ２.２５−２.６０ppm:m:４Ｈ:ピペリジンの２および６位のＣＨ2 1.８０−２.０５ppm:m:２Ｈ }ピペリジンの３および５位のＣＨ2 １.２０−１.４０ppm:m:２Ｈ １.１２ppm:t:３Ｈ:ＣＨ 3−ＣＨ2−
【００９１】Ｃ)２−n−ブチル−４−[スピロ(１−ベン
ジル−４−ピペリジン)]−２−イミダゾリン−５−オン 実施例２段階Ａと同様にして、エチルバレリミデートを
製造する。２.０６gのエチルバレリミデート、段階Ｂで
製造された化合物３.４０gおよび８滴の酢酸を１５mlの
キシレン中で混合し、混合物を６時間還流させる。真空
下濃縮後、残留物を、溶離剤としてクロロホルム／メタ
ノール／酢酸混合物(８２／１５／３; v／v／v)を用い
たシリカゲル・クロマトグラフィーにかける。pＨ９で
クロロホルムにより抽出して酢酸を除去した後、予想通
りの生成物２.８０gが得られる。Ｍp＝１７０−１７２
℃。 −ＩＲ(クロロホルム): １７２５cm-1:Ｃ＝Ｏ １６４０cm-1:Ｃ＝Ｎ −ＮＭＲスペクトル: ７.１０−７.３０ppm:m:５Ｈ:芳香族性プロトン ３.４５ppm:s:２Ｈ:−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5 １.１０−２.７５ppm:５m:１４Ｈ:ピペリジンおよび(Ｃ
Ｈ2)3−ＣＨ3の２,３,５および６位のＣＨ2 ０.８０ppm:t:３Ｈ:(ＣＨ2)3−ＣＨ3
【００９２】Ｄ)２−n−ブチル−４−[スピロ(１−ベン
ジル−４−ピペリジン)]−１−[(２'−t−ブトキシカル
ボニルビフェニル−４−イル)メチル]−２−イミダゾリ
ン−５−オン ２５mlのＤＭＦに段階Ｃで得られた化合物２.７８gを溶
かした溶液に、５１３mgのナトリウムメチラートおよび
１５分後に４.１６gの４−ブロモメチル−２'-t−ブト
キシカルボニルビフェニルを加える。反応媒質を５時間
４０℃で加熱し、次いで３００mlの酢酸エチル、５０ml
の水および５mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液中にとる。
有機相を傾斜させ、塩化ナトリウム飽和溶液で複数回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮する。残留
物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール混合物(９
５／５; v／v)を用いたシリカ・クロマトグラフィーに
かけると、予想通りの生成物０.９８gが得られる。Ｍp
＝１０３−１０６℃。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７１０−１７２５cm-1:Ｃ＝Ｏ,Ｃ＝Ｏ(イミダゾール,
エステル) １６３０cm-1:Ｃ＝Ｎ −ＮＭＲスペクトル: ７.７０−７.１０ppm:m:１３Ｈ:芳香族性プロトン ４.７０ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ３.５５ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5− １.２０−２.７５ppm:５m:１４Ｈ:ピペリジンおよび(Ｃ
Ｈ2)3−ＣＨ3の２,３,５および６位のＣＨ2 １.１５ppm:s:９Ｈ:tＢu ０.８５ppm:t:３Ｈ:(ＣＨ2)3−ＣＨ3
【００９３】Ｅ)２−n−ブチル−１−[(２'−カルボキ
シビフェニル−４−イル)メチル]−４−[スピロ(１−ベ
ンジル−４−ピペリジン)]−２−イミダゾリン−５−オ
ン・トリフルオロアセテート 段階Ｄで得られた化合物３５０mgを、４mlのジクロロメ
タンおよび５mlのＴＦＡに溶かす。４５分後、媒質を真
空下濃縮し、次に残留物をエーテル／ヘキサン混合物中
にとり、形成された沈澱物をろ過し、エーテルで洗浄
し、真空乾燥すると、予想通りの生成物３５０mgが得ら
れる。Ｍp＝１９８−２００℃。 −ＮＭＲスペクトル: ７.０５−７.７５ppm:m:１３Ｈ:芳香族性プロトン ４.７５−ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ４.４０ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5 3.２０−３.６０ppm:m:４Ｈ:ピペリジンの２および６位
のＣＨ2 ２.３５ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 ２.２０−１.４０ppm:３未決定シグナル:ピペリジンお
よびＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3の３および５位のＣＨ
2 １.２５ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ3 ０.８０ppm:t:３Ｈ:(ＣＨ2)3−ＣＨ 3
【００９４】実施例８ ２−n−ブチル−１−[(２'−カルボキシビフェニル−４
−イル)メチル]−４−(４−スピロピペリジン)−２−イ
ミダゾリン−５−オン・ジトリフルオロアセテートおよ
び２−ブチル−４−(４−スピロピペリジン)−１−
[(２'−t−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イル)
メチル]−２−イミダゾリン−５−オン Ａ)２−n−ブチル−４−(４−スピロピペリジン)−１−
[(２'−t−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イル)
メチル]−２−イミダゾリン−５−オン 実施例７段階Ｄの化合物３００mgを１０mlのメタノール
に溶かす。１８０mgの１０％パラジウム・炭素を加え、
混合物を大気圧で３時間水素化する。触媒をろ過し、ろ
液を真空下濃縮すると、予想通りの生成物２００mgが得
られる。 −ＮＭＲスペクトル: ７.２０−７.７５ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン ４.７５ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ３.００−１.７０ppm:ピペリジンの４ＣＨ2の３個の未
決定シグナル ２.４０ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.６０ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.３５ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ3 １.２０ppm:s:９Ｈ:tＢu ０.９０ppm:t:３Ｈ:(ＣＨ2)3−ＣＨ 3
【００９５】Ｂ)２−n−ブチル−１−[(２'−カルボキ
シビフェニル−４−イル)メチル]−４−(４−スピロピ
ペリジン)−２−イミダゾリン−５−オン・ジトリフル
オロアセテート 段階Ａで得られた生成物１６０mgを、３mlのジクロロメ
タンおよび４mlのトリフルオロ酢酸中で４５分間撹はん
する。混合物を真空下濃縮し、残留物をエーテル中にと
るとゴム状物が得られ、次いで真空乾燥後泡状物(１５
０mg)が得られる。Ｍp＝８０−８５℃。 −ＮＭＲスペクトル: ７.１５−７.８０ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン ４.７５ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ３.２０−１.６０ppm:３未決定シグナル:ピペリジンの
４ＣＨ2 ２.４０ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.５０ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.３０ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ3 ０.８０ppm:t:３Ｈ:(ＣＨ2)3−ＣＨ3
【００９６】実施例９ ２−n−ブチル−１−[(２'−カルボキシビフェニル−４
−イル)メチル]−４,４−ジフェニル−２−イミダゾリ
ン−５−オン・トリフルオロアセテートおよび２−n−
ブチル−４,４−ジフェニル−１−[(２'−t−ブトキシ
カルボニルビフェニル−４−イル)メチル]−２−イミダ
ゾリン−５−オン−方法１ Ａ)バレラミジン塩酸塩 ０℃で８０mlのメタノールに６.７５gのアンモニアを溶
かした溶液に、６gのエチルバレリミデート塩酸塩を加
える。１８時間後、反応媒質を真空下濃縮すると、白色
固体形態で予想通りの生成物が得られる。
【００９７】Ｂ)２−n−ブチル−４,４−ジフェニル−
２−イミダゾリン−５−オン この化合物は、Ｊ．ニトライおよびＫ．レンパートによ
る「テトラヘドロン」、１９６９、２５、４２６５−４２
７５頁記載の方法に従い、ベンジルおよびバレラミジン
塩酸塩から製造される。Ｍp＝１３５℃。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): 1725cm-1:Ｃ＝Ｏ １６４０cm-1:Ｃ＝Ｎ −ＮＭＲスペクトル: ７.２０−７.５０ppm:m:１０Ｈ:芳香族性プロトン ２.５０ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.６５ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.３５ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ3 ０.９０ppm:t:３Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 3 １１ppm:sb:ＮＨ
【００９８】Ｃ)２−n−ブチル−４,４−ジフェニル−
１−[(２'−t−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イ
ル)メチル]−２−イミダゾリン−５−オン この化合物は、ＤＭＦ中ナトリウムメチラートの存在下
４−ブロモメチル−２'−t−ブトキシカルボニルビフェ
ニルを段階Ｂで製造された化合物と反応させることによ
る常用方法に従い製造される。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７１５−１７２５cm-1:Ｃ＝Ｏ,Ｃ＝Ｏ(エステル,イミ
ダゾリノン) １６３５cm-1:Ｃ＝Ｎ −ＮＭＲスペクトル: ７.２５−７.８０ppm:m:１８Ｈ:芳香族性プロトン ４.８５ppm:s:２Ｈ:Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ２.６０ppm:t:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.７５ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.４０ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.１５ppm:s:９Ｈ:tＢu ０.９０ppm:t:３Ｈ:n−ブチルのＣＨ3
【００９９】Ｄ)２−n−ブチル−１−[(２'−カルボキ
シビフェニル−４−イル)メチル]−４,４−ジフェニル
−２−イミダゾリン−５−オン・トリフルオロアセテー
ト 段階Ｃで製造された生成物５００mgを、２０℃で４０分
間２.５mlのジクロロメタンおよび２.５mlのトリフルオ
ロ酢酸で処理する。真空下濃縮後、残留物をエーテル／
ヘキサン混合物中にとり、形成された沈澱物をろ過し、
ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、予想通りの生成物４４
０mgが得られる。Ｍp＝５５−６０℃。 −ＮＭＲ−スペクトル: ７.１５−７.８０ppm:m:１８Ｈ:芳香族性プロトン ４.８５ppm:s:２Ｈ:Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ２.６０ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.７０ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.４０ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ3 ０.９０ppm:t:３Ｈ:ブチルのＣＨ3
【０１００】実施例１０ ２−n−ブチル−３−[(２'−カルボキシビフェニル−４
−イル)メチル]−６−スピロシクロペンタン−５,６−
ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン・トリフルオロ
アセテート Ａ)(１−アミノシクロペンチル)酢酸 シクロペンチリデン酢酸は、Ｇ.Ａ.Ｒ．コンおよびＲ.
Ｐ．リンステッドによる「ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサエティー」、１９２５、１２７、６１６頁に従い
製造される。この酸７４０mgおよび５mlの２０％アンモ
ニア水をオートクレーブに入れ、混合物を２４時間１５
０℃で加熱する。溶媒濃縮後、残留物を、溶離剤として
ＤＣＭ／メタノール／２０％アンモニア水溶液混合物
(７０／３０／１; v／v／v)を用いたシリカカラム・ク
ロマトグラフィーにかけると、予想通りの生成物３３０
mgが得られる。
【０１０１】Ｂ)(１−アミノシクロペンチル)酢酸エチ
ル ３３０mgの酸を１０mlのエタノールに溶かす。溶液を氷
浴中で冷却し、気体塩酸により飽和させる。還流下で２
４時間後、反応媒質を濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム
溶液中にとり、酢酸エチルで抽出し、次いで抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮すると、予想通り
のエステル３１２mgが得られる。
【０１０２】Ｃ)２−n−ブチル−６−スピロシクロペン
タン−５,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン 段階Ｂで得られた化合物３１０mg、エチルバレリミデー
ト３４８mg、１０mlのキシレンおよび６滴の酢酸を含む
混合物を還流点に到達させる。２時間および１８時間
後、さらに３４８mgのエチルバレリミデートを加え、２
４時間の全還流時間後、反応媒質を濃縮し、次いで溶離
剤としてＤＣＭ／メタノール混合物(９７／３; v／v)を
用いたシリカ・クロマトグラフィーにかけると、予想通
りの生成物１５３mgが得られる。
【０１０３】Ｄ)２−n−ブチル−６−スピロシクロペン
タン−３−[(２'−t−ブトキシカルボキシビフェニル−
４−イル)メチル]−５,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジ
ン−４−オン 窒素雰囲気下、油中８０％分散液として１０mlのＤＭＦ
および４０mgの水素化ナトリウムの混合物を製造する。
段階Ｃで製造された化合物１４４mgを５mlのＤＭＦに溶
かし、室温で滴下する。３０分間撹はん後、５mlのＤＭ
Ｆに２８８mgの４−ブロモメチル−２'−t−ブトキシカ
ルボニルビフェニルを溶かした溶液を加える。混合物を
２時間撹はんし、次いで濃縮し、残留物を水中にとり、
酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、濃縮し、次いで溶離剤としてヘキサン／酢
酸エチル混合物(８５／５; v／v)を用いたカラム・クロ
マトグラフィーにより精製すると、予想通りの生成物１
７４mgが得られる。
【０１０４】Ｅ)トリフルオロ酢酸１０mlを氷水浴中で
冷却し、段階Ｄで製造された化合物を加える。混合物を
３０分間撹はんし、次いで濃縮する。残留物をエチルエ
ーテル中にとり、次いで混合物を再び濃縮する。この操
作を反復し、次いで残留物を真空下乾燥すると、無定形
粉末形態で予想通りの化合物１４０mgが得られる。Ｍp
＝１０８−１１５℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９ppm:t:３Ｈ:(ＣＨ2)3−ＣＨ 3 １.１to２.１ppm:m:１２Ｈ:シクロペンタンおよびＣＨ2
−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ3 ２.７ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 ３.１ppm:s:２Ｈ:−ＣＨ 2−ＣＯ ５.１ppm:s:２Ｈ:Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5 ７.２−７.８ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン
【０１０５】実施例１１ ２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−[(２'
−t−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イル)メチ
ル]−２−イミダゾリン−５−チオンおよび２−n−ブチ
ル−１−[(２'−カルボキシビフェニル−４−イル)メチ
ル]−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−
５−チオン・トリフルオロアセテート Ａ)２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−
[(２'−t−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イル)
メチル]−２−イミダゾリン−５−チオン 実施例１段階Ｄで製造された化合物５.６３gを４０mlの
無水トルエンに溶かし、窒素下８０℃で３gのラベッソ
ン試薬により処理する。６時間後、反応物(原文のまま)
をろ過し、濃縮する。濃縮物を、溶離剤としてＤＣＭ／
酢酸エチル混合物(９５／５; v／v)を用いたシリカ・ク
ロマトグラフィーにかけると、油状物形態で予想通りの
生成物が得られ、これを冷所で結晶化する。m＝４.５
g。Ｍp＝７７−７９℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９０ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) １.２０ppm:s:９Ｈ:tＢu １.３５ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2− １.６０ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2− １.８０−２.１０ppm:m:８Ｈ:シクロペンタン ２.６０ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2 ５.３５ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ７.２５−７.８０ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン
【０１０６】Ｂ)２−n−ブチル−１−[(２'−カルボキ
シビフェニル−４−イル)メチル]−４−スピロシクロペ
ンタン−２−イミダゾリン−５−チオン・トリフルオロ
アセテート 段階Ａで得られた化合物２２５mgを３０分間５mlのＤＣ
Ｍおよび５mlのＴＦＡで処理する。濃縮後、残留物をエ
ーテル中にとる。予想通りの化合物が黄色粉末形態で得
られ、これをろ過し、次いでヘキサンによりリンスす
る。m＝１６０mg。Ｍp＝１８５−１９０℃。 −マススペクトル: ＭＨ▲▼:４２１ −ＮＭＲスペクトル: ０.７８ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) １.２０ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2 １.５０ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2− １.７５−２.００ppm:m:８Ｈ:シクロペンタン ２.４０ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2 ５.２０ppm:s:２Ｈ:ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.００−７.６５ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン
【０１０７】実施例１２ ２−n−ブチル−４−(２−スピロインダン)−１−[(２'
−t−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イル)メチ
ル]−２−イミダゾリン−５−オンおよび２−n−ブチル
−１−[(２'−カルボキシビフェニル−４−イル)メチ
ル]−４−(２−スピロシインダン)−２−イミダゾリン
−５−オン−方法１ Ａ)Ｒ.Ｍ．パインダーによる「ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー」、１９７１、１４、９、８９
２頁の方法に従い、２−アミノインダン−２−カルボン
酸を製造し、次いでアドキンスの方法(実施例２Ａで引
用されている参考文献)に従い対応するエチルエステル
を製造する。
【０１０８】Ｂ)２−n−ブチル−４−(2−スピロインダ
ン)−２−イミダゾリン−５−オン 段階Ａで製造されたエチルエステル２.７８gおよび２.
５gのエチルバレリミデートを、６０μlの酢酸の存在下
２０mlのキシレンに溶かし、３時間還流させる。さらに
５００mgのエチルバレリミデートを加え、還流をさらに
３時間維持する。反応媒質を濃縮し、次に溶離剤として
ヘキサン／酢酸エチル／酢酸混合物(３／８／０.３;v／
v／v)を用いたシリカ・クロマトグラフィーにかける。
純粋なフラクションを合わせ、トルエンとともに濃縮す
ると、白色固体形態で予想通りの生成物３.０７gが得ら
れる。Ｍp＝１４８−１５０℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.９０ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) １.２−１.７ppm:m:４Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ3 ２.４ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−(ＣＨ2)2−ＣＨ3 ２.８−３.２ppm:q:４Ｈ:２ＣＨ 2(インダン) ４.９０ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ７.２ppm:m:４Ｈ:芳香族性プロトン
【０１０９】Ｃ)２−n−ブチル−４−(２−スピロイン
ダン)−１−[(２'−t−ブトキシカルボニルビフェニル
−４−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５−オン 前段階で得られた化合物を２０mlの無水ＤＭＦに溶か
し、窒素下ナトリウムメチラート４５０mgで処理する。
室温で２０分後、３.６gの４−ブロモメチル−２'−t−
ブトキシカルボニルビフェニルを加え、混合物を４０℃
で６時間撹はんする。反応媒質を濃縮し、次いで通常の
洗浄を行い、生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／
酢酸エチル(９５／５; v／v)を用いたシリカ・クロマト
グラフィーかけると、泡状形態で予想通りの化合物(原
文のまま)(m＝１.８４g)。 −ＮＭＲスペクトル: ０.８０ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) 1.２０ppm:s:９Ｈ:tＢu １.２０−１.６０ppm:m:４Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ3 ２.４０ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−(ＣＨ2)3−ＣＨ3 ２.９−３.３ppm:q:４Ｈ:２ＣＨ 2(インダン) ４.８０ppm:s:２Ｈ:Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ７.２０−７.８０ppm:m:１２Ｈ:芳香族性プロトン
【０１１０】Ｄ)２−n−ブチル−１−[(２'−カルボキ
シビフェニル−４−イル)メチル]−４−(２−スピロシ
インダン)−２−イミダゾリン−５−オン 前段階で得られた化合物１.７１・・・(原文のまま)を
１５mlのＤＣＭに溶かし、２０mlのＴＦＡで処理する。
３０分後、反応媒質を濃縮し、次いでエーテル中にと
る。磨砕後、得られた固体をろ過し、エーテルでリンス
し、乾燥すると、予想通りの生成物１.４２gが得られ
る。Ｍp＝２１７−２１８℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.７０ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) １.１０−１.５０ppm:m:４Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ3 ２.３０ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−(ＣＨ2)2−ＣＨ3 ２.８−３.３ppm:q:４Ｈ:２ＣＨ 2(インダン) ４.７０ppm:s:２Ｈ:Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ７.１−７.７ppm:m:１２Ｈ:芳香族性プロトン 本発明による他の化合物は、上記方法の一つにより製造
された。それらは表１に順序正しくまとめられている。
これらの化合物の各々の構造は、それらのＮＭＲスペク
トル分析と一致する。
【０１１１】実施例１３ ２−n−ブチル−１−[(２'−(イミダゾール−１−イル
カルボニル)ビフェニル−４−イル)メチル]−4−スピロ
シクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オン
【化３２】 実施例１段階Ｅで製造された化合物４０４mg、１５mlの
ＴＨＦおよび２６０mgのカルボニルジイミダゾールを含
む混合物を室温で７２時間撹はんする。反応媒質を濃縮
し、残留物を酢酸エチル中にとり、混合物を水、次いで
塩化ナトリウム溶液で洗浄すると、４２０mgの生成物が
得られ、これを溶離剤としてＤＣＭ／酢酸エチル混合物
(７０／３０; v／v)を用いたシリカ・クロマトグラフィ
ーにより精製すると、予想通りの化合物が得られる。m
＝２３０mg。Ｍp＝１２０℃。
【０１１２】実施例１４ ２−n−ブチル−１−[(２'−(３−シアノ−２−メチル
イソチオウレイドメチル)ビフェニル−４−イル)メチ
ル]−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−
５−オン
【化３３】 Ａ)１−[(２'−アミノメチルビフェニル−４−イル)メ
チル]−２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−２
−イミダゾリン−５−オン この化合物は、実施例５で製造された化合物の水素化に
より得られる。実施例５段階Ａで製造された化合物１g
を、０.５gの５％パラジウム・炭素の存在下１５mlの無
水メタノールおよび２.３mlのエタノール中に入れ、混
合物を室温で２４時間水素化する。処理後、予想通りの
生成物７３０mgが油状物形態で得られる。
【０１１３】Ｂ)３mlのエタノール中に前段階で製造さ
れた化合物３００mgおよびＮ−シアンイミド−Ｓ,Ｓ−
ジメチルジチオカルボナート１１３mgを含む混合物を２
４時間還流させる。通常の処理後、反応媒質を、溶離剤
としてＤＣＭ／酢酸エチル混合物(５０／５０; v／v)を
用いたシリカ・クロマトグラフィーにより精製する。予
想通りの生成物が白色固体形態で単離される。m＝３０
７mg。Ｍp＝８３℃。
【０１１４】実施例１５ ２−n−ブチル−１−[(２'−(２−シアノグアニジノメ
チル)ビフェニル−４−イル)メチル]−４−スピロシク
ロペンタン−２−イミダゾリン−５−オン
【化３４】 この化合物は、前実施例で製造された化合物から得られ
る。２００mgの化合物を１０mlの無水エタノール中に入
れ、混合物を約１０℃でアンモニアにより飽和させ、次
いで一夜オートクレーブ中８０℃で加熱する。反応媒質
を濃縮乾固後、残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／メタノ
ール混合物(９５／５; v／v)を用いたシリカ・クロマト
グラフィーにかけると、予想通りの生成物１３０mgが得
られる。Ｍp＝１００℃。
【０１１５】実施例１６ ２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−[(２'
−トリフルオロメチルスルホニルアミノビフェニル−４
−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５−オン・トリフ
ルオロメチルスルホネート (Ｉ:Ｒ1＝−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝n−Ｃ
4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ) A)４−メチル−２'−ニトロビフェニル １１.２gの２−ニトロブロモベンゼンを１５gの４−ヨ
ードトルエンと混合し、混合物を１９５℃に加熱し、こ
の温度で３時間半撹はんする。室温に戻した後、それを
ＤＣＭ中にとり、還流点に加熱し、熱溶液をセライト
(商標)でろ過し、次いでＤＣＭを留去する。m＝６.５
g。Ｂp＝０.２mmＨg下８０−１２０℃、n(Ｄ,２４℃)＝
１.６０４２。
【０１１６】Ｂ)４−ブロモメチル−２'−ニトロビフェ
ニル ６.５gの４−メチル−２'−ニトロビフェニル、５.４２
gのＮＢＳ、１１８mgのアゾ−ビス−イソブチロニトリ
ルおよび５００mlの四塩化炭素を含む混合物を５時間還
流させる。それを０℃に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮す
ると、油状生成物が９g得られ、これをそのまま次の段
階で使用する。
【０１１７】Ｃ)２−n−ブチル−１−[(２'−ニトロビ
フェニル−４−イル)メチル]−４−スピロシクロペンタ
ン−２−イミダゾリン−５−オン ５mlのＤＭＦ中２６０mgの８０％水素化ナトリウムを含
む混合物を製造し、実施例２段階Ａで製造された２−n
−ブチル−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリ
ン−５−オン５００mgを窒素下室温で加える。１５分間
撹はん後、５mlのＤＭＦ中９０１mgの４−ブロモメチル
−２'−ニトロビフェニルを加え、撹はんを２４時間続
行する。反応媒質を濃縮乾固し、残留物を水／酢酸エチ
ル混合物中にとる。有機相を傾斜させ、硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、次いで酢酸エチルを留去する。得ら
れた生成物を、溶離剤としてＤＣＭ／酢酸エチル混合物
(９／１; v／v)を用いたシリカ・クロマトグラフィーに
かけると、予想通りの生成物５００mgが得られる。
【０１１８】Ｄ)１−[(２'−アミノビフェニル−４−イ
ル)メチル]−２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタ
ン−２−イミダゾリン−５−オン 前段階で得られた生成物４５０mgを、室温で５％パラジ
ウム・炭素の存在下１０mlのメタノール中に入れ、水素
化を行う。触媒をろ過し、濃縮した後、予想通りの生成
物２４０mgが得られる。
【０１１９】Ｅ)４mlのＤＣＭ中、前段階で得られた生
成物２２５mgを０.１mlのトリエチルアミンと混合し、
０.２mlのトリフルオロメチルスルホン酸無水物をアル
ゴン下−７８℃で加え、次いで混合物をその状態で室温
に戻す。反応媒質を水および重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、次いで乾燥し、濃縮すると、無定形白色固体１５
０mgが得られる。 −ＮＭＲスペクトル: ０.４−１.３ppm:m:７Ｈ:ＣＨ 3−ＣＨ 2−ＣＨ 2− １.４−２.３ppm:m:１０Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
2およびシクロペンタン ４−４.８ppm:ＡＢ システム:２Ｈ:Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4
− ７−７.６ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン ８.３ppm:s:１Ｈ:−ＮＨ １０ppm:sb:１Ｈ:ＣＦ3ＳＯ 3Ｈ
【０１２０】実施例１７ ２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−[(２'
−トリフルオロメチルスルホニルアミノビフェニル−４
−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５−オン・トリフ
ルオロメチルスルホネート (Ｉ:Ｒ1＝ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＦ3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝n−Ｃ4
Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ) この製造は、実施例１４段階Ａで製造された１−[(２'
−アミノメチルビフェニル−４−イル)メチル]−２−n
−ブチル−４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリ
ン−５−オンから出発して行なわれる。この化合物３２
２mgおよびトリエチルアミン０.１２２mlを−７０℃で
３.４mlのＤＣＭ中に入れ、トリフルオロメチルスルホ
ン酸無水物０.２９４mlを加える。混合物をその状態で
室温に戻し、希酢酸中へ注ぎ、ＤＣＭにより抽出し、抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ＤＣＭを留去
する。残留物を、溶離剤としてＤＣＭ／酢酸エチル(９
５／５; v／v、次いで９９.５／０.５; v／v)を用いた
シリカ・クロマトグラフィー２回かける。この結果、m
＝９０mg。Ｍp＝９０℃。 −ＮＭＲスペクトル: ０.４−１.２ppm:m:７Ｈ:−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ 3 １.３−２.４５ppm:１０Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
3およびシクロペンタン ４.１−５ppm:m:４Ｈ:Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4−およびＮＨ
−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.１−７.７ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン ８.４ppm:s:１Ｈ:ＮＨ
【０１２１】実施例１８ ２−n−ブチル−１−[(２'−(Ｎ−ヒドロキシカルバモ
イル)ビフェニル−４−イル)メチル]−４−スピロシク
ロペンタン−２−イミダゾリン−５−オン (Ｉ:Ｒ1＝−ＣＯ−ＮＨＯＨ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝n−Ｃ
4Ｈ9、ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ) 実施例２で製造された化合物を酢酸エチル／水混合物中
にとり、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えて溶液をpＨ
６にすることにより、前記化合物をそのトリフルオロ酢
酸塩から遊離させる。有機相を塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮す
ると、白色固体形態で遊離塩基が得られる。この化合物
４５０mgをクロロホルムに溶かし、８６０mlの塩化チオ
ニルを０℃で加え、混合物を室温で２時間撹はんする。
溶液を濃縮し、トルエンとの共沸蒸留により痕跡量の塩
化チオニルを除去する。こうして得られた酸塩化物をＤ
ＭＦ溶液として、１０mlのＤＭＦ中に２００mgのヒドロ
キシルアミン塩酸塩および７００μlのＤＩＰＥＡを含
む溶液に滴下する。０℃で２時間後、反応媒質を濃縮
し、濃縮物を１００mlのＤＣＭおよび５０mlの水中にと
る。混合物をpＨ７にし、有機相を抽出し、次いで硫酸
ナトリウムで乾燥する。ろ過後、溶液を濃縮する。得ら
れた生成物を酢酸エチル／エチルエーテル／ヘキサン混
合物から再結晶化する。m＝３６０mg。Ｍp＝８５℃。
【０１２２】実施例１９ ２−n−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−[(２'
−ウレイドビフェニル−４−イル)メチル]−２−イミダ
ゾリン−５−オン (Ｉ:Ｒ1＝ＮＨＣＯＮＨ2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝n−Ｃ4Ｈ9、
ＣＲ4Ｒ5＝シクロペンタン、Ｘ＝Ｏ) この化合物は、Ｂ.Ｂ．コブ等により「オーガニック・シ
ンセシス」、１９５７、３７、５２頁に記載された方法
を用い、実施例１４段階Ａで製造された１−[(２'−ア
ミノビフェニル−４−イル)メチル]−２−n−ブチル−
４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オ
ンから出発して製造される。上記出発化合物１gを５０m
lの６Ｎ塩酸に溶かし、５℃で１時間イソシアン化カリ
ウムで処理する。反応媒質を濃縮し、濃縮物を酢酸エチ
ル中にとり、混合物を重炭酸ナトリウム、次いで塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過した後、溶液を濃縮し、得られた油状物を、溶
離剤としてＤＣＭ／メタノール混合物(９／１; v／v)を
用いたシリカ・クロマトグラフィーにより精製する。m
＝６００mg。 −ＮＭＲスペクトル: ０.８５ppm:t:３Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ 3 １.３５ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ3 １.６ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.７−２ppm:m:８Ｈ:シクロペンタン ２.４５ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 ４.８ppm:s:２Ｈ:−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ６.０５ppm:s:２Ｈ:ＮＨ2 ７−８ppm:m:９Ｈ:８芳香族性Ｈ＋ＮＨＣＯ
【０１２３】実施例２０および２１ １−[(２'−カルボキシビフェニル−４−イル)メチル]
−２−n−プロピル−４−スピロシクロヘキサン−２−
イミダゾリン−５−オンおよび１−[(２'−Ｎ−シアノ
カルバモイル−ビフェニル−４−イル)メチル]−２−n
−プロピル−４−スピロシクロヘキサン−２−イミダゾ
リン−５−オン (Ｉ:Ｒ1＝ＣＯ−ＮＨ−ＣＮ、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝n−Ｃ
3Ｈ7、ＣＲ4Ｒ5＝シクロヘキサン、Ｘ＝Ｏ) Ａ)エチルブチリミデート塩酸塩
【化３５】 この化合物は、マケルバイン(「ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー」、１９４２、６
４、１８２５−１８２７)に従い製造される。２３mlの
ブチロニトリルを、２０mlの無水エタノールに１０.６g
の気体塩酸を溶かした溶液に０℃で加え、次いで反応媒
質を０℃で４日間放置した後、それを０℃で無水エーテ
ル２００mlに撹はんしながら注ぐ。形成された沈澱物を
ろ過し、エーテルで洗浄し、次いで真空下乾燥すると、
予想通りの生成物２５.８gが得られる。
【０１２４】Ｂ)エチルブチリミデート 段階Ａで得られたイミデート１６gを１００mlのジクロ
ロメタンおよび５０mlの水に溶かし、１５gの炭酸カリ
ウムを加える。傾斜後、ジクロロメタンを炭酸カリウム
で乾燥し、次いで加熱せずに濃縮乾固する。
【０１２５】Ｃ)１−アミノシクロヘキサン(原文のま
ま)酸エチルエステル １−アミノシクロヘキサンカルボン酸は市販されてい
る。このアミノ酸１５gを、１５０mlの無水エタノール
に２３gの気体塩酸を溶かした溶液に０℃で加える。反
応媒質を５時間還流させ、次いで濃縮乾固し、残留物を
エーテル中にとる。得られた白色固体をろ過し、エーテ
ルで洗浄し、次いで３００mlのエーテルおよび１００ml
の水から成る混合物に溶かす。炭酸カリウム溶液を加え
ることにより、pＨを９にする。有機相を傾斜させ、塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで濃縮乾固すると、油状物形態で予想通りの生
成物１４４gが得られる。
【０１２６】Ｄ)２−n−プロピル−４−スピロシクロヘ
キサン−２−イミダゾリン−５−オン 段階Ｃで得られた生成物１４gを、０.６mlの酢酸を含む
キシレン２００mlに溶かす。段階Ｂで得られたイミデー
トの半分を加え、混合物を還流点に加熱する。１時間半
後、残りのイミデートの半分を加え、次いで最後の４分
の１を４時間後に加える。全部で７時間の還流後、媒質
を濃縮乾固する。得られた固体をヘキサン中にとり、ろ
過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥する。この結果、
予想通りのイミダゾリノン１０.３gが得られる。Ｍp＝
１２４−１２５℃。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７１５cm-1:Ｃ＝Ｏ １６３５cm-1:Ｃ＝Ｎ 注:溶液中に存在する化合物はＩＲ吸収帯の値によれ
ば、確かにイミダゾリン−５−オンである。
【０１２７】Ｅ)２−n−プロピル−４−スピロシクロヘ
キサン−１−[(２'−t−ブトキシカルボニルビフェニル
−４−イル)メチル]−２−イミダゾリン−５−オン 段階Ｄで得られたイミダゾリノン９７０mgを、１０mlの
ジメチルホルムアミドに懸濁した、油中８０％分散液と
しての水素化ナトリウム０.２４gに加える。窒素下２０
分間撹はん後、ヨーロッパ特許出願３２４３７７に従い
製造された４−ブロモメチル−２'−t−ブトキシカルボ
ニルビフェニル１.９１gを５分間にわたって加える。１
時間撹はん後、媒質を真空下その容量の半分に濃縮し、
酢酸エチル１００ml、次いで２０mlの水中にとる。有機
相を傾斜させ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、次いで真空下濃縮する。残留物
を、溶離剤として酢酸エチル／トルエン混合物を用いた
シリカ・クロマトグラフィーにかけると、蝋形態で予想
通りの生成物２.１０gが得られる。 −ＩＲ(ＣＨＣl3): １７０５−１７１５cm-2:Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ(エステル、イ
ミダゾリノン) １６３５cm-2:Ｃ＝Ｎ ＮＭＲスペクトル分析により構造を確認する。
【０１２８】Ｆ)１−[(２'−カルボキシビフェニル−４
−イル)メチル]−２−n−プロピル−４−スピロシクロ
ヘキサン−２−イミダゾリン−５−オン(実施例２０) 段階Ｅで得られたt−ブチルエステル１.２５gを、１１m
lのジクロロメタンおよび１５mlのトリフルオロ酢酸か
ら成る混合物中で４５分間撹はんする。真空下濃縮後、
残留物をエーテル中にとる。形成された固体をろ過し、
エーテルで洗浄し、次いで乾燥すると、白色固体１.０
４gが得られる。Ｍp＝１７０−１７２℃。 −ＮＭＲスペクトル: ７.１０−７.８０ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン ４.９０ppm:s:２Ｈ:Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ２.４５ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2− １.４０−１.８０ppm:m:１２Ｈ:スピロシクロヘキサン
＋ＣＨ3−ＣＨ 2−ＣＨ2− ０.９０ppm:t:３Ｈ:ＣＨ 3−ＣＨ2−ＣＨ2− 先に得られたトリフルオロアセテート１.６０gを１５０
mlの酢酸エチルおよび２０mlの水に溶かす。１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液を加えてpＨを５.０にする。有機相を傾
斜させ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで濃縮乾固する。固体残留物をエチ
ルエーテル中にとり、ろ過し、乾燥する。m＝１.１４
g。Ｍp＝２０８−２１０℃。
【０１２９】Ｇ)１−[(２'−Ｎ−シアノカルバモイル−
ビフェニル−４−イル)メチル]−２−プロピル−４−ス
ピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オン(原
文のまま)(実施例２１) ０.５４mlの塩化チオニルを、５mlのＤＣＭに懸濁した
前段階で製造された化合物３００mgに加える。１時間半
後、反応媒質を真空下濃縮し、次いでベンゼンで２回抽
出する。こうして得られた酸塩化物を２mlのジオキサン
に溶かし、０.２mlの１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を含
むジオキサン１mlに４２mgのシアナミドを溶かした溶液
に加える。１時間半後、反応媒質を１５０mlの酢酸エチ
ルおよび２０mlの水で希釈し、酢酸を加えてpＨを５に
し、有機相を傾斜させ、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮乾固する。
残留物を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／酢
酸混合物(９０／８／２; v／v)を用いたシリカ・クロマ
トグラフィーにかけると、固体形態で予想通りの生成物
１６０mgが得られる。 −ＩＲ(ＫＢr) ２１５０cm-1:Ｃ≡Ｎ −マススペクトル: ＭＨ+:４２９ −ＮＭＲスペクトル: ７.２０−７.７０ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン ４.７５ppm:s:２Ｈ:Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ２.４０−ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2− １.３０−１.８０ppm:m:１２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2−ＣＨ2−
およびス ピロシクロヘキサン ０.８５ppm:t:３Ｈ:ＣＨ 3−ＣＨ2−ＣＨ2
【０１３０】実施例２２ １−[(２'−(Ｎ−４−カルボキシ−１,３−チアゾール
−２−イルカルバモイル)ビフェニル−４−イル)メチ
ル]−２−n−プロピル−４−スピロシクロヘキサン−２
−イミダゾリン−５−オン
【化３６】 この化合物は、実施例２０で得られた化合物から製造さ
れる。２−アミノ−４−エトキシカルボニル−１,３−
チアゾールは、Ｂ．プロウビア等、「ジャーナル・オブ
・ヘテロサイクリック・ケミストリー」、１９８９、２
６(６)、１６４６に従い製造される。 Ａ)１−[(Ｎ−４−カルボエトキシ−１,３−チアゾール
−２−イルカルバモイル)メチル]−２−n−プロピル−
４−スピロシクロヘキサン−２−イミダゾリン−５−オ
ン(原文のまま) ５００mgのＢＯＰおよび０.１４mlのトリエチルアミン
を、４mlのＤＣＭおよび１mlのＤＭＦに実施例２０で製
造された化合物４０４mgおよびチアゾール誘導体１９０
mgを溶かした溶液に加える。混合物を室温で４０時間、
次いで５０℃で７時間撹はんする。反応媒質を５０mlの
酢酸エチル中にとり、ＫＨＳＯ4−Ｋ2ＳＯ4溶液で２
回、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回、次いで塩
化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄する。硫酸ナトリウム
で乾燥後、有機相を真空下濃縮し、残留物を、溶離剤と
して酢酸エチル／トルエン混合物を用いたシリカ・クロ
マトグラフィーにかけると、予想通りの生成物１２０mg
が得られる。Ｍp＝９６−９８℃。
【０１３１】Ｂ)０.５mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を、前段階で得られた生成物１１０mgを１mlのメタノー
ルおよび１mlのジオキサンに溶かしたものに加える。３
５分間撹はん後、反応媒質を１０mlの水および６０mlの
酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸を加えることによりpＨ
を５にする。有機相を傾斜させ、塩化ナトリウム飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮す
る。残留物をエーテル中にとり、ろ過し、乾燥する。m
＝１００mg。Ｍp＝１４５−１４８℃。 −ＮＭＲスペクトル: ８.０ppm:s:１Ｈ:チアゾールの５位のＨ ７.１−７.７ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン ４.７ppm:s:２Ｈ:Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ２.２５ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ3 １.２−１.８ppm:m:１２Ｈ:シクロヘキサンおよびＣＨ2
−ＣＨ 2−ＣＨ3 ０.８５ppm:t:３Ｈ:ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 3
【０１３２】実施例２３ ２−ｎ−ブチル−１−［（２'−（２−シアノグアニジ
ノカルボニル）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４
−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オン
【化３７】 実施例２で得られた化合物の酸塩化物を製造する。この
化合物１ｇを、塩化チオニル１.８ｍｌの存在下、ＤＣ
Ｍ２０ｍｌ中に加え、混合物を、室温にて２時間撹拌す
る。媒体を濃縮後、残渣を、ベンゼン中に取り、ついで
混合物を再濃縮する。ついで分離した粗生成物を使用す
る。ジシアノジアミド４１７ｍｇと、１０Ｎ水酸化ナト
リウム溶液０.５ｍｌを、水０.５ｍｌとジオキサン１０
ｍｌと混合し、ついで混合物を５時間撹拌する。反応媒
体を酢酸エチルと水中に取り、炭酸カリウムを加え、つ
いで混合物を濃縮する。得られた残渣を、溶出液として
ＤＣＭ／メタノール混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を使用
してシリカ上でクロマトグラフィーにかける。所望生成
物１００ｍｇを分離する。 融点＝１０５℃
【０１３３】実施例２４ ４−ベンジリデン−２−ｎ−ブチル−１−［（２'−カ
ルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダ
ゾリン−５−オン トリフルオロアセテート （Ｉ：Ｒ1＝ＣＯ2Ｈ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ｎ−Ｃ4Ｈ9，Ｒ4
Ｒ5＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ5，Ｘ＝Ｏ） Ａ）ｔ−ブチル−４−（１−ベンジリデン−１−バレリ
ルアミノメチル−アミドメチル）−ビフェニル−２−カ
ルボキシラート（原文のまま）
【化３８】 Ｎ−Ｂoc−α−デヒドロ−（Ｌ）−フェニルアラニンか
ら出発し、α−デヒドロ−（Ｌ）−フェニルアラニンの
Ｎ−カルボキシ無水物を、テトラヒドロン・レターズ２
５,（２６）巻２７７５頁（原文のまま）（１９８４
年）アール・ジャキエール等により製造する。ｔ−ブチ
ル−４−アミノメチルビフェニル−２'−カルボキシラ
ート６４４ｍｇを、ＴＨＦ５ｍｌ中この化合物４３０ｍ
ｇの溶液を加え、混合物を室温にて２時間撹拌し、つい
でメチルオルトバレラート１ｍｌを加え、混合物を加熱
せずに真空下蒸発乾固する。残渣を１００℃にて３時間
加熱し、真空下濃縮し、ついで、溶出液としてヘキサン
／酢酸エチル混合物（４／１；ｖ／ｖ）を使用してシリ
カ上でクロマトグラフィーにかけ、白い固形物５８０ｍ
ｇを得る。 融点＝１５４℃ −ＮＭＲスペクトル: １.３ppm:s:９Ｈ:tＢu ０.６５ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) ２ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＯ ４.４ppm:d:１Ｈ:ＣＨ2−ＮＨ ６.８ppm:s:１Ｈ:ＣＨ(＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ5)
【０１３４】Ｂ）４−ベンジリデン−２−ｎ−ブチル−
１−［（２'−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オン 段階Ａで得られた化合物４４０ｍｇを、酢酸１ｍｌ中に
溶解し、１００℃にて３０分間加熱する。その溶液を真
空下蒸発乾固し、残渣を溶出液としてヘキサン／酢酸エ
チル混合物（４／１；ｖ／ｖ）を使用してシリカ上でク
ロマトグラフィーにかけ、油状の形で所望生成物１３０
ｍｇを得る。 −ＮＭＲ スペクトル： ４.９ ppm：ｓ：２Ｈ：ＣＨ2（Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4−）
【０１３５】Ｃ）前段階で得られた化合物１００ｍｇ
を、ＤＣＭ１ｍｌ中に溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌ
を加え、ついで混合物を、室温にて４０分間撹拌し、真
空下蒸発させる。残渣をＤＣＭ中に数回抽出し、ついで
蒸発させる。白い固形物をエチルエーテルの添加して沈
澱させる。 ｍ＝１０１ｍｇ 融点＝８５℃ −マススペクトル: ＭＨ+:４３９ −ＮＭＲスペクトル: ０.８２ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) １.３ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2− １.６ppm:m:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2− ２.６ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2− ４.８２ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ７.０５ppm:s:１Ｈ:＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ5 ７.２−８.２ppm:m:１３Ｈ:芳香族性プロトン
【０１３６】実施例２５ ４−ベンジリデン−１−［（２'−カルボキシビフェニ
ル−４−イル）メチル］−２−フェニル−２−イミダゾ
リン−５−オン （Ｉ：Ｒ1＝ＣＯ2Ｈ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝Ｃ6Ｈ5，Ｒ4Ｒ5＝
ＣＨ−Ｃ6Ｈ5，Ｘ＝Ｏ） Ａ）４−ベンジリデン−２−フェニルオキサゾール−５
−オン 馬尿酸１.８ｇと重炭酸カリウム０.４ｇを、無水酢酸４
ｍｌ中に溶解し、溶液を５０℃で数分間加熱し、ついで
室温にて冷却し、ベンズアルデヒド１.４９ｇを加え
る。室温にて１時間後、蒸留水２０ｍｌを８０℃で加え
る。沈澱した固形物を濾取し、水とエタノールで洗浄
し、ついで、乾燥し、黄色の固形物の形で所望生成物
１.２４ｇを得る。 融点＝２１５℃ −ＮＭＲスペクトル: ７.４ppm:s:１Ｈ:＝ＣＨ−Ｃ6−Ｈ5 ８.１−８.４ppm:m:１０Ｈ:芳香族性プロトン
【０１３７】Ｂ）ｔ−ブチル−４−（１−ベンゾイルア
ミノ−１−ベンジリデンメチル−アミドメチル）−ビフ
ェニル−２'−カルボキシラート 前段階で得られた化合物５００ｍｇ、ｔ−ブチル−４−
アミノメチルビフェニル−２'−カルボキシラート５７
０ｍｇおよびピリジン１０ｍｌを含む混合物を、１１０
℃にて３時間加熱する。それを真空下蒸発させ、残渣を
クロロホルム中に取り、ついで混合物を再蒸発させる。
残渣を溶出液としてヘキサン／酢酸エチル混合物（３／
１ついで２／１；ｖ／ｖ）を使用してシリカ上でクロマ
トグラフィーにかけ、黄色の固形物の形で所望生成物１
０６ｍｇを得る。 −ＮＭＲスペクトル: １.１ppm:s:９Ｈ:tＢu ４.３５ppm:t:２Ｈ:−ＣＨ 2−ＮＨ ７.０５−７.０６ppm:m:１９Ｈ:芳香族性プロトン＋Ｃ6
Ｈ5− ＣＨ＝ ８.６５ppm:t:１Ｈ:ＮＨ−ＣＨ2 ９.９ppm:s:１Ｈ:ＮＨ−ＣＨ＝
【０１３８】Ｃ）前段階で得られた化合物１.２ｇと、
新たに溶融した酢酸ナトリウム１.１ｇとの混合物を、
酢酸５ｍｌ中６時間還流する。それを冷却放置し、つい
で不溶性物質をクロロホルムを添加して沈澱させる。濾
液を蒸発させ、残渣を溶出液としてクロロホルム／メタ
ノール混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を使用してシリカ上
でクロマトグラフィーにかける。得られた固形物をエチ
ルエーテルから再結晶する。 ｍ＝６９２ｍｇ 融点＝１２０℃ −ＮＭＲスペクトル: ４.９５ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ７.１−８.３ppm:m:１９Ｈ:芳香族性プロトン＋＝ＣＨ
−Ｃ6Ｈ5
【０１３９】実施例２６および２７ ２−ｎ−ブチル−１−［（２'−（２−メチルテトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］−
４−スピロシクロペンタン−２−イミダゾリン−５−オ
ン（実施例２６）および２−ｎ−ブチル−１−［（２'
−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−イル）メチル］−４−スピロシクロペンタン−２
−イミダゾリン−５−オン（実施例２７） ＤＭＦ１０ｍｌ中、実施例５で製造した化合物５００ｍ
ｇを、水素化ナトリウム５８ｍｇと混合し、混合物を３
０分間撹拌し、ついでヨウ化物メチル１７９ｍｇと、Ｄ
ＭＦ２ｍｌを加え、混合物を室温にて４時間撹拌する。
反応媒体を濃縮し、濃縮物を水中に取り、ついで酢酸エ
チルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過
し、溶媒を留去する。残渣を溶出液としてヘキサン／酢
酸エチル混合物（６／４；ｖ／ｖ）を使用してシリカ上
でクロマトグラフィーにかける。２フラクションを分離
する： 実施例２６の化合物９０ｍｇ および実施例２７の化合物１８４ｍｇ −ＮＭＲスペクトル:
【０１４０】実施例２６ ０.７ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3−(nＢu) １.２ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2− １.４ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2− １.５−１.９ppm:m:８Ｈ:シクロペンタン ２.２５ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2− ４.１５ppm:s:３Ｈ:Ｎ−ＣＨ 3 ４.６ppm:s:２Ｈ:−Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4 ７ppm:ＡＡ',ＢＢ'系:４Ｈ:ＣＨ2−Ｃ 6Ｈ 4− ７.３−７.７５ppm:m:４Ｈ:ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ 6Ｈ 4−
【０１４１】実施例２７ ０.７ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) １.１５ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2− １.３８ppm:quint:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2− １.５−１.９ppm:m:８Ｈ:シクロペンタン ２.２ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2− ３.３５ppm:s:３Ｈ:Ｎ−ＣＨ 3 ４.６ppm:s:２Ｈ:Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ７ppm:ＡＡ',ＢＢ'系:４Ｈ:Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.４−７.８ppm:m:４Ｈ:ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ6Ｈ4−
【０１４２】実施例２８ ２−ｎ−ブチル−６−スピロシクロペンタン−３−
［（２'−（テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−５,６−ジヒドロピ
リミジン−４−オン Ａ）エチルシクロペンタリジンアセテート ８０％水素化ナトリウム６ｇを、ベンゼン４０ｍｌ中に
加え、エチルトリエチルホスホノアセテート５７.１ｍ
ｌを、３５℃の温度下、滴下しながら添加する。室温に
て１時間後、シクロペンタン２４.３ｍｌを滴下しなが
ら添加する。混合物を６５℃にて１５分間加熱し、つい
で室温に冷却し、上清液をデカントする。ベンゼン２５
ｍｌを加え、混合物を６５℃にて１５分間加熱し、冷却
し、デカントし、ついで上清液を回収する。その操作を
もう１回繰り返す。液を蒸発させ、所望生成物４２ｇを
得、それを蒸留する。 沸点＝１１ｍｍＨｇ下１０２℃ ｍ＝２２.８ｇ
【０１４３】Ｂ）（１−アミノシクロペンチル）アセト
アミド ガス状のアンモニア１５０ｍｌを、前に製造したエチル
シクロペンチリデンアセテート２０ｇを加え、混合物を
１５０℃で７２時間加熱する。蒸発後得られた生成物
を、溶出液としてＤＣＭ／メタノール／２０％アンモニ
ア水混合物（９０／１０／１；ｖ／ｖ／ｖ）を使用して
シリカ上でクロマトグラフィーにより精製する。得られ
た生成物をＤＣＭ中に溶解し、溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥する。濾過し、ＤＣＭを蒸発させ、所望生成物７.
２ｇを得る。
【０１４４】Ｃ）２−ｎ−ブチル−６−スピロシクロペ
ンタン−４（１Ｈ）−５,６−ジヒドロピリジン−４−
オン 前に製造した（１−アミノ−シクロペンチル）アセトア
ミド４.５７ｇ、メチルオルトバレラート２５ｍｌおよ
び酢酸数滴を含む混合物を、１００℃にて１８時間加熱
する。過剰のオルトバレラートを蒸発させた後、残渣を
酢酸エチル／炭酸水素ナトリウム混合物中に取り、つい
で塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、あれを（原文のま
ま）硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで溶出液としてＤＣ
Ｍ／メタノール混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を使用して
シリカ上でクロマトグラフィーにより精製する。 ｍ＝５ｇ −ＮＭＲスペクトル: ０.７５ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) １.２ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2− １.３−１.８ppm:m:１０Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2および
シクロペンタン ２ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2− ２.１５ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＯ ９.９５ppm:sb:１Ｈ:ＮＨ この化合物は実施例１０、工程Ｃで得られたものであ
る。
【０１４５】Ｄ）２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペ
ンタン−１−［（２'−（トリフェニルメチルテトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］−
ピリミジン−６−オン ＤＭＦ３０ｍｌ中８０％塩化ナトリウム３２７ｍｇを、
あらかじめ製造したピリミジノン１.５ｇで窒素気流下
３０分間混合し、４−ブロモメチル−２'−（トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル５.
２７ｇを加える。室温にて４時間撹拌後、溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルと水中に取り、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮する。得られた生成物を、溶出液として酢
酸エチル／ヘキサン混合物（３／７；ｖ／ｖ）を使用し
てシリカ上でクロマトグラフィーにより精製する。 ｍ＝３.２ｇ
【０１４６】Ｅ）前段階で得られた化合物３ｇを、メタ
ノール１５ｍｌ中に加え、混合物を氷水浴で冷却し、４
ＮＨＣ ｌ２.２ｍｌを加え、混合物を室温にて５時間
撹拌する。蒸発後、残渣を酢酸エチルと水中に取り、つ
いで水酸化ナトリウム溶液を加え、塩基性ｐＨ（ｐＨ１
１）にする。混合物を放置し、デカントし、水層をエチ
ルエーテル、トルエンついで再度エーテルで洗浄する。
この水層を希塩酸の添加によりｐＨ５まで高くし、つい
で酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥、濃縮する。得ら
れた生成物を、溶出液としてＤＣＭ／メタノール混合物
（９５／５；ｖ／ｖ）を使用してシリカ上でクロマトグ
ラフィーにより精製し、所望生成物８００ｍｇを得る。 −ＮＭＲスペクトル: ０.８５ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) １.３０ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2 １.４０−１.９５ppm:m:１０Ｈ:シクロペンタンおよび
ＣＨ2− ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ3 ２.３０ppm:t:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 ２.５５ppm:s:２Ｈ:ＣＨ 2−ＣＯ ４.９５ppm:s:２Ｈ:Ｎ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ4− ７.０５ppm:m:４Ｈ:ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4− ７.５５−７.８２ppm:m:４Ｈ:ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ6Ｈ4−
【０１４７】実施例２９ ２−ｎ−ブチル−３−［（２'−カルボキシビフェニル
−４−イル）メチル］−５−スピロシクロペンタン−５
（１Ｈ）−５,６−ジヒドロピリミジン−４−オン ト
リフルオロアセテート Ａ）エチル １−シアノシクロペンタンカルボキシラー
ト この化合物をヘルベチカ・ヒミカ・アクタ３５（７）巻
２５６１頁（１９５２年）により製造する。ナトリウム
９.２ｇを、無水エタノール２００ｃｍ3中に溶解する。
生成したナトリウムエチラート水溶液を半分、漏斗に注
入する。エチルシアノアセテート２４.８８ｇを残りの
半分に加え、混合物を、還流点まで加熱する。１,４−
ジブロモブタン４３.１９ｇを、もう一つの漏斗に注入
し、ナトリウムエチラート溶液と、１,４−ジブロモブ
タンを、反応媒体に同時に滴下しながら添加する。添加
が完了したら、２時間還流させる。混合物を蒸発させ、
残渣をエチルエーテル／水混合物中に取り、塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、ついで乾燥する。得られた生成
物を、１１５−１２０℃にて１１ｍｍＨｇ下蒸留する。 ｍ＝２４ｇ
【０１４８】Ｂ）エチル １−アミノメチルシクロペン
タンカルボキシラート この化合物を、エチル １−シアノシクロペンタンカル
ボキシラートの接触水素化により製造する。エチル １
−シアノシクロペンタンカルボキシラート２０ｇを、エ
タノール中１０％アンモニア溶液２００ｍｌ中に添加
し、７２時間アルミナロジウムの存在下、１００バール
の圧力下６０℃にて水素化する。セライト（cellite 原
文のまま）上濾過および蒸発後、残渣を、溶出液として
ＤＣＭ／メタノール／２０％アンモニア水混合物（９８
／２／０.５；ｖ／ｖ／ｖ）を使用してシリカ上でクロ
マトグラフィーにかける。 ｍ＝１２.８ｇ
【０１４９】Ｃ）２−ｎ−ブチル−５−スピロシクロペ
ンタン−４（１Ｈ）−５,６−ジヒドロピリミジン−４
−オン 前段階で得られた化合物１３.１２ｇと、酢酸を２,３滴
含むキシレン１００ｍｌ中エチルバレルイミダート（et
hyl valerimidate）１３.５ｇを含む混合物を、１３時
間還流する。反応媒体を蒸発させ、残渣を酢酸エチル
と、１０％炭酸ナトリウム溶液中に取り、ついで乾燥、
濃縮する。 ｍ＝１４ｇ 融点＝８９−９１℃ −ＮＭＲスペクトル: ０.８０ppm:t:３Ｈ:ＣＨ 3(nＢu) １.１０−１.８０ppm:m:１２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2−ＣＨ 2−
およびシ クロペンタン ２.０５ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2− ３.２０ppm:s:２Ｈ:ＣＨ2(ピリミジノン) １０ppm:１Ｈ:s:ＮＨ−ＣＯ
【０１５０】Ｄ）２−ｎ−ブチル−５−スピロシクロペ
ンタン−３−［（２'−ｔ−ブトキシカルボニルビフェ
ニル−４−イル）メチル］−４（１Ｈ）−５,６−ジヒ
ドロピリミジン−４−オン 前段階で得られた生成物５００ｍｇを、アルゴン下で油
状の８０％水素化ナトリウム分散物１１５ｍｇの存在下
ＤＭＦ４０ｍｌ中に置き、室温にて半時間撹拌する。４
−ブロモメチル−２'−ｔ−ブトキシカルボニルビフェ
ニル１.０８ｇを加え、混合物を２時間撹拌する。蒸発
後、残渣を酢酸エチル／水混合物中に取り、塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、ついで乾燥、濃縮し、溶出液と
して酢酸エチル／ヘキサン／混合物（３／７；ｖ／ｖ）
を使用してシリカ上でクロマトグラフィーにかける。 ｍ＝２８０ｇ
【０１５１】Ｅ）前段階で製造したｔ−ブチルエステル
２５０ｍｌを、ＤＣＭ１０ｍｌ中に溶解する。溶液を氷
水浴で冷却し、ついで冷却したトリフルオロ酢酸５ｍｌ
を加え、混合物を、冷却下１時間、ついで室温にて１時
間撹拌する。それを減圧下蒸発させる。残渣を、エチル
エーテル中に取り、ついで蒸発させる。その操作を３回
繰り返し、ついで蒸発残渣を、ヘキサン中に取り、粉砕
し、ついでヘキサンをデカントする。生成物をエチルエ
ーテル中に取り、沈澱物を、濾取する。 ｍ＝１９０ｍｇ 融点＝１５３−１５５℃ −ＮＭＲスペクトル: ０.８５ppm:t:３Ｈ:ＣＨ3(nＢu) １.３５ppm:sext:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ 2− １.４５−２.２０ppm:m:１０Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ 2−
およびシクロペンタン ２.８０−ppm:t:２Ｈ:ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 2− ３.８０ppm:s:２Ｈ:ＣＨ2(ピリミジノン) ５.１５ppm:s:２Ｈ:Ｎ−ＣＨ 2− ７.２５ppm:m:８Ｈ:芳香族性プロトン
【表１】
【表２】
【０１５２】本発明にかかる化合物のより好ましい実施
態様としては以下のものが挙げられる。式（Ｉ）の式
中、 (１)Ｒ1がオルト位にあり、かつカルボキシル基または
テトラゾリル基であり、Ｒ2が水素である化合物または
その塩。 (２)Ｒ4およびＲ5がそれらが結合している炭素と一緒に
なってシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成して
いる化合物またはその塩。 (３)Ｒ3が直鎖状Ｃ1−Ｃ6アルキル基である、(１)また
は(２)の化合物。 (４)Ｘが酸素である、(１)〜(３)のいずれか１つの化合
物またはその塩。 (５)Ｚ＝ｔ＝０である、(１)〜(４)のいずれか１つの化
合物またはその塩。 (６)化合物が２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタ
ン−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オ
ン、またはその酸もしくは塩基の塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＬ Ｃ０７Ｄ 233/84 Ｃ０７Ｄ 233/84 235/02 235/02 Ｅ 239/36 239/36 239/52 239/52 239/60 239/60 // Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３３ 403/10 ２３３ 417/12 ２３３ 417/12 ２３３ 471/10 １０３ 471/10 １０３ 491/107 491/107 (72)発明者 ジャック・クレマン フランス34570−ソーサン、ロティスマ ン・レ・コンブ９番 (72)発明者 ディノ・ニザト フランス34680−サン・ジョルジュ・ドル ク、リュ・ドゥ・テール・ルージュ２番 (72)発明者 ピエール・ペロー フランス34100モンペリエ、ルト・ドゥ・ ラベリュヌ、バ・デ１−エスク・セ、レ・ コリンヌ・デスタノブ

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 −Ｒ1およびＲ2は同一であるか、または異なっていても
    よく、それぞれ独立して水素、またはＣ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、アミノメチル、カル
    ボキシル、アルコキシカルボニル（ここで、アルコキシ
    はＣ1〜Ｃ4）、シアノ、テトラゾリル、メチルテトラゾ
    リル、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルス
    ルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ
    メチル、Ｎ−シアノカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカル
    バモイル、Ｎ−（４−カルボキシ−１，３−チアゾール
    −２−イル）カルバモイル、ウレイド、２−シアノグア
    ニジノカルボニル、２−シアノグアニジノメチル、イミ
    ダゾール−１−イルカルボニル、および３−シアノ−２
    −メチルイソチオウレイドメチルから選ばれた基であ
    り、ただし置換基Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つは水素
    以外の基であり； −Ｒ3は水素、または非置換、または１個もしくはそれ
    以上のハロゲン原子によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フ
    ェニル、フェニルアルキル（ここで、アルキルはＣ1〜
    Ｃ3）、またはフェニルアルケニル（ここで、アルケニ
    ルはＣ2〜Ｃ3）であり、上記フェニル基は非置換、また
    はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン
    化アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ポリハロゲン化アルキル、ヒドロ
    キシル、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシによって単置換また
    は多置換され； −Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、
    フェニル、またはフェニルアルキル（ここで、アルキル
    はＣ1〜Ｃ3）であって、上記アルキル、フェニル、およ
    びフェニルアルキル基は非置換、または１個またはそれ
    以上のハロゲン原子により、またはＣ1〜Ｃ4ペルフルオ
    ロアルキル、ヒドロキシル、およびＣ1〜Ｃ4アルコキシ
    から選ばれた基によって置換され； −または、Ｒ4およびＲ5は一緒になって式＝ＣＲ7Ｒ
    8（ここで、Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはフェ
    ニル、およびＲ8はＣ1〜Ｃ4アルキル、またはフェニル
    である）で示される基を形成し； −またはＲ4およびＲ5は、ともに式(ＣＨ2)n 基または
    (ＣＨ2)pＹ−(ＣＨ2)q基（ここで、Ｙは酸素原子または
    硫黄原子の何れか）であるか、またはＣ1〜Ｃ4アルキル
    基で置換された炭素原子、フェニルまたはフェニルアル
    キル（ここで、アルキルはＣ1〜Ｃ3）、または基Ｎ−Ｒ
    6（ここで、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニルア
    ルキル（ここで、アルキルはＣ1〜Ｃ3）、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン化アルキルカルボニ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4ポリハロゲン化アルキルカルボニル、ベン
    ゾイル、α−アミノアシル、またはＮ−保護基）、また
    はＲ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と一
    緒になって、インダンまたはアダマンタンを形成し； −ｐ＋ｑはｍ； −ｎは２〜１１の整数； −ｍは２〜５の整数； −Ｘは酸素原子または硫黄原子；および −ｚおよびｔは０、または一方が０で他方が１である］ で示される化合物またはその塩の少なくとも１種を有効
    成分として含有するアンギオテンシンII拮抗剤。
  2. 【請求項２】 利尿剤とともに含まれる、請求項１記載
    のアンギオテンシンII拮抗剤。
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