JPH10501524A - ４−アリール−１−（インダンメチル、ジヒドロベンゾフランメチル又はジヒドロベンゾチオフエンメチル）ピペリジン類、テトラヒドロピリジン類又はピペラジン類 - Google Patents

４−アリール−１−（インダンメチル、ジヒドロベンゾフランメチル又はジヒドロベンゾチオフエンメチル）ピペリジン類、テトラヒドロピリジン類又はピペラジン類

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JPH10501524A JP8500194A JP50019495A JPH10501524A JP H10501524 A JPH10501524 A JP H10501524A JP 8500194 A JP8500194 A JP 8500194A JP 50019495 A JP50019495 A JP 50019495A JP H10501524 A JPH10501524 A JP H10501524A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）〔式中Ｘ及びＹのうちの１つはＣＨ2、もう１つはＣＨ2、Ｏ又はＳである；ＺはＮ、Ｃ又はＣＯＨである；Ａｒは場合により置換されたアリール基である；Ｒ1は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アーリルアルキル、アシル、チオアシル、アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、アリールスルホニル、基Ｒ9ＶＣＯ−（式中ＶはＯ又はＳ、Ｒ9はアルキル又はアリールである）、又は基Ｒ10Ｒ11ＮＣＯ−又はＲ10Ｒ11ＮＣＳ−（式中Ｒ10及びＲ11は水素、アルキル又はアリールであるか又はＲ10及びＲ11は連結して環を形成する。）である；Ｒ2は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル又はＲ1及びＲ2は連結して環を形成する；Ｒ3−Ｒ5は水素、ハロゲン、アルキル、アルキルカルボニル、フエニルカルボニル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、シクロアルキル、シクロアキルアルキル、又はニトロである；Ｒ6及びＲ7は水素又はアルキルであるか又はこれらが連結して３−７員成環を構成する；Ｒ8は水素又はアルキルである。〕の４−アリール-１-（インダンメチル、ジヒドロベンゾフラニルメチル又はジヒドロベンゾチオフエンメチル）ピペリジン、−テトラヒドロピリジン又は−ピペラジン化合物は、中枢性セロトニン作動レセプターに有効であり、それ故に特定の精神及び神経障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ４-アリール-１-(インダンメチル、ジヒドロベンゾフランメチル又はジヒドロ ベンゾチオフエンメチル)ピペリジン類、テトラヒドロピリジン類又はピペラジ ン類 発明の分野 本発明は、中枢性セロトニン作動レセプターに作用する新規の一連の４-アリ ール-１-(インダンメチル、ジヒドロベンゾフランメチル又はジヒドロベンゾチ オフエンメチル)ピペラジン、-テトラヒドロピリジン又は-ピペラジン化合物に 関する。したがってこれらのメチルアミン化合物は、特定の精神及び神経障害の 治療に有用である。 発明の背景 若干のアミノメチルインダン、-ジヒドロベンゾフラン及び-ジヒドロベンゾチ オフエン化合物は、先行技術から知られている。 ヨーロッパ特許第０２８１２６１号明細書に、６-位（インダン）に又は５-位 （ベンゾフラン、ベンゾチオフエン）にヒドロキシ基又は置換されたヒドロキシ 基を有する１-アミノメチルインダン、３-アミノメチルベンゾフラン及び３-ア ミノメチルベンゾチオフエン誘導体が開示されている。これらの化合物は、中枢 ドーパミン作動活性、特にシナップス前ドーパミンレセプターで効果を示すこと が分った。 米国特許第４，５００，５４３号明細書中に、１-アミノメチルフタラン化合 物がアドレナリン作動作用を示し、したがって抗高血圧症及び心拍数の減少性質 を示すといわれている。この特許は一般に５-、６-及び（又は）７-位に置換基 を有する化合物を包含する。 ヨーロッパ特許公開第０，３２５，９６３号公報に、他の化合物のうち１-ア ミノメチルインダン化合物のクラスが記載され、これ中でアミノメチル基はチエ ニル又はフエニルで置換された１-ピロリルメチル基を構成する。この化合物は 、うつ病、代謝障害、緑内障、偏頭痛及び高血圧の治療に有用なα2作動薬であ ると請求されている。 更に、ヨーロッパ特許第０４９０７７２号明細書には、特に４-ベンゾフラニ ル-又は４-ベンゾオキサニル-１-インダニルメチルピペラジン化合物が５-ＨＴ1 A リガンドのクラスであると記載されている。 ヨーロッパ特許第０４２８４３７号明細書には、一般に特定の３-〔１-〔（１ -インダニル）メチル〕-１，２−ベンゾイソオキサゾール類を含む１，２-ベン ゾイソオキサゾール化合物の極めて広いクラスを包含する。しかしこの様な化合 物の１種しか例として挙げられていない。またこの場合何らのデータも開示され ていない。この化合物はドーパミン及びセロトニン作動活性を示すといわれてい る。 米国特許第３，８８６，１６８号明細書には、抗高血圧活性を有する１-〔（ インダン-１-イル）メチル〕ピペリジン化合物が開示されている。 種々の作用が、種々のセロトニンレセプターサブタイプでリガンドである化合 物に関して公知である。５−ＨＴ2レセプターとしての前述の５−ＨＴ2Aに関し ては、たとえば次の作用が報告されている： ５−ＨＴ2A拮抗リタンセリン(Meert，T.F．；Janssen，P.A.J．Drug．Dev．Res. 1989，18，119.)が、睡眠の質を改善することによって不安及びうつ病の治療に 有効であると示されている。更に、選択的に中枢に作用する５−ＨＴ2A拮抗剤が 、精神分裂症患者に古典的な神経弛緩薬を投与して生じる錐体外路性副作用を低 下させることを示す(Gelders，Y.G.，BritishJ．Psychiatry，1989，155(suppl. 5)，33)。最後に選択的５−ＨＴ2A拮抗剤は、偏頭痛の予防及び治療に有効であ る。というのは５−ＨＴが偏頭痛発作に関係することが知られているからである 。５−ＨＴと偏頭痛発作との関係はいくつかあり、どのように５−ＨＴが関係す るか多くのメカニズムが示唆される(Scrip Report；“Migraine-Current trends in research and treatment”；PJB Publications Ltd．；May 1991). セロトニン５−ＨＴ2A拮抗剤、ＭＤＬ１００，９０７(Sorensen，S.M．等，J ．Pharmacol．Exp．Ther．1993，266，684-691)、及び１-フエニル-インドール 系内の特定化合物（ＷＯ９３／１２７９０）及び３-フエニルインドール誘導体 （ＷＯ９３／１４７５８）が、動物実験で抗精神活性を、錐体外路性副作用（Ｅ ＰＳ）を生じる傾向がないという症状と共に示す。 公知の５−ＨＴ1A部分的作動薬、たとえばバスピロン(buspirone)(８-〔４-〔 ４-（２-ピリミジル）-１-ピペラジニル〕ブチル〕-８-アザスピロ〔４，５〕デ カン-７，９-ジオン)、イプサピロン(ipsapirone)（４，４-ジメチル-１-〔４- 〔４-(２-ピリミジル)-１-ピペラジニル〕ブチル〕-２，６-ピペリジンジオン） 、及びゲピロン(gepirone)（２-〔４-〔４-(２-ピリミジル)-１-ピペラジニル〕 ブチル〕-１，２-ベンゾチアゾール-３(２Ｈ)-オン-１，１-ジオキシド）の臨床 実験は、５−ＨＴ1A部分的作動薬が不安障害、パニック障害及び強迫障害の治療 に有用であることを示す(グリツ(Glitz，D.A.，Pohl，R.，Drug 1991，41，11) 。予備臨床実験は、完全な作動薬も上記不安に関連する障害の治療に有用である ことを示す(Schipper，Human Psychopharm.，1991，6，第53頁)。 また臨床及び予備臨床ともにうつ病及びインパルスコントロール障害及びアル コール乱用の治療で５−ＨＴ1A部分的作動薬の有益な作用を裏付ける証拠がある （ヴァンヘスト(Van Hest)、Psychoparm.，1992，107，474：Schipper等．Human Psychopharm.，1991，6，S53；Cervo等，Eur．J．Pharm.，1988，158，53；Gli tz，D.A.，Pohl．R.，Drugs1991，41，11；Grof等，Int．Clin．Psychopharmaco l．1993，8，167-172；Ansseau等，Human Psychopharmacol．1993，8，279-283 ）。 ５−ＨＴ1A作動薬及び部分的作動薬は、雄性マウスに於て、隔離-誘発された 攻撃性を阻害する。これは、これらの化合物が攻撃性の治療に有用であることを 示す(Sanchez等，Psychoparmacology，1993，110，53-59)。 更に、５−ＨＴ1A作動薬は、動物実験で抗精神作用を示すことが報告されてい る(Wadenberg及びAhlenius，J．Neural．Transm.，1991，83，43; Ahlenius，Ph armacol．& Toxicol.，1989，64，３；Lowe等，J．Med．Chem．1991，34，1860 ；New等，J．Med．Chem.，1989，32，1147；及びMartin等，J．Med．Chem.，198 9，32，1052)。 最近の研究でも、５−ＨＴ1Aレセプターがハロペリドール-誘発されたカタレ プシーのセロトニン作動性環境適応能で重要であることが示されている(Hicks， Life Science 1990，47，1609)。これから、５−ＨＴ1A作動薬が通常の 抗精神剤、たとえばハロペリドールによって誘発された錐体外路性副作用（ＥＰ Ｓ）の治療に有用であることが示唆される。 更に、５−ＨＴ1A作動薬は、病巣性及び全体性大脳虚血のげっ歯類動物実験で 神経保護性質を示し、それ故に虚血疾患状態に有用である（Prehn．Eur．J．Pha m．1991，203，213）。 ５−ＨＴ1A拮抗薬は老人性痴呆症の治療に有用であることを示す薬理学実験が 発表されている（Bowen等，Trends Neur．Sci．1992，15，84）。 動物実験でも、臨床実験でも、５−ＨＴ1A作動薬が中枢神経系を介して抗高血 圧作用を及ぼすことを示している(Saxena及びVillalon，Trends Pherm．Sci．19 90，11，95；Gliiis等，J．Pharm．Exp．Ther．1989，248，851)。５−ＨＴ1Aリ ガンドはしたがって心臓血管障害の治療に有益である。 ５−ＨＴ再吸収阻害剤は、よく知られた抗うつ薬である。 ５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ2Aレセプターリガンドグラス化合物及び５−ＨＴ再吸 収阻害剤は、抗不安及び抗攻撃作用が予測される種々動物実験で（Perregaard等 ，Recent Developments in Anxiolytics．Current Opinion in Therapeutic ン プレックス状態を、セロトニン作動作用を有する医薬で治療するのも極めて有利 である。 発明の要旨 本発明者は、特定の新規４-アリール-１-(インダンメチル、ジヒドロベンゾフ ランメチル又はジヒドロベンゾチオフエンメチル)ピペリジン、-テトラヒドロピ リジン又は-ピペラジンが中枢性セロトン作動レセプター、特に５−ＨＴ1A及び （又は）５−ＨＴ2Aレセプターと有効に互いに影響しあうことを見い出した。 したがって、式Ｉ 〔式中Ｘ及びＹのうちの１つはＣＨ2、もう１つはＣＨ2、Ｏ及びＳより成る群か ら選ばれる； Ｚから伸びる点線は任意の結合を示す；これが結合を示さない場合、ＺはＮ， ＣＨ又はＣＯＨである；これが結合を示す場合、ＺはＣである； Ａｒはフエニル、２-チエニル、３-チエニル、２-フラニル、３-フラニル、２ -ピリミジル、１-インドリル、２-インドリル、３-インドリル、１-インドール- ２-オニル、３-インドール-２-オニル、２-又は３-ベンゾフラニル、２-又は３- ベンゾチオフエニル、１-ナフチル又は２-ナフチルであり、夫々が場合によりハ ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級 アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホ ニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ニトロ、アミノ 、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ又はＣ1-2アルキ レンジオキシによって置換されている； Ｒ1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル（ キ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニ）ル-低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、ア リール-低級アルキル、アシル、チオアシル、低級アルキルスルホニル、トリフ ルオロメチルスルホニル、アリールスルホニルである； Ｒ1は基Ｒ9ＶＣＯ-（式中ＶはＯ又はＳ、Ｒ9は低級アルキル、シクロアルキル 、シクロアルキル-低級アルキル又はアリールである）であるか又は Ｒ1は基Ｒ10Ｒ11ＮＣＯ-又はＲ10Ｒ11ＮＣＳ-（式中Ｒ10及びＲ11は独立して 水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル又はアリ ール又はＲ10及びＲ11はこれらが結合するＮ-原子と一緒になってピロリジニル 、ピペリジニル又はパーヒドロアゼピン基を形成する。）である； Ｒ2は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル-低級アルキル である；あるいはＲ1及びＲ2はこれが結合するＮ-原子と一緒になって基 （式中ＱはＣ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ又はＣＨ2である；ＴはＮＨ，Ｓ，Ｏ又はＣＨ2で ある；ｍは１〜４である。）を形成する； Ｒ3〜Ｒ5は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルカルボニル 、フエニルカルボニル、ハロゲン置換されたフエニルカルボニル、低級アルコキ シ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、シアノ、トリフ ルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル又はニトロであ る； Ｒ6及びＲ7は夫々水素又は低級アルキルであるか又はこれらが一緒になって連 結し、３〜７-員成炭素環状環を構成する； Ｒ8は水素又は低級アルキルである； 存在するアルキル-、シクロアルキル-又はシクロアルキルアルキル-基の る； 存在するアリール置換基のいずれも場合によりハロゲン、低級アルキル、低 級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、シア ノ、アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル又はニトロによって置換されている。〕 の新規化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩に関する。 本発明の化合物は、５−ＨＴ1Aレセプター及び（又は）５−ＨＴ2Aレセプター に対して有効な親和性を示すことが分った。これらのレセプターサブタイプでの 作用に加えて、本発明の化合物のいくつかが５−ＨＴ再吸収阻害作用を示す。 したがって本発明の化合物は精神分裂症の肯定的及び否定的症状、他の精神病 、不安障害、たとえば全身性不安障害、パニック障害、及び強迫障害、うつ病、 アルコール乱用、インパルスコントロール障害、攻撃生、通常の抗精神病剤によ って誘発される副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人生痴呆症及び心臓血管障害 の治療に及び睡眠の改善に有用である。 もう１つの目的によれば、本発明は上記の式Ｉの化合物又はその薬学的に容認 された酸付加塩又はそのプロ度ラッグ少なくとも１種を治療上有効な量で及び１ 種又はそれ以上の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤との組合せで含有す る医薬を提供する。 更なる目的によれば、本発明は上記式Ｉの化合物又はその酸付加塩又はそのプ ロドラッグを、上記障害及び疾患の治療用医薬の製造に使用することである。 発明の詳細な説明 一般式Ｉの化合物は、その光学異性体として存在し、この様な光学異性体も本 発明に包含される。 一般式Ｉの化合物のプロドラックも本発明に含まれる。 シクロアルキルなる表現は、炭素原子３〜８個を有する炭素環状環を、又は二 環状又は三環状炭素環、たとえばアダマンチルも含めて示す。 低級アルキルなる表現は、炭素原子数１〜６の分枝状又は非分枝状基を示す。 この様な基の例は、メチル、エチル、１-プロピル、２-プロピル、１-ブチル、 ２-ブチル、２-メチル-２-プロピル、２-メチル-１-プロピルである。低級アル コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカルボニル 及び低級アルキルアミノは、アルキル部分が上記低級アルキル基である様な基で ある。同様に低級アルケニル及びアルキニルは夫々、炭素原子２〜６個を有する 基を示す。好ましい基は炭素原子４個までを有するものである。 アリールなる表現は一又は二環状の炭素環状又はヘテロ環状芳香族基、たとえ ばフエニル、インドリル、チエニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾ リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチ エニル、ピリジル、ナフチル及びフラニル、特にフエニル、ピリミジル、インド リル及びチエニルである。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。 ケニ／キニ）ルカルボニル、アリール-カルボニル、アリール-低級アル（キ／ケ ニ／キニ）ルカルボニル、シクロアルキルカルボニル又はシクロアルキル-低級 アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基を示す。 アル（キ／ケニ／キニ）ルなる表現とアルキル-、アルケニル-又はアルキニル 基を意味する。 式Ｉに於てＸは好ましくはＣＨ2又はＳ、Ｙは好ましくはＣＨ2、もっとも好ま しくはこれら双方がＣＨ2である。 Ｒ1は好ましくはアシル、低級アルキル、低級アルコキシ、基Ｒ10Ｒ11ＮＣＯ- 又はＲ10Ｒ11ＮＣＳ-（式中Ｒ10は水素、低級アルキル、シクロアルキル-低級ア ルキル又はアリールである。）であり、Ｒ11は水素又は低級アルキルであるか又 はＲ10及びＲ11はこれが結合するＮ-原子と一緒になってピロリジニル、ピペリ ジニル又はパーヒドロアゼピン基を形成する。もっとも好ましくはＲ1はホルミ ル、アセチル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノチオカルボニル、ジメチ ルアミノカルボニル、ジメチルアミノチオカルボニル、メチルスルホニル、アミ ノカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メチル、ピロリジニカルボニル又は ４-フルオロフエニルアミノカルボニルである。Ｒ2は好ましくは水素又は低級ア ルキル、もっとも好ましくは水素又はメチルであり、又はＲ1及びＲ2は一緒にな って連結し、５〜７員成の非置換ラクタム環又はピロリジニル、ピペリジニル又 はパーヒドロアゼピンを形成する。 Ｒ3〜Ｒ5は好ましくは水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチ ル又はアセチルであり、Ｒ6〜Ｒ8はすべて水素であるのが好ましい。 Ａｒはハロゲン置換されたフエニル、３-インドリル、１-インドリル又はピリ ミジル又はフエニル、３-インドリル、１-インドリル又はピリミジルであるのが 好ましい。 化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ1がアセチル、Ｒ2がＨであるもの、特にＡ ｒがハロゲン、特に塩素、置換された インドリル又はフエニルである化合物で ある。Ａｒが３-インドリルである場合、６-位が置換されているのが好まし く、Ａｒがフエニルである場合４-位が置換されているのが好ましい。 本発明の化合物の他の好ましいサブクラスは、Ｒ1がＲ10Ｒ11ＮＣＯ-又はＲ10 Ｒ11ＮＣＳ-（式中Ｒ10は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ル-低級アルキル又はアリール、Ｒ11は水素又は低級アルキル、Ｒ2は水素である 。）の基であものである。 化合物の更に好ましいサブクラスは、Ｒ1が水素、低級アルキル又は低級アル キルスルホニル、特にメチル又はメチルスルホニルであり、Ｒ2は水素又は低級 アルキル、特にメチルであるか又はＲ1及びＲ2は一緒になって連結し、ピロリジ ノン環又はピロリジニル環を形成する。 好ましい化合物は次のものである： １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)ピ ペリジン． (＋)-１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニ ル)ピペリジン． (−)-１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニ ル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノ-５-フルオロインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロ フエニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノ-４-フルオロインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロ フエニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノ-４-ブロモインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフ エニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノ-４-ニトロインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフ エニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノ-４-シアノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフ エニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノ-５-クロロインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフ エニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノ-５-ブロモインダン-１-イルメチル)-４-(４-フル １-(６-アセチルアミノ-５-ブロモインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフ エニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノ-５-シアノインダン-１-イルメチル)-４-(４-スルオロフ エニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノ-７-クロロインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフ エニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノ-７-フルオロインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロ フエニル)ピペリジン． １-(５-アセチル-６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロ フエニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノ-１-メチルインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフ エニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３-フルオロフエニル)ピ ペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(２-フルオロフエニル)ピ ペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-メチルフエニル)ピペ リジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-ジメチルアミノフエニ ル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-アミノフエニル)ピペ リジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３-トリフルオロメチルフ エニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)ピ ペリジン． １-(５-アセチルアミノ-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチル)-４- (４-フルオロフエニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノ-１，３-ジヒドロイソベンゾフラン-１-イルメチル )-４-(４-フルオロフエニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-クロロフェニル)ピペ リジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３−クロロフエニル)ピペ リジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(２−クロロフエニル)ピペ ラジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-トリフルオロメチルス ルホニルオキシフエニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３，４-ジクロロフエニル )ピペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３，４-ジクロロフエニル )ピペラジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(２-メトキシフエニル)ピ ペラジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)-１ ，２，３，６-テトラヒドロピリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-クロロフエニル)-１， ２，３，６-テトラヒドロピリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(２−ピリミジル)ピペリジ ン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(２−ピリミジル)ピペリジ ン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(２−ピリジニル)ピペラジ ン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３−チエニル)ピペラジン ． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(２-チエニル)ピペラ ジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３-チエニル)ピペラジン ． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(１−ナフチル)ピペラジン ． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(２-ナフチル)ピペラジン ． １-(６-ブタノイルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル) ピペリジン． １-(６-ホルミルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)ピ ペリジン． １-(６-ホルミルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)ピ ペラジン． ４-(４-フルオロフエニル)-１-(６-メタンスルホニルアミノインダン-１-イルメ チル)ピペリジン． １-(６-シクロプロピルカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フル オロフエニル)ピペリジン． １-(６-シクロペンチルカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フル オロフエニル)ピペリジン． ４-(４-フルオロフエニル)-１-(６-メチルアミノカルボニルアミノインダン-１- イルメチル)ピペリジン． １-〔６-(４-フルオロフエニル)アミノカルボニルアミノインダン-１-イルメチ ル〕-４-(４-フルオロフエニル)ピペリジン． ４-(４-フルオロフエニル)-１-(６-メチルアミノチオカルボニルアミノインダン -１-イルメチル)ピペリジン． １-(６-ジメチルアミノカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フル オロフエニル)ピペリジン． １-(６-ジメチルアミノチオカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４- フルオロフエニル)ピペリジン． ４-(４-フルオロフエニル)-１-〔６-(１-ピロリジニル)カルボニルアミノインダ ン-１-イルメチル)ピペリジン． １-(６-アミノカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエ ニル)ピペリジン． １-(６-エトキシカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフ エニル)ピペリジン． １-〔６-(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)インダン-１-イルメチル〕-４-(４-フルオロ フエニル)ピペリジン． ３-〔１-(５-アセチルアミノ−２，３-ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチ ル)ピペリジン-４-イル〕-５-クロロ-１Ｈ-インドール． ３-〔１-(５-アセチルアミノ-２，３−ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチ ル)-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-４-イル〕-５-クロロ-１Ｈ-インド ール． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-５ -フルオロ-１Ｈ-インドール． ３-〔１-(６-アセチルアミノ-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチル )-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-４-イル〕-５-フルオロ-１Ｈ-インド ール． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-１，２，３，６-テトラ ヒドロピリジン-４-イル〕-６-クロロ-１Ｈ-インドール． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-６ -クロロ-１Ｈ-インドール． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-６ -クロロ-１-メチル-１Ｈ-インドール． １-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-６ -クロロ-１Ｈ-インドール． １-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-５ ０クロロ-１Ｈ-インドール． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-１，２，３，６-テ トラヒドロピリジン-４-イル〕-５-クロロ-１Ｈ-インドール． ４-(４-フルオロフエニル)-１−〔６-(１-ピロリジン-２-オニル)インダン-１- イルメチル〕ピペリジン． ４-(４-フルオロフエニル)-１-〔６-(１-ピペリジン-２-オニル)インダン-１-イ ルメチル〕ピペリジン． １-〔６-(４-フルオロフエニルアミノ)インダン-１-イルメチル〕-４-(４-フル オロフエニル)ピペリジン． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-６ -クロロベンゾチオフエン． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-１，２，３，６-テトラ ヒドロピリジン-４-イル〕-６-クロロベンゾチオフエン． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-５ -クロロベンゾチオフエン． ２-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-６ -クロロベンゾチオフエン． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-６ -クロロベンゾフラン． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-６ -クロロ-１Ｈ-インドール-２-オン． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-６ -クロロ-１-メチル-１Ｈ-インドール-２-オン． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-１，２，３，６-テトラ ヒドロピリジン-４-イル〕-６-クロロ-１−メチル-１Ｈ-インドール-２-オン． ２-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピリジン-４-イル〕-６- クロロ-１Ｈ-インドール． １-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピリジン-４-イル〕-５- クロロ-１Ｈ-インドール-２-オン． ３-〔１-(６-メチルアミノカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)ピリ ジン-４-イル〕-５-クロロ-１Ｈ-インドール． ３-〔１-(６-メチルアミノカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-１，２， ３，６-テトラヒドロピリジン-４-イル〕-６-クロロ-１Ｈ-インドール． 1-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-ブロモフエニル)ピペリ ジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-ヒドロキシ-４-(４-クロロ フエニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３-トリフルオロメチル- ４-クロロフエニル)ピペラジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(２-クロロ-３-チエニル) ピペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-クロロ-２-チエニル) ピペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３，４-メチレンジオキシ フエニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３，４-メチレンジオキシ フエニル)ピペラジン． １-(６-メチルアミノカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３，４-メ チレンジオキシフエニル)ピペラジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-ヒドロキシ-４-(３-トリフ ルオロメチル-４-クロロフエニル)ピペリジン． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-アセチルオキシ-４-(３-ト リフルオロメチル-４-クロロフエニル)ピペリジン． ５-クロロ-１-〔１-(６-メチルアミノカルボニルアミノインダン-１-イルメチル )ピペリジン-４-イル〕-１Ｈ-インドール． 本発明の酸付加塩は、非毒性酸と共に形成される式Ｉの化合物の薬学的に容認 された塩である。他の様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、 アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸 、メタンジスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サ リチル酸、クリン酸、グリコン酸、酪酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、 シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グ リコール酸、ｐ-アミノ-安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオ フィリン酢酸、並びに８-ハロテオフィリン、たとえば８-ブロモ-テオフィリン との塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン 酸、リン酸及び硝酸との塩である。 本発明の医薬又は本発明に従って製造される医薬を、すべての適する経路で、 たとえば経口的に錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で又は非経口的に注射 用溶液の形で投与することができる。この様な組成物を製造するために、従来公 知の方法を使用し、すべての薬学的に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤、 又は従来通常使用される他の添加物を使用することができる。 通常、本発明の化合物を、約０．０１〜１００ｍｇの量でこの化合物を含有す る単位投薬形で投与する。 一日全投薬量は、本発明の有効物質、通常約０．０５〜５００ｍｇ及びもっと も好ましくは約０．１〜５０ｍｇに及ぶ。 更に本発明は式Ｉの新規４-アリール−１-〔アミノ（インダン、ジヒドロベン ゾフラン又はジヒドロベンゾチオフエン）メチル〕ピペリジン、-テトラヒドロ ピリジン又は-ピペラジンの製造方法に関し、これは次の工程から成る： ａ）次式II （式中Ｒ2〜Ｒ8，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ａｒ及び点線は上述の意味を有する。）のアミ ノ誘導体を式Ｒ1'-ｈａｌ又はＲ1'-ＯＣＯＲ〔式中ｈａｌはハロゲン、Ｒはアル キル、アリール又はアルコキシであり、Ｒ1'はアシル、チオアシル、基Ｒ9ＶＣ Ｏ-又は基Ｒ10Ｒ11ＮＣＯ-又はＲ10Ｒ11ＮＣＳ-（式中Ｒ9，Ｖ，Ｒ10及びＲ11は 、上述の意味を有するが、Ｒ10もＲ11も水素であってはならない。）である。〕 と反応させるか又は低級アルキルスルホニルハロゲニド、トリフルオロメチル スルホニルハロゲニド又は式Ｒ10−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＲ10−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（式中Ｒ10 は上述の意味を有する。）のイソシアナート又はチオイソシアナートと反応させ る； ｂ）式Ｉの化合物（式中Ｒ1は低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、シクロアル（キ ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニ）-低級アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリ ール-低級アルキルである。）を製造するために、式IIのアミノ誘導体をアルキ ル化剤、たとえばアルキルハロゲニドＲ1−ｈａｌ、メシラートＲ1"ＯＳＯ2ＣＨ3 、トシラートＲ1"ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3（式中Ｒ1は低級アル ｃ）次式III （式中Ｒ1〜Ｒ8，Ｘ，Ｙ及びＡｒは上述の意味を有する。） の誘導体中のテトラヒドロピリジニル二重結合を還元する；又は ｄ）式Ｖのアリールピペラジン、アリールピペリジン又はアリールテトラヒドロ ピリジンを式IVのアルキル化誘導体でアルキル化する； （式中Ｒ1〜Ｒ8，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ａｒ及び点線は上述の意味を有し、Ｗは離脱基 、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）； 又は ｅ）式Ｉの化合物（式中置換基Ｒ1及びＲ2は一緒になって環を構成する。）を生 成するために式VI （式中Ｒ3〜Ｒ8，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ａｒ，ｍ，Ｑ，Ｔ及び点線は上述の意味を有し 、Ｗは離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。） の誘導体を閉環する；又は ｆ）式Ｉの化合物（式中Ｒ1は低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、シクロアル（キ ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニ）ル-低級アル（キ／ケニ／キニ）ル又はア リール-低級アルキルである。）を製造するために、次式VII （式中Ｒ2〜Ｒ8，Ｘ，Ｙ，Ｚ及び点線は上述の意味を有し、Ｒ1 "'はＲ1 "'ＣＨ2 がＲ1の意味と同様に低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、シクロアル（キ／ケニ） ル、シクロアル（キ／ケニ）ル-低級アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリール低 級アルキルを構成するような基である。） のアミド誘導体のカルボニル基を還元する； ｇ）次式VIII （式中Ｒ3'〜Ｒ5の１つは水素であり、他の２つは上述の様に対応するＲ3，Ｒ4 又はＲ5であり、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ6〜Ｒ8，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ａｒ及び点線 は上述の意味を有する。） の化合物を反応性試剤、たとえばハロゲン又はハロゲン化剤、スルホン化剤、 ニトロ化剤、カルボニウムイオン（ＲＣＯ+，Ｒ+）を発生する反応性試剤（式中 Ｒはアルキル、アルキニル、アリールシクロアルキル又はシクロアル（キ／ケニ ／キニ）ルである。）を用いて反応させ、置換基Ｒ3，Ｒ4又はＲ5を導入する； 又は ｈ）次式IX （式中Ｒ1〜Ｒ8，Ｘ，Ｙ，Ｚ及びＡｒは上述の意味を有し、２つの点線の１つ は、二重結合を示す。） の化合物中の二重結合を還元する；又は ｉ）次式Ｘ （式中Ｒ1〜Ｒ5，Ｒ8，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ａｒ及び点線はIV上述の意味を有する。 ） の化合物中のアミドカルボニルを還元する。この際式Ｉの化合物を遊離塩基と して又はその薬学的に容認された酸付加塩として単離する。 方法ａ）の反応は、反応性カルボン酸クロライド、イソシアナート又はイソチ オシアナートを使用する場合、通常低温度（たとえば室温以下）で不活性溶剤、 たとえばアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジメチトキシエタ ン中で行われる。ホルミル化されたアミンを対応するアミンからギ酸中でギ酸の エステルと反応させるか又はその場で製造された混合無水ギ酸と反応させて製造 する。一般に反応温度は０℃とホルミル前駆体の沸点の間である。 方法ｂ）及びｄ）によるアルキル化は、適する溶剤、たとえばメチルイソブチ ルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール又は２-プロパノール 中で塩基、たとえばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下に還流して行わ れる。 方法ｃ）及びｈ）による二重結合の還元は、一般に低圧（＜３気圧）でパル(P arr)装置中で接触水素化することによって又は還元剤、たとえばジボランを不活 性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル中で用 いて行われる。 方法ｆ）及びｉ）による還元は、一般にＬｉＡｌＨ4、ＡｌＨ3又はジボランを 不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル中 で室温で又は僅かに高められた温度で行われる。 方法ｇ）によるハロゲン化は一般に塩素、臭素又はＮ-クロロサクシンイミド 、Ｎ-ブロモサクシンイミド又は他のハロゲン前駆体を、通常触媒、たとえばＦ ｅイオン又は鉱酸の存在下に使用して行われる。 式Ｖの１-非置換４-アリールピペラジン（Ｚ＝Ｎ）は市販されているか又は対 応するアニリン及びＮ’,Ｎ’-ビス（２-クロロエチル）アミンから高沸点溶剤 、たとえばクロロベンゼン中でMartin等，J．Med．Chem．1989，32 1052-1056に よって記載された方法に従って一般に２〜３日間還流して合成する。 式Ｖの４-アリールピペリジン（Ｚ＝ＣＨ）は、市販されているか又はたとえ ば米国特許第２，８９１，０６６号明細書；McElvain等，J．Amer．Chem．Soc． 1950，72，3134；Bally等，Chem．Ber．1887，20，2590に記載されている様に 製造される。式Ｖの対応する４-アリール-１，２，３，６-テトラヒドロピリジ ン（Ｚ＝Ｃ）を、Ｎ-保護された４-ピペリジンから適宜置換されたアリールリチ ウム又はマグネシウムハライドの添加し、次いで酸触媒による水を離脱して製造 する。Ｎ-保護基（カルバマート、ベンジル、スルホニル、アセチル）を最後に 常法で除去する。 ３-（４-ピペリジニル）-１Ｈ-インドール及び３-（１，２，３，６-テトラヒ ドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-インドールの合成を実施例中に記載する。 主要中間体、たとえば１-インダンカルボン酸（V．Asham及びW.H．Linnell，J ．Chem．Soc．1954，4691-4693，Hansen等，Helv．Chim．Acta 1982，33，325-3 43）、及び５-ニトロ-３-ベンゾチオフエンカルボン酸（ヨーロッパ特許出願 No .．88−301073 CA(110(9):75302y(1988)及びそこに引用された文献)を公知に文 献に記載された処理に従って製造する。 実施例 次に本発明を例によって詳述するが、本発明はこれによって限定されない。 すべての例中、融点（ｍｐ）はBuechi ＳＭＰ−２０装置で測定され、未修正 である。1Ｈ ＮＭＲスペクトルを２５０ＭＨｚでBruker ＡＣ250スペクトルメ ーターで記録する。重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホ キシド（９９．９％Ｄ）を、溶剤として使用する。ＴＭＳを内部基準スタンダー ドとして使用する。化学シフト値をｐｐｍ-値で表現する。次の略号をＮＭＲシ グナルの多重度に対して使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、、ｑ ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重 二重線、ｄｔ＝二重三重 線、ｄｑ＝二重四重線、ｔｔ＝三重三重線、ｍ＝多重線。 例１ ６-ニトロ-１-インダンカルボン酸、１ａ． ジクロロメタン（５０ｍｌ）中にHansen等，Helv．Chim．Acta 1982，33，325 -343の方法に従って製造された１-インダンカルボン酸（３０ｇ）を有する溶液 を、-１０℃で濃硫酸（３００ｍｌ）と混合する。濃Ｈ2ＳＯ4（９６ｍｌ）中に １００％ＨＮＯ3（１１．４ｇ）を有する混合物を激しい攪拌下に−１０℃以下 で滴加する。１０℃で１時間攪拌後、混合物を氷上に注ぐ。酢酸エチル（２ ×３００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、最後に有機溶剤を蒸発し て、目的化合物４２ｇが得られる。ｍｐ：１２６−１３０℃． ５-ニトロ-３-ベンゾチオフエンカルボン酸を、ヨーロッパ特許第８８−３０１ ０７３号明細書（ＣＡ１１０（９）：７５２０３ｙ（１９８８）、J．Amer．Che m．Soc．1948，70，1955，Chem．Soc．(c)1967，1899に従って対応する３-シア ノベンゾチオフエン誘導体を経て３-ブロモ-５-ニトロベンゾチオフエンから製 造する。 例２（方法ｉ） １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)ピペリジン 、２ａ． ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１ｍｌ）を、ジクロロメタン（１２５ｍｌ） 中に６-ニトロ-１-インダンカルボン酸、１ａ（１３ｇ）及びチオニルクロライ ド（１８ｍｌ）を有する溶液に加える。混合物を４時間還流加熱する。トルエン を加え、揮発性物質を減圧で蒸発する。得られたカルボン酸クロライドを、ジク ロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に４-( ４-フルオロフエニル)ピペリジン（１９．５ｇ）及びトリエチルアミン（７ｍｌ ）を有する溶液に０〜５℃で滴加する。混合物を室温でもう１．５時間攪拌する 。水を加え、有機相を分離し、ブラインで洗滌し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、 濾過し、ジクロロメタンを減圧で蒸発し、粗６-ニトロインダン-１-カルボキシ アミド誘導体が油状物（３５ｇ）として残存する。シリカゲル上でカラムクロマ トグラフィーによる精製（酢酸エチルとヘプタンの１：１混合物で溶離）は、油 状物として純粋なカルボキシアミド１２ｇを生じる。この油状物全部を還流する 。９０％エタノール（３５０ｍｌ）中に溶解する。Ｆｅ-粉末（１０ｇ）及び濃 ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）を連続して少しづつ１０分間加える。生じる混合物をも う２．５時間還流する。無機塩をまだ熱いうちに濾過し、エタノールを減圧で蒸 発する。希ＮＨ4ＯＨ水溶液をｐＨ＞９まで加える。酢酸エチル（２×２００ｍ ｌ）で抽出し、有機相を上述の様に後処理し、６-アミノインダン-１-カルボキ シアミド誘導体８ｇが得られる。ｍｐ：１４４-１４５℃．乾燥テトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ，１２５ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4（２．７ｇ）を有する懸濁 液に、ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中にカルボキシアミド全部を有する溶液を滴加する 。混合物を２時間穏やかに還流する。１０℃に冷却後、水（１０ｍｌ）及び１５ ％ＮａＯＨ水溶液を、慎重に添加して過剰ＬｉＡｌＨ4を分解する。無機塩を濾 過し、ＴＨＦで広範囲に洗滌する。一緒にされたＴＨＦ溶液を蒸発し、油状物と して目的化合物２ａ６．５ｇが残存する。ヒドロクロライド塩が２-プロパオー ルから晶出する。ｍｐ：１９８−２０１℃．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ １．８５−２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．６０−２．９０（ｍ，３Ｈ）、３．００ −３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．３５（広幅ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ ，２Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．５０ （ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、７．２５−７． 同様な方法で次のアニリン誘導体を製造する： １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(２-メトキシフエニル)ピペリジン 、２ｃ、油状物、 １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(２-クロロフエニル)ピペリジン、 ２ｃ、油状物、 １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(３-クロロフエニル)ピペリジン、 ２ｄ、油状物、 １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-クロロフエニル)ピペリジン、 ２ｅ、ｍｐ：９８-１０９℃ １-(５-アミノ-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチル)-４-(４-フル オロフエニル)ピペリジン、２ｆ油状物として、 １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)-１，２，３ ，６-テトラヒドロピリジン、２ｇ、ｍｐ：７８−８４℃． １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(３，４-ジクロロフエニル)ピプラ ジン、２ｈ、ｍｐ：１５６−１５８℃（ジエチルエーテルで洗滌）．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７０−１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２ ．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．５５−２．７５（ｍ，６Ｈ ）、２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，４Ｈ）、３．２０−３． ３５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（広幅ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｄｄ，１Ｈ）、６． ７０−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ ，１Ｈ）． １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(３，４-メチレンジオキシフェニル )ピペラジン、２ｉ、油状物として、 １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-ヒドロキシ-４-(３-トリフルオロメ チル-４-クロロフエニル)-ピペリジン、２ｊ、油状物として １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-メチルフエニル)ピペリジン、 ２ｋ、油状物として、 １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-クロロフエニル)-１，２，３， ６-テトラヒドロピリジン、２１、油状物として． 例３（方法ｉ） １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)ピペラジン 、３ａ ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の１-インダンカルボン酸（２０ｇ）、ＤＭ Ｆ（２ｍｌ）及びチオニルクロライド（５３ｇ）を、４時間還流する。揮発性物 室を減圧で蒸発し、残存するチオニルクロライドを、トルエンと共に減圧で蒸発 して除去する。残存するカルボン酸クロライドをジクロロメタン（２００ｍｌ） 中に溶解し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に１-(４-フルオロフエニル)ピペ ラジン（５８ｇ）を有する溶液に０〜５℃で滴加する。室温で１．５時間攪拌後 、有機相を連続して水、次いでブラインで洗滌し、最後に有機相を上述の様に後 処理し、粗カルボキシアミド６６ｇが得られる。シリカゲル上でカラムクロマト グラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘプタン１：１で溶離）は、ｍｐ：１１９ −１２４℃の決勝性生成物３６ｇを生じる。この生成物全部を、濃Ｈ2ＳＯ4（１ ７０ｍｌ）中に−１０℃で溶解する。濃Ｈ2ＳＯ4（５５ｍｌ）中に１００％ＨＮ Ｏ3（６．９ｇ）を有する混合物を−１０℃以下で激しい攪拌下に滴加する。混 合物をもう１時間−５℃で攪拌する。混合物を氷（５００ｇ）上に注ぎ、ジクロ ロメタンと酢酸エチル（３００ｍｌ）の１：１混合物を加える。有機相を分離し 、希Ｎａ2ＣＯ3溶液（２×２００ｍｌ）、次いでブライン（２００ｍｌ）で洗滌 する。上述の様に有機相を後処理して、粗６-ニトロインダン-１-カ ルボキシアミド誘導体３５ｇが油状物として得られる。粗生成物を９０％エタノ ール中に還流して溶解する。Ｆｅ-粉末（３１．５ｇ）及び濃ＨＣｌ水溶液（３ ．１ｍｌ）を連続して少しづつ３０分間加える。生じる混合物をもう２．５時間 還流する。無機塩をまだ熱いうちに濾過し、エタノールを減圧で蒸発する。希Ｎ Ｈ4ＯＨ水溶液をｐＨ＞９まで加える。ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽 出し、有機相を上述の様に後処理し、結晶性６-アミノインガン-１-カルボキシ アミド誘導体３１ｇが得られる。ｍｐ：１４３−１４９℃。乾燥ＴＨＦ（４００ ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4（１０．４ｇ）を有する懸濁液に、ＴＨＦ（４００ｍｌ ）中にカルボキシアミド全部を有する溶液を滴加する。混合物を２．５時間穏や かに還流する。１５℃に冷却後、水（４０ｍｌ）及び１５％ＮａＯＨ水溶液（１ ０．４ｍｌ）を慎重に加え、過剰ＬｉＡｌＨ4を分解する。無機塩を濾過し、Ｔ ＨＦで広範囲に洗滌する。一緒にされたＴＨＦ溶液を蒸発し、目的化合物３ａ２ ３．７ｇが油状物として残存する。 例４（方法ａ） １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)ピ ペリジン、４ａ ０℃に冷却されたジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に１-(６-アミノインダン- １-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)ピペリジン、２ａ（６．５ｇ）及び トリエチルアミン（３ｍｌ）に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中にアセチルクロ ライド（１．７ｇ）を有する溶液を滴加する。混合物を１時間室温で攪拌する。 水（５００ｍｌ）を加え、有機相を分離し、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗滌し 、最後に上述の様に後処理する。この様に単離された目的生成物を、シリカゲル 上でカラムクロマトグラフィーによって精製する（酢酸エチル／ヘプタン／トリ エチルアミン７５：２５：４の混合物で溶離）。ジエチルエーテルから再結晶し て純粋な目的化合物４ａ７．７ｇが得られる。ｍｐ：１５９−１６２℃．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）、２．００−２ ．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ） 、２．３５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０−２． ９０（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｑｕｉ，１Ｈ ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、７．０５−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．５５（ｓ， １Ｈ）． 対応する方法で次のアシルアミノ、チオアシルアミノ、及びスルホニルアミノ誘 導体を製造する： １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)ピ ペラジン４ｂ、ｍｐ：１７９−１８７℃（エタノール）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ-ｄ6）：δ１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．１ ０−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｄｄ，１Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ ，５Ｈ）、２．６５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，４Ｈ）、３．３５ （ｑｕｉ，１Ｈ）、６．９０−７．１０（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、 ７．６０（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）． １-(５-アセチルアミノ-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチル)-４- (４-フオルロフエニル)ピペラジン４ｃ、ｍｐ：１４０−１４２℃（ジエチルエ ーテルで洗滌）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．５５−１．７５（ｍ， ４Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０５− ２．２０（ｄｔ，１Ｈ）、２．３５（ｄｄ，１Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ， ３Ｈ）、２．９５（ｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，１Ｈ）、３．２０−３．３５（ ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，１Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、７．０ ５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｓ， １Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-クロロフエニル)ピペ ラジン４ｄ、ｍｐ：１９１−１９４℃（アセトン）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ：δ１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２． ３５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ，５Ｈ） 、２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，４Ｈ）、３．３５（ｑｕｉ ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．０５−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．５５ （ｓ，１Ｈ）． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３-クロロフエニル)ピペ ラジン４ｅ、ｍｐ：１７６−１７８℃（アセトン）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：δ１．７５-１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．２０− ２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ，５ Ｈ）、２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，４Ｈ）、３．３５（ｑ ｕｉ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７． ３０（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(２-クロロフエニル)ピペ ラジン、ヒドロクロライド、４ｆ、ｍｐ：１９５−２０３℃（アセトン）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ２．００（ｓ，３Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ ，１Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ） 、３．２０−３．８０（ｍ，１１Ｈ）、７．０５−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７． ４５（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、１０．９ ５（広幅ｓ，１Ｈ）． １-(６-アセチルアミオキインダン-１-イルメチル)-４-(２-メトキシフエニル) ピペラジン、オキザラート４ｇ、ｍｐ：２１０−２１３℃（アセトン／エタノー ル１：１）、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６５−３． ０５（ｍ，３Ｈ）、３．２５（広幅ｓ，８Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．８５−７．０５（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｄ， １Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ） ． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)-１ ，２，３，６-テトラヒドロピリジン４ｈ、ｍｐ：１５６-１６１℃（ジエチルエ ーテルで洗滌）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８０-１．９５（ｍ，１Ｈ ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２． ６０（ｍ，３Ｈ）、２．６５−３．００（ｍ，５Ｈ）、３．２０（広幅ｓ，２Ｈ ）、３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ）、６．０５（広幅ｓ，１Ｈ）、６．９５（ ｔ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３ ５（ｄｄ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）． ４-(４-フルオロフエニル)-１-(６-メタンスルホニルアミノインダン-１-イ ルメチル)ピペリジン４ｉ、ｍｐ：１５２-１５５℃（ジエチルエーテル）、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）、２．００−２． ２０（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．７０（ｍ ，３Ｈ）、２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、３．１０ （ｔ，２Ｈ）、３．２５−３．４５（ｍ，１Ｈ）、６．７０（広幅ｓ，１Ｈ）、 ６．９０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．３５ （ｓ，１Ｈ）． １-(６-シクロプロピルカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フル オロフエニル)ピペリジン４ｊ、ｍｐ：１３４−１４０℃（ジエチルエーテル） 、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７５−０．９０（ｍ，２Ｈ）、１．０５− １．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．９５ （ｍ，６Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ，１ Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０− ２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｑｕｉ， １Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、７．０５−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ 広幅ｓ，１Ｈ）． １-(６-シクロペンチルカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フル オロフエニル)ピペリジン、４ｋ、ｍｐ：１７７−１７８℃（ジエチルエーテル ）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７０ −１．９５（ｍ，１１Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２． ３５（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ ，２Ｈ）、２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ） 、３．３５（ｑｕｉ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ ，５Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）． １-(６-エチルオキシカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオ ロフエニル)ピペリジン、フマラート、４１、ｍｐ：１９１−１９３℃（エタノ ール／アセトン２：１）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．１５（ｓ，３ Ｈ）、１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２ ．４０−２．９０（ｍ，５Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．２ ５−３．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｑ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１．５Ｈ） 、７．００−７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄｄ，２Ｈ）、７．５５（ｓ， １Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）． ４-(４-クロロフエニル)-１-(６-メタンスルホニルアミノインダン-１-イルメチ ル)-１，２，３，６-テトラヒドロピペリジン、オキザラート４ｍ、ｍｐ：１７ ６-１７８℃（エタノールから）、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．９０− ２．００（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ ）、２．６５−３．１０（ｍ，５Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３． ５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（広幅ｓ，２Ｈ）、６．２５（広幅ｓ， １Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４５ （ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、９．６０（広幅ｓ，１Ｈ）． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-メチルフエニル）ピペ リジン４ｎ、ｍｐ：１７３−１７５℃（ジエチルエーテルで洗滌）、1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７０−１．９５（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ） 、２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．５ ０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ）、 ３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｑｕｉ，１Ｈ）、７．０５−７． ２５（ｍ，６Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３，４-ジクロロフエニル )ピペリジン４ｏ、ｍｐ：１６０−１６３℃（ジエチルエーテルで洗滌）、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３ Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．５５− ２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，４Ｈ ）、３．３５（ｑｕｉ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、 ７．４０（広幅ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-クロロフエニル)-１， ２，３，６-テトラヒドロピリジン、オキザラート４ｐ、ｍｐ：２２３−２２６ ℃（アセトンから）、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．８０−１．９ ５（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２ ．６５−３．００（ｍ，５Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．５０− ３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７０（広幅ｓ，２Ｈ）、６．２５（広幅ｓ，１Ｈ） 、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７． ５０（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３，４-メチレンジオキシ フエニル)ピペラジン、４ｑ、ｍｐ：１８８−１８９℃（ジエチルエーテルで洗 滌）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７０−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１ ５（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、 ２．６０−２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．１０ （ｔ，４Ｈ）、３．４０（ｑｕｉ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ， １Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）． １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-ヒドロキシ-４-(３-トリフ ルオロメチル-４-クロロフエニル)ピペリジン、ヘミオキザラート、４ｒ、ｍｐ ：１６３−１６５℃（アセトン）、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．６５ −１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ，３ Ｈ）、２．６５−３．３０（ｍ，８Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ）、７ ．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．７０−７．８５（ｍ，３Ｈ） 、８．００（ｓ，１Ｈ）． 例５（方法ａ） ４-(４-フルオロフエニル)-１-(６-メチルアミノカルボニルアミノインダン-１- イルヌチル)ピペリジン、５ａ １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)ピペリジ ン、２ａ（３ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍｌ）中に溶解し、メチルイソシア ナート（０．５３ｇ）を加える。溶液を四時間還流する。ジクロロメタンを蒸発 し、残存する粗目的化合物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによっ て精製する（酢酸エチル中に４％トリエチルアミンで溶離）。純粋な目的化合物 ５ａがジエチルエーテルから晶出する。収量：０．８ｇ、ｍｐ：１７０−１ ７３℃．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）、２． ００−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２ ．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，３Ｈ）、２．７ ５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（広幅ｄ，２Ｈ）、３．３０（ｑｕｉ，１ Ｈ）、４．９５（ｑ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ ，３Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）． 同様な方法で次の尿素又はチオ尿素誘導体を製造する： １-〔６-(４-フルオロフエニル)アミノカルボニルアミノインダン-１-イルメチ ル〕-４-(４-フルオロフエニル)-ピペリジン、５ｂ、ｍｐ：２３５−２３８℃（ ＣＨ2Ｃｌ2）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．５５−１．８０（ｍ，５ Ｈ）、２．００−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，１Ｈ）、２．４５− ２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０３（広幅ｄ， ２Ｈ）、３．３０（ｑｕｉ，１Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．２ ５−７．３５（ｄｄ，２Ｈ）、７．４０−７．５０（ｄｄ，２Ｈ）、７．５５（ ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）． ４-(４-フルオロフエニル)-１-(６-メチルアミノチオカルボニルアミノインダン -１-イルメチル)ピペリジン、フマラート、５ｃ、ｍｐ：１８１−１８３℃（エ タノールエアセトン１：１）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．７０−１ ．９０（ｍ，５Ｈ）、２．１５−２．９５（ｍ，８Ｈ）、２．９０（ｄ，３Ｈ） 、３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｑｕｉ，１Ｈ）、６．２０（ｓ ，２Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、７．４ ０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（広幅ｓ，１Ｈ）、９．６０（広幅ｓ，１Ｈ）． １-(６-メチルアミノカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(３，４-メ チレンジオキシフエニル)ピペラジン、ヘミオキザラート、５ｄ、ｍｐ：１３２ −１３３℃（アセトン）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．７０−１．８ ５（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，３Ｈ）、２ ．７０−３．００（ｍ，７Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．３５−３．４５（ ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、６．００−６．１０（ｍ，１Ｈ）、６．４ ０（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．０ ５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ ，１Ｈ）． 例６（方法ａ） １-(６-ジメチルアミノカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フル オロフエニル)ピペリジン、６ａ １-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)ピペリジ ン、２ａ（３ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２ｇ） を加える。５℃でＴＨＦ（１５ｍｌ）中にジメチルカルバモイルクロライド（１ ｇ）を滴加する。添加の終了後、混合物を１．５時間還流する。ＴＨＦを蒸発す る。水を加え、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、一緒にされた有機相 を上述の様に後処理して、目的生成物が得られこれをシリカゲル上でカラムクロ マトグラフィーによって精製する（酢酸エチルとヘプタンの１：１混合物中の４ ％トリエチルアミンで溶離）。純粋な目的化合物６ａがジエチルエーテルから晶 出する。収量：１．４ｇ、ｍｐ：１４１−１４４℃．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ：δ１．６５−２．５５（ｍ，１０Ｈ）、２．７０（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０− ２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，６Ｈ ）、３．１５（広幅ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｑｕｉ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１ Ｈ）、６．９５−７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）． 同様な方法で次の尿素及びチオ尿素誘導体を製造する： １-(６-ジメチルアミノチオカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４- フルオロフエニル)ピペリジン、６ｂ、ｍｐ：１７５−１８０℃（ジエチルエー テルで洗滌）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．６５−１．９５（ｍ，５Ｈ） 、２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３ ５−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ ，２Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、３．４０ （ｑｕｉ，１Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ ，４Ｈ）． ４-(４-フルオロフエニル)-１-６-(１-ピロリジニル)カルボニルアミノインダン -１-イルメチル〕ピペリジン、６ｃ、ｍｐ：１９０−１９３℃（ジエチ ルエーテルで洗滌）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．６５−２．５５（ｍ， １４Ｈ）、２．６５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．０ ０（広幅ｄ，１Ｈ）、３．１５（広幅ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｑｕｉ，１Ｈ）、 ３．４５（ｔ，４Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，２Ｈ）、７．０ ０−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）． 例７（方法ａ） １-(６-アミノカルボニルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエ ニル)ピペリジン、ヘミフマラート、７ａ ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解されたカリウムイソシアナート（１．５ ｇ）を有する溶液を５℃に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中にトリフルオ ロ酢酸（１．９ｇ）を有する溶液を滴加する。生じる混合物に、ジクロロメタン （１０ｍｌ）中に１-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエ ニル)ピペリジン、２ａ（３ｇ）を有する溶液を滴加する。温度を室温に上げる 。更に３時間攪拌した後、混合物を氷（５００ｇ）上に注ぎ、希ＮＨ4ＯＨ水溶 液をｐＨ＞９まで加える。有機相を分離し、上述のように後処理する。粗目的生 成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する（エタノール ／酢酸エチル１：３中の４％トリエチルアミンで溶離）。精製された生成物（２ ｇ）をアセトン（２０ｍｌ）中に溶解し、エタノール（２０ｍｌ）中にフマル酸 （０．６ｇ）を有する塩を濾過し、乾燥する。収量：１．６ｇ、ｍｐ：１７２− １７４℃．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．６５−１．９０（ｍ，５Ｈ） 、２．１０−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．９０（ｍ，５Ｈ）、３．１ ０−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｑｕｉ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，２Ｈ） 、７．００−７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２Ｈ）、７．４５（ｓ， １Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）． 例８ ５-クロロ-３-(１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-インドー ル、８ａ エタノール（４５０ｍｌ）中に５-クロロ-１Ｈ-インドール（２５ｇ）、ピペ リジン-４-オン、シドロクロライド（７１ｇ）、及び水参加カリウム（３８ ｇ）を有する混合物を６時間還流する。冷却後、無機塩を濾過し、エタノールを 減圧で蒸発する。残存する油状物に、ブライン（５００ｍｌ）及び酢酸エチル（ ２×２００ｍｌ）を加える。有機相を分離し、上述の様に後処理する。粗目的生 成物の収量：４５ｇ（半結晶性）。 対応する方法で次の３-(１，２，３，６-テトラヒドロピリジル-４-イル)-１Ｈ- インドールを製造する： ６-クロロ-３-(１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-インドー ル、８ｂ ５-フルオロ-３-(１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-インド ール、８ｃ 例９ ５-クロロ-３-(４-ピペリジニル)-１Ｈ-インドール、９ａ 粗５-クロロ-３-(１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-４-イル)-１Ｈ-イン ドール、８ａ（２６ｇ）を、氷酢酸（３３０ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ2（０． ７ｇ）を加える。混合物を３気圧でパル(Parr)装置中で５時間水素添加する。触 媒を濾過し、過剰の酢酸を減圧で蒸発する。水を加え、ｐＨを希ＮＨ4ＯＨ水溶 液の添加によって＞９に調整する。酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、一 緒にされた有機相の後処理して、粗目的化合物１９ｇが粘性油状物として得られ る。 対応する方法で次の３-(４-ピペリジニル)-１Ｈ-インドールを製造する： ６-クロロ-３-(４-ピペリジニル)-１Ｈ-インドール、９ｂ ５-フルオロ-３-(４-ピペリジニル)-１Ｈ-インドール、９ｃ 例１０ ３-〔１-(５-アミノ-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチル)ピペリ ジン-４-イル〕-５-クロロ-１Ｈ-インドール、１０ａ ５-ニトロ-３-ベンゾチオフエンカルボン酸１ｂ（２０ｇ）を、例２に於ける と同様に対応するカルボン酸クロライドに変える。酸クロライドをＴＨＦ（２０ ０ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に５-クロロ-３-(４-ピペリジニ ル)-１Ｈ-インドール、９ａ（１９ｇ）及びトリエチルアミン（１０ｍｌ） を有する溶液に０〜５℃で滴加する。混合物を一晩室温で攪拌する。ＴＨＦを蒸 発する。水を残存する油状物に加える。ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽 出し、有機抽出物を後処理して粗５-ニトロ-３-ベンゾチオフエンカルボン酸ア ミドが得られる。これを次いでシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによっ て精製する（酢酸エチル／ヘプタン１：１で溶離）。収量：６．６ｇ、ｍｐ：２ ４３−２５０℃．アミド全部を９０％エタノール中で還流溶解する。Ｆｅ-粉末 （５ｇ）及び濃ＨＣｌ水溶液を、連続して１０分間少しづつ加える。混合物を、 更に２．５時間還流する。無機塩を濾過し、エタノールを減圧で蒸発する。水を 残存する油状物に加え、ｐＨを希ＮＨ4ＯＨ水溶液の添加によって＞９に調整す る。ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、次いで有機相を後処理して、 ５-アミノ-３-ベンゾチオフエンカルボン酸アミド４ｇが油状物として得られる 。この油状物のすべてをメタノール（１００ｍｌ）中に溶解する。Ｍｇターニン グ(turning)０．５ｇを加える。３５℃に加熱して発熱性反応が開始する。温度 を４５℃以下に保ちながらＭｇターニングを少しづつ（３×０．５ｇ）加える。 混合物を最後にＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ、濃ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）を加える。 ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、上述の様に有機抽出物を後処理し、 ５-アミノ-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン-３-カルボン酸アミド２ｇが油状 物として得られる。乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にＬｉＡｋＨ4（０．６ｇ）を有 する懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にカルボキシアミド全部を有する溶液を滴 加する。混合物を２時間穏やかに還流する。１０℃に冷却後、水（２．４ｍｌ） 及び１５％ＮａＯＨ水溶液を、慎重に加え、過剰のＬｉＡｌＨ4を分解する。無 機塩を濾過し、ＴＨＦで広範に洗滌する。一緒にされたＴＨＦ溶液を蒸発し、３ -〔１-(５-アミノ-２，３−ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチル)ピペリジ ン-４-イル〕-５-クロロ-１Ｈ-インドール１．９ｇが油状物として残存する。 同様な方法で次のアニリン誘導体を製造する： ３-〔１-(５-アミノ-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチル)-１，２ ，３，６-テトラヒドロピリジン-４-イル〕-５-クロロ-１Ｈ-インドール、１０ ｂ油状物として、 ３-〔１-(５-アミノ-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチル)-１，２ ，３，６-テトラヒドロピリジン-４-イル〕-５-フルオロ-１Ｈ-インドール、１ ０ｃ油状物として、 対応する１-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-置換された４-(３-インドリル )ピペリジン、４-(３-インドリル)-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンを対 応する１-インダンカルボキシアミドから製造する。このアミドを連続して６位 をニトロ化し、ニトロ置換基を還元し、カルボキシアミドカルボニル基を還元し て製造する。反応順序は例３に示した通りである。次のインダン誘導体を製造す る： ３-〔１-(６-アミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-５-フルオ ロ-１Ｈ-インドール、１０ｄ油状物として、 ３-〔１-(６-アミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-６-クロロ- １Ｈ-インドール、１０ｅ油状物として、 ３-〔１-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-１，２，３，６-テトラヒドロピ リジン-４-イル〕-５-クロロ-１Ｈ-インドール、１０ｆ油状物として、 ３-〔１-(６-アミノインダン-１-イルメチル)-１，２，３，６-テトラヒドロピ リジン-４-イル〕-６-クロロ-１Ｈ-インドール、１０ｇ油状物として、 １-〔１-(６-アミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-５-クロロ- １Ｈ-インドール、１０ｈ油状物として、 例１１ ３-〔１-(５-アセチルアミノ-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン−３-イルメチ ル)ピペリジン-４-イル〕-５-クロロ-１Ｈ-インドール、オキザラート、１１ａ ０℃に保たれたジクロロメタン（５０ｍｌ）中に３-〔１-(５-アミノ-２，３- ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-５-クロロ-１ Ｈ-インドール１０ａ（１．９ｇ）及びトリエチルアミン（２ｍｌ）を有する溶 液にジクロロメタン（１０ｍｌ）中にアセチルクロライド（０．４ ｇ）を有する溶液を滴加する。混合物を室温で２時間攪拌する。水を加え、有機 相を上述の様に後処理する。粗目的生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラ フィーによって精製する（酢酸エチル中の４％トリエチルアミンで溶離）。収量 ：０．８ｇ、目的化合物のオキザラート塩がアセトン及びエタノールの１：１混 合物から晶出する。ｍｐ：１６８−１７４℃．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９５−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８５−３．２ ５（ｍ，５Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ， ２Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．４０（ｍ，６Ｈ）、 ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（広幅ｓ，２Ｈ）、９．９５（広幅ｓ，１Ｈ） 、１１．１０（広幅ｓ，１Ｈ）． 同様な方法で次のインドリル誘導体を製造する： ３-〔１-(５-アセチルアミノ-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチル )-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-４-イル〕-５-クロロ-１Ｈ-インドー ル、オキザラート１１ｂ、ｍｐ：２１４−２１６℃（エタノール）、1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ２．００（ｓ，３Ｈ）、２．７５（広幅ｓ，２Ｈ）、２ ．９５−３．４０（ｍ，５Ｈ）、３．５０−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ 広幅ｓ，１Ｈ）、６．１５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、７．２５ （ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ， １Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ） 、１１．５０（ｓ，１Ｈ）． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-５ -フルオロ-１Ｈ-インドール、オキザラート１１ｃ、ｍｐ：１４５−１４９℃（ アセトン）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．８０−２．１５（ｍ，６Ｈ ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２． ９０（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｄ，１Ｈ）、 ３．５０−３．８０（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１ Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ） 、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、１ １．０５（ｓ，１Ｈ）． ３-〔１-(５-アセチルアミノ-２，３-ジヒドロベンゾチオフエン-３-イルメチル )-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-４-イル〕−５-フルオロ-１Ｈ-インド ール、オキザラート１１ｄ、ｍｐ：１５５−１６５℃（アセトン）．1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ２．００（ｓ，３Ｈ）、２．７５（広幅ｓ，２Ｈ）、２ ．９５−３．４５（ｍ，５Ｈ）、３．５０−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ 広幅ｓ，１Ｈ）、６．１５（広幅ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、７．２０ （ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７． ７０（ｍ，３Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、１１．４５（ｓ，１Ｈ）． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-１，２，３，６-テトラ ヒドロピリジン-４-イル〕-６-クロロ-１Ｈ-インドール、オキザラート半水和物 １１ｅ、ｍｐ：１５１−１６４℃（アセトン）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6） ：δ１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２． ４５（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｔ，１Ｈ）、 ３．３５−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９５ （広幅ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５ （ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ， １Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ） 、１１．５５（ｓ，１Ｈ）． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-６ -クロロ-１Ｈ-インドール、オキザラート１１ｆ、ｍｐ：１２２−１３０℃（ア セトン）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．９０−２．１５（ｍ，６Ｈ） 、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７０−３．１ ０（ｍ，６Ｈ）、３．３５（ｄ，１Ｈ）、３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ）、７ ．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ）、９．９０（ｓ， １Ｈ）、１１．０５（ｓ，１Ｈ）． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-１，２，３，６-テトラ ヒドロピリジン-４-イル〕-５-クロロ-１Ｈ-インドール、オキザラー ト１１ｇ、ｍｐ：２２０−２２３℃（アセトン／エタノール５：１）．1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３ Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．９５（ｍ，４Ｈ）、３ ．１０（ｔ，１Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．５５−３．７０（ ｍ，１Ｈ）、３．８５（広幅ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７ ．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．６０ −７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）、１１ ．５０（ｓ，１Ｈ）． （ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（広幅ｓ，１Ｈ）． 例１２（方法ｅ） ４-(４-フルオロフエニル)-１-〔６-(１-ピロリジン-２-オニル)インダン-１-イ ルメチル〕ピペリジン、フマラート、１２ａ ０℃で保たれたジクロロメタン（５０ｍｌ）中に１-(６０アミノインダン-１- イルメチル)-４-(４-フルオロフエニル)ピペリジン、２ａ（３ｇ）及びトリエチ ルアミン（２ｍｌ）を有する溶液をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に４-クロロ ブチル酸クロライド（１．４ｇ）を有する溶液を滴加する。混合物を最終的に５ 時間室温で攪拌する。氷冷された希ＮａＯＨ水溶液を加え、有機相を次いで上述 の様に後処理する。粗１-〔６-(４-クロロブタノイルアミノ)インダン-１-イル メチル〕-４-(４-フルオロフエニル)-ピペリジンを、シリカゲル上でカラムクロ マトグラフィーによる精製する（酢酸エチルとヘプタンの１：１混合物で溶離） 。ｍｐ：１２９-１３５℃を有する結晶性生成物の収量２．４ｇ（ジエチルエー テルで洗滌）。乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中にこの様にして単離された４-クロロ ブタノイル誘導体（１ｇ）及びカリウムｔ-ブトキサイド（０．４ｇ）を有する 溶液を２時間還流する。ＴＨＦを減圧で蒸発する。希ＮＨ4ＯＨ水溶液及びジク ロロメタンを加え、次いで有機相を上述の様に後処理する。残存する油状物（１ ｇ）をアセトン（１０ｍｌ）中に溶解し、エタノール（１５ｍｌ）中にフマール 酸（０．３ｇ）を有する熱い溶液に加える。冷蔵庫中で一晩冷却後、沈澱したフ マラート塩を濾過し、乾燥する。収量：０．７ｇ、ｍｐ：１７７−１７９℃．1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）、 ２．１０（ｑｕｉ，２Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２． ６５（ｍ，４Ｈ）、２．７０−２．９５（ｍ，３Ｈ）、３．２０（広幅ｔ，２Ｈ ）、３．４０（ｑｕｉ，１Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ， ２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）． ９０（ｓ，１Ｈ）、１１．０５（ｓ，１Ｈ）． ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-１，２，３，６-テ 例１３ （＋）-６-ニトロ-１-インダンカルボン酸、１３ａ ６-ニトロ-1-インダンカルボン酸（１ａ）（９６ｇ）及びブルシンジヒドラー ト（２００ｇ）を有する溶液を、澄明溶液が得られるまでアセトン（１．２（ｓ ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，２ Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）． 例１３ （＋）-６-ニトロ-１-インダンカルボン酸、１３ａ ６-ニトロ-１-インダンカルボン酸（１ａ）（９６ｇ）及びブルシンジヒドラ ート（２００ｇ）を有する溶液を、澄明溶液が得られるまでアセトン（１．２５ ｌ）中で加熱する。溶液を冷蔵庫中で一晩放置する。沈澱したブルシン塩を濾過 する。収量：１５９．１ｇ、２-プロパノールかち再結晶して、純粋(＋)-６-ニ トロ−１-インダンカルボン酸ブルシン塩１０３ｇが得られる。塩を水中に溶解 し、希塩酸を加える。ジエチルエーテルで抽出し、上述の様に後処理して、１３ ａ、２９．８ｇが得られる。ｍｐ：９２−９４℃．〔α〕D＝＋８３．３°（ｃ ＝１，メタノール）． 例１４ （＋）-１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-(４-フルオロフエ ニル)ピペリジン１４ａ 化合物４ａの(＋)-対掌体を(＋)-６-ニトロ−１-インダンカルボン酸１３ａか ら例２及び４の方法によって製造する。ｍｐ：１４５−１４６℃．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）、２．００−２．１５（ ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３ ５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ ，２Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｑｕｉ，１Ｈ）、６． ９５（ｔ，２Ｈ）、７．０５−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）． 〔α〕D＝＋２４．３°（ｃ＝１、メタノール）． 例１５ ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-１，２，３，６-テトラ ヒドロピリジン-４-イル〕-６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インドール１５ａ 例１０の処理に従って製造された３-〔１-(６-ニトロインダン-１-イルカルボ ニル)-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-４-イル〕-６-クロロ-１Ｈ-イン ドール（２３ｇ）を乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）中に溶解し、カリウムｔ.-ブトキ サイド（７．３ｇ）を１０℃で加える。ヨウ化メチル（２３．２ｇ）を、３０分 間滴加する。混合物を室温で一晩放置する。水及びジエチルエーテルを加え、有 機相を上述の様に後処理する。粗Ｎ-メチル化されたインドールをシリカゲル上 でカラムクロマトグラフィーによって精製する（酢酸エチルとヘプタンの１：１ 混合物で溶離）。収量２．７５ｇ．ニトロ基をＦｅで９０％酸性エタノール中で 還元し、次いでアミドカルボニル基を還元し、例１０及び１１の方法に従ってア ニリノ基をアセチル化して、目的化合物１５ａが得られる。ｍｐ：１８９−１９ ３℃（ジエチルエーテルで洗滌）．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８０（広幅ｓ，１Ｈ）、１．８０−１．９５ （ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２． ５０−２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．９５（ｍ，５Ｈ）、３．２５（広 幅ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｑｕｉ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、６．１５（ 広幅ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２０−７ ．３０（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）． 例９に示した方法に従って化合物を接触水素化して次の化合物が得られる： ３-〔１-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペリジン-４-イル〕-６ -クロロ-１-メチル-１Ｈ-インドール、オキザラート１５ｂ、ｍｐ ：２０２−２０５℃（アセトン）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）．δ１．９０ −２．１５（ｍ，５Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ，１ Ｈ）、２．７０−３．１５（ｍ，６Ｈ）、３．３５（ｄ，１Ｈ）、３．５０−３ ．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．１ ０−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７ ．６５（ｄ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）． 例１６（方法ｆ） ４-(４-フルオロフエニル）-１-(６-メチルアミノインダン-１-イルメチル)ピペ リジン、オキザラート１６ａ ジクロロメタン中に４-(４-フルオロフエニル)-１-(６-メチルアミノインダン -１-イルメチル)ピペリジン、２ａ（４ｇ）及びトリエチルアミン（３ｍｌ）を 有する溶液に０〜５℃でジクロロメタン（１５ｍｌ）中にエチルクロロホルマー ト（１．５ｇ）を有する溶液を滴加する。混合物を２時間室温で攪拌し、飽和ブ ライン（５００ｍｌ）上に注ぐ。有機相を分離し、上述の様に後処理する。油状 物としてエチルカルバマートの収量４．３ｇ。５℃で乾燥ジエチルエーテル（２ ０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4（１．２ｇ）を有する懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２５ｍ ｌ）中にエチルカルバマート全部を有する溶液を滴加する。混合物を５℃で更に １時間、最後に室温で５時間攪拌する。過剰のＬｉＡｌＨ4を水と希ＮａＯＨ水 溶液（６ｍｌ）の慎重な添加によって分解する。沈澱した無機塩を濾過し、溶剤 を減圧で蒸発する。粗目的化合物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー によって精製する（ヘプタンと酢酸エチルの１：１混合物で溶離）。油状物とし ての収量１．５ｇ。１．５オキザラート塩１６ａがアセトンとエタノールの１： １混合物から晶出する。ｍｐ：８４−８６℃．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ１．７５−２．１０（ｍ，５Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６ ０（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．９０（ｍ，３Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ， ３Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ，４Ｈ）、６．４０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０ （ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ ，２Ｈ）． 例１７ ５-クロロ-１-(４-ピペリジニル)-１Ｈ-インドール、１７ａ Ｎ-メチル-２-ピロリドン（４５０ｍｌ）中に５-クロロ-１Ｈ-インドール（２ ０ｇ）を有する溶液に、炭酸カリウム（８２ｇ）、ＣｕＢｒ（７．５ｇ）及びＣ ｕ青銅（３ｇ）を加える。混合物を１４０℃に加熱し、４-ブロモピリジン、ヒ ドロクロライド（２２ｇ）を加える。混合物を１時間１５０℃で加熱し、更に４ -プロモピリジン、ヒドロクロライド（１５ｇ）を加える。この処理を２回をく り返し、混合物を最終的に１５０℃で一晩加熱する。冷却後、沈澱した無機塩を 濾過する。水（２Ｅ）、酢酸エチル（５００ｍｌ）及び希アンモニア水（２００ ｍｌ）を加える。未溶解物質を濾過し、捨てる。有機相を上述の様に後処理し、 ｍｐ：１５３−１５５℃の５-クロロ−１-(４-ピリジル)-１Ｈ-インドール３４ ｇが得られる。この生成物全部を更に精製することなく、６０〜７０℃でジメト キシエタン（３５０ｍｌ）中に溶解する。ヨウ化メチル（１４ｍｌ）を加え、混 合物を７時間還流加熱する。冷却後、沈澱した四級化ピリジニウム塩を濾過し、 ジメトキシエタンで洗滌する。収量３２ｇ、ｍｐ：２５７−２６０℃．ピリジニ ウム塩すべてをエタノール（４５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中に懸濁する。Ｎ ａＢＨ4（１６ｇ）を１．５時間攪拌しながら少しづつ加える。もう１．５時間 攪拌後、ほとんどのエタノールを室温で減圧蒸発する。酢酸エチル（３００ｍｌ ）及び水（５００ｍｌ）を加え、有機相を上述の様に後処理する。５-クロロ-１ -(１-メチル-１，２，３，６-テトラヒドロ-４-ピリジニル)-１Ｈ-インドールの 収量、油状物として１７ｇ．氷酢酸（１５０ｍｌ）中にテトラヒドロピリジニル （１５ｇ）誘導体を有する溶液に、ＰｔＯ2を加え、混合物を３気圧で７時間パ ル装置中で水素添加する。触媒を濾過し、ほとんどの酢酸を減圧で蒸発し、最終 的に粗５-クロロ-１-(１-メチル-４-ピペリジニル)-１Ｈ-インドールを酢酸エチ ルでアルカリ性水溶液から抽出する。収量１３ｇ（油状物として）。この粗生成 物（１０ｇ）中のすべての残存する水をトルエンと共に蒸発して除去する。最終 的に油状物を１，１，１-トリクロロエタン（２００ｍｌ）中に溶解する。還流 温度で１，１，１-トリクロロエタン（２０ｍｌ）中に溶解された２，２，２-ト リクロロエチルクロロホルマート（６．５ｍｌ）滴加する。混合物をもう２時間 還流し、炭酸ナトリウム（２ｇ）を加え、０．５時間 還流を続ける。冷却後、混合物をシリカゲルによって濾過する（ジクロロメタン で溶離）。収量：粗カルバマート誘導体１０ｇ。９０％酢酸水溶液（１１０ｍｌ ）中にカルバマート（６ｇ）を有する溶液に、１時間４５℃で少しづつ微粉末状 Ｚｎ（１２ｇ）を加える。混合物を５０℃でもう１時間加熱し、Ｚｎ-塩を濾過 し、ほとんどの酢酸を減圧で蒸発する。残存する油状物を水（２００ｍｌ）及び 酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解する。水性相のｐＨを希アンモニア水の添加 によって＞９に調整する。有機相を上述の様に参集的に後処理し、油状物として 粗目的生成物１７ａ３．５ｇが得られ、これはこれを更に精製することなく化合 物１０ｈを製造するのに使用される。 例１８ １-(６-アセチルアミノインダン-１-イルメチル)-４-アセチルオキシ)-４-(３- トルフルオロメチル-４-クロロフエニル)ピペリジン、１８ａ ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に１-(６-アミノインダン-１-イルメチル)- ４-ヒドロキシ-４-(３-トリフルオロメチル-４-クロロフエニル)ピペリジン、２ ｊ、（６．７ｇ）及びトリエチルアミン（４ｍｌ）を有する溶液に、ジクロロメ タン（５０ｍｌ）中にクロロアセチルクロライド（２．６ｍｌ）を有する溶液を ０〜５℃で滴加する。混合物を一晩室温で攪拌する。水を加え、ｐＨを＞９に調 整する。有機相を分離し、上述の様に後処理する。粗生成物をシリカゲル上でカ ラムクロマトグラフィーによって精製する（酢酸エチル中の４％トリエチルアミ ンで溶離）。純粋１８ａの収量６．２ｇ（油状物として）。 例１９ ５-クロロ-１-〔１-(６-メチルアミノカルボニルアミノインダン-１-イルメチル )ピペリジン-４-イル〕-１Ｈ-インドール、１９ａ． ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に１-〔１-(６-アミノインダン-１-イルメチル )ピペリジン-４-イル〕-５-クロロ-１Ｈ-インドール、１０ｈ（０．９ｇ）を有 する溶液にメチルイソシアナート（０．２ｍｌ）を加える。混合物を室温で１６ 時間攪拌する。ジクロロメタンを蒸発する。酢酸エチルを添加しながら目的化合 物１９ａが晶出する。結晶性生成物を濾過し、一晩８０℃で減圧で乾燥する。収 量０．６ｇ．ｍｐ：１９３−１９５℃．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6 ）：δ１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．３５（ｍ，７Ｈ）、 ２．３５−２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｄ，３Ｈ）、３．０５−３．１５ （ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｑｕｉ，１Ｈ）、４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）、 ５．９５（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、７．００−７．２０（ｍ，３Ｈ ）、７．５０−７．６５（ｍ，４Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）． 薬理試験 本発明の化合物を、十分に認められ、信頼できる方法でテストする。よく知ら れた５−ＨＴ2A拮抗剤ＭＤＬ１００，９０７及びよく知られた５−ＨＴ1A拮抗剤 バスピロンを比較化合物としてテスト中に挙げる。テストは下記の通りであり、 その結果を次表１中に記載する。 試験管内で、ラット脳中でセロトニン５−ＨＴ1Aレセプターへの3Ｈ−８−ＯＨ −ＤＰＡＴ結合阻害． この方法によって小脳のないラット脳から得られた膜で５−ＨＴ1A作動3Ｈ− ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１ｎＭ）の５−ＨＴ1Aレセプターへの結合薬剤による阻害 を試験管内で測定する。したがってこれは５−ＨＴ1Aレセプターに対する親和性 に関するテストである。このテストは、Hyttel、Drug Dev．Res．1988，15，389 −404によって記載されている様に行われる。 試験管内でラット皮質中で５−ＨＴ2レセプターへの3Ｈ-ケタンセリン結合阻害 ． この方法によって、ラットからの膜中で５−ＨＴ2A−レセプターへの3Ｈ-ケタ ンセリン（０．５ｎＭ）の結合を薬剤によって阻害することを、試験管内で測定 する。この方法はHyttel，Phamacology & Toxicology 61，126-129，1987中に記 載されている。 上記テストに加えて、本発明の化合物を、ドーパミンＤ2レセプターに対する 親和性に関してテストする。これはHytel等J．Neurochem.，1985，44，1615の方 法によってＤ2レセプターへの3Ｈ−スピロペリドールの結合を阻害するその能力 を測定することによって行われる。更に、この化合物をその５−ＨＴ再吸収阻害 作用に関してテストする。これはHytel及びLarsen，Acta Pharmmacol．Tox.，19 85，56，suppl．1，146-153によって記載された方法によって試験管内でラット 脳シナップゾーム中で3Ｈ-セロトニンの再吸収を阻害するその能力を測定するこ とによって行われる。 一般に本発明の化合物は、トリチウム化された８−ヒドロキシ−２−ジプロピ ルアミノテトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の５−ＨＴ1Aレセプターへの結合及 び3Ｈ ケタンセリンの５−ＨＴ2Aレセプターへの結合の双方を試験管内で有効 に阻害することが分かっている。いくつかの化合物しか２つのセロトニンレセプ ターサブタイプ、５−ＨＴ1A又は５−ＨＴ2Aの１つに結合しない。この作用に加 えて、多くの化合物が、有効な５−ＨＴ再吸収阻害作用の他の利点を有すること を証明する。したがってたとえば化合物（式中Ｒ1はアセチル、Ｒ2はＨ及びＡｒ は６-位又は５-位がハロゲンで置換された３-インドリルである。）又は化合物 （式中Ａｒは４-位がＣｌで置換されたフエニルである。）は、ＩＣ50値を 低いナノモル範囲（１−６５ｎＭ）示す。 したがって本発明の化合物は精神分裂症の肯定的及び否定的症状、他の精神病 、不安障害、たとえば全身不安障害、パニック障害、及び強迫障害、うつ病、ア ルコール乱用、インパルスコントロール障害、攻撃性、通常の 精神病剤にによ って誘発される副作用、虚血疾患状態、偏頭病、老人性痴呆症及び心臓血管障害 の治療に及び睡眠の改善に有用であると考えられる。 製剤例 本発明の医薬を、従来の慣用法で製造することができる。 たとえば： 錠剤を有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混和し、ついで通常の打錠 機中で混和物を圧搾して、製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ 、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、 ゴム等々が挙げられる。着色剤、香料、保存剤等々の様な目的に常に使用される 他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する ものである。 注射用溶液を有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤の一部、好ましくは滅菌 水中に溶解し、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビン に詰めて製造することができる。従来、通常使用される適する添加物、たとえば 色調剤、保存剤、酸化防止剤等々を加える。 本発明の製剤に関する処方の一般的例は、次の通りである： １）遊離塩基として算出される化合物４ａ ５．０ｍｇを含有する錠剤： 化合物４ａ ５．０ ｍｇ 乳糖 ６０ ｍｇ トウモロコシでんぷん ３０ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ ｍｇ 微晶質セルロース １９．２ ｍｇ クロスカルメロースナトリウムタイプＡ ２．４ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．８４ｍｇ ２）遊離塩基として算出された化合物４ｄ ０．５ｍｇを含有する錠剤： 化合物４ｄ ０．５ ｍｇ 乳糖 ４６．９ ｍｇ トウモロコシでんぷん ２３．５ ｍｇ プロビドン １．８ ｍｇ 微晶質セルロース １４．４ ｍｇ クロスカルメロースナトリウムタイプＡ １．８ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ ３）ミリリットルにつき式成分を含むシロップ： 化合物１１ｆ ２．５ ｍｇ ソルビトール ５００ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １５ ｍｇ グリセロール ５０ ｍｇ メチル-パラベン １ ｍｇ プロピルーパラベン ０．１ ｍｇ エタノール ０．００５ ｍｇ 風味剤 ０．０５ ｍｇ サッカリンナトリウム ０．５ ｍｇ 水 全量 １ ｍｌ ４）ミリリットルにつき下記成分を含む注射用溶液： 化合物４ａ ０．５ ｍｇ ソルビトール ５．１ ｍｇ 酢酸 ０．０８ｍｇ 注射用水 全量 １ ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＨ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＨ ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＡＭ ＡＢＮ 9454−4Ｃ ＡＢＮ ＡＢＳ 9454−4Ｃ ＡＢＳ ＡＤＲ 9454−4Ｃ ＡＤＲ ＡＧＺ 9454−4Ｃ ＡＧＺ Ｃ０７Ｄ 211/24 8014−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/24 211/52 8014−4Ｃ 211/52 295/12 9737−4Ｃ 295/12 Ａ 317/66 9454−4Ｃ 317/66 333/36 9455−4Ｃ 333/36 401/04 ２０９ 9159−4Ｃ 401/04 ２０９ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ 401/08 ２０７ 9159−4Ｃ 401/08 ２０７ 405/04 ２１１ 9053−4Ｃ 405/04 ２１１ 405/06 ２１１ 9053−4Ｃ 405/06 ２１１ 409/04 ２１１ 9053−4Ｃ 409/04 ２１１ 409/14 ２０９ 9053−4Ｃ 409/14 ２０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ハンセン・ビィッテン デンマーク国、デーケー−4600 クーゲ、 トルネルゴールデン、68

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ 〔式中Ｘ及びＹのうちの１つはＣＨ2、もう１つはＣＨ2，Ｏ及びＳより成る群 から選ばれる； Ｚから伸びる点線は任意の結合を示す； これが結合を示さない場合、ＺはＮ，ＣＨ又はＣＯＨである；これが結合 を示す場合、ＺはＣである； Ａｒはフエニル、２-チエニル、３-チエニル、２-フラニル、３-フラニル、 ２-ピリミジル、１-インドリル、２-インドリル、３-インドリル、１-インドー ル-２-オニル、３-インドール-２-オニル、２-又は３-ベンゾフラニル、２-又は ３-ベンゾチオフエニル、１-ナフチル又は２-ナフチルであり、夫々が場合によ りハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、 低級アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルス ルホニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル、ニトロ、ア ミノ、低級アルキルアミノ、ジ-低級アルキアミノ、アシルアミノ又はＣ1-2アル キレンジオキシによって置換されている； Ｒ1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル （キ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニ）ル-低級アル（キ／ケニ／キニ ）ル、アリール、アリール-低級アルキル、アシル、チオアシル、低級アルキル スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、アリールスルホニルである、 Ｒ1は基Ｒ9ＶＣＯ-（式中ＶはＯ又はＳ、Ｒ9は低級アルキル、シクロアル キル-低級アルキル又はアリールである）であるか又は Ｒ1は基Ｒ10Ｒ11ＮＣＯ-又はＲ10Ｒ11ＮＣＳ-（式中Ｒ10及びＲ11は独立 して水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル又は アリールであるか又はＲ10及びＲ11はこれらが結合するＮ-原子と一緒になって ピロリジニル、ピペリジニル又はパーヒドロアゼピン基を形成する。）である； Ｒ2は水素、低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル-低級アルキ ルである； あるいはＲ1及びＲ2はこれが結合するＮ-原子と一緒になって基 （式中ＱはＣ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ又はＣＨ2である；ＴはＮＨ，Ｓ，Ｏ又はＣＨ2 である；ｍは１〜４である。） を形成する； Ｒ3〜Ｒ5は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルカルボニ ル、フエニルカルボニル、ハロゲン置換されたフエニルカルボニル、低級アルコ キシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、シアノ、トリ フルオロメチル、シクロアルキル、シクロアルキル-低級アルキル又はニトロで ある； Ｒ6及びＲ7は夫々水素又は低級アルキルであるか又はこれらが一緒になって 連結し、３〜７員成炭素環状環を構成する； Ｒ8は水素又は低級アルキルである； 存在するアルキル-、シクロアルキル-又はシクロアルキルアルキル-基 れている； 存在するアリール置換基のいずれも場合によりハロゲン、低級アルキル、 低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、シ アノ、アシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル又はニトロによって置換されている。〕 の４-アリール-１-（インダンメチル、ジヒドロベンゾフラニルメチル又はジ ヒドロベンゾチオフエンメチル）ピペリジン、-テトラヒドロピリジン又は-ピペ ラジン化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩。 ２．ＸがＣＨ2又はＳ，ＹがＣＨ2である、請求の範囲１記載の化合物。 ３．Ｒ1がアシル、低級アルキル、低級アルコキシ、基Ｒ10Ｒ11ＮＣＯ-又はＲ10 Ｒ11ＮＣＳ-であり、Ｒ10は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル キル-低級アルキル又はアリールであり、Ｒ11は水素又は低級アルキルであるか 又はＲ10及びＲ11はこれが結合するＮ-原子と一緒になってピロリジニル、ピペ リジニル又はパーヒドロアゼピン基を形成する、請求の範囲１又は２記載の化合 物。 ４．Ｒ1がホルミル、アセチル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノチオカ ルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノチオカルボニル、メチル スルホニル、アミノカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メチル、ピロリジ ニルカルボニル又は４-フルオロフエニルアミノカルボニルである、請求の範囲 ３記載の化合物。 ５．Ｒ2が水素又は低級アルキルである、請求の範囲１ないし４のいずれかに記 載の化合物。 ６．Ｒ1及びＲ2が一緒になって連結し、５〜７員成の非置換ラクタム環又はピロ リジニル、ピペリジニル又はパーヒドロアゼピンを形成する請求の範囲１又は２ 記載の化合物。 ７．Ｒ3〜Ｒ5が水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル又はア セチルであり、Ｒ6〜Ｒ8がすべて水素である、請求の範囲１ないし６のいずれか に記載の化合物。 ８．Ａｒがハロゲン置換されたフエニル、３-インドリル、１-インドリル又はピ リミジル又はフエニル、３-インドリル、１-インドリル又はピリミジルである、 請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の化合物。 ９．Ｒ1がアセチル、Ｒ2がＨ、Ａｒがハロゲン置換されたインドリル又はフエニ ルである、請求の範囲１ないし５及び７又は８のいずれかに記載の化合物。 10．Ａｒは塩素又はフッ素で５-又は６-位が置換された３-インドリル又は塩素 で４-位が置換されたフエニルである、請求の範囲９記載の化合物。 11．請求の範囲１〜１０のいずれかに記載された化合物、少なくとも１種を治療 上有効な量で及び薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤１種又はそれ以上と 組合せて含有する、医薬。 12．請求の範囲１〜１０のいずれかに記載された化合物又はその酸付加塩又はそ のプロドラックを、精神分裂症の肯定的及び否定的症状、他の精神病、不安障害 、たとえば全身不安障害、パニック障害、及び強迫障害、うつ病、アルコール乱 用、インパルスコントロール障害、攻撃性、通常の抗精神病剤によって誘発され る副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び心臓血管障害の治療のため の及び睡眠の改善のための治療用医薬の製造に使用する方法。
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