JPH10509961A - 新規な、多重置換型ｄｔｐａ誘導体及びその金属錯体、その錯体を含有する医薬、診断及び治療におけるその使用、並びに錯体形成剤及び錯体の製造方法並びに医薬の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、新規な、原子番号２０〜３２、３９〜５１あるいは５７〜８３の元素を含有する、多重置換型ジエチレントリアミン五酢酸誘導体、その錯体及び錯体塩、それら化合物を含有する医薬、その製造方法、造影剤及び解毒剤としてのその使用、並びに医薬の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な、多重置換型ＤＴＰＡ誘導体及びその金属錯体、その錯体を含有する医薬 、診断及び治療におけるその使用、並びに錯体形成剤及び錯体の製造方法並びに 医薬の製造方法 この発明は、新規な、多重置換型ＤＴＰＡ誘導体及びその金属錯体、その製造 方法、その錯体を含有する医薬並びに診断及び治療におけるその使用に関する。 造影剤は、現代診断学の助剤として欠かせない物質であり、造影剤を使用しな いと、多くの疾患は、診断ができなくなるであろう。造影剤は、例えば、Ｘ線診 断、放射線診断あるいは超音波診断又は磁気共鳴断層撮影など多方面の診断分野 での使用に供されている。 優れた方式は、それぞれの場合で、問題にされる診断の設定によって選択され るが、医師が、そのつど使用できる機器によっても決められる。とくに核スピン 断層撮影法は、技術的経費が莫大で、これに関係する出費が多く重なるために、 例えば、Ｘ線診断などの他の方式のようにまだ広く行き渡ってはいない。 適切な造影剤の選定も、それぞれの場合の問題設定によって変わってくる。従 ってある決められた課題に対する造影剤の適性は、もちろんのこと体内における その蓄積と分布の挙動によって定められる。 機器技術の面でも、造影剤の面でも、大きな進歩が得られているにもかかわら ず、設定されたすべての問題に対して満足のゆく解決は、いまだに使用に供され ていない。 従って種々の画像表示方式に対して、あらゆる表示を行うために適切な造影剤 は存在しない。とくに現在に至るまで、肝臓診断に使 用する適切なＸ線造影剤の提供はなされていない。 Ｘ線診断法においてトリヨードベンゼンに基づいた造影剤が、実質的な目的を 果たしているが、この化合物は、Ｘ線吸収性が高く、全般的、局部的な毒性が少 なく、水に対する溶解性が非常によいからである。 これらの化合物は、例えば、欧州特許 EP 0 105 752、欧州特許 EP 0 015 867 に記載される。しかし、これらの化合物は、Ｘ線診断で画像表示をするために 十分な肝臓内の蓄積を示していない。 Ｘ線造影剤の造影効果は、化合物に含まれる元素が、診断に使用する放射線領 域で示す質量減衰係数の大きさと実質的に関係して決まる。ヨウ素含有化合物の ほかに、原子番号が比較的高い金属錯体も、原理的にＸ線造影剤としての適性を 示す。生理的和合性を有するこれら金属の錯体化合物は、すでにＮＭＲ診断の分 野において広く利用されている。ここで一般的には、例えば、欧州特許 EP 0 07 1 564 が記載する金属錯体が重要である。 国際特許 WO 93/16375 記載の金属錯体は、アミド結合を介してヨウ素置換の 芳香族化合物と結合している。これらの化合物は、ＮＭＲ診察並びにＸ線診察の ときの造影剤としてだけの投与が許されるべきである。この２つの画像表示方法 を組み合わせると、多くの場合に特定の疾患に対し、微細画像の描写と信頼のお ける決定を行える利点がある。これらの化合物は、とくに血管造影法に適してい ることになる。製造の実施例に従って行った結果が示したように、これらの化合 物は、しかしながら、Ｘ線診察に対して肝臓の部位で十分な蓄積を示していない 。 従って、この発明の課題は、非常に和合性がよく、水に溶ける造影剤、並びに 造影剤の可能な限り簡易な製造方法を使用に供し、Ｘ線診断、ＮＭＲ診断及び放 射線診断又は放射線治療、とくに肝臓の 放射線診断に対する適性を与えることにあった。 この課題は特許請求の範囲に特徴づけられている物質、薬剤、製造方法及び使 用によって解決される。 ここで見出されたことは、一般式Ｉの金属錯体は、 ｛式中、 Ｒ¹は、式Ｉａの残基を表わし、 （式中、 ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は、それぞれ独立に水素原子又は分枝あるいは非分枝、飽和あるいは不飽 和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし、 Ｒ³は、水素原子又は分枝あるいは非分枝、飽和あるいは不飽和のＣ₁−Ｃ₆− 残基又はカルボキシル基を表わし、 Ｌ¹は、直接結合、硫黄原子、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖又は硫黄原子によって 切断されたＣ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖を表わし、 Ｌ²、Ｌ³は、そのつどそれぞれ独立に直接結合、酸素原子、硫黄原子又はＣ₁ −Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は、必要な場合には１〜３つの酸 素原子及び／又は１〜３つの硫黄原子 を含有し、 ここで、ｐが０の場合には、２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、直接互いに結 合してはならず）、そして Ｘ¹は、それぞれ独立に基Ｏ−Ｘ²、（ここでＸ²は下記を意味する）あるいは 基Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立に水素原子あるいは基Ｒ¹で ある）を表わし、又はＲ⁴及びＲ⁵は共に、共通のアミド窒素原子を含む四〜八員 環を形成し、これは２つの他の酸素原子及び／又は２つのカルボニル基を含有す ることができ、 Ｘ²は、それぞれ独立に水素原子又は原子番号２０〜３２、３９〜５１あるい は５７〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わす｝電荷を補償するために、場 合によって必要な生理的に和合する無機及び／又は有機カチオンと組合せると、 Ｘ線診断及び／又はＮＭＲ診断及び／又は放射線診断用の造影剤の製造に秀で、 Ｘ線診断用の造影剤、とくに肝臓、胆管及び胆嚢のＸ線診断用の造影剤の製造に 優れることである。 従って、発明は一般式Ｉの化合物に関する。 一般式Ｉの化合物は、存在するすべての残基Ｘ²が、水素原子を意味するとき に錯体形成剤又はリガンドと名づけられる。一般式Ｉの化合物は、含有する少な くとも１つのヘテロ原子（酸素、窒素又は硫黄）が、１つの金属原子に配位結合 するときに錯体と名づけられる。 一般式Ｉの化合物は、含有する少なくとも２つのヘテロ原子（酸素、窒素又は 硫黄）が、同じ金属原子に配位結合するときにキレート錯体と名づけられる。 発明の金属錯体を、Ｘ線診断用の薬剤製造に指定するときは、中心イオンに、 原子番号が比較的高い元素を導入してＸ線量の吸収を 十分にすることを意図しなければならない。この目的のためには、原子番号５７ 〜８３の元素がとくに適していることが見出された。元素として、ランタン、ガ ドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、イッテル ビウム、ルテチウム、ビスマス、鉛及びハフニウムの錯体がとくに適している。 発明の金属錯体を、ＮＭＲ診断用の薬剤製造に指定するときは、中心イオンは 、常磁性でなければならない。この目的のためのイオンとして、クロム（III） 、鉄（II）、コバルト（II）、ニッケル（II）、銅（II）、プラセオジム（III ）、ネオジム（III）、サマリウム（III）及びイッテルビウム（III）のイオン がとくに適していることが見出された。とくに優先されのは、ガドリニウム（II I）、テルビウム（III）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）、エルビ ウム（III）、鉄（III）及びマンガン（II）のイオンからなる錯体である。 発明の金属錯体を核医学用の薬剤製造に指定するときは、中心イオンは、放射 性でなければならない。例えば、元素として、銅、コバルト、ガリウム、ゲルマ ニウム、イットリウム、ストロンチウム、テクネチウム、インジウム、イッテル ビウム、ガドリニウム、サマリウム、銀、金、レニウム、ビスマス及びイリジウ ムの放射性同位体が適している。上記の元素のうちで、とくにガリウム、インジ ウム及びテクネチウムの放射性同位体が優先される。 発明による化合物は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ¹の基として、カルボキシラート（− ＣＯ₂Ｘ²）又はカルボン酸アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵）を含有すること ができる。残基Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立に水素原子又は式Ｒ¹の残基であっ てもよい。例えば、分子内のカルボン酸基の１つ又は２つが、アルキルアミド（ 例えば、メチル−、エチル−、プロピル−又はブチルアミド）として存在 する化合物が適している。さらに分子内にあるカルボン酸基の１つ又は２つが、 ベンジルアミド又はその誘導体、例えば、メトキシベンジルアミド、エトキシベ ンジルアミド、プロポキシベンジルアミド、ブトキシベンジルアミド、ベンジル オキシベンジルアミド、メチルベンジルアミド、エチルベンジルアミド、プロピ ルベンジルアミド、ブチルベンジルアミド又はベンジルベンジルアミドである化 合物が適している。 残基Ｒ⁴及びＲ⁵も、共通に、置換基が残基であるアミド窒素原子を取り入れて 四〜八員環を形成し、これはさらに０〜２つの酸素原子及び／又はさらに０〜２ つのカルボニル基又はスルホニル基を含有することができる。Ｒ⁴及びＲ⁵が共通 に環状系である場合は、モルホリン環又はＳ、Ｓ−ジオキソチオモルホリン環が 優先される。 アミド官能基は、カルボキシル官能基とは反対に水溶液では負に帯電しない。 その結果、カルボキシル官能基が、アミド官能基に変化するときに錯体の電荷が 変わる。通常は、非常に多くのカルボキシル官能基がアミド官能基に変化する結 果、たかだか電気的に中性な錯体が生成する。 一般式Ｉの残基Ｒ¹として、式Ｉａによって記述される親液性残基が使用され る。とくに芳香族基を含むか、又は芳香族基によって切断されるこのような残基 は、好ましい性質を示す。残基Ｒ¹は、ヘテロ原子である酸素及び硫黄も含有す ることができ、ここで２つのヘテロ原子は互いに結合してはならない。とくに置 換されたベンジル残基を、残基Ｒ¹として使用することができ、例えば、メトキ シベンジル残基、エトキシベンジル残基、プロポキシベンジル残基、ブトキシベ ンジル残基、ペントキシベンジル残基、ベンジルオキシベンジル残基、メチルベ ンジル残基、エチルベンジル残基、プロ ピルベンジル残基、ブチルベンジル残基、ペンチルベンジル残基及びベンジルベ ンジル残基がある。とくにブチルベンジル残基が適している。残基Ｒ¹は、いく つかのヘテロ原子を含むこともでき、例えば、（エトキシ−）エトキシベンジル 残基、２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシベンジル残基、２−（メトキシ −）エトキシベンジル残基及び（（エトキシ）エトキシ）メトキシベンジル残基 があり、エトキシベンジル残基が優先される。ベンジル残基は、２−、３−、又 は４−の位置、従ってオルト、メタ又はパラの位置で置換される。ここでオルト 及びパラの位置での置換基が優先され、とくにパラ位置の残基が好ましい。 Ｒ¹で表わされる残基の２、３又は４つは、式Ｉａの基を表わすことができる 。残りの残基Ｒ¹は、そのつど水素原子を表わす。水素原子を表わさない残基Ｒ¹ は、分子内で異なる意味であってもよい。 残基Ｒ¹の２つが、そのつど式Ｉａの残基を表わす化合物の適性は良好である 。秀でた適性は、残基Ｒ¹の２つが、そのつどアルコキシベンジル残基を表わす ような化合物が示す。とくに優れているには、残基Ｒ¹の２つが、そのつどエト キシベンジル残基を表わすような化合物である。 さらに残基Ｒ¹の３又は４つが、エトキシベンジル残基を表わす化合物の性質 は、優れている。 すでの述べた実務上の使用によく適している錯体形成剤をとくに挙げる： ３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２−〔 ４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−１−カルボキシエチル ｝−４、８−ビス−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−ベンジル〕− ウンデカン二酸、 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸、 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１ ０−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸、 ３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２−〔 ４−（カルボキシメトキシ）−フェニル〕−１−カルボキシエチル｝−４−〔４ −（プロポキシベンジル〕−ウンデカン二酸、 ３、６、９−トリアザ−６−（カルボキシメチル）−３、９−ビス−〔２−（ ４−メトキシフェニル）−１−カルボキシエチル〕−２、１０−ビス−（４−メ トキシベンジル）−ウンデカン二酸、 ３、６、９−トリアザ−６、９−ビス−（カルボキシメチル）−３−〔（４− メトキシベンジル）−カルボキシメチル〕−１０−（４−エトキシベンジル）− ２−（４−メトキシベンジル）−ウンデカン二酸 及び ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１ ０−ビス−（４−エトキシベンジル）−４、８−ビス−（４−プロポキシベンジ ル）−ウンデカン二酸。 医薬を製造するためには、さらに次ぎの錯体が優れた性質を示す： ３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２−〔 ４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−１−カルボキシエチル ｝−４、８−ビス−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−ベンジル〕− ウンデカン二酸のビスマス 錯体、 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム錯体、 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１ ０−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のガドリニウム錯体、 ３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２−〔 ４−（カルボキシメトキシ）−フェニル〕−１−カルボキシエチル｝−４−〔４ −（プロポキシベンジル〕−ウンデカン二酸のハフニウム錯体、 ３、６、９−トリアザ−６−（カルボキシメチル）−３、９−ビス−〔２−（ ４−メトキシフェニル）−１−カルボキシエチル〕−２、１０−ビス−（４−メ トキシベンジル）−ウンデカン二酸のテルビウム錯体、 ３、６、９−トリアザ−６、９−ビス−（カルボキシメチル）−３−〔（４− メトキシベンジル）−カルボキシメチル〕−１０−（４−エトキシベンジル）− ２−（４−メトキシベンジル）−ウンデカン二酸のホルミウム錯体 及び ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１ ０−ビス−（４−エトキシベンジル）−４、８−ビス−（４−プロポキシベンジ ル）−ウンデカン二酸のエルビウム錯体並びにその塩及びアミド。 錯体形成金属が正の電荷をもつ以上に、錯体形成剤が酸の機能を示す場合がし ばしばある。例えば、実施例３に記載する３、６、９−トリアザ−３、６、９− トリス−（カルボキシメチル）−２、１ ０−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸は、５つの酸基を有する が、一方、酸化ガドリニウム（Ｇｄ₂Ｏ₃）の中のガドリニウムは、＋IIIの酸化 段階にある。従って錯体形成のときには、酸の５つのプロトンのうち３つだけが 中和される。それで解離した２つのプロトンをもつ錯体である酸錯体が形成され る。ここで水溶液には、金属と錯体形成剤から形成された、２つのプロトンと１ つのジアニオンが存在する。多くの目的のためには、プロトンを他の生理的に和 合するカチオンと交換（中和）することが有利であり、この結果、塩が生じる。 生理的に和合性を示すカチオンとして、例えば、ナトリウム（＋）、カルシウム （２＋）、マグネシウム（２＋）及び亜鉛（２＋）、並びにメグルミン、グルコ サミン、アルギニン、オルニチン、リシン及びエタノールアミンのような有機塩 基の有機カチオンが挙げられる。発明の錯体の製造 発明の錯体を製造する方法は、欧州特許 EP 71564、欧州特許 EP 130934及び ドイツ特許 DE-OS 3401052の特許に開示される方法によるが、これを行うには原 子番号２０〜３２、３９〜５１又は５７〜８３の元素の金属酸化物あるいは金属 塩（例えば、塩化物、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩又は硫酸塩）を、水及び／又は他 の極性溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール又はＮ、Ｎ−ジメチル ホルムアミドなど）に溶かすか、又は懸濁させて、一般式IIの錯体形成剤の当量 の溶液又は懸濁液と （式中、 Ｒ¹は、上記の意味をもち、 Ｘ^1bは、それぞれ独立に基ＨＯ−又はＮ（Ｒ⁴）Ｒ⁵を表わし、ここでＲ⁴、Ｒ⁵ は上記の意味をもつ） 反応させ、引き続いて、望ましい場合には、存在する、酸基をもつ酸性水素原子 を、無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸によって置換する。 ここで中和は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カルシウムあるいはリチウム の水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩）、及び／又は、例えば、エタノールアミ ン、グルカミン、Ｎ−メチル−及びＮ、Ｎ−ジメチルグルカミンなどのとりわけ 第一級、第二級及び第三級アミンのような有機塩基、並びに、例えば、リシン、 アルギニン及びオルニチンなどの塩基性アミノ酸の助けをかりて行う。 中性の錯体塩を製造するには、例えば、酸性錯体塩の水溶液又は懸濁液に、所 望の塩基を加えて中性点に到達させる。得られた溶液を、引き続いて真空中で蒸 発濃縮して乾燥する。しばしば有利なことは、生成した中性塩に、水と混合する 溶媒、例えば、低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノールな ど）、低級ケトン（アセトンなど）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオ キサン、１、２−ジメトキシエタンなど）を添加して中性塩を沈殿 させると、分離が容易で生成し易い結晶が得られることである。錯体を形成する 混合物が、すでに反応している間に、所望の塩基を添加するとプロセスの長さを 節約できて、とくに有利になることが分かった。 酸性錯体が、遊離の酸基をいくつも含有する場合には、対イオンとして無機及 び有機カチオンを含む中性混合塩を製造すると、しばしば目的に適う。 例えば、これを実施するには、水に懸濁、又は水に溶かした錯体形成剤を、所 望する元素の酸化物又は塩並びに中和に要する有機塩基の半量と反応させて、生 成した錯体塩を分離し、望ましい場合にはこれを精製し、次ぎに完全に中和する まで必要な量の無機塩基を加える。塩基を添加する順序は、逆にしてもよい。 中性の錯体化合物を得る他の可能性は、例えば、欧州特許 EP 0450742 に記載 されるように、残留する酸基の全部又は一部をアミドに導くことにある。 発明の薬剤が、放射性同位体を含む場合は、錯体形成剤から錯体を製造するに は“Radio-tracers for Medical Applications”,１巻、CRC Press，Boca Raton ，Florida が記載する方法による。発明の錯体形成剤の製造 一般式IIの化合物の製造は、一般的に一般式IIIの化合物から酸保護基を脱離 して行う。 式中、 Ｒ^1cで表わされる残基の５，６又は７つは、水素原子、及びその他は、それぞ れ独立に式Ｉａの残基を表わし、ここで場合によってはカルボキシル基が、保護 型として存在し、 Ｘ^1cは、それぞれ独立に基ＺＯ−又はＮ（Ｒ⁴）Ｒ⁵を表わし、ここでＲ⁴、Ｒ⁵ は上記の意味をもち、この際Ｚは酸保護基の意味をもつ。 酸保護基及びその脱離方法は、専門家によく知られ、乃至は関連文献から知る ことができる（例えば、Protective Groups in Organic Syntheses，第２版，T. W.Greene and P.G.M．Wuts，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991）。 従って、この発明は、発明による錯体及び錯体形成剤の製造方法にも関する。 一般式IIIの化合物の製造に可能な方法は、専門家によく知られる。製造方法 の具体的な形態は、実施例に記載される。この分野の専門家は、すでに所有する 専門知識を駆使して、そのつど所望する化合物を得るために本製造方法を変形す ることができる。 次ぎの出版物及びここに引用される文献は、必要な反応条件に関するさらに広 い情報を専門家に与えるものである。 ● エーテル、とくにフェノールエーテルの製造： Houben-Weyl，VI/3 巻， A部， Georg Thieme Verlag， Stuttgart， 1965 ● アミン、とくにアミノ酸誘導体の製造 Houben-Weyl，XI/1 巻，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1957 Houben-Weyl，XI/2巻，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1958 ● ハロゲン化アルキルの製造： Houben-Weyl，V /3 巻，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1962 Houben-Weyl，V /4 巻，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1960 ● カルボン酸及びカルボン酸誘導体の製造： Houben-Weyl，VIII 巻，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1952 ● スルホン酸誘導体の製造： Houben-Weyl，IX 巻，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1955 ● 還元性アミノ化： C.F.Lane，Synthesis 135（1975） ● ＤＴＰＡ誘導体の製造： M.A.Williams，H.Rapoport，J.Org.Chem., 58 ，1151（1993）医薬 このほかの発明の対象は、薬剤、これは発明の少なくとも１つの化合物を含み 、並びに薬剤の製造方法であり、その特徴は、水に溶解した錯体塩を、薬物で通 常使用される添加剤及び安定剤を加えて、腸内乃至は腸外の投与に適した形態を もつ薬剤にするために、錯体塩の濃度を、１〜１５００ mmol ／１、好ましくは １０〜１０００ mmol ／ｌのようにすることにある。医薬が、僅かに過剰（診断 に有効な金属錯体に関して 0.1〜１０モル％）の錯体形成剤を含むと、しばしば 有利になる。医薬が、僅かに添加（診断に有効な金属錯体に関して 0.1〜１０モ ル％）した結合の弱い金属の錯体形成剤 を含むときも、同様に有利になる。とくにナトリウム、カルシウム、マグネシウ ム及び亜鉛の錯体が、この意味における添加物として適している。これらの錯体 は、発明の錯体形成剤を有する錯体の形態で使用されるが、一方、ＤＴＰＡ、Ｅ ＤＴＡ、ＴＴＨＡ、これらの誘導体などの他の錯体形成剤を有する金属錯体の形 態でも使用してもよい。得られた薬剤を、望ましくは、引き続いて殺菌する。薬 剤は、問題を設定された診断に関して通常１〜３００ｍｌの用量で投与される。 適切な添加剤には、例えば、生理的に問題のない緩衝剤（例えば、トロメタミ ンなど）、少量添加する錯体形成剤（例えば、ジエチレントリアミン五酢酸など ）又は、必要とされる場合には、例えば、塩化ナトリウムなどの電解質又は、必 要とされる場合には、例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤がある。 腸内投与又は他の目的のために、発明の薬剤を、水あるいは生理食塩水による 懸濁液あるいは水溶液として望む場合には、薬剤を、薬物で通常使用される１つ 又はいくつかの助剤（例えば、メチルセルロース、ラクトース、マンニトール） 及び／又は界面活性剤〔例えば、レシチン、Tweens（商標）、Myrj（商標）〕及 び／又は味覚を修正する芳香族物質（例えば、エーテル性油）、と混合する。 発明の診断用薬剤を、錯体塩を分離することなしに製造することも原理的には 可能である。この場合にとくに注意を払わなければならないことに、キレート形 成のときに発明の塩及び塩溶液が、錯形成されないで、毒物として働く金属イオ ンを実際的に含まないようにすることがある。 このことは、例えば、キシレノールオレンジのようなカラーインジケータの助 けをかりて、製造プロセス中に滴定を行い管理することによって保証される。従 って、発明は、錯体化合物及びそれらの 塩の製造方法にも関する。最後に安全性の問題として、分離した錯体塩の精製が 残される。 発明の物質は、現代診断法の造影剤に課せられている多様な前提条件を満足す る。これら化合物及びこれらから製造された薬剤の顕著な性質を挙げる： − 発明の金属錯体は、従来達成されなかった生理的和合性がよい、 − Ｘ線用を目的とする上記の金属を使用するとＸ線の吸収係数が高い、 − 上記の常磁性金属を使用すると緩和性が高い、 − 人体の負荷となる異物質をできるだけ少なくするために必要な活性度が高い 、 − 水溶性がよい（このために高濃度の溶液を製造することができ、これは特に Ｘ線造影剤としての使用に必要である。これによって血液循環の容積負荷は、許 容できる限界内に留められる）、 − 粘度が低い、 − 浸透圧が低い、 − 排泄機構が順調である。 さらに発明の薬剤は、試験管内の安定性のみならず、生体内でも驚くべき安定 性を示すために、錯体内で共有結合をしていないイオン、それ自体で毒性をもつ イオンが、新しい造影剤が完全に排泄される時間内に遊離されたり、交換される ことがない。 驚くべきことにＸ線診断で必要とされる領域において、水に対する溶解度が高 くなったほかに、発明の錯体化合物は、Ｘ線診断でプラス面に作用し、驚くべき ことに通常の造影剤によるよりも短波長のＸ線による診察が可能となり、この結 果、患者の受ける線量被爆が明らかに減少するが、これはよく知られるように軟 Ｘ線が、硬Ｘ ntgenbild: Thieme Stuttgart 1980）。 Ｘ線診断における利用に対して、次ぎの金属の発明による錯体がとくに適して いる：ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、 イッテルビウム、ルテニウム、ビスマス、鉛及びハフニウム。 発明の造影剤は、硬Ｘ線の領域において吸収特性がよいために、薬剤は、デジ タルサブトラクション技術（管電圧が高いほうで作動する）に対してもとくに適 している。 さらに発明の化合物の、他の錯体化合物と比較して際立って優れている特性は 、心臓／循環器との和合性が改良されていることである。 とくに際立つ特性は、発明の薬剤が、驚くべき良好な生体内分布の挙動を示す ことである。これによって初めてできることに、低用量（0.1〜1 mmol/kg 体重 ）のＸ線造影剤を用いて、高い診断情報値をもつＸ線撮影が、肝臓、並びに胆管 及び胆嚢の部位で、とくにコンピュータ断層撮影を使用してできることがある。 錯体中に上記の常磁性金属イオンを含む発明の薬剤は、Ｘ線診断に用いるほか にＮＭＲ診断にも使用される。二重性をもつ性質により、ほかの分野への使用の 道が開かれる。従って特定の疾患について微細な画像描写と信頼度の高い診断を 行うために、Ｘ線診断とＮＭＲ診断の組合せが必要な場合には、これら発明の薬 剤を利用すると常に有利になる。これが適切なのは、例えば、腫瘍手術又は放射 線治療をした後で再発の疑いがあるときである。これらの場合、両方の技術に同 じ適性をもつ１つの造影剤を使用することによって、２つの薬剤投与によって追 加される負荷が削減される。 結合が弱い金属（例えば、Ｎａ⁺、Ｃａ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｚｎ²⁺など ）を含む発明の錯体形成剤及びその錯体が、さらに適しているのは、重金属（例 えば、カドミウム、鉛、タリウム又は水銀など）を、体内から排出することであ り、例えば、重金属中毒の後で排出することにある。発明の錯体形成剤及びその 錯体の腎外性排泄によって、とくに肝臓の解毒が可能になる。従って、発明の対 象は、発明の化合物を、重金属中毒を治療する薬剤製造にも使用し、とくに肝臓 の重金属中毒を治療する薬剤の製造に使用することにもある。 その他の発明の対象は、特許請求項によって特徴づけられる。 総合的にみて、上記の錯体化合物を用いた診断医学及び治療医学における新規 な可能性の開発に成功した。 実施例 次ぎの実施例は、発明の対象を詳しく説明するものであるが、これによって発 明の対象が限定されるものではない。実施例１ ３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２−〔４ −（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−１−カルボキシエチル｝ −４、８−ビス−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−ベンジル〕−ウ ンデカン二酸の二ナトリウム塩のビスマス錯体 ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−（１、４、７−トリオキサオク チル）−フェニル〕−アラニン−メチルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシン−メチルエステル 6.59 g（20 mmol ）を、水を含まないＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 25 mlに溶かして、０℃にお いてアルゴンのもとで水素化ナトリウム 0.81 g（20.5 mmol）の分散液（鉱油中 ６０％）を加える。付加物を１０分攪拌し、次ぎに１−ブロモ−２−（２−メト キシエトキシ ）−エタン 3.75 g（20.5 mmol）を加えて、反応温度を室温まで高め、さらに３ 時間攪拌する。仕上げに付加物を、トルエンに採取して何回も炭酸水素ナトリウ ム水溶液で十分に振盪する。有機物相を、分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥 、濾過、そして蒸発濃縮する。油状残分を、精製のためにヘキサン／ジエチルエ ーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。 収量：7.6 g（理論値の88％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 64.02 水素 6.77 窒素 3.25 酸素 25.96 実験値： 炭素 64.13 水素 6.59 窒素 3.11 ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノ−２−〔４−（１、４、７−ト リオキサオクチル）−ベンジル〕−エタノール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチ ル）−フェニル〕−アラニン−メチルエステル（実施例ａ）7.35 g（17 mmol） を、ｔ−ブチルメチルエーテル 35 mlに溶かして水素化ホウ素ナトリウム 0.9 g (23.8 mmol)と混合する。５℃においてメタノール 10 mlを加え、アルゴンのも とで温度を一定にして４時間攪拌する。引き続いて酢酸 1.5 ml をテトラヒドロ フラン 5 ml に溶かして添加し、水 5 ml を加えて室温で１０分攪拌する。有機 物相を、分離して、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥剤を、吸引濾 過して濾過液を蒸発濃縮して、残分を、精製のためにシリカゲルのクロマトグラ フィーにかける。 収量：6.4 g（理論値の93.3％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 65.49 水素 7.24 窒素 3.47 酸素 23.79 実験値： 炭素 65.34 水素 7.32 窒素 3.36 ｃ）２−アミノ−２−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−ベンジル〕 −エタノール 実施例ｂ）によって製造した化合物 6.3 g(15.6 mmol)を、エタノール 35 ml に溶かして活性炭上のパラジウム（１０％）0.6 gを加えて、室温の水素雰囲気 のもとで、水素の吸収がなくなるまで水素化する。濾過し、濾過液を、真空中で 蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：4.1 g（理論値の97.6％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 62.43 水素 8.61 窒素 5.20 酸素 23.76 実験値： 炭素 62.26 水素 8.67 窒素 5.04 ｄ）Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）− ベンジル〕−エチル｝−イミノ二酢酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｃ）に記載した化合物 3.9 g(14.5 mmol)、ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエ ステル 6.2 g(32 mmol)及び炭酸カリウム4.4 g(32 mmol)を、テトラヒドロフラ ン／水（２：１）15 mlに溶かして２日間６５℃で攪拌する。冷却してから濾過 、真空中で蒸発濃縮して残分を、ジエチルエーテル／ヘキサン／トリエチルアミ ンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。分別成分を、真空中で蒸 発濃縮して乾燥する。 収量：6.1 g（理論値の84.5％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 62.76 水素 8.71 窒素 2.82 酸素 25.72 実験値： 炭素 62.59 水素 8.88 窒素 2.80 ｅ）Ｎ−｛２−ブロモ−１−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−ベン ジル〕−エチル｝−イミノ二酢酸−ジ−ｔ−ブチルエ ステル 実施例ｄ）に記載した化合物5.8 g(11.6 mmol)及びトリフェニルホスフィン3. 35 g（12.8 mmol）を、ジクロロメタン 50 mlに溶かして、０℃でＮ−ブロモス クシンイミド2.28 g(12.8 mmol)を少量ずつ加え、引き続いて２０時間室温で攪 拌する。溶液を蒸発濃縮して、残分をｔ−ブチルメチルエーテルで攪拌する。生 成する沈殿を分離して、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。濾過液を合わせ て蒸発濃縮し、残分を、ヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルのクロ マトグラフィーにかける。分別成分を、蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：5.9 g（理論値の90.7％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 55.71 水素 7.55 臭素 14.26 窒素 2.50 酸素 19.98 実験値： 炭素 55.62 水素 7.39 臭素 14.14 窒素 2.38 ｆ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−（１、４、７−トリオキサオク チル）−フェニル〕−アラニン−ｔ−ブチルエステルＮ−ベンジルオキシカルボ ニル−チロシン−ｔ−ブチルエステル 7.43 g（20 mmol）を、実施例ａ）に類似 して１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−エタンを用いてアルキル化フ ェノールに変化させる。 収量：8.2 g（理論値の86.6％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 65.94 水素 7.45 窒素 2.96 酸素 23.65 実験値： 炭素 65.98 水素 7.52 窒素 2.78 ｇ）３−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−アラニン− ｔ−ブチルエステル 実施例ｆ）によって製造した化合物 7.9 g(16.7 mmol)を、エタノール 40 ml に溶かして活性炭上のパラジウム（１０％）0.8 gを加えて、室温の水素雰囲気 のもとで、水素の吸収がなくなるまで水素化する。濾過し、濾過液を真空中で蒸 発濃縮すると、無色の油が得られる。 収量：5.5 g（理論値の97.0％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 63.69 水素 8.61 窒素 4.13 酸素 23.57 実験値： 炭素 63.57 水素 8.71 窒素 4.05 ｈ）３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル） −６−｛２−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−１−ｔ −ブトキシカルボニルエチル｝−４、８−ビス−〔４−（１、４、７−トリオキ サオクチル）−ベンジル〕−ウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｇ）によって製造したアミン5.2 g（15.3 mmol）及び実施例ｅ）によっ て製造したブロミド18.9 g（33.7 mmol）を、アセトニトリル 65 mlに入れて２ ｎリン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）30 mlを加える。付加物を、室温で３０時間烈し く攪拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２、８及び１８時間後に新しい 緩衝液と交換する。次ぎに有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ヘキサ ン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラ フィーにかける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮する。 収量：16.3 g（理論値の82.0％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 64.74 水素 8.62 窒素 3.24 酸素 23.41 実験値： 炭素 64.58 水素 8.70 窒素 3.29 ｉ）３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２− 〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−１−カルボキシエチ ル｝−４、８−ビス−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−ベンジル〕 −ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のビスマス錯体 実施例ｈ）によって製造した化合物15.9 g（12.2 mmol）を、テトラヒドロフ ラン 65 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 75 mlを加え、４時間５５ ℃で攪拌し、濃塩酸を入れてｐＨを 1.3に調節し、回転蒸発器で強く濃縮し、残 分を、イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ⁺ 型）、溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で急速に 乾燥すると、遊離の錯体形成剤が得られる。ペンタ酸を、水 250 ml に採取して 、炭酸酸化ビスマス 6.22 g（12.2 mmol）を加える。懸濁液を、２５時間１００ ℃で攪拌して濾過する。次ぎに１ノルマルのカセイソーダ溶液を加えてｐＨを 7 .2 に調節する。引き続いて活性炭 1.6 g を加えてから、溶液を６０℃で１時 間攪拌して濾過する。濾過液を、凍結乾燥すると無色の固形物が得られる。 収量：14.7 g（理論値の95％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 47.36 水素 5.25 窒素 3.31 酸素 23.97 実験値： 炭素 47.21 水素 5.44 窒素 3.26 計算値： ビスマス 16.48 ナトリウム 3.63 実験値： ビスマス 16.27 ナトリウム 3.29実施例２ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８− ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッテル ビウム錯体 ａ）２−（４−エトキシベンジル）−２−アミノエタノール〔２−（４−エトキ シフェニル）−１−ヒドロキシフェニル）−エチル〕−カルバミン酸ベンジルエ ステル（ドイツ特許 DE-4302287 A1）45.0 g（136.7 mmol）を、エタノール300 mlに溶かし、活性炭上のパラジウム（１０％）3.0 gを加えて、水素の吸収がな くなるまで水素化する。引き続き触媒を濾過し、濾過液を蒸発濃縮して乾燥する 。 収量：26.7 g（理論値の100 ％）、無色の固形物 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 69.28 水素 7.04 窒素 4.25 酸素 19.43 実験値： 炭素 69.25 水素 7.11 窒素 4.13 ｂ）Ｎ、Ｎ−〔１−（４−エトキシベンジル）−２−ヒドロキシエチル〕−イミ ノ二酢酸−ジ−ｔ−ブチルエステル ２−（４−エトキシベンジル）−２−アミノエタノール（実施例ａ）20 g（10 2.4 mmol）を、実施例１ｄ）類似の方法でブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル 40 g(205 mmol)と反応させる。クロマトグラフィーで精製するとジアルキル化生成 物が、無色の油として得られる。 収量：37.6 g（理論値の86.7％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 65.22 水素 8.81 窒素 3.31 酸素 22.66 実験値： 炭素 65.07 水素 8.92 窒素 3.28 ｃ）Ｎ、Ｎ−〔２−ブロモ−１−（４−エトキシベンジル）−エチル〕−イミノ 二酢酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｂ）のジエステル9.3 g（21.9 mmol）を、実施例１ｅ）類似の方法でト リフェニルホスフィン及びＮ−ブロモスクシンイミドと反応させると、淡黄色油 としてブロミドがられる。 収量：8.9 g（理論値の83.5％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 56.79 水素 7.46 臭素 16.43 窒素 2.88 酸素 16.44 実験値： 炭素 56.63 水素 7.50 臭素 16.29 窒素 2.69 ｄ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−４、８−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ− ブチルエステル グリシン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩 1.4 g（8.5 mmol）及び実施例ｃ）によ って製造したブロミド8.5 g(17.5 mmol)を、アセトニトリル 45 mlに入れて２ｎ リン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）20 ml を加える。付加物を、室温で２８時間烈しく 攪拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２、８及び１６時間後に新しい緩 衝液と交換する。続いて有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を、シリカゲ ルのクロマトグラフィーにかける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮 する。 収量：5.3 g（理論値の66.2％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 66.29 水素 8.88 窒素 4.46 酸素 20.38 実験値： 炭素 66.37 水素 8.79 窒素 4.33 ｅ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、 ８−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のイッ テルビウム錯体 ペンタ−ｔ−ブチルエステル（実施例ｄ）4.7 g（5 mmol）を、テトラヒドロ フラン 25 ml に溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 20 mlを加え、２時間 ５０℃で攪拌し、濃塩酸を入れてｐＨを １に調節し、回転蒸発器で強く濃縮して、残分をイオン交換クロマトグラフィー にかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ⁺型）、溶離剤：アンモニア水溶液）。 溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で乾燥すると、リガンドが遊離して得られる。 ペンタ酸を、水 100 ml に採取して炭酸イッテルビウム 1.31 g(2.5 mmol)を加 える。懸濁液を、２時間６０℃で攪拌して濾過する。次ぎに１ノルマルのカセイ ソーダ溶液を加えてｐＨを 7.2 に調節する。引き続いて活性炭 0.5 gを加えて から、溶液を５０℃で１時間攪拌して濾過する。濾過液を、凍結乾燥すると無色 の固形物が得られる。 収量：4.1 g（理論値の94％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 43.89 水素 4.37 窒素 4.80 酸素 21.92 実験値： 炭素 43.71 水素 4.47 窒素 4.63 計算値： イッテルビウム 19.76 ナトリウム 5.25 実験値： イッテルビウム 19.58 ナトリウム 4.96実施例３ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１０ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のガドリ ニウム錯体 ａ）３、６、９−トリアザ−２、１０−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウン デカン二酸−ジ−イソプロピルエステル三塩酸塩 α−オキソ−４−エトキシフェニル酢酸（Bandyopahyayら、J.Ind.Chem.Soc． 66(4)，239, 1989 ） 10.4 g（50 mmol）を、メタノール 55 mlに溶かしてジエ チレントリアミン 2.58 g（25 mmol）と反応させる。６０℃、６時間後に室温ま で冷却してから水素化ホウ素ナトリウム 0.76 g（20 mmol）を添加する。一夜攪 拌し、引き続いて反応混合物に希塩酸を、ガスの発生が観察されなくなるまで注 意して加える。反応混合物を、蒸発濃縮して油ポンプの真空下で数時間 100℃で 乾燥する。残分を、イソプロパノールに採取する。塩化水素ガスを、飽和するま で導入して２時間室温で攪拌し、引き続いて８時間８５℃で攪拌する。続いて蒸 発濃縮して、残分を、酢酸エステルと炭酸水素ナトリウム溶液間に分配させ、有 機物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。残分のｔ−ブ チルメチルエーテル溶液に塩化水素ガスを飽和するまで注入して、落ちる沈殿を 吸引濾過する。 収量：13.7 g（理論値の80.4％）、うす黄色の固形物 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 56.43 水素 7.70 塩素 15.62 窒素 6.17 酸素 14.09 実験値： 炭素 56.51 水素 7.61 塩素 15.29 窒素 6.30 ｂ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−２、１０−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−イ ソプロピルエステル 実施例ａ）のジエステル13.3 g（19.5 mmol）を、実施例１ｄ）類似の方法で ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル12.57 g(64.4 mmol)と反応させる。クロマトグ ラフィーにかけて精製すると標記化合物が、無色の油として得られる。 収量：14.6 g（理論値の81.9％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 65.69 水素 8.71 窒素 4.60 酸素 21.00 実験値： 炭素 65.53 水素 8.84 窒素 4.50 ｃ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、 １０−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のガ ドリニウム錯体 実施例ｂ）によって製造した化合物 14.2 g（15.5 mmol）を、テトラヒドロフ ラン 45 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 55 mlを加えて、３時間５ ５℃で攪拌し、濃塩酸を入れてｐＨを１に調節し、回転蒸発器で強く濃縮して、 残分を、イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ⁺ 型）、溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で急激 に乾燥すると、遊離の錯体形成剤が得られる。ペンタ酸を、水 120 ml に採取し て、酸化ガドリニウム 2.81 g（7.77 mmol）を加える。懸濁液を、７時間９０℃ で攪拌して濾過する。引き続いて活性炭 1.4 gを加えてから、溶液を７０℃で１ 時間攪拌して濾過する。濾過液を凍結乾燥する。 収量：12.4 g（理論値の93％）、無色の固形物 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 44.70 水素 4.45 窒素 4.89 酸素 22.33 実験値： 炭素 44.56 水素 4.52 窒素 4.81 計算値： ガドリニウム 18.29 ナトリウム 5.35 実験値： ガドリニウム 18.14 ナトリウム 5.09実施例４ ３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２−〔４ −（カルボキシメトキシ）−フェニル〕−１−カルボキシエチル｝−４−〔４− プロポキシベンジル〕−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のハフニウム錯体 ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−プロポキシフェニル〕−アラニ ン−メチルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシン−メチルエステル 4.94 g（15 mmol ）を、水を含まないＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 25 mlに溶かして、５℃にお いてアルゴンのもとで水素化ナトリウム 0.61 g（15.5 mmol）の分散液（鉱油中６０％）を加える。付加物を１０分攪拌 し、次ぎにプロピルブロミド1.91 g（15.5 mmol）を加え、反応温度を室温まで 高め、さらに２時間攪拌する。仕上げに付加物を、酢酸エチルエステルに採取し て何回も炭酸水素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物相を、分離して、 硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。残分を、精製のために ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマト グラフィーにかける。 収量：4.3 g（理論値の74.7％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 67.91 水素 6.78 窒素 3.77 酸素 21.54 実験値： 炭素 67.78 水素 6.64 窒素 3.83 ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノ−２−〔４−プロポキシベンジ ル〕−エタノール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−プロポキシフェニル〕−アラニン −メチルエステル4.15 g（11.2 mmol）を、ｔ−ブチルメチルエーテル 20 mlに 溶かして水素化ホウ素ナトリウム 0.17g(4.5 mmol)と混合する。０℃においてメ タノール 6 ml を加え、アルゴンのもとで５℃以下の温度で３時間攪拌する。引 き続いて酢酸 0.8 ml を、テトラヒドロフラン 3 ml に溶かして添加し、水 3 m l を加えて室温で１０分攪拌する。有機物相を、分離して、水で洗い、硫酸ナト リウム上で乾燥する。乾燥剤を吸引濾過し、濾過液を蒸発濃縮して、残分を、精 製のためにシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：酢酸エチルエス テル／ヘキサン）。 収量：3.55 g（理論値の92.3％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 69.95 水素 7.34 窒素 4.08 酸素 18.64 実験値： 炭素 69.74 水素 7.42 窒素 3.96 ｃ）２−アミノ−２−〔４−プロポキシベンジル〕−エタノール 実施例１ｂ）のＺ−保護型アミン 3.4 g（10 mmol）を、実施例１ｃ）類似の 方法でパラジウム触媒のもとに水素化する。 収量：2.0 g（理論値の96.5％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 68.87 水素 9.15 窒素 6.69 酸素 15.29 実験値： 炭素 69.02 水素 9.08 窒素 6.47 ｄ）Ｎ−〔１−（４−プロポキシベンジル）−２−ヒドロキシエチル〕−イミノ 二酢酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｃ）のアミン1.9 g（9.1 mmol）を、実施例１ｄ）類似の方法でブロモ 酢酸−ｔ−ブチルエステル 3.9 g(20 mmol)と反応させる。シリカゲルのクロマ トグラフィーにかけて精製すると、ジアルキル化生成物が無色の油として得られ る。 収量：3.6 g（理論値の90.4％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 65.88 水素 8.98 窒素 3.20 酸素 21.94 実験値： 炭素 65.94 水素 9.06 窒素 3.14 ｅ）Ｎ−〔２−ブロモ−１−（４−プロポキシベンジル）−エチル〕−イミノ二 酢酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｄ）のジエステル 3.4 g(7.77 mmol)、トリフェニルホスフィン及びＮ −ブロモスクシンイミドから、実施例１ｅ）類似の方法によって、ブロミドが、 黄色の油として得られる。 収量：3.25 g（理論値の83.6％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 56.60 水素 7.65 臭素 15.97 窒素 2.80 酸素 15.98 実験値： 炭素 56.51 水素 7.47 臭素 16.04 窒素 2.64 ｆ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルメト キシ）−フェニル〕−アラニン−ｔ−ブチルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシン−ｔ−ブチルエステル 5.57 g（15 mmol）を、実施例１ａ）類似の方法でブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステルと反応さ せて、アルキル化フェノールに変化させる。 収量：6.1 g（理論値の83.7％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 66.79 水素 7.26 窒素 2.88 酸素 23.06 実験値： 炭素 66.62 水素 7.17 窒素 2.81 ｇ）Ｎ−〔Ｎ’、Ｎ’−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−アミノ エチル〕−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニ ルメトキシ）−フェニル〕−アラニン−ｔ−ブチルエステル 実施例ｆ）のアミン 5.9 g（12.1 mmol）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 20 mlの中で０℃において水素化ナトリウム 0.56 g(14.0 mmol)と混合する。１ ５分後にＮ、Ｎ−ビス−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）−メチル〕−２−ブロモ エチルアミン4.69 g（13.3 mmol）〔M.Williams und H．Rapoport、J.Org.Chem.58 、1151(1993)〕を添加して、付加物を、一夜室温でさらに攪拌する。引き続い て有機物相を、ｔ−ブチルメチルエーテル／炭酸水素ナトリウム溶液で十分に振 盪し、ｔ−ブチルメチルエーテル相を、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過する。次 ぎに有機物相を、真空中で蒸発濃縮して残分を、ヘキサン／酢酸エチルエステル ／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。生成物 を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮する。 収量：6.9 g（理論値の75.3％）、黄みの油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 65.06 水素 7.99 窒素 3.70 酸素 23.25 実験値： 炭素 65.20 水素 8.14 窒素 3.53 ｈ）Ｎ−〔Ｎ’、Ｎ’−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−アミノ エチル〕−３−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）−フェニル〕−アラ ニン−ｔ−ブチルエステル ベンジルオキシカルボニル−保護型アミン（実施例ｇ） 6.75 g(8.9 mmol)を 、常圧と室温下で活性炭上のパラジウム（１０％）0.7 g を加えて水素化する。 水素の吸収が終了してから触媒を濾過して、濾過液を蒸発濃縮して乾燥する。 収量：5.5 g（理論値の99.2％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 63.64 水素 8.74 窒素 4.50 酸素 23.12 実験値： 炭素 63.49 水素 8.87 窒素 4.63 ｉ）３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル） −６−｛２−〔４−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）−フェニル〕−１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）−エチル｝−４−〔４−プロポキシベンジル〕−ウン デカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｈ）によって製造したアミン 5.2 g（8.3 mmol）及び実施例ｅ）で得ら れたブロミド 4.36 g(8.7 mmol)を、アセトニトリル 35 mlに溶かして、２ｎリ ン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）15 ml を加える。付加物を、室温で３６時間烈しく攪 拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２、８及び２４時間後に新しい緩衝 液と交換する。次ぎに有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ヘキサン／ ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマ トグラフィーにかける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮する。 収量：7.6 g（理論値の87.8％）、黄みの油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 65.68 水素 8.80 窒素 4.03 酸素 21.49 実験値： 炭素 65.54 水素 8.91 窒素 3.89 ｊ）３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２− 〔４−（カルボキシメトキシ）−フェニル〕−１−（カルボキエチル｝−４−〔 ４−プロポキシベンジル〕−ウンデカン二酸 実施例ｉ）のヘキサエステル 7.3 g（7 mmol）を、メタノール 35 mlに溶かし て２ノルマルのカセイソーダ 20 mlを加えて７０℃で５時間攪拌する。引き続い てメタノールを分留し、水に採取して濃塩酸で沈殿させる。固形物を、吸引濾過 し、中性の水で洗浄して、リガンドを５０℃の真空中で乾燥する。 収量：4.36 g（理論値の88.3％）、無色の固形物 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 56.17 水素 6.14 窒素 5.95 酸素 31.74 実験値： 炭素 56.03 水素 6.01 窒素 6.13 ｋ）３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２− 〔４−（カルボキシメトキシ）−フェニル〕−１−カルボキシエチル｝−４−〔 ４−（プロポキシベンジル〕−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のハフニウム錯 体 実施例ｊ）のヘキサ酸 4.2 g（6 mmol）を、水 120 ml に懸濁して水酸化ハフ ニウム 1.47 g（6 mmol）と混合する（D.J.Williams ら、J.Chem.Soc.Dalton Trans．2 475、 1992 ）。反応溶液を、３６時間、１００℃で攪 拌する。錯体形成の終了後、濾過し、元の体積のほぼ１／２まで蒸発濃縮してか ら凍結乾燥を行う。 収量：5.1 g（理論値の92％）、無色の凍結乾燥体 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 42.89 水素 4.04 窒素 4.55 酸素 24.24 実験値： 炭素 42.76 水素 4.20 窒素 4.41 計算値： ハフニウム 19.31 ナトリウム 4.98 実験値： ハフニウム 19.13 ナトリウム 4.72実施例５ ３、６、９−トリアザ−６−（カルボキシメチル）−３、９−ビス−〔２−（４ −メトキシフェニル）−１−カルボキシエチル〕−２、１０−ビス−（４−メト キシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のテルビウム錯体 ａ）３−〔４−メトキシフェニル〕−アラニン−ｔ−ブチルエステル チロシン−ｔ−ブチルエステル 7.12 g（30 mmol）を、水を含まないＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミド 28 mlに溶かして、５℃においてアルゴンのもとで水素化 ナトリウム 1.21 g（31 mmol）の分散液（鉱油中６０％）を加える。付加物を１ ５分攪拌し、次ぎにヨウ化メチル 4.4 g(31 mmol)を加え、反応温度を室温にま で高め、さらに１時間攪拌する。仕上げに付加物を、酢酸エチルエステルに採取 して何回も炭酸水素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物相を分離して、 硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。残分を、精製のために ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマト グラフィーにかける。 収量：6.8 g（理論値の90.2％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 66.91 水素 8.42 窒素 5.57 酸素 19.10 実験値： 炭素 66.98 水素 8.55 窒素 5.33 ｂ）３−〔４−メトキシフェニル〕−２−ブロモ−プロピオン酸−ｔ−ブチルエ ステル 実施例ａ）のアミノ酸エステル 6.55 g（26.1 mmol）は、A.Spaltenstein ら （THL 34， 1457頁， 1933 ）に類似の方法によって対応するブロミドへと変化 する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて精製を行うと、淡黄色の固形物 として生成物が得られる。 収量：6.4 g（理論値の77.8％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 53.35 水素 6.08 臭素 25.35 酸素 15.23 実験値： 炭素 53.24 水素 5.97 臭素 25.21 ｃ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２、４−ビス−（４−メトキシベンジル） −３−アザグルタル酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｂ）のブロミド 6.2 g（20 mmol） を、０℃においてＮ、Ｎ−ジメチ ルホルムアミド 15 mlに溶かして、炭酸水素カリウム 2.2 g(22 mmol)と混合す る。引き続いてエタノールアミン 0.54 g(8.9 mmol)を加えて３０分間、低温で 攪拌し、その後で３日間室温で攪拌する。付加物を、ｔ−ブチルメチルエーテル 100 ml に加えて、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び食塩飽和溶液で抽出し、有 機物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過してから蒸発濃縮して乾燥する。 収量：5.8 g（理論値の49％）、無色の油、緩慢に結晶が析出する 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 68.03 水素 8.18 窒素 2.64 酸素 21.14 実験値： 炭素 67.76 水素 8.23 窒素 2.88 ｄ）Ｎ−（２−ブロモエチル）−２、４−ビス−（４−メトキシベ ンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例ｃ）のジエステル 5.6 g(10.6 mmol)、トリフェニルホスフィン及びＮ −ブロモスクシンイミドから、実施例１ｅ）類似の方法によってブロミドが淡黄 色の油として得られる。 収量：5.12 g（理論値の81.5％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 60.81 水素 7.14 臭素 13.48 窒素 2.36 酸素 16.20 実験値： 炭素 60.70 水素 7.08 臭素 13.29 窒素 2.44 ｅ）３、６、９−トリアザ−６−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３、９− ビス−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エ チル〕−２、１０−ビス−（４−メトキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−ｔ −ブチルエステル 実施例ｄ）によって製造したブロミド 4.85 g(8.2 mmol)及びグリシン−ｔ− ブチルエステル塩酸塩 0.67 g(4 mmol)を、アセトニトリル 35 mlに入れて２ｎ リン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）20 mlを加える。付加物を、室温で３０時間烈しく 攪拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２及び１８時間後に新しい緩衝液 と交換する。次ぎに有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ヘキサン／ジ エチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに かける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮する。 収量：4.1 g（理論値の88.8％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 68.66 水素 8.29 窒素 3.64 酸素 19.40 実験値： 炭素 68.73 水素 8.31 窒素 3.50 ｆ）３、６、９−トリアザ−６−（カルボキシメチル）−３、９−ビ ス−〔２−（４−メトキシフェニル）−１−カルボキシエチル〕−２、１０−ビ ス−（４−メトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のテルビウム 錯体 実施例ｅ）によって製造したペンタエステル 3.9 g（3.4 mmol）を、テトラヒ ドロフラン 15 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 15 mlを加え、３時 間５５℃で攪拌し、濃塩酸でｐＨを１に調節し、回転蒸発器で強く濃縮し、残分 を、イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ⁺型 ）、溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で急速に乾 燥すると、遊離の錯体形成剤が得られる。ペンタ酸を、水 100 mlに採取して炭 酸テルビウム水和物 0.85 g(1.7 mmol)を加える。懸濁液を、１５時間７０℃で 攪拌して濾過する。次ぎに１ノルマルのカセイソーダによってｐＨを 7.1に調節 する。引き続いて溶液に活性炭 0.4 gを加えてから、９０℃で１時間攪拌して濾 過する。濾過液を凍結乾燥すると無色の固形物が得られる。 収量：3.4 g（理論値の93.1％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 51.45 水素 4.69 窒素 3.91 酸素 20.86 実験値： 炭素 51.27 水素 4.73 窒素 3.76 計算値： テルビウム 14.80 ナトリウム 4.28 実験値： テルビウム 14.68 ナトリウム 3.94実施例６ ３、６、９−トリアザ−６、９−ビス−（カルボキシメチル）−３−〔（４−メ トキシベンジル）−カルボキシメチル〕−１０−（４−エトキシベンジル）−２ −（４−メトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のホルミウム錯 体 ａ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−グリシン−ｔ −ブチルエステル Ｎ−ベンジルエタノールアミン 15.1 g（100 mmol）を、テトラヒドロフラン 50 mlに溶かして水 15 ml 及び炭酸カリウム 13.8g（100 mmol）と混合する。 ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル20.5 g（105 mmol）を滴下してから６時間、６ ５℃で攪拌する。冷却してから濾過、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ジエチル エーテル／ヘキサン／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィ ーにかける。分別成分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。 収量：24.8 g（理論値の93.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 67.90 水素 8.74 窒素 5.28 酸素 18.09 実験値： 炭素 67.87 水素 8.88 窒素 5.19 ｂ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−グリシン−ｔ−ブチルエステル ａ）に記載した化合物 20 g（75.4 mmol）及びトリフェニルホスフィン 22.9 g（87.1 mmol）をジクロロメタン 400 ml に溶かした溶液に、０℃でＮ−ブロモ スクシンイミド 15.5 g(87.1 mmol)を少量ずつ加え、引き続いて２０時間室温で攪拌する。溶液 を蒸発濃縮して、残分をｔ−ブチルメチルエーテルで攪拌する。生成する沈殿を 分離して、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。濾過液を合わせて蒸発濃縮し 、残分を、ヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィ ーにかける。分別成分を、蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：20.3 g（理論値の81.7％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 54.89 水素 6.76 臭素 24.34 窒素 4.27 酸素 9.75 実験値： 炭素 54.77 水素 6.81 臭素 24.12 窒素 4.34 ｃ）２、４−ビス−（４−ヒドロキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−イ ソプロピルエステル ４−ヒドロキシフェニル焦性ブドウ酸 9.01 g（50.0 mmol）及びチロシン 9.0 6 g（50.0 mmol）を、メタノール 60 mlに溶かして６時間６０℃で攪拌する。引 き続いて室温まで冷却してから水素化ホウ素ナトリウム 0.76 g（20 mmol）を添 加する。一夜攪拌し、引き続いて反応混合物に希塩酸を、ガスの発生が観察され なくなるまで注意して加える。反応混合物を、蒸発濃縮し、油ポンプの真空下で 数時間 100℃で乾燥する。残分を、イソプロパノールに採取する。塩化水素ガス を飽和するまで注入して２時間室温で攪拌し、引き続いて８時間８５℃で攪拌す る。続いて蒸発濃縮して、残分を、酢酸エステルと炭酸水素ナトリウム溶液間に 分配させ、有機物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。 残分を、ヘキサン／酢酸エステルを展開剤としてシリカゲルのクロマトグラフィ ーにかける。純粋な生成物を含む分別成分を、合わせて蒸発濃縮する。 収量：16.0 g（理論値の74.5％）、淡黄色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 67.11 水素 7.28 窒素 3.26 酸素 22.35 実験値： 炭素 67.04 水素 7.33 窒素 3.16 ｄ）Ｎ−（３−アザ−３−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ブチル）− ２、４−ビス−（４−ヒドロキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−イソプ ロピルエステル 実施例ｂ）によって製造した化合物 10.8 g（33.0 mmol）及び実施例ｃ）に記 載した化合物 12.9 g（30 mmol）を、アセトニトリル 45 mlに入れて、２ｎリン 酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）25 mlを加える 。付加物を室温で２２時間烈しく攪拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、 ２及び７時間後に新しい緩衝液と交換する。次ぎに有機物相を、真空中で蒸発濃 縮して、残分を、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミンを用いてシ リカゲルのクロマトグラフィーにかける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸 発濃縮する。 収量：13.9 g（理論値の68.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 69.21 水素 7.74 窒素 4.14 酸素 18.91 実験値： 炭素 69.13 水素 7.78 窒素 4.16 ｅ）Ｎ−（３−アザ−３−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ブチル）− ２、４−ビス−（４−メトキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−イソプロ ピルエステル 実施例ｄ）に記載した化合物 12.5 g（18.5 mmol）を、水を含まないＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミド 50 mlに溶かし、０℃においてアルゴンのもとで水素化ナ トリウム 1.60 g（40.0 mmol）の分散液（鉱油中６０％）を加える。付加物を１ ５分攪拌し、次ぎにヨウ化メチル 6.81 g（48.0 mmol）を加えて、反応温度を室 温にまで高め、さらに４時間攪拌する。仕上げに付加物を、トルエンに採取して 、何回も炭酸水素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物相を、分離して、 硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。油状残分を、ヘキサン ／ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィ ーにかけ、生成物を含む分別成分を合わせて、蒸発濃縮する。 収量：11.6 g（理論値の89.2％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 69.86 水素 8.01 窒素 3.97 酸素 18.16 実験値： 炭素 69.78 水素 8.23 窒素 3.78 ｆ）Ｎ−（３−アザ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ブチル）−２、４−ビス− （４−メトキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−イソプロピルエステル 実施例ｅ）によって製造した化合物 11.0 g（15.5 mmol）を、エタノール 50 mlに溶かして活性炭上のパラジウム（１０％） 1.0 gを加えて、室温の水素雰囲 気のもとで、水素の吸収がなくなるまで水素化する。濾過し、濾過液を真空中で 蒸発濃縮すると、無色の油が得られる。 収量：9.35 g（理論値の97.5％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 66.43 水素 8.20 窒素 4.56 酸素 20.82 実験値： 炭素 66.54 水素 8.33 窒素 4.46 ｇ）Ｎ−〔３−アザ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−ヒドロキシエチ ル）−ブチル〕−２、４−ビス−（４−メトキシベンジル）−３−アザグルタル 酸−ジ−イソプロピルエステル 実施例ｆ）に記載した化合物 8.99 g（14.6 mmol）を、テトラヒドロフラン 3 0 mlに溶かして水 2 ml 及び炭酸カリウム 2.02 g（14.6 mmol）と混合する。ブ ロモエタノール 2.2 g（17.5 mmol）を滴下してから６時間、６５℃で攪拌する 。冷却してから濾過、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ジエチルエーテル／ヘキ サン／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。分 別成分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。 収量：7.84 g（理論値の81.4％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 65.63 水素 8.26 窒素 4.25 酸素 21.86 実験値： 炭素 65.78 水素 8.40 窒素 4.11 ｈ）Ｎ−〔３−アザ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−ブ ロモエチル）−ブチル〕−２、４−ビス−（４−メトキシベンジル）−３−アザ グルタル酸−ジ−イソプロピルエステル 実施例ｇ）に記載した化合物 7.73 g（11.7 mmol）及びトリフェニルホスフィ ン 3.39 g（12.9 mmol）のジクロロメタン溶液 50 mlに、０℃でＮ−ブロモスク シンイミド 2.30 g（12.9 mmol）を少量ずつ加え、引き続いて２０時間室温で攪 拌する。溶液を、蒸発濃縮して、残分を、ヘキサンで攪拌する。生成する沈殿を 、分離してヘキサンで洗浄する。濾過液を合わせて蒸発濃縮し、残分を、ヘキサ ン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。分別 成分を蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：7.07 g（理論値の83.5％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 59.91 水素 7.40 臭素 11.07 窒素 3.88 酸素 17.74 実験値： 炭素 60.04 水素 7.52 臭素 10.89 窒素 3.95 ｉ）Ｎ−ベンジル−チロシン−ｔ−ブチルエステル チロシン−ｔ−ブチルエステル 16.9 g（71.5 mmol）及びベンズアルデヒド 8 .33 g（78.6 mmol）を、メタノール 50 mlに溶かして３時間２４℃で攪拌し、引 き続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム 3.37 g（53.6 mmol）を添加する。２４ 時間、室温で攪拌し、付加物に１／２希釈の塩酸を注意して加え、ｐＨを２に調 節し、次ぎに炭酸水素ナトリウムの濃水溶液で中和し、メタノールをさらに蒸発 させてから酢酸エチルエステルで十分に振盪する。有機物相を、水を含まない硫 酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。残分を、ジエチルエーテ ル／ヘキサン／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにか け、生成物を含む分別成分を合わせて、蒸発濃縮する。 収量：15.7 g（理論値の67％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 73.37 水素 7.70 窒素 4.28 酸素 14.66 実験値： 炭素 73.25 水素 7.84 窒素 4.16 ｊ）Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ −ｔ−ブチルエステル Ｎ−ベンジル−チロシン−ｔ−ブチルエステル（実施例ｉ）15.1 g（46.1 mmo l）を、テトラヒドロフラン 50 mlに溶かして、水 5 ml 及び炭酸カリウム 9.54 g（69 mmol）と混合する。ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル 9.89 g(51 mmol) を滴下してから２日間、６５℃で攪拌する。冷却してから濾過、真空中で蒸発濃 縮して、残分を、ジエチルエーテル／ヘキサン／トリエチルアミンを用いてシリ カゲルのクロマトグラフィーにかける。分別成分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥 する。 収量：14.9 g（理論値の73.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 74.33 水素 8.22 窒素 3.94 酸素 13.50 実験値： 炭素 74.27 水素 8.26 窒素 3.74 ｋ）Ｎ−ベンジル−２−（４−エトキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ− ｔ−ブチルエステル Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ− ｔ−ブチルエステル（実施例ｊ）13.2 g（30 mmol）を、水を含まないＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミド 50 mlに溶かし、０℃においてアルゴンのもとで水素化ナ トリウム 1.31 g（33 mmol）の分散液（鉱油中６０％）を加える。付加物を１５ 分攪拌し、次ぎにヨウ化エチル8.05 g（51.7 mmol）を加えて、反応温度を室温 まで高め、さらに３時間攪拌する。仕上げに付加物を、トルエンに採 取して、何回も炭酸水素ナトリウム水溶液で十分に振盪する。有機物相を分離し て、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。油状残分を、精製 のためにヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルの クロマトグラフィーにかける。分別成分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。 収量：12.7 g（理論値の90.3％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 71.61 水素 8.37 窒素 2.98 酸素 17.03 実験値： 炭素 71.72 水素 8.43 窒素 2.87 ｌ）２−（４−エトキシベンジル）−３−アザグルタル酸−ジ−ｔ−ブチルエス テル 実施例ｋ）によって製造した化合物 14.2 g（30.2 mmol）を、エタノール 75 mlに溶かして活性炭上のパラジウム（１０％）1.4 gを加えてから、室温の水素 雰囲気のもとで、水素の吸収がなくなるまで水素化する。濾過し、濾過液を真空 中で蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：11.3 g（理論値の98.6％） 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 66.46 水素 8.77 窒素 3.69 酸素 21.08 実験値： 炭素 66.44 水素 8.63 窒素 3.57 ｍ）３、６、９−トリアザ−３、６−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル） −２−（４−エトキシベンジル）−９、９−ビス−〔２−（４−メトキシフェニ ル）−１−（（１−メチルエトキシ）−カルボニル）−エチル〕−ノナン酸−ｔ −ブチルエステル 実施例ｈ）によって製造した化合物 6.85 g（9.49 mmol）及び実施例１）に記 載した化合物 3.60 g（9.49 mmol）を、アセトニトリル 15 mlに入れて、２ｎリ ン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）7.5 mlを加え る。付加物を、室温で２２時間烈しく攪拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相 を、２及び７時間後に新しい緩衝液と交換する。次ぎに有機物相を、真空中で蒸 発濃縮して、残分を、ヘキサン／酢酸エチルエステル／トリエチルアミンを用い てシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。生成物を含む分別成分を、真空中 で蒸発濃縮する。 収量：6.26 g（理論値の64.6％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 67.10 水素 8.40 窒素 4.12 酸素 20.38 実験値： 炭素 67.21 水素 8.54 窒素 4.17 ｎ）３、６、９−トリアザ−６、９−ビス−（カルボキシメチル）−３−〔（４ −メトキシベンジル）−カルボキシメチル〕−１０−（４−エトキシベンジル） −２−（４−メトキシベンジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のホルミウ ム錯体 実施例ｍ）によって製造した化合物 6.11 g（5.99 mmol）を、テトラヒドロフ ラン 20 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 24 mlを加え、２時間６０ ℃で攪拌し、濃塩酸でｐＨを１に調節して、回転蒸発器で強く濃縮し、残分を、 イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ⁺型）、 溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で急速に乾燥す ると、遊離の錯体形成剤が得られる。 ペンタ酸を、水 250 ml に採取して酸化ホルミウム 1.13 g（2.99mmol）を添加 する。懸濁液を、１６時間１００℃で攪拌して濾過する。次ぎに１ノルマルのカ セイソーダによってｐＨを 7.3に調節する。引き続いて活性炭 0.6 gを加えてか ら、溶液を、８０℃で１時間攪拌して濾過する。濾過液を、凍結乾燥すると無色 の固形物が得られる。 収量：5.55 g（理論値の95.3％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 48.11 水素 4.56 窒素 4.32 酸素 21.36 実験値： 炭素 48.12 水素 4.64 窒素 4.21 計算値： ホルミウム 16.94 ナトリウム 4.72 実験値： ホルミウム 16.76 ナトリウム 4.55実施例７ ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１０ −ビス−（４−エトキシベンジル）−４、８−ビス−（４−プロポキシベンジル ）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のエルビウム錯体 ａ）α−オキソ−４−エトキシフェニル酢酸−プロピルエステル α−オキソ−４−エトキシフェニル酢酸（Bandyopahyayら、J.Ind.Chem.Soc． 66(4)，239， 1989 ）10.4 g（50 mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物 1.0 gを、トルエン 100 ml とｎ−プロパノール 50 mlの混合液のなかで、水分 離装置をつけて、水が分離析出しなくなるまで還流のもとに煮沸する。引き続い て真空中で蒸発濃縮して、残分を、酢酸エチルエステルと炭酸水素ナトリウム溶 液間に分配させ、有機物相を、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃 縮する。 収量：10.9 g（理論値の87.3％）、黄みの油 計算値： 炭素 67.18 水素 7.25 酸素 25.57 実験値： 炭素 67.33 水素 7.32 ｂ）３−アザ−２−（４−エトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−４−（４−プ ロポキシベンジル）−バレリアン酸−プロピルエステル 実施例ａ）記載の化合物 10.1 g（40.4 mmol）及び実施例４ｃ） 記載の化合物 8.44 g（40.4 mmol）を、メタノール 80 mlのなかで２時間５０℃ で攪拌する。引き続いて０℃において水素化ホウ素ナトリウム 0.76 g（20.2 mm ol）を少量ずつ添加する。一夜攪拌し、引き続いて反応混合物に希塩酸を、ガス の発生が観察されなくなるまで注意して加える。反応混合物を、蒸発濃縮し、残 分を、酢酸エステルと炭酸水素ナトリウム溶液間に分配させ、有機物相を、硫酸 ナトリウム上で乾燥、濾過、そして蒸発濃縮する。残分を、ヘキサン／酢酸エス テルを展開剤として使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。純粋 な生成物を含む分別成分を、合わせて、蒸発濃縮する。 収量：14.1 g（理論値の78.7％）、淡黄色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 70.40 水素 8.41 窒素 3.16 酸素 18.03 実験値： 炭素 70.28 水素 8.53 窒素 3.17 ｃ）３−アザ−２−（４−エトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−４−（４−プ ロポキシベンジル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−バレリアン酸− プロピルエステル 実施例ｂ）記載の化合物 13.6 g（30.7 mmol）を、トルエン 150 ml に溶かす 。粉末状の炭酸カリウム 4.24 g（30.7 mmol）及びブロモ酢酸−ｔ−ブチルエス テル 6.58 g（33.7 mmol）を加えて、内部温度７０℃において完全に反応するま で攪拌する。引き続いて濾過、蒸発濃縮して、残分を、ヘキサン／酢酸エチルエ ステルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。純粋な生成物を含む 分別成分を合わせて、真空中で蒸発濃縮する。 収量：12.4 g（理論値の72.6％）、黄みの油 分析： 計算値： 炭素 68.91 水素 8.49 窒素 2.51 酸素 20.08 実験値： 炭素 70.06 水素 8.55 窒素 2.24 ｄ）３−アザ−５−ブロモ−２−（４−エトキシベンジル）−４−（４−プロポ キシベンジル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−バレリアン酸−プロ ピルエステル ｃ）に記載した化合物 12.0 g（21.5 mmol）及びトリフェニルホスフィン 6.2 1 g（23.7 mmol）を、ジクロロメタン 70 mlに溶かして、この溶液に、０℃でＮ −ブロモスクシンイミド 4.21 g（23.7mmol）を少量ずつ加え、引き続いて２０ 時間室温で攪拌する。溶液を蒸発濃縮して、残分をヘキサンで攪拌する。生成す る沈殿を分離してヘキサンで洗浄する。濾過液を合わせて蒸発濃縮し、残分を、 ヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかける 。分別成分を、蒸発濃縮すると無色の油が得られる。 収量：10.9 g（理論値の81.4％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 61.93 水素 7.47 臭素 12.88 窒素 2.26 酸素 15.47 実験値： 炭素 62.14 水素 7.31 臭素 12.69 窒素 2.42 ｅ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）−２、１０−ビス−（４−エトキシベンジル）−４、８−ビス−（４−プ ロポキシベンジル）−ウンデカン二酸−ジ−プロピルエステル 実施例ｄ）によって製造した化合物 10.5 g（16.9 mmol）及びグリシン−ｔ− ブチルエステル 1.11 g（8.46 mmol）を、アセトニトリル 30 mlに入れて、２ｎ リン酸塩緩衝液（ｐＨ 8.0）15 ml を加える。付加物を、室温で２２時間烈しく 攪拌するが、ここでリン酸塩緩衝水溶液相を、２及び７時間後に新しい緩衝液と 交換する。次ぎに有機物相を、真空中で蒸発濃縮して、残分を、ヘキサン／酢酸 エチルエステル／トリエチルアミンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに かける。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮する。 収量：6.83 g（理論値の66.7％）、無色の油 分析（溶媒を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 69.45 水素 8.58 窒素 3.47 酸素 18.50 実験値： 炭素 69.27 水素 8.50 窒素 3.59 ｆ）３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、 １０−ビス−（４−エトキシベンジル）−４、８−ビス−（４−プロポキシベン ジル）−ウンデカン二酸の二ナトリウム塩のエルビウム錯体 実施例ｅ）によって製造した化合物 6.64 g（5.48 mmol）を、テトラヒドロフ ラン 20 mlに溶かし、２ノルマルのカセイソーダ溶液 24 mlを加え、２時間６０ ℃で攪拌し、濃塩酸でｐＨを１に調節して、回転蒸発器で強く濃縮し、残分を、 イオン交換クロマトグラフィーにかけて精製する（カチオン交換体（Ｈ⁺型）、 溶離剤：アンモニア水溶液）。溶離液を、蒸発濃縮して高真空中で急速に乾燥す ると、錯体形成剤が遊離して得られる。ペンタ酸を、水 250 ml に採取して酸化 エルビウム 1.04 g（2.74 mmol）を添加する。懸濁液を、１６時間１００℃で攪 拌して濾過する。次ぎに１ノルマルのカセイソーダによってｐＨを 7.3に調節す る。引き続いて活性炭 0.6 gを加えてから、溶液を、８０℃で１時間攪拌して濾 過する。濾過液を凍結乾燥すると、無色の固形物が得られる。 収量：5.78 g（理論値の90.3％） 分析（水を含まない物質に関する）： 計算値： 炭素 53.55 水素 5.36 窒素 3.60 酸素 19.20 実験値： 炭素 53.63 水素 5.42 窒素 3.51 計算値： エルビウム 14.34 ナトリウム 3.94 実験値： エルビウム 14.21 ナトリウム 3.77実施例８ マウスについて行った静脈内１回投与による急性毒性（ＬＤ₅₀）の研究 隔離強制ケージに入れられたマウス（出生：ＮＭＲＩ（ＳＰＦ）、飼育者：シ ェーリング、平均体重：２０ｇ、同数の性別）に対して、試験用造影剤を、尾静 脈に2 ml/分の速度で、用量を区分けして投与した。定められた時点までに死亡 した動物の数を確認した（３時間、２４時間、３日及び７日）。 実施例２ｅによるイッテルビウム錯体のＬＤ₅₀は、体重１ｋｇあたり 15 mmol である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 49/04 Ａ６１Ｋ 49/04 Ａ 51/00 Ｃ０７Ｃ 229/16 Ｃ０７Ｃ 229/16 229/24 229/24 229/36 229/36 323/63 323/63 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 クラウス，ベルナー ドイツ連邦共和国，デー−13505 ベルリ ン，ツルムファルケンシュトラーセ 39ア ー (72)発明者 スペック，ウルリッヒ ドイツ連邦共和国，デー−13465 ベルリ ン，フィルステンダム 20 (72)発明者 シューマンジャンピエリ，ガブリエル ドイツ連邦共和国，デー−12203 ベルリ ン，マルシュナーシュトラーセ 34 (72)発明者 ミーラー，アンドレアス アメリカ合衆国，ニュージャージー 07470，ウェイン，ニミッツ ロード 24 (72)発明者 バルツェル，トーマス ドイツ連邦共和国，デー−12207 ベルリ ン，シュバトローシュトラーセ 12 (72)発明者 プレス，ウォルフ−リディゲル ドイツ連邦共和国，デー−12103 ベルリ ン，マントイッフェルシュトラーセ 23

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： ｛式中、 Ｒ¹で表わされる残基の５、６又は７つは、水素原子、及びその他は、それぞ れ独立に式Ｉａの残基を表わし、 （式中、 ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は、それぞれ独立に水素原子又は分枝あるいは非分枝、飽和あるいは不飽 和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし、 Ｒ³は、水素原子又は分枝あるいは非分枝、飽和あるいは不飽和のＣ₁−Ｃ₆− 残基又はカルボキシル基を表わし、 Ｌ¹は、直接結合、硫黄原子、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖又は硫黄原子によって 切断されたＣ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖を表わし、 Ｌ²、Ｌ³は、そのつどそれぞれ独立に直接結合、酸素原子、硫黄原子又はＣ₁ −Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は、必要な場合には１〜３つの酸 素原子及び／又は１〜３つの硫黄原子 を含有し、 ここで、ｐが０に等しい場合は、２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、直接互い に結合してはならず）、そして Ｘ¹は、それぞれ独立に基Ｏ−Ｘ²、（ここでＸ²は下記を意味する）あるいは 基Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立に水素原子あるいは基Ｒ¹で ある）を表わし、又はＲ⁴及びＲ⁵は共に、共通のアミド窒素原子を含む四〜八員 環を形成し、これは２つの他の酸素原子及び／又は２つのカルボニル基及び／又 は２つのスルホニル基を含有することができ、 Ｘ²は、それぞれ独立に水素原子又は原子番号２０〜３２、３９〜５１あるい は５７〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わす｝が、電荷を補償するために 、場合によって必要とされる生理的に和合性のある無機及び／又は有機カチオン と組合されている金属錯体。 ２．Ｘ¹で表わされるすべての基が、残基Ｏ−Ｘ²を表わし、ここでＸ²は、そ れぞれ独立に水素原子又は原子番号２０〜３２、３９〜５１あるいは５７〜８３ をもつ元素の金属イオン当量を表わす請求項１記載の化合物。 ３．Ｘ¹で表わされる基の１つ又は２つが、残基Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵を表わし、ここ でＲ⁴及びＲ⁵が、請求項１における意味をもつ請求項１記載の化合物。 ４．生理的に和合するカチオンとして、ナトリウムイオン、カルシウムイオン 、マグネシウムイオン、亜鉛イオン又は塩基の有機カチオンとして、メグルミン イオン、グルコサミンイオン、アルギニンイオン、オルニチンイオン、リシンイ オン及び／又はエタノールアミンイオンが存在する請求項１記載の化合物。 ５．Ｒ¹で表わされる残基の少なくとも１つが、メトキシベンジ ル残基、エトキシベンジル残基、プロポキシベンジル残基、ブトキシベンジル残 基、ペントキシベンジル残基、２−（２−エトキシエトキシ）−エトキシベンジ ル残基、ベンジルオキシベンジル残基、メチルベンジル残基、エチルベンジル残 基、プロピルベンジル残基、ブチルベンジル残基、ペンチルベンジル残基又はベ ンジルベンジル残基を表わす請求項１記載の化合物。 ６．Ｒ¹で表わされる残基の２つが、式１ａの残基を表わす請求項１記載の化 合物。 ７．Ｒ¹で表わされる残基の２つが、エトキシベンジル残基を表わす請求項１ 記載の化合物。 ８．Ｒ¹で表わされる残基の３つが、式１ａの残基を表わす請求項１記載の化 合物。 ９．Ｒ¹で表わされる残基の３つが、エトキシベンジル残基を表わす請求項１ 記載の化合物。 10．Ｒ¹で表わされる残基の４つが、エトキシベンジル残基を表わす請求項１ 記載の化合物。 11．３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２ −〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−１−カルボキシエ チル｝−４、８−ビス−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−ベンジル 〕−ウンデカン二酸、 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸、 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１ ０−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸、 ３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）− ６−｛２−〔４−（カルボキシメトキシ）−フェニル〕−１−カルボキシエチル ｝−４−〔４−（プロポキシベンジル〕−ウンデカン二酸、 ３、６、９−トリアザ−６−（カルボキシメチル）−３、９−ビス−〔２−（ ４−メトキシフェニル）−１−カルボキシエチル〕−２、１０−ビス−（４−メ トキシベンジル）−ウンデカン二酸、 ３、６、９−トリアザ−６、９−ビス−（カルボキシメチル）−３−〔（４− メトキシベンジル）−カルボキシメチル〕−１０−（４−エトキシベンジル）− ２−（４−メトキシベンジル）−ウンデカン二酸 及び ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１ ０−ビス−（４−エトキシベンジル）−４、８−ビス−（４−プロポキシベンジ ル）−ウンデカン二酸 ３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２−〔 ４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−フェニル〕−１−カルボキシエチル ｝−４、８−ビス−〔４−（１、４、７−トリオキサオクチル）−ベンジル〕− ウンデカン二酸のビスマス錯体、 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−４、８ −ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のイッテルビウム錯体、 ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１ ０−ビス−（４−エトキシベンジル）−ウンデカン二酸のガドリニウム錯体、 ３、６、９−トリアザ−３、９−ビス−（カルボキシメチル）−６−｛２−〔 ４−（カルボキシメトキシ）−フェニル〕−１−カル ボキシエチル｝−４−〔４−（プロポキシベンジル〕−ウンデカン二酸のハフニ ウム錯体、 ３、６、９−トリアザ−６−（カルボキシメチル）−３、９−ビス−〔２−（ ４−メト キシフェニル）−１−カルボキシエチル〕−２、１０−ビス−（４− メトキシベンジル）−ウンデカン二酸のテルビウム錯体、 ３、６、９−トリアザ−６、９−ビス−（カルボキシメチル）−３−〔（４− メトキシベンジル）−カルボキシメチル〕−１０−（４−エトキシベンジル）− ２−（４−メトキシベンジル）−ウンデカン二酸のホルミウム錯体 及び ３、６、９−トリアザ−３、６、９−トリス−（カルボキシメチル）−２、１ ０−ビス−（４−エトキシベンジル）−４、８−ビス−（４−プロポキシベンジ ル）−ウンデカン二酸のエルビウム錯体。 12．金属として、常磁性金属が含有される請求項１記載の金属錯体。 13．金属が、放射性である請求項１記載の金属錯体。 14．金属として、ランタノイド系列の金属が含有される請求項１記載の金属錯 体。 15．金属として、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、 ランタン、ルテチウム、テルビウム又はイッテルビウムが含有される請求項１４ 記載の金属錯体。 16．金属として、ビスマス、鉛又はハフニウムが含有される請求項１記載の金 属錯体。 17．金属として、マンガン又は鉄が含有される請求項１２記載の金属錯体。 18．金属として、ガリウム、インジウム又はテクネチウムが含有される請求項 １３記載の金属錯体。 19．金属として、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム又は亜鉛が含有され る請求項１記載の金属錯体。 20．生理的和合性を有する請求項１記載の少なくとも１つの化合物を、必要な 場合には薬物で通常使用される添加剤と共に含有する医薬。 21．一般式Ｉ： ｛式中、 Ｒ¹で表わされる残基の５、６又は７つは、水素原子、及びその他は、それぞ れ独立に式Ｉａの残基を表わし、 （式中、 ｐは、数０又は１を表わし、 Ｒ²は、それぞれ独立に水素原子又は分枝あるいは非分枝、飽和あるいは不飽 和のＣ₁−Ｃ₆−残基を表わし、 Ｒ³は、水素原子又は分枝あるいは非分枝、飽和あるいは不飽和のＣ₁−Ｃ₆− 残基又はカルボキシル基を表わし、 Ｌ¹は、直接結合、硫黄原子、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖又は硫黄原子によって 切断されたＣ₁−Ｃ₄−アルキレン鎖を表わし、 Ｌ²、Ｌ³は、そのつどそれぞれ独立に直接結合、酸素原子、硫黄原子又はＣ₁ −Ｃ₁₀−アルキレン鎖を表わし、アルキレン鎖は、必要な場合には１〜３つの酸 素原子及び／又は１〜３つの硫黄原子を含有し、 ここで、ｐが０の場合は、２つ又はそれ以上のヘテロ原子は、直接互いに結合 してはならず）、そして Ｘ¹は、それぞれ独立に基Ｏ−Ｘ²、（ここでＸ²は下記を意味する）あるいは 基Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立に水素原子あるいは基Ｒ¹で ある）を表わし、又はＲ⁴及びＲ⁵は共に、共通のアミド窒素原子を含む四〜八員 環を形成し、これは２つの他の酸素原子及び／又は２つのカルボニル基及び／又 は２つのスルホニル基を含有することができ、 Ｘ²は、それぞれ独立に水素原子又は原子番号２０〜３２、３９〜５１あるい は５７〜８３をもつ元素の金属イオン当量を表わす｝の化合物を製造する方法に おいて、 一般式III： ｛式中、 Ｒ^1cで表わされる残基の５、６又は７つは、水素原子、及びその 他は、それぞれ独立に式Ｉａの残基を表わし、ここで必要な場合には含まれるカ ルボキシル基は、保護型として存在し、 ここで、さらに Ｘ^1cは、それぞれ独立に基ＺＯ−又はＮ（Ｒ⁴）Ｒ⁵（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は上記の 意味をもつ）を表わし、 この際Ｚは、酸保護基の意味をもつ｝ の化合物からすべての保護基が脱離され、得られた錯体形成剤が、原子番号２０ 〜３２、３９〜５１あるいは５７〜８３をもつ元素の金属塩又は金属酸化物と、 極性の溶媒又は混合溶媒中で反応し、引き続いて必要な場合には、存在する酸性 水素原子が、塩基を用いた中和によって生理的和合性を有するカチオンと置換さ れること、 を特徴とする一般式Ｉの化合物の製造方法。 22．Ｘ線診断用薬剤を製造するための、生理的和合性を有する請求項１記載の 少なくとも１つの化合物の使用。 23．ＮＭＲ診断用薬剤を製造するための、生理的和合性を有する請求項１記載 の少なくとも１つの化合物の使用。 24．放射線診断用薬剤を製造するための、生理的和合性を有する請求項１記載 の少なくとも１つの化合物の使用。 25．肝臓、胆嚢及び／又は胆管に用いるＸ線診断用薬剤、ＮＭＲ診断用薬剤及 び／又は放射線診断用薬剤を製造するための、生理的和合性を有する請求項１記 載の少なくとも１つの化合物の使用。 26．肝臓、胆嚢及び／又は胆管のコンピュータ断層撮影に用いる診断用薬剤を 製造するための、生理的和合性を有する請求項２５記載の少なくとも１つの化合 物の使用。 27．放射線治療用薬剤を製造するための、生理的和合性を有する請求項１記載 の少なくとも１つの化合物の使用。 28．医薬を製造するための、生理的和合性を有するもつ請求項１ ９記載の少なくとも１つの化合物の使用。 29．生体から望ましくない重金属を排出する薬剤を製造するための、生理的和 合性を有する請求項１９記載の少なくとも１つの化合物の使用。 30．肝臓から望ましくない重金属を排出する薬剤を製造するための、生理的和 合性を有する請求項１９記載の少なくとも１つの化合物の使用。