JPH1077290A

JPH1077290A - アミン類およびアルコール類の光学純度並びに立体配置決定に有効なジアザシクロホスファミド誘導体

Info

Publication number: JPH1077290A
Application number: JP25381396A
Authority: JP
Inventors: Koji Yamashita; 光司山下; Tatsuo Oshikawa; 達夫押川
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1996-09-04
Publication date: 1998-03-24

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）で表される塩化ジアザシクロホス
ファミド誘導体の光学異性体のいずれか一種、その製造
方法およびそれを用いることを特徴とする不整炭素を有
するアミンまたはアルコール類の光学純度および立体配
置決定方法。【化１】（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を表
す。）【効果】本発明により次の優れた効果を得ることができ
る。（ａ）本発明の化合物が極めて簡便に効率よく、かつ、
立体選択的に得ることができる。また、原料は入手容易
なものばかりであり、従って、大量合成が可能である。（ｂ）得られた化合物は結晶性物質であり加水分解され
難い性質のため取扱いやすい。（ｃ）合成されたホスファミド誘導体の光学純度および
立体配置は、¹³Ｐおよび¹Ｈ−ＮＭＲから容易に決定す
ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】天然物またはそれらに関わる種々
のアミノ基やヒドロキシル基等の官能基を分子内に有す
る複雑な分子構造の化合物の立体配置または光学純度を
決定することは、合成化学上極めて重要な意義を有す
る。本発明は、かかる化合物の立体配置または光学純度
の決定に極めて有用な塩化ジアザシクロホスファミド誘
導体のいずれか１種の光学異性体、それらの製造方法お
よびこれら光学活性塩化ジアザシクロホスファミド誘導
体を用いる不整中心を有するアミンまたはアルコール類
の光学純度ならびに立体配置決定方法を提供することを
目的とする。

【０００２】

【従来の技術】不整中心を有するアミンまたはアルコー
ル類の光学純度ならびに立体配置決定方法としては、Ｍ
ｏｓｈｅｒらが開発した（Ｓ）−または（Ｒ）−α−メ
トキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（ＭＴＰ
Ａ）を用いて核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）による測定にお
いて決定する方法が知られていた。すなわち、不整中心
を有する一級アミン類や二級アルコール類などのプロト
ン性化合物の光学純度および立体配置決定に関しては、
前述の（Ｓ）−または（Ｒ）−ＭＴＰＡとプロトン性化
合物を反応させることによってアミドまたはエステル誘
導体に導き、立体配置決定には¹Ｈ−ＮＭＲ測定、光学
純度については¹⁹Ｆ−ＮＭＲ測定により行っていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法は優れた方法であるが、以下のような問題点があっ
た。（ａ）ＭＴＰＡは大量合成されず、また、製造工程の中
で光学分割しなければならない。（ｂ）（ａ）の理由から市販されている同試薬はコスト
高となる。

【０００４】本発明は、多核ＮＭＲが広く普及されてき
た背景から、天然存在比が１００％であるリン原子に注
目し、光学純度については³¹Ｐ−ＮＭＲ測定を用い、ま
た立体配置については¹Ｈ−ＮＭＲを用いて不整中心を
有するアミンまたはアルコール類の光学純度ならびに立
体配置を決定する有効な試薬を提供するものである。

【０００５】

【問題点を解決するための手段】以下、本発明を詳細に
説明する。本発明は、不整中心を有するアミンまたはア
ルコール類の立体配置または光学純度の決定に極めて有
用な、一般式（Ｉ）で表される塩化ジアザシクロホスフ
ァミド誘導体の光学異性体のいずれか１種、その製造方
法およびこれら光学活性塩化ジアザシクロホスファミド
誘導体を用いる不整炭素を有するアミンおよびアルコー
ル類の光学純度ならびに立体配置決定方法に関する。

【０００６】

【化４】

【０００７】一般式（Ｉ）で表される塩化ジアザシクロ
ホスファミド誘導体の光学異性体には、化５に示す
（ａ）〜（ｄ）の４種の異性体が存在する。

【０００８】

【化５】

【０００９】本発明は下記反応式に示すように、（２
Ｓ）または（２Ｒ）−アニリノメチルピロリジンと塩基
存在下にオキシ塩化リンを反応させることによって、ジ
アザシクロホスファミド誘導体（式中、Ａｒはメチル基
等のアルキル基、塩素原子等のハロゲン原子若しくはメ
トキシ基等のアルコキシ基等の置換基を有していてもよ
いフェニル基またはナフチル基を表す。）を、高収率か
つ立体選択的に得る方法をその特徴とする。

【００１０】

【化６】

【００１１】上記反応において、アニリノメチルピロリ
ジンとオキシ塩化リンとの反応モル比は、前者１モルに
対し、オキシ塩化リン１モル〜３倍モルが好ましい。

【００１２】上記反応において、用いられる塩基として
は、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、
ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デセンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カル
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、
炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素塩、カリウムｔ−
ブトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコラート
類、ブチルリチウムなどの有機リチウムなどが例示され
る。この中で、トリエチルアミンなどの有機塩基が特に
好ましく用いられる。

【００１３】上記反応は適当な不活性溶媒存在下ないし
無溶媒で行われる。使用される溶媒としては、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン、シクロヘキサンなどの飽和炭化水素類、酢酸エチル
などのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どのアミド類などを例示することができる。上記反応
は、−７８℃〜溶媒の沸点温度で円滑に進行する。

【００１４】得られた光学活性ジアザシクロホスファミ
ド誘導体をラセミ体のアミン類とトリエチルアミン存在
下で反応させ、ホスファミド誘導体に変換することがで
きる（化７参照）。

【００１５】

【化７】

【００１６】また、ラセミ体のアルコール類について
は、アルコール類をｎ−ブチルリチウムなどのアルキル
リチウムを作用させることによりリチウムアルコキシド
に変換後、ジアザシクロホスファミド誘導体と反応させ
ることによって対応するホスファミド誘導体に変換する
ことができる（化８参照）。

【００１７】

【化８】

【００１８】得られたホスファミド誘導体は、¹Ｈおよ
び³¹Ｐ−ＮＭＲスペクトルから立体配置と光学純度が容
易に決定することができる。

【００１９】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づき更に詳細に説
明する。実施例１（２Ｓ，５Ｓ）−２−クロロ−３−フェニル−２−ホス
ファ−１，３−ジアザビシクロ〔３．３．０〕ヘプタン
−２−オキシド（２）の合成（２Ｓ）−アニリノメチルピロリジン（１）０．５０ｇ
（２．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．６０ｇ
（６．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）溶液を−７８℃に冷却し、オキシ塩化リン０．４３
ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）
溶液を滴下した。同温度にて２時間攪拌した後、ゆっく
りと室温に戻した。生成した沈殿物のトリエチルアミン
塩酸塩を濾別し、濾液を減圧下で濃縮すると化合物
（２）の結晶が０．７ｇ（収率９５．２％）で得られ
た。³¹Ｐ−ＮＭＲ測定より、目的物（２）と（２Ｓ，５
Ｓ）−２−クロロ−３−フェニル−２−ホスファ−１，
３−ジアザビシクロ〔３．３．０〕ヘプタン−２−オキ
シド（３）の生成比は、（２）／（３）＝９２／８であ
った。また、粗生成物の（２Ｓ，５Ｓ）−２−クロロ−
２−フェニル−２−ホスファ−１，３−ジアザビシクロ
〔３．３．０〕ヘプタン−２−オキシド（２）の０．５
ｇをクロロホルム／ｎ−ヘキサン（１０／５＝ｖ／ｖ）
で再結晶した。この段階で殆ど光学的に純粋な化合物
（２）が０．４ｇ得られ、異性体（３）は除去された。
また、（２）の粗生成物をカラムクロマトグラフィーで
分離精製することも可能であった（展開液：酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン（１０／１＝ｖ／ｖ））。ｍｐ１１７−１１８℃ ［α］_D＋１１７．３°（ｃ
０．８０，ＣＨＣｌ₃）。化合物（２）に関する¹Ｈ−ＮＭＲの解析結果を下記表
１に示す。

【００２０】

【表１】

【００２１】尚、上記化合物（２）の合成において、反
応温度を０℃の条件のもとでは（２）と（３）の生成比
は９／９１であった。化合物（３）のリン原子における
立体配置に関しては、単結晶Ｘ線構造解析により決定し
た。（表１および化９参照）。

【００２２】

【化９】

【００２３】実施例２（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−３−フェニル−２−ホス
ファ−１，３−ジアザビシクロ〔３．３．０〕ヘプタン
−２−オキシド（５）の合成出発物質として（２Ｒ）−アニリノメチルピロリジン
（４）を用いた以外は、反応および分離精製等の条件は
上記実施例１と同様にして行った。化合物（５）と
（５）の光学異性体である（２Ｒ，５Ｒ）体（６）の生
成比は、（５）／（６）＝８／９２であった。ｍｐ．１１７−１１８℃ ［α］_D−１１７．４°（ｃ
０．７２，ＣＨＣｌ₃）。化合物（６）のＮＭＲスペクトルは化合物（３）と鏡像
体で同一であるため、ここでは省略する。尚、化合物
（６）の合成において、反応温度を０℃の条件のもとで
は（５）と（６）の生成比は９／９１であった。

【００２４】以下、実施例１および２で合成した化合物
（３）および（６）を用いたアミン類とアルコール類の
代表的なホスファミド誘導体の合成法を述べる。実施例３（２Ｓ，５Ｓ）−２−クロロ−３−フェニル−２−ホス
ファ−１，３−ジアザビシクロ〔３．３．０〕ヘプタン
−２−オキシド（３）を用いた（±）−１−フェニルエ
チルアミンの光学純度および立体配置決定法化合物（３）０．２６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とトリエチ
ルアミン０．１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）溶液に、（±）−１−フェニルエチ
ルアミン０．１２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で
２４時間攪拌した。生成したトリエチルアミン塩酸塩の
沈殿物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られたシ
ロップ状の残留物を薄層クロマトグラフィー（展開液；
酢酸エチル）で分離精製し、ホスファミド誘導体（８
ａ，ｂ）０．３１ｇ（収率９３．９％）を得た。

【００２５】光学純度決定法：合成したホスファミド誘
導体（８）を、通常方法によってＮＭＲチューブ中に重
クロロホルムまたはクロロホルム溶液として調整（任意
の濃度）した。³¹Ｐ−ＮＭＲ（８５％Ｈ₃ＰＯ₄を外部
標準として用いた。以下、光学純度については同方法を
用いた）はプロトンデカップリング法で測定し、ジアス
テレオマーの生成比についてはスペクトルの積分比から
求めた（光学純度決定に関しては、特にクロマトグラフ
ィー等での分離精製の必要はない）。光学純度の結果に
関するジアステレオマー比、化学シフト値および化学収
率を純粋な光学活性アミン類と反応させた結果と比較対
照した結果を表２に示す。

【００２６】

【表２】

【００２７】立体配置決定法：分離精製したホスファミ
ド誘導体（８）を通常方法によってＮＭＲチューブ中に
重クロロホルム溶液として調整（任意の濃度）した。光
学活性アミン類と反応させて得られたホスファミド誘導
体とＤ，Ｌ−アミン類と反応させて得られたホスファミ
ド誘導体の¹Ｈ−ＮＭＲ測定の結果を比較した。その結
果、溶液中で存在していると推定される不整炭素上にあ
る置換基Ｌ₁は、構造ＢにおけるＬ₁よりも高磁場にス
ペクトル吸収が観測された。このことはジアザシクロホ
スファミド（８）の構造のＮ−フェニル基のベンゼン環
による遮蔽効果によるものと考えられる。尚、置換基Ｌ
₁とＬ₂は立体配置を決定する際に用いる優先性を示し
ている。以上の結果から構造Ａにおける場合のアミンの
立体配置は（Ｒ）であり、構造Ｂにおけるアミンの立体
配置は（Ｓ）である（化１０参照）。

【００２８】

【化１０】

【００２９】以上の結果を上記表１に示す。また、次に
示すアルコールの立体配置決定に関しても同様である。

【００３０】実施例４（２Ｓ，５Ｓ）−２−クロロ−３−フェニル−２−ホス
ファ−１，３−ジアザビシクロ（３．３．０）ヘプタン
−２−オキシド（３）を用いた（±）−２−オクタノー
ルの光学純度および立体配置決定法（±）−２−オクタノール０．１３ｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃
に冷却し、この溶液にｎ−ブチルリチウム０．７５ｍｌ
（１．６５Ｍのｎ−ヘキサン溶液）を加え同温度で２時
間攪拌した後、化合物（３）０．２６ｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し
た。その後さらに室温で１２時間攪拌し、次いで１時間
加熱還流した。反応混合物に水を加えて反応を停止さ
せ、続いて反応混合物をクロロホルムで抽出した。抽出
した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。
濾液を濃縮し、残留物を実施例５と同条件で薄層クロマ
トグラフィーで精製した後、化合物（１０ｂ，ｃ）を得
た。光学純度および立体配置の決定に関しては実施例３
と同様にして行った。

【００３１】実施例５（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−３−フェニル−２−ホス
ファ−１，３−ジアザビシクロ〔３．３．０〕ヘプタン
−２−オキシド（６）を用いた（±）−１−フェニルエ
チルアミンの光学純度および立体配置決定法化合物（６）の（±）─１−フェニルエチルアミンとの
反応、光学純度決定および立体配置決定については、実
施例３と同条件でおこない、化合物（９）を得た。尚、
立体配置については、化合物（３）を用いた場合と逆の
関係になった。すなわち、構造Ａにおける不整炭素の立
体配置は（Ｓ）であり、構造Ｂでは不整炭素の立体配置
は（Ｒ）であることが判明した

【００３２】実施例６（２Ｒ，５Ｒ）−２−クロロ−３−フェニル−２−ホス
ファ−１，３−ジアザビシクロ〔３．３．０〕ヘプタン
−２−オキシド（６）を用いた（±）−２−オクタノー
ルの光学純度および立体配置決定法化合物（６）との反応、光学純度決定および立体配置決
定については、実施例６と同条件でおこない、化合物
（１１）を得た。実施例５と同様の結果が得られた。

【００３３】

【発明の効果】以上述べたように、本発明により次の優
れた効果を得ることができる。（ａ）各合成段階の化学収率は高い。（ｂ）（２Ｒ，５Ｓ）−２−クロロ−３−フェニル−２
−ホスファ−１，３−ジアザビシクロ〔３．３．０〕ヘ
プタン−２−オキシド（３）、（２Ｓ，５Ｒ）−２−ク
ロロ−３−フェニル−２−ホスファ−１，３−ジアザビ
シクロ（３．３．０）ヘプタン２−オキシド（６）合
成における立体選択性は極めて高い。（ｃ）化合物（３）および（６）は結晶性物質であり加
水分解され難い性質のため取扱いやすい。（ｄ）各合成段階におけるホスファミド誘導体（（８）
〜（１１））の合成反応において、リン原子の立体配置
は完全に保持する。（ｅ）合成されたホスファミド誘導体の光学純度および
立体配置は、¹³Ｐおよび¹Ｈ−ＮＭＲから容易に決定で
きる。（ｆ）化合物（３）および（６）は、分子内に芳香環を
持ち合わせており、容易にＵＶ検出されることからも高
速液体クロマトグラフィーでジアステレオマー比が観測
される。（ｇ）操作方法は極めて簡便である。（ｈ）原料は容易に入手できる試剤ばかりである。（ｉ）大量合成即ち工業化が可能である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で表される塩化ジアザシクロ
ホスファミド誘導体の光学異性体のいずれか一種。【化１】（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を表
す。）
【請求項２】（２Ｓ）−置換アニリノメチルピロリジン
または（２Ｒ）−置換アニリノメチルピロリジンと、塩
基存在下にオキシ塩化リンとを反応させることを特徴と
する一般式（Ｉ）で表される塩化ジアザシクロホスファ
ミド誘導体の光学異性体のいずれか一種の製造方法。【化２】
【請求項３】一般式（Ｉ）で表される塩化ジアザシクロ
ホスファミド誘導体の光学異性体のいすれか１種を用い
ることを特徴とする不整炭素を有するアミンまたはアル
コール類の光学純度および立体配置決定方法。【化３】（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を表
す。）