JPH08109190A

JPH08109190A - アミン類およびアルコール類の光学純度並びに立体配置決定に有効なオキサアザシクロホスファミド誘導体

Info

Publication number: JPH08109190A
Application number: JP26811094A
Authority: JP
Inventors: Koji Yamashita; 光司山下; Tatsuo Oshikawa; 達夫押川
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1994-10-07
Filing date: 1994-10-07
Publication date: 1996-04-30

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）で表される塩化オキサアザシクロ
ホスファミド誘導体の光学異性体のいずれか１種、その
製造方法およびそれを用いることを特徴とする不整炭素
を有するアミンまたはアルコール類の光学純度および立
体配置決定方法。【化１】（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を
表す。）【効果】本発明により次の優れた効果を得ることができ
る。（ａ）本発明の化合物を効率よく、かつ、立体選択的に
得ることができる。（ｂ）合成されたホスファミド誘導体の光学純度および
立体配置は、¹³Ｐおよび¹Ｈ−ＮＭＲから容易に決定で
きる。（ｃ）また用いる原料は容易に入手できる試剤ばかりで
あり、大量合成即ち工業化が可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】天然物またはそれらに関わる種々
のアミノ基やヒドロキシル基等の官能基を分子内に有す
る複雑な分子構造の化合物の立体配置または光学純度を
決定することは、合成化学上極めて重要な意義を有す
る。本発明は、かかる化合物の立体配置または光学純度
の決定に極めて有用な塩化オキサアザシクロホスファミ
ド誘導体のいずれか１種の光学異性体、それらの製造方
法およびこれら光学活性塩化オキサアザシクロホスファ
ミド誘導体を用いる不整中心を有するアミンおよびアル
コール類の光学純度ならびに立体配置決定方法を提供す
ることを目的とする。

【０００２】

【従来の技術】不整中心を有するアミンまたはアルコー
ル類の光学純度ならびに立体配置決定方法としては、Ｍ
ｏｓｈｅｒらが開発した（Ｓ）−または（Ｒ）−α−メ
トキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸（ＭＴＰ
Ａ）を用いる核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）を用いて決定す
る方法が知られていた。すなわち、不整中心を有する一
級アミン類や二級アルコール類などのプロトン性化合物
の光学純度および立体配置決定に関しては、前述の
（Ｓ）−または（Ｒ）−ＭＴＰＡとプロトン性化合物を
反応させることによってアミドまたはエステル誘導体に
導き、立体配置決定には¹Ｈ−ＮＭＲ測定、光学純度に
ついては¹⁹Ｆ−ＮＭＲ測定により行っていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法は優れた方法であるが、以下のような点で問題があ
る。（ａ）ＭＴＰＡは大量合成されず、また、製造工程の中
で光学分割しなければならない。（ｂ）（ａ）の理由から市販されている同試薬はコスト
高となる。

【０００４】本発明は、多核ＮＭＲが広く普及されてき
た背景から、天然存在比が１００％であるリン原子に注
目し、光学純度については³¹Ｐ−ＮＭＲ測定を用い、ま
た立体配置については¹Ｈ−ＮＭＲを用いて不整中心を
有するアミンまたはアルコール類の光学純度ならびに立
体配置を決定する有効な試薬を提供するものである。

【０００５】

【問題点を解決するための手段】以下、本発明を詳細に
説明する。本発明は、不整炭素を有するアミンまたはア
ルコール類の立体配置または光学純度の決定に極めて有
用な、一般式（Ｉ）で表される塩化オキサアザシクロホ
スファミド誘導体の光学異性体のいずれか一種、それら
の製造方法およびこれら光学活性塩化オキサアザシクロ
ホスファミド誘導体を用いる不整炭素を有するアミンま
たはアルコール類の光学純度ならびに立体配置決定方法
に関する。

【０００６】

【化４】

【０００７】（式中、Ａｒはメチル基などのアルキル
基、塩素原子などのハロゲン原子またはメトキシ基など
のアルコキシ基などの置換基を有していてもよいフェニ
ル基を表す。）

【０００８】一般式（Ｉ）で表される塩化オキサアザシ
クロホスファミド誘導体の光学異性体には、化５に示す
（ａ）〜（ｂ）の４種の異性体が存在する。

【０００９】

【化５】

【００１０】本発明は、化６に示すＮ−ベンジル−（１
Ｓ）または（１Ｒ）−フェニルアラニノールとオキシ塩
化リンとを、塩基存在下に反応させることによって、オ
キサアザシクロホスファミド誘導体を高収率かつ立体選
択的に得る方法をその特徴とする。

【００１１】

【化６】

【００１２】上記反応において、ベンジルフェニルアラ
ニノール類とオキシ塩化リンとの反応モル比は、前者１
モルに対し、オキシ塩化リン１モル〜３倍モルが好まし
い。

【００１３】上記反応において、用いられる塩基として
は、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、
ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デセンなどの有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カル
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、
炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素塩、カリウムｔ−
ブトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコラート
類、ブチルリチウムなどの有機リチウムなどが例示され
る。この中で、トリエチルアミンなどの有機塩基が特に
好ましく用いられる。

【００１４】上記反応は適当な不活性溶媒存在下ないし
無溶媒で行われる。使用される溶媒としては、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン、シクロヘキサンなどの飽和炭化水素類、酢酸エチル
などのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どのアミド類などを例示することができる。上記反応
は、−７８℃〜溶媒の沸点温度で円滑に進行する。

【００１５】得られた光学活性オキサアザシクロホスフ
ァミド誘導体をラセミ体のアミン類とトリエチルアミン
存在下で反応させ、ホスファミド誘導体に変換すること
ができる。

【００１６】

【化７】

【００１７】また、ラセミ体のアルコール類について
は、アルコール類をｎ−ブチルリチウムなどのアルキル
リチウムを作用させることによりリチウムアルコキシド
に変換後、オキサアザシクロホスファミド誘導体と反応
させることによって対応するホスファミド誘導体に変換
することができる。

【００１８】

【化８】

【００１９】得られたホスファミド誘導体は、¹Ｈおよ
び³¹Ｐ−ＮＭＲスペクトルから、その立体配置と光学純
度が容易に決定することができる。

【００２０】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づき更に詳細に説
明する。実施例１（２Ｒ，４Ｓ）−２−クロロ−３−ベンジル−４−ベン
ジル−１，３，２−オキサアザシクロホスホリジン−２
−オキシド（２）の合成Ｎ−ベンジル−（２Ｓ）−アラニノール（１）２．４１
ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．５５ｇ
（１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、オキシ塩化リン０．３
８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）溶液を滴下した。同温度にて２時間攪拌した後、ゆ
っくりと室温に戻した。生成した沈殿物のトリエチルア
ミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧下で濃縮すると化合物
（２）の結晶が２．９４ｇ（収率９１．２％）で得られ
た。³¹Ｐ−ＮＭＲ測定より光学活性体の生成比は１００
％であった。また、粗生成物の化合物（２）をカラムク
ロマトグラフィーで精製することも可能であった（展開
液；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１０／１＝ｖ／
ｖ））。化合物（２）に関する機器分析データは以下の
通りである。シロップ［α］_D−６．６°（ｃ１．０，ＣＨＣ
ｌ₃）。¹ Ｈ−ＮＭＲの化学シフトおよびカップリング定数を下
記表１に示す。なお、表中の番号は化９に示す水素番号
に対応する。

【００２１】

【化９】

【００２２】

【表１】

【００２３】化合物（２）の立体配置については、次の
ように決定した。即ち、（２Ｒ，４Ｓ）−２−クロロ−
３，４−ジベンジル−１，３，２−オキサアザシクロホ
スホリジン−２−オキシド（２）の不整炭素上の水素原
子とＰ＝Ｏが互いにｃｉｓの関係にある場合、不整炭素
上の水素原子の化学シフトはｔｒａｎｓの関係にある場
合よりも低磁場に現れることが知られていることから決
定した（化１０参照）。

【００２４】

【化１０】

【００２５】実施例２（２Ｓ，４Ｒ）−２−クロロ−３，４−ジベンジル−
１，３，２−オキサアザシクロホスホリジン−２−オキ
シド（４）の合成出発物質としてＮ−ベンジル−（２Ｒ）−アラニノール
（３）を用いた以外は、反応および分離精製等の条件は
上記実施例１と同様にして行った。化合物（４）の生成
比は１００％であった。シロップ［α］_D＋６．２°（ｃ１．０，ＣＨＣ
ｌ₃）。化合物（４）のＮＭＲスペクトルは、化合物（２）と鏡
像体で同一のため、ここでは省略する。

【００２６】以下、実施例１および２で合成した化合物
（２）および（４）を用いたアミン類とアルコール類の
代表的なホスファミド誘導体の合成法を述べる。

【００２７】以下、実施例１および２で合成した化合物
（２）および（３）を用いたアミン類とアルコール類の
代表的なホスファミド誘導体の合成を述べる。

【００２８】実施例３（２Ｒ，４Ｓ）−２−クロロ−３，４−ジベンジル−
１，３，２−オキサアザホスホリジン−２−オキシド
（２）を用いた（±）−フェニルエチルアミンの光学純
度および立体配置決定法化合物（２）０．２０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）とトリエ
チルアミン０．１５ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、（±）−フェニルエ
チルアミン０．０８ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２４時間攪拌した。生成したトリエチルアミン塩酸
塩の沈澱物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られ
たシロップ状の残留物を薄層クロマトグラフィー（展開
液；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）で精製し、ホ
スファミド誘導体（５）０．２５ｇ（収率９８％）を得
た。

【００２９】光学純度決定法：合成したホスファミド誘
導体（５）を、通常の方法によってＮＭＲチューブ中に
重クロロホルムまたはクロロホルム溶液として調整（任
意の濃度）した。³¹Ｐ−ＮＭＲは（８５％Ｈ₃ＰＯ₄を
外部標準として用いた。以下、光学純度については同方
法を用いた）はプロトンデカップリング法で測定し、ジ
アステレオマーの生成比についてはスペクトルの積分比
から求めた（光学純度決定に関しては、特に生成物のク
ロマトグラフィー等での分離精製の必要はない）。光学
純度の結果に関するジアステレオマー比、化学シフト値
および化学収率を純粋な光学活性アミン類と反応させた
結果と比較対照した結果を表２に示す。

【００３０】

【表２】

【００３１】立体配置決定法：分離精製したホスファミ
ド誘導体（５）を通常方法によってＮＭＲチューブ中に
重クロロホルム溶液として調整（任意の濃度）した。光
学活性アミン類と反応させて得られたホスファミド誘導
体と（±）−アミン類と反応させて得られたホスファミ
ド誘導体の¹Ｈ−ＮＭＲ測定の結果を比較した。その結
果、溶液中で存在していると推定される不整炭素上にあ
る置換基Ｌ₁は、構造ＢにおけるＬ₁よりも高磁場にス
ペクトル吸収が観測された。このことはジアザシクロホ
スファミド（５）の構造のＮ−ベンジル基のベンゼン環
による遮蔽効果によるものと考えられる。尚、置換基Ｌ
₁とＬ₂は立体配置を決定する際に用いる優先性を示し
ている。以上の結果から構造Ａにおける場合のアミンの
立体配置は（Ｒ）であり、構造Ｂにおけるアミンの立体
配置は（Ｓ）である（化１０）。以上の結果を表２に示
す。また、このことは次に示すアルコールの立体配置決
定に関しても同様である。

【００３２】実施例４（２Ｒ，４Ｓ）−２−クロロ−３，４−ジベンジル−
１，３，２−オキサアザホスホリジン−２−オキシド
（２）を用いた（±）−２─オクタノールの光学純度お
よび立体配置決定法（±）−２─オクタノール０．１３ｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）の乾燥テラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃に
冷却、この溶液にｎ−ブチルリチウム０．７５ｍｌ
（１．６５Ｍのｎ−ヘキサン溶液）を加え同温度で２時
間かきまぜた。化合物（２）０．３１ｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）のテラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。
その後室温で１２時間かきまぜ、続いて１時間還流し
た。反応混合物に水を加えて反応を停止させ、続いて反
応混合物をクロロホルムで抽出した。抽出した有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮
し、残留物を実施例５と同条件で薄層クロマトグラフィ
ーで精製した後、化合物（７）を得た。光学純度および
立体配置の決定に関しては実施例３と同様である。

【００３３】実施例５（２Ｓ，４Ｒ）−２−クロロ−３，４−ジベンジル−
１，３，２−オキサアザホスホリジン−２−オキシド
（４）を用いた（±）−フェニルエチルアミンの光学純
度および立体配置決定法化合物（４）の（±）−フェニルエチルアミンとの反
応、光学純度決定および立体配置決定については、実施
例３と同条件でおこない化合物（６）を得た。尚、立体
配置決定については、化合物（２）を用いた場合と逆の
関係になった。すなわち、構造Ａにおける不整炭素の立
体配置は（Ｓ）であり、構造Ｂにおいては不整炭素の立
体配置は（Ｒ）であることが判明した（化１０）。

【００３４】実施例６（２Ｓ，４Ｒ）−２−クロロ−３，４−ジベンジル−
１，３，２−オキサアザホスホリン−２−オキシド
（４）を用いた（±）−２−オクタノールの光学純度お
よび立体配置決定法化合物（４）との反応、光学純度決定および立体配置決
定については、実施例４と同条件でおこない化合物
（８）を得た。結果に関しても実施例５と同様であっ
た。

【００３５】

【発明の効果】以上述べたように、本発明により次の優
れた効果を得ることができる。（ａ）各合成段階の化学収率は高い。（ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−２−クロロ−３，４−ジベンジ
ル−１，３，２−オキサアザホスホリジン−２−オキシ
ド（２）および（２Ｒ，４Ｒ）−２−クロロ−３，４−
ジベンジル−１，３，２−オキサアザホスホリジン−２
−オキシド（４）合成における立体選択性は極めて高く
単一の異性体のみ与えるため、リン原子上の立体配置が
（２）および（４）と化５に示される逆の関係の（ｂ）
や（ｄ）の異性体を分離する必要はない。（ｃ）化合物（２）および（４）は結晶性物質であり加
水分解され難い性質のため取扱いやすい。（ｄ）各合成段階におけるホスファミド誘導体（５）〜
（８）の合成反応では、リン原子の立体配置は完全に保
持する。（ｅ）合成されたホスファミド誘導体の光学純度および
立体配置は、³¹Ｐおよび¹Ｈ−ＮＭＲから容易に決定で
きる。（ｆ）化合物（２）および（８）は、分子内に芳香環を
持ち合わせており、容易にＵＶ検出されることからも高
速液体クロマトグラフィーでジアステレオマー比が観測
される。（ｇ）操作方法は極めて簡便である。（ｈ）原料は容易に入手できる試剤ばかりである。（ｉ）大量合成即ち工業化が可能である。

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【手続補正書】

【提出日】平成６年１１月２４日

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェ
ニル基を表す）

【化２】（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェ
ニル基を表す）

【化３】（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェ
ニル基を表す）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で表される塩化オキサアザシ
クロホスファミド誘導体の光学異性体のいずれか１種。【化１】（式中、Ａｒは置換基を有していても良い芳フェニル基
を表す）
【請求項２】（１Ｓ）または（１Ｒ）−Ｎ−置換ベンジ
ルフェニルアラニノールとオキシ塩化リンとを、塩基存
在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表さ
れる塩化オキサアザシクロホスファミド誘導体の光学異
性体のいずれか１種の製造方法。【化２】
【請求項３】一般式（Ｉ）で表される塩化オキサアザシ
クロホスファミド誘導体のいすれか１種の光学異性体を
用いることを特徴とする不整炭素を有するアミンまたは
アルコール類の光学純度および立体配置決定方法。【化３】