JPH1095737A - ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ソマトスタチン・レセプターに結合出来る性
質を有する治療用または診断用医薬を提供すること。 【解決手段】 ソマトスタチン・ペプチドと、当該ペプ
チドの末端アミノ基に橋かけ基を介在するかまたは介在
することなく化学的に結合させたキレート基とから構成
される、ソマトスタチン誘導体を、検出可能な元素の担
体として使用する。この担体は、ソマトスタチン・レセ
プターに結合出来るので、これに検出可能な元素を担持
させることによって、治療用または診断用医薬が得られ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ポリペプチド及び
これらの製造方法、これらを含有する薬剤、およびたと
えばソマトスタチンレセプター陽性腫瘍の処置用医薬と
してまたはインビボ診断用イメージング試薬としての使
用に係るものである。

【０００２】

【従来の技術】過去２,３年の間に、ソマトスタチンレ
セプターが、種々のヒトの腫瘍、たとえば下垂体腫瘍、
中枢神経系腫瘍、乳房の腫瘍、胃腸・膵臓の腫瘍及びそ
れらの転移物中に高頻度で見出だされるようになってき
ている。それらのいくつかは、小さく成長が遅い腫瘍な
ので、従来の診断方法では、正確に位置をきめることが
困難である。

【０００３】ソマトスタチンレセプターは、インビトロ
で放射性ヨウ素化ソマトスタチンまたはソマトスタチン
類似体、たとえば[¹²⁵Ｉ−Ｔyr¹¹]ソマトスタチン−１
４〔テーラー,Ｊ.Ｅ.ら、ライフ・サイエンス（Ｌife
Ｓcience(１９８３)４３：４２１〕または[¹²⁵Ｉ−Ｔyr
³]ＳＭＳ２０１−９９５(２０４−０９０とも称する)
〔リュービ,Ｊ.Ｃ.ブレーン・リサーチ(Ｂrain Ｒes.)
(１９８７)４０６：８９１；リュービ,,Ｊ.Ｃ.ら、ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アン
ド・メタボリズム(Ｊ.Ｃlin.Ｅndocr.Ｍetab.)(１９８
７)６５：１１２７；リュービ,Ｊ.Ｃ.ら、キャンサー・
リサーチ(Ｃancer Ｒes.)(１９８７)４７：５５１；リ
ュービ,Ｊ.Ｃ.ら、キャンサー・リサーチ(Ｃancer Ｒe
s.)(１９８７)４７：５７５８〕などを用いた腫瘍組織
のオートラジオグラフィーを用いて可視化されてきた。

【０００４】

【発明の記載】治療上有益でインビボ診断及び治療のた
めの投与のためにラベルすることができる新しいソマト
スタチンペプチドが本発明により見出された。本発明
は、検出可能な要素（たとえば、検出可能な元素）のた
めの少なくとも１つのキレート基を有するソマトスタチ
ンペプチドを提供するものである。このキレート基は上
記ペプチドのアミノ基に結合しており、このアミノ基
は、ソマトスタチンレセプターに、有意な結合親和性を
示すものではない。これらの化合物は、以下、「本発明
のリガンド」または「この発明のリガンド」と命名す
る。これらは、検出可能要素、たとえば放射性核種、放
射性非透過性（Ｘ線可視性）要素、あるいは常磁性イオ
ンと反応し、錯体を形成することができる１個のキレー
ト（形成）基を有し、さらに、たとえば腫瘍や転移物に
より発現あるいは過剰に発現されたソマトスタチンレセ
プターに結合することができる。キレート基は、ペプチ
ドのアミノ基に、共有結合により結合している。キレー
ト基は、ソマトスタチンペプチドのＮ末端アミノ基に結
合するのが好ましい。

【０００５】本発明によると、キレート基は、直接ある
いは間接的、すなわち介在基（spacer group）を介して
ソマトスタチンペプチドに結合することができる。「リ
ガンド」の一群にはソマトスタチンペプチドのアミノ基
に直接キレート基が結合しているものもある。ソマトス
タチンペプチドのアミノ基に架橋や介在基で間接的に結
合しているキレート基を有している「リガンド」の一群
もある。キレート基はペプチドにアミド結合により結合
するのが好ましい。ソマトスタチンペプチドという用語
は、天然ソマトスタチン(テトラデカペプチド）及びそ
の類似体あるいは誘導体をも含める。

【０００６】ここで使用される誘導体および類似体と
は、天然テトラデカペプチドソマトスタチン由来の任意
の直鎖または環状のポリペプチドであって、それらのう
ちの１個もしくはそれ以上のアミノ酸単位が、除去さ
れ、および／または１個あるいはそれ以上の別のアミノ
酸基で置換され、および／または１個もしくはそれ以上
の官能基が、１個もしくはそれ以上の他の官能基で置換
され、および／または、１個もしくはそれ以上の基が、
１個もしくはいくつかの他のアイソステリックな基と置
換されたものである。一般に、その用語は、生物学的に
活性である全ての修飾された誘導体を包含するものであ
り、その誘導体は、修飾されていないソマトスタチンペ
プチドと、質的に類似の効果を示す。たとえば、ソマト
スタチンレセプターに結合し、ホルモン分泌を抑制する
ものである。

【０００７】環状、架橋環状及び直鎖ソマトスタチン類
似体は、既知の化合物である。それらの化合物や製造法
に関しては、たとえばヨーロッパ特許明細書ＥＰ−Ａ−
１２９５；２９５７９；２１５１７１；２０３０３１；
２１４８７２；２９８７３２；２７７４１９に記されて
いる。好ましい「本発明のリガンド」は、以下に示した
ソマトスタチン類似体に由来するものである。

【０００８】Ａ．Ｉ式の類似体

【化１】 式中、Ａ はＣ_1-12アルキル、Ｃ_7-10フェニルアルキル
またはＲＣＯ−の式で表される基である。ここで、 i） Ｒは水素、Ｃ_1-11アルキル、フェニルまたはＣ
_7-10フェニルアルキル、または ii） ＲＣＯ−は a) 所望によりＦ、Ｃl、Ｂr、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ
_1-3アルキル及び／またはＣ_1-3アルコキシで環置換され
ていてもよい、Ｌ−またはＤ−フェニルアラニン残基； b) 上記のa)で規定されたもの以外の天然もしくは合成
α−アミノ酸残基、または対応するＤ−アミノ酸残基、
または c) 個々のアミノ酸残基が同じかまたは異なっており、
上記のa）及び／またはb)で規定されたものから選択さ
れたジペプチドアミノ酸残基a）及びb）のα−アミノ
基、及びジペプチド残基c）のＮ−末端アミノ基は、所
望によりモノもしくはジＣ_1-12アルキル化またはＣ_1-8
アルカノイルで置換されていてもよい。

【０００９】Ａ' は水素、Ｃ_1-12アルキルまたはＣ
_7-10フェニルアルキルであり、Ｙ₁及びＹ₂は 一緒に
なって直接結合を呈し、Ｙ₁,Ｙ₂各々は 独立に水素ま
たは、(１)〜(５)式の基である。

【化２】 式中、Ｒa はメチルまたはエチル、Ｒb は水素、メチ
ルまたはエチル、m は１から４までの整数、n は
１から５までの整数、Ｒc は（Ｃ_1-6)アルキル、Ｒd
は天然または合成α−アミノ酸のα炭素原子に結合した
置換基（水素を含む）、Ｒe は（Ｃ_1-5)アルキル、Ｒ
a'及びＲb' は独立して水素、メチル、またはエチル、
Ｒ₈及びＲ₉ は独立して水素、ハロゲン、(Ｃ_1-3)アル
キル、または（Ｃ_1-3)アルコキシ、p は０、または
１、q は０、または１、r は０、１、または２、

【００１０】Ｂ は所望によりハロゲン、ＮＯ₂、ＮＨ
₂、ＯＨ、Ｃ_1-3アルキル及び／またはＣ_1-3アルコキシ
で置換されていてもよい−Ｐhe−(ペンタフルオロアラ
ニンを含む)、またはβ−ナフチル−Ａlaである。Ｃ
は所望によりα−Ｎ−メチル化されていてもよく、及び
ベンゼン環が、所望によりハロゲン、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｏ
Ｈ、Ｃ_1-3アルキル及び／またはＣ_1-3アルコキシで置換
されていてもよい(Ｌ)−Ｔrp−または(Ｄ)−Ｔrp−、Ｄ
はＬys、側鎖がβ位に０もしくはＳを含有しているＬ
ys、γＦ−ＬysまたはδＦ−Ｌys、(これらは所望によ
りα−Ｎ−メチル化されていてもよい)、または４−ア
ミノシクロヘキシルＡlaまたは４−アミノシクロヘキシ
ルＧly残基、Ｅ はＴhr、Ｓer、Ｖal、Ｐhe、Ｉle、ま
たはアミノイソ酪酸もしくはアミノ酪酸残基、

【００１１】Ｇ は−ＣＯＯＲ₇、−ＣＨ₂ＯＲ₁₀、

【化３】 の式で表される基、ここで、Ｒ₇ は水素、またはＣ_1-3
アルキル、Ｒ₁₀ は水素、または生理学的に許容され、
生理的に加水分解できるエステルの残基、Ｒ₁₁ は水
素、Ｃ_1-3アルキル、フェニル、またはＣ_7-10フェニル
アルキル、Ｒ₁₂ は水素、Ｃ_1-3アルキル、または−Ｃ
Ｈ(Ｒ₁₃)−Ｘ₁で表される基、Ｒ₁₃ はＣＨ₂ＯＨ、−
(ＣＨ₂)₂−ＯＨ、−(ＣＨ₂)−ＯＨ、または−ＣＨ(ＣＨ
₃)ＯＨであるか、または天然または合成α−アミノ酸の
α−炭素原子に結合した置換基(水素を含む)、

【００１２】Ｘ₁ は−ＣＯＯＲ₇、−ＣＨ₂ＯＲ₁₀、ま
たは

【化４】 ここで、Ｒ₇及びＲ₁₀ は上記に示されたような意味、
Ｒ₁₄ は水素、またはＣ_1-3アルキル、Ｒ₁₅ は水素、
Ｃ_1-3アルキル、フェニル、またはＣ_7-10フェニルアル
キル、Ｒ₁₆ は水素、またはヒドロキシを意味する。但
し、Ｒ₁₂が−ＣＨ(Ｒ₁₃)−Ｘ₁であるとき、Ｒ₁₁は水
素、またはメチルであるものとし、Ｂ、Ｄ及びＥ残基は
Ｌ体であり、２及び７位にある残基と、Ｙ₁(４)及びＹ₂
(４)の任意の残基は、独立して(Ｌ)または(Ｄ)配置をと
る。I式のＡ及びＡ'の定義は、化合物がキレート試薬に
結合できる末端−ＮＨ−基を有するように選択すること
が好ましい。I式の化合物においては、以下の定義がそ
れぞれ、独立ででも、あるいは組みあわせても、また下
位の組合わせとしても好ましい。

【００１３】１．ＡはＣ_7-10フェニルアルキル、とりわ
けフェネチル、またはＲＣＯの式で表される基である。
ＡはＲＣＯの式で表される基であるのが好ましい。 １.１．ＲはＣ_1-11アルキル、またはＣ_7-10フェニルア
ルキル、とりわけＣ_7-10フェニルアルキル、さらにはフ
ェネチルであるのが好ましい。また、ＲＣＯにはa)、b)
またはc)の意味が好ましい。 １.２．ＲＣＯにa)、b)またはc)の意味があるとき、ア
ミノ酸残基a)及びb)のα−アミノ基や、ジペプチド残基
c)のＮ−末端アミノ基は、アルキル化されていないか、
Ｃ_1-12モノアルキル化、とりわけＣ_1-8アルキル化、さ
らにはメチル化されるのが好ましい。Ｎ−末端がアルキ
ル化されていないのが最も好ましい。 １.３．ＲＣＯがa)を意味する場合、これは所望によ
り、Ｎ−Ｃ_1-12−モノアルキル化されていてもよい、Ｌ
−もしくはＤ−フェニルアラニン、または−チロシン残
基a')であるのが好ましい。a')がＬ−またはＤ−フェニ
ルアラニン残基であれば、さらに好ましい。 １.４．ＲＣＯにb)、c)の意味があるとき、規定された
残基は、親油性であるのが好ましい。好ましい残基b)
は、b')炭化水素の側鎖を有するα−アミノ酸である。
たとえば３個、好ましくは４個あるいはそれ以上の炭素
原子をもつアルキル、たとえば７個までの炭素原子、ナ
フチル−メチル、またはヘテロアリール、たとえば３−
(２−または１−ナフチル)−アラニン、ピリジル−メチ
ル、またはトリプトファン残基などであり、上記の残基
にはＬ体とＤ体がある。好ましい残基c)は、ジペプチド
残基であり、その個々のアミノ酸残基は同じかまたは異
なるのだが、これは、上記a')、およびb')で規定された
ものの中から選定される。例をあげると、残基c)は、た
とえば３−(２−ナフチル)−アラニン残基などである。 １.５．ＲＣＯはa)、とりわけa')を意味するのが最も好
ましい。

【００１４】２．ＢはＢ'であり、Ｂ'はＰhe、またはＴ
yrである。 ３．ＣはＣ'であり、Ｃ'は(Ｄ)Ｔrpである。 ４．ＤはＤ'であり、Ｄ'はＬys、ＭeＬys、あるいはＬy
s(ε−Ｍe)、とりわけＬysである。 ５．ＥはＥ'であり、Ｅ'はＶal、またはＴhr、とりわけ
Ｔhrである。 ６．ＧはＧ'であり、Ｇ'は

【化５】 の式で表される基、とりわけ

【化６】 の式で表される基である(この場合、Ｒ₁₁＝ＨまたはＣ
Ｈ₃)。後者の場合、−ＣＨ(Ｒ₁₃)−Ｘ₁部分はＬ体であ
るのが好ましい。

【００１５】６.１．Ｒ₁₁は水素であるのが好ましい。 ６.２．天然アミノ酸(すなわち、Ｈ₂Ｎ−ＣＨ(Ｒ₁₃)−
ＣＯＯＨ式で表される)のα−炭素原子に結合している
置換基のように、Ｒ₁₃は、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ₃)
−ＯＨ、イソブチルまたはブチルであるのが好ましい。
またはＲ₁₃は−(ＣＨ₂)₂−ＯＨまたは、−(ＣＨ₂)₃−Ｏ
Ｈである。とりわけ、−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ₃)
−ＯＨが好ましい。 ６.３．Ｘ₁は

【化７】 または−ＣＨ₂−ＯＲ₁₀の式で表される基、とりわけ−
ＣＨ₂−ＯＲ₁₀の式で表される基であるのか好ましい。
Ｒ₁₀は水素であるのが好ましいが、以下の７で示された
ことを意味する。Ｒ₁₀が水素であるのが最も好ましい。

【００１６】以下の個々の化合物は、I式の化合物の実
例である：

【化８】 これは、オクトレオチドとしても知られている。

【化９】

【００１７】Ｂ．II式の類似体

【化１０】 〔ヴェールら、メタボリズム(Ｍetabolism)２７ 補遺
１、１３９(１９７８）参照〕

【化１１】 （ＥＰ−Ａ−２００１８８参照)具体的な化合物も含め
た上記の刊行物の全ての内容は、引用することによりこ
の明細書に包含させる。

【００１８】格別に好ましい「リガンド」は以下のもの
に由来するものである：

【化１２】

【００１９】適当なキレート基とは、生理学的に許容さ
れ、検出可能な要素と錯体を形成することができるキレ
ート基である。キレート基は、十分に親水性を呈するも
のが好ましい。キレート基の例としては、たとえばイミ
ノジカルボキシル基、ポリアミノポリカルボキシル基
や、たとえば非環状リガンドから誘導されるもの、たと
えばエチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、ジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレングリコー
ル−Ｏ、Ｏ'−ビス(２−アミノエチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'
−テトラ酢酸(ＥＧＴＡ)、Ｎ,Ｎ'−ビス(ヒドロキシベ
ンジル)エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ'−ジ酢酸(ＨＢＥ
Ｄ)、及びトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸(ＴＴＨ
Ａ)、置換されたＥＤＴＡや−ＤＴＰＡから誘導される
もの、たとえばp−イソチオシアネートベンジル−ＥＤ
ＴＡや−ＤＴＰＡ、大環状リガンドから誘導されるも
の、たとえば１,４,７,１０−テトラアザシクロオドデ
カン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"'−テトラ酢酸(ＤＯＴＡ)、及び
１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ,
Ｎ',Ｎ",Ｎ"'−テトラ酢酸(ＴＥＴＡ)シクラム類をも含
めた大環状アミンのＮ−置換体あるいはＣ−置換体から
誘導されるものたとえば、ＥＰ−３０４７８０Ａ１及び
ＷＯ８９／０１４７６−Ａで公開されたIV式あるいはＶ
式で表される基、

【化１３】 式中、Ｒ₁,Ｒ₂,Ｒ₃ は独立してＣ_1-6アルキルＣ_6-8ア
リール、またはＣ_7-9アリールアルキルであり、各々は
所望によりＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ、ＣＯＯＨ、または
ＳＯ₃Ｈで置換されていてもよく、n' は１または２、i
は２から６までの整数、ＴＴ は独立にαまたはβア
ミノ酸であり(互いにアミド結合で結合している)ビスア
ミノチォール誘導体から誘導される基、たとえばVI式で
表される化合物、

【化１４】 式中、Ｒ₂₀,Ｒ₂₁,Ｒ₂₂,Ｒ₂₃各々 は各々独立して、水
素またはＣ_1-4アルキル、Ｘ₂ ペプチドのＮ−アミノ基
と反応できる基、m' は２または３、ジチアセミカル
バゾン誘導体から誘導される基、たとえばVII式の化合
物

【化１５】 式中Ｘ₂ は上記で規定された意味、プロピレンアミン
オキシム誘導体から誘導される基、たとえばVIII式の化
合物

【化１６】 式中Ｒ₂₄,Ｒ₂₅,Ｒ₂₆,Ｒ₂₇,Ｒ₂₈,Ｒ₂₉ は各々独立して
水素またはＣ_1-4アルキル、Ｘ₂及びm' は上記で規定さ
れた意味、ジアミドジメルカプチト類から誘導される
基、たとえばIX式の化合物：

【化１７】 式中、Ｘ₃ は２価の基であり、所望により置換されて
いてもよく、ペプチドのＮ−アミノ基と反応できる基を
有する基、たとえばＸ₂基を有するＣ_1-4アルキレン、ま
たはフェニレン、Ｙ₅ は水素またはＣＯ₂Ｒ₃₀であり、
このＲ₃₀はＣ_1-4アルキル、または、ポルフィリン類か
ら誘導される基、たとえばＮ−ベンジル−５,１０,１
５,２０−テトラキス−(４−カルボキシフェニル)ポル
フィン、または上記で規定されたＸ₂基を有するＴＰＰ
などがある。アリールはフェニルが好ましい。アリール
アルキルはベンジルが好ましい。

【００２０】Ｘ₂の例としては−(Ｘ₄)n"−Ｘ₅式の基が
あり、式中のＸ₄はＣ_1-6アルキレンまたは所望により炭
素原子に酸素原子または−ＮＨ−が結合していてもよい
Ｃ_1-6アルキレンなどである。n"は０または１であり、
Ｘ₅は−ＮＣＳ、カルボキシ基、あるいはこれらの官能
性誘導体、たとえば酸ハロゲン化物、無水物、またはヒ
ドラジドなどである。Ｘ₂は水素原子の代わりに−[ＣＨ
₂]m'−、または＝ＣＨ−ＣＨ＝の炭素原子の１つに結合
していると考えられる。

【００２１】キレート基はソマトスタチンペプチドのＮ
−アミノ基に直接的に、または間接的に結合することが
できる。間接的に結合した場合、架橋や、介在基を介し
て結合するのが好ましい。たとえば(α₁)式の基のよう
なものである。 Ｚ−Ｒ₃₅−ＣＯ− (α₁) Ｒ₃₅ はＣ_1-11アルキレン、Ｃ_2-11アルケニレン、また
は−ＣＨ(Ｒ')−であり、式中、Ｒ'は天然または合成α
−アミノ酸のα位に結合している残基である。たとえば
水素、Ｃ_1-11アルキル、ベンジル、所望により置換され
ていてもよいベンジル、ナフチル−メチル、ピリジル−
メチルなどである。Ｚ はキレート試薬と反応して共有
結合できる官能基である。Ｚは、たとえばキレート基と
結合してエーテル、エステル、またはアミドを形成する
ことができるような基である。キレート基は、カルボキ
シ、−ＳＯ₃Ｈ及び／またはアミノ基を含有する場合、
遊離または塩の形で存在できる。好ましい、キレート基
とは、ポリアミノ−ポリカルボキシル基から誘導される
ものである。たとえばＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、
ＴＥＴＡ、またはＥＤＴＡもしくはＤＴＰＡの置換体か
ら誘導されるものなどである。キレート基はＤＴＰＡか
ら誘導されるものが最も好ましい。

【００２２】「本発明のリガンド」において、官能基が
複数である、キレート基は１個のソマトスタチンペプチ
ド分子にか、または１個以上のソマトスタチンペプチド
分子、たとえば２個のソマトスタチンペプチド分子に結
合することができる。「本発明のリガンド」は、たとえ
ば、遊離形または塩形で存在することができる。塩に
は、酸付加塩、たとえば有機酸、ポリマー酸、または無
機酸でできる塩、例えば塩酸塩、酢酸塩、及びキレート
基に存在するカルボン酸やスルホン酸で得られる塩、た
とえばナトリウムやカリウムのようなアルカリ金属、ま
たは置換されているか、置換されていないアンモニウム
塩などである。

【００２３】本発明は、「本発明のリガンド」の製造方
法をも包含する。これらは既知の方法に類似の方法で製
造することができる。「本発明のリガンド」は、たとえ
ば以下のように製造することができる： a) キレート基を有するソマトスタチンペプチドに存在
する、少なくとも１個の保護基を除去する。または、 b) ２個のペプチドフラグメントをアミド結合で結合す
る。ペプチドフラグメントの各々には少なくとも１個の
アミノ酸かアミノアルコールが、保護された形、または
保護されていない形であり、それらの１個にはキレート
基を含む。その中では、アミド結合か、所望のアミノ酸
配列が得られるような方法で結合している。そして所望
により反応のa）工程を行う。または c) キレート試薬と、保護されたまたは保護されていな
い形の、所望のソマトスタチンペプチドを、ペプチドの
所望のＮ−アミノ基上にキレート基がくるように結合す
る。そして所望によりa）工程を行う。または d) キレート基を有する保護されていない、または保護
されているペプチドの官能基を除去するか、またはそれ
を別の官能基に変換して、キレート基を有する別の保護
されていないか、または保護された形のペプチドを得
る。後者の場合、反応のa）工程を行う。または e) キレート基で修飾されたソマトスタチンペプチドを
酸化する。そのペプチドでは、２個のＣys基がＳ−Ｓ架
橋結合している類似体を作るようにＣys基のメルカプト
基が遊離の形で存在している。このようにして得られた
「リガンド」は遊離、または塩の形で再生される。

【００２４】上記の反応は、たとえば実施例記載の公知
方法に類似の方法、とくに前記a）およびc）の方法で行
われる。キレート基がアミド結合した場合、これはアミ
ド形成で用いられる方法と類似の方法で行うことができ
る。これらの反応では、所望により、ペプチドの使用や
目的とするキレート基に適した保護基が反応に関与しな
い官能基のために使用することができる。保護基という
用語は、官能基を有するポリマー樹脂をも包含しうる。

【００２５】キレート基が、出発物質として使用される
ペプチドまたはペプチドフラグメントのＮ−末端アミノ
基に結合することが所望され、ペプチドが１個あるいは
それ以上の側鎖アミノ基を含む場合、これらの側鎖アミ
ノ基は保護基、たとえばペプチド化学で使用されるよう
なもので、好便に保護される。

【００２６】キレート基が、出発物質として使用される
ペプチドまたはペプチドフラグメントの側鎖アミノ基に
結合することが所望され、ペプチドがフリーのＮ−末端
アミノ基を含む場合、後者は保護基により保護されるの
が好ましい。

【００２７】キレート基を有し、b)工程で使用されるペ
プチドフラグメントは、少なくとも１個のアミノ酸また
はアミノアルコールを保護されたあるいは保護されてい
ない形で含んでいるペプチドフラグメントを、キレート
試薬と反応させることにより調製できる。反応は、工程
c)と類似の方法で行うことができる。IVまたはＶ式のキ
レート基は、IV'またはＶ'式のキレート試薬を反応させ
ることにより、ペプチドに結合することができる。

【化１８】 式中、ＸはペプチドのＮ−アミノ基とアミド結合を形成
することができる活性化基である。反応はＥＰ２４７８
６６Ａ１で開示されたような方法で行うことができる。

【００２８】反応のc)工程で用いられるキレート試薬は
既知であり、既知の方法と類似の方法で調製することが
できる。キレート試薬は、所望されたキレート基かソマ
トスタチンペプチドに導入できるようなものであること
が好ましい。たとえば開示されたポリアミノポリカルボ
ン酸、その塩または無水物である。

【００２９】上記の反応では、出発物質として使用され
るアミノ酸、ペプチド、またはペプチドフラグメントの
キレート基か、ペプチドに架橋または介在基を介して結
合する場合、たとえば前記式（α₁）の基を介して結合
させる場合、かかるアミノ酸、ペプチドフラグメントま
たはペプチドは、常法により対応するアミノ酸または架
橋や介在基のないペプチドと、対応する架橋や介在基形
成化合物、例を示すと架橋基や介在基を含む酸あるいは
反応性酸誘導体、たとえばＺ−Ｒ₃₅−ＣＯＯＨ式の酸
や、活性エステルのようなそれの反応性酸誘導体とを反
応させることによって調製することができる。例をあげ
ると、活性エステル基、またはカルボキシ活性化基、た
とえば４−ニトロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペ
ンタフルオロフェニル、スクシンイミジル、または１−
ヒドロキシ−ベンゾトリアゾリルなどである。

【００３０】別法として、まずキレート試薬を架橋ある
いは介在基形成化合物と反応させて、架橋基または介在
基をつけ、それから常法によりペプチド、ペプチドフラ
グメントまたはアミノ酸と反応させることができる。
「本発明のリガンド」は、たとえばクロマトグラフィな
どで、常法により精製することができる。「本発明のリ
ガンド」は、キレート基を結合していないペプチドの含
量の重量％が５％未満であるのが好ましい。別の態様に
よると、「本発明のリガンド」は検出可能要素と錯体を
形成することができる。

【００３１】したがって、本発明は、上記で規定された
ように遊離または塩の形の検出可能要素(以下、本発明
のキレートと称する)と錯体を形成している「本発明のリ
ガンド」(以下、本発明のキレートと称する)、及びこれ
らの製造法、インビボでの診断及び治療上の処置のため
の使用をも提供するものである。検出可能要素として
は、治療あるいはインビボ診断技法において適切に検出
できる任意の要素、好ましくは金属イオンを含む。たと
えば、検出可能な放射線を発する金属イオン、またはＮ
ＭＲ緩和特性に影響を及ぼす金属イオンなどである。

【００３２】適当な検出可能な金属イオンには、例をあ
げると、重金属イオン、または希土類イオン、たとえば
ＣＡＴスキャン(コンピューターアクシャルトモグラフ
ィー)に用いられるようなもの、常磁性イオン、たとえ
ばＧd³⁺、Ｆe³⁺、Ｍn²⁺、Ｃr²⁺など、蛍光金属イオン、
たとえばＥu³⁺、及び放射性核種、たとえばγ線放出放
射性核種、β線放出線性核種、α線放出放射性核種、陽
電子放出放射性核種、たとえば⁶⁸Ｇaなとがある。

【００３３】適当なγ線放出放射性核種には診断技法に
有用なものがある。γ線放出放射性核種は好都合には半
減期が１時間から４０日であり、５時間から４日という
のが好ましく、さらに好ましいのは１２時間から３日で
ある。例をあげると、ガリウム、インジウム、テクネチ
ウム、イッテルビウム、レニウム及びタリウム、などに
由来する放射性核種、たとえば⁶⁷Ｇa、¹¹¹Ｉn、^99mＴ
Ｃ、¹⁶⁹Ｙb及び¹⁸⁶Ｒeなどである。「本発明のリガン
ド」または使用されたソマトスタチンペプチドの代謝に
合わせてγ線放射性核種を選択するのが好ましい。「本
発明のリガンド」が、ソマトスタチンペプチドの半減期
よりも長い半減期を有するγ線放出核種と、腫瘍上でキ
レートするのが、より好ましい。イメージングに使用す
るのに適当な放射性核種は陽電子放出放射性核種、たと
えば上記で記載したようなものである。

【００３４】適当なβ線放出放射性核種には治療のため
の投与に有用なものがある。たとえば⁹⁰Ｙ、⁶⁷−Ｃu、
¹⁸⁶Ｒe、¹⁸⁸Ｒe、¹⁶⁹Ｅr、¹²¹Ｓn、¹²⁷Ｔe、¹⁴³Ｐr、
¹⁹⁸Ａu、¹⁰⁹Ｐd、¹⁶⁵Ｄy、³²Ｐ、¹⁴²Ｐrなどである。β
線放出性核種は、好都合には、２.３時間から１４.３日
の半減期を有するが、２.３〜１００時間が好ましい。
β線放出放射性核種は、腫瘍上で、ソマトスタチンペプ
チドよりも長い半減期を有するものを選択するのが好ま
しい。適当なα線放出放射性核種は治療上の処置に使用
されるもの、たとえば²¹¹Ａt、²¹²Ｂiなどである。

【００３５】「本発明のキレート」は、「リガンド」を
対応する検出可能要素造成化合物、たとえば金属塩、好
ましくは水溶性塩と反応させて調製することができる。
反応は既知の方法、たとえばペリン、オルガニックリガ
ンド・ケミカルデータシリーズ（Ｏrganic Ｌigand,Ｃh
emical Ｄata Ｓeries)２２.ニューヨークペルガモンプ
レス(１９８２)、グレジュカリットとタッカー、バイオ
フイジカル・アンド・バイオケミカル・リサーチ・コミ
ュニケーションズ（Ｂiophys.Ｂiohem.Ｒes.Ｃom.)７
７：５８１(１９７７)及びワグナーとヴェルヒ、ジャー
ナル・オブ・ニュークレアー・メディシン（Ｊ.Ｎucl.
Ｍed.)２０ ４２８(１９７９)などに開示されているの
と類似の方法で行うことができる。「リガンド」の錯体
は、「本発明のリガンド」が生理学的に安定な状態を示
すpＨで形成されるのが好ましい。

【００３６】別法として、検出可能要素もまた、仲介キ
レート試薬との錯体として溶液に加えることができる。
仲介キレート試薬とは、たとえば、リガンドの生理学的
pＨ、要素を可溶化するキレート錯体を形成するが、キ
レートよりも熱力学的に不安定なキレート試薬などであ
る。そのような仲介キレート試薬の例としては、４,５
−ジヒドロキシ−１,３−ベンゼン−ジスルホン酸(チロ
ン)がある。このような反応では、検出可能要素がリガ
ンドととってかわってしまう。

【００３７】「本発明のキレート」はまた、検出可能要
素と錯体を形成したキレート試薬と、保護されたまたは
保護されていない形のソマトスタチンペプチドを結合
し、もし所望されるならば、存在する少なくとも１つの
保護基を除去することによって作ることができる。同じ
反応は、検出不可能な金属イオンと錯体を形成するキレ
ート試薬とでもおこり、その結果できるペプチド錯体で
は、金属イオンを所望の検出可能要素と置換することが
できる。

【００３８】「本発明のキレート」はまた、検出可能要
素と錯体を形成したキレート試薬と、保護されたまたは
保護されていない形の、少なくとも１個のアミノ酸を含
有するソマトスタチンペプチドフラグメントを結合し、
そして、ペプチド合成を、最終的なペプチド配列が得ら
れるまで段階的に続け、もし所望されるならば、存在す
る少なくとも１個の保護基を除去して作ることができ
る。検出可能要素の代わりに、キレート試薬が検出不能
な金属と錯体を形成することができ、ついで、その結果
できるソマトスタチンペプチドは、この金属を検出可能
要素と置換することができる。

【００３９】キレート基が架橋あるいは介在基を介して
ソマトスタチンペプチドに結合している場合、たとえば
上記で規定されたような、(α₁）式の基を介した場合、
ソマトスタチンペプチドとペプチドフラグメントまたは
キレート試薬のどれかが、上記の架橋、あるいは介在基
を有することができる。

【００４０】上記で記載された反応は、既知の方法と類
似の方法で行うことができる。存在するキレート基に応
じて異なるが、ラベル化効率は１００％近くになり、精
製は不要となることもある。たとえばテクネチウム−９
９mのような放射性核種は、酸化体、たとえばＴc−９９
mパーテクネテートのような形で用いられ、これは、還
元状態下で錯体形成することができる。

【００４１】上記で記載された反応は、微量な金属きょ
う雑物を除去した状態にするのが好適である。脱イオン
した蒸留水、超純度の試薬、キレーション−グレードの
放射活性など…が、微量金属の影響を減らすために用い
られる。

【００４２】「本発明のキレート」は、たとえば遊離
体、または塩として存在することができる。塩には、た
とえば有機酸、ポリマー酸、あるいは無機酸、例をあげ
ると塩酸、酢酸などとの酸付加塩及び、キレート形成に
関与しない分子に存在するカルボン酸類とで得られる
塩、たとえばナトリウムやカリウムのようなアルカリ金
属塩、または置換されたかまたは置換されていないアン
モニウム塩などがある。

【００４３】「本発明のキレート」及び医薬として許容
される塩は、医薬活性を呈する。それゆえに、たとえば
常磁性イオン、γ線放出金属イオンあるいは陽電子放出
放射性核種と錯体を形成して、ソマトスタチンレセプタ
ー陽性腫瘍または転移を視覚化するようなイメージング
試薬として、または、αまたはβ放射性核種と錯体を形
成して、ソマトスタチンレセプター陽性腫瘍または転移
をインビボで処置する放射性薬剤として有用である。こ
れらは、標準的な試験で証明することができる。とく
に、「本発明のキレート」は、インビトロでの標準的結
合分析によって示されるように、腫瘍や転移物により発
現または過剰に発現されたソマトスタチンレセプターに
対する親和性を有している。

【００４４】ヒト胃腸管に由来するソマトスタチンレセ
プター陽性腫瘍を患者から取出し、即座に氷上にのせ、
最長３０分間、−８０℃で凍結する。さらにオートラジ
オグラフィーにかけるため、この凍結物を低温槽（ライ
ツ１７２０）中１０μm断片に切断し、洗浄された顕微
鏡のスライド上にマウントし、−２０℃で少なくとも３
日間保存し、組織のスライドへの吸着性を高める。その
断片は、ＣaＣl₂（２mＭ）とＫＣl（５mＭ）を含有する
トリス塩酸緩衝液（５０mＭ、pＨ７.４）中、１０分
間、室温でプレインキュベートし、塩を添加していない
同じ緩衝液で２分間、２度洗浄する。この断片は、それ
からウシ血清アルブミン(１０g／l)、バシトラシン（４
０mg／l）及びＭgＣl₂（５mＭ）を含有するトリス塩酸
緩衝液（１７０mＭ、pＨ７.４）中、室温温度で２時
間、「本発明のキレート」と一緒にインキュベートし、
内因性のプロテアーゼを阻害する。非特異的結合は、

【化１９】 を１μＭの濃度で加えて定量する。インキュベートされ
た断片は、０.２５g／lＢＳＡを含有する冷たいインキ
ュベーション緩衝液で５分間、２度洗浄する。蒸留水中
に短い間浸して過剰の塩を除去し、断片を急速に乾燥
し、[³Ｈ]−ＬＫＢフィルムにのせる。Ｘ線カセットに
約１週間さらしたあと、「本発明のキレート」、たとえ
ば放射性核種の「キレート」は、１０^-10から１０^-3Ｍ
の濃度で加えたとき、周囲の健全な組織はラベルせず
に、腫瘍組織をラベルする点で、極めて良好な結果が得
られる。インビトロ アッセイのこの結合では、実施例
５の化合物は、ソマトスタチンレセプター陽性腫瘍組織
を高度に特異的にラベルし、非特異的なバックグランド
は低いことが明らかになった。

【００４５】「本発明のキレート」のソマトスタチンレ
セプターに対する親和性は、インビボの試験ででも明示
すことができる。移植可能な外分泌性の膵臓のソマトス
タチンレセプター陽性腫瘍を有するラットを、「本発明
のキレート」を静脈内注射をして処置した。注射部位は
ペニスの血管である。投与後即座に、動物をガンマーカ
メラのコリメーター上に置き、放射活性の分布を、種々
の時間間隔でモニターした。放射活性の生物分布は、そ
のように処置した多くのラットを一連に剖検し、器官の
放射活性を検定することによっても決定することができ
る。「本発明のキレート」、たとえば放射性核種の「キ
レート」、例をあげるとγ線放出「キレート」を、０.１
〜２mＣiの放射性核種でラベルされた「リガンド」１〜
５μg／kgの投与量で投与した後、腫瘍部位は、実際に
分泌される器官と一緒に検出できるようになる。実施例
５の化合物は、０.５mＣi¹¹¹Ｉnで、ラベルされた実施
例１の化合物４μg／kg体重に相当する投与量で動物に
静脈内投与する。放射活性は注射後３分、１０分、１５
分、２０分、２０時間、４８時間に評価する。注射後３
分で放射活性は腎臓、ぼうこう、及び腫瘍部位で検出さ
れた。注射後２０時間には、放射活性は高まり、腫瘍部
位に非常に高度に局在する。

【００４６】したがって、一連の具体的な、あるいは選
択的な態様において本発明は以下のものをも提供する。 １．a)対象に「この発明のキレート」を投与し、 b)上記「キレート」が標的とするレセプターの位置を記
録することからなる、対象におけるソマトスタチンレセ
プター陽性腫瘍または転移のインビボ検出法。この発明
のインビボ検出法に使用する「この発明のキレート」
は、γ線放出性放射性核種、ポジトロン放出性放射性核
種または常磁性金属イオン、例えば前述のものと複合し
た「キレート」である。

【００４７】方法(１)で画像形成剤として用いる「この
発明のキレート」は、非経口的、好ましくは静脈内に、
例えば注射用溶液またはけんだく液の形で、好ましくは
１回の注射で投与することができる。適当な用量は、勿
論、例えば「リガンド」および使用した検出要素のタイ
プ、例えば放射性核種によって異なる。適当な注射用量
は、当業界で既知の写真走査法により画像化が可能な範
囲の量である。放射能標識した「この発明のキレート」
を用いる場合、放射能として０.１−５０mＣi、好まし
くは０.１−３０mＣi、さらに好ましくは０.１−２０m
Ｃiを有する用量を投与するのが有利であり得る。

【００４８】動物の場合、指示用量は、０.１−２mＣi
のγ線放出性放射性核種、例えば¹¹¹Ｉnで標識した「リ
ガンド」０.１−１０μg／kgの範囲であり得る。大形動
物、例えばひとの場合、指示用量は、０.１−５０mＣ
i、好ましくは０.１−３０mＣi、例えば３−１５mＣiの
γ線放出性放射性核種（この量は使用したγ線放出性放
射性核種により異なる）で標識した「リガンド」１−２
００μgの範囲であり得る。例えばＩnの場合、低い範囲
の放射能を用いるのが好ましく、Ｔcの場合は、高い範
囲の放射能を用いるのが好ましい。

【００４９】「キレート」による腫瘍（がん）形成性部
位の濃厚化後に、対応する画像技術、例えば核医学的画
像形成器具、例えばスキャナー、γ線カメラ、回転式γ
線カメラ（これらはそれぞれコンピューター化されてい
るのが好ましい)、ＰＥＴスキャナー（ポジトロンエミ
ッショントモグラフィー)、ＭＲＩ装置またはＣＡＴス
キャニング装置を用いた技術を用い得る。「この発明の
キレート」、例えばγ線放出性「キレート」の大部分は
腎から実質的に排出され、肝に顕著に蓄積することはな
い。

【００５０】２．対象に治療有効量の「この発明のキレ
ート」を投与することからなる、処置の必要な対象にお
けるソマトスタチンレセプター陽性腫瘍および転移のイ
ンビボ処置法。この発明のインビボ処置法に使用する
「この発明のキレート」は、前記のようなαまたはβ線
放出性放射性核種と複合した「キレート」である。この
発明の治療法の実施に用いる用量は、勿論、例えば処置
すべき具体的症状、例えば腫瘍の体積、使用する特定の
「キレート」、例えば腫瘍中における「キレート」の半減
期、および目的とする治療により異なる。一般に、用量
は、各臓器に対する放射能分布および観察される標的の
とり込みに基づいて計算する。例えば、０.１−３mＣi
／体重Ｋg、例えば１−３mＣi、好ましくは１−１.５m
Ｃi／Ｋgの放射能を有する日用量範囲で「キレート」を
投与することができる。

【００５１】動物の場合、指示用量は、０.１−３mＣi
のαまたはβ線放出性放射性核種、例えば⁹⁰Ｙで標識し
た「リガンド」０.１−５μg／kgの範囲であり得る。大
形動物、例えばひとの場合、指示日用量は、０.１−３m
Ｃi／体重kg、例えば０.１−１.５mＣi／体重kgのαま
たはβ線放出性放射性核種で標識した「リガンド」１−
２００μgの範囲であり得、これは１日４回以下の分割
用量で投与するのが好便である。

【００５２】この発明のαまたはβ線放出性放射性核種
は、任意の慣用経路、特に非経口経路で、例えば注射用
溶液またはけんだく液の形で投与することができる。こ
れらはまた、輸液、例えば３０−６０分輸液により有利
に投与することができる。腫瘍の部位によるが、これら
はできるだけ腫瘍部位に近く、例えばカテーテルにより
投与することができる。投与法は、使用した「キレー
ト」の解離速度および排泄速度に応じて選択することが
できる。「この発明のキレート」は、遊離形または医薬
として許容される塩形で投与することができる。このよ
うな塩は常法により製造することができ、遊離化合物と
同じオーダーの活性を示す。

【００５３】この発明の方法で用いる「この発明のキレ
ート」は、対象に投与する直前に製造すること、すなわ
ち、目的とする金属イオン、特に目的とするα、βまた
はγ放射性核種による放射能標識を投与の僅か前に行な
うことが望ましい。「この発明のキレート」は、下垂
体、消化器膵、中枢神経系、胸（乳)、前立腺、卵巣ま
たは大腸の腫瘍、小細胞肺がん、パラガングリオーマ、
神経芽腫、褐色細胞腫、骨髄質性甲状腺がん、骨髄腫等
の腫瘍およびその転移の画像形成または処置に適当であ
る。

【００５４】この発明の別の態様によると、γ線放出性
の「この発明のキレート」は、また、腎機能の評価のた
めの画像形成剤として使用し得る。５匹からなるマウス
群を使用した。各マウスに、尾静脈から１mＣiの「この
発明のキレート」含有液０.１mlを静注した。マウス
を、排泄尿採取用メタボリックケージに入れた。注射１
０または１２０分後に尿道を結さつし、マウスをクロロ
ホルムで麻酔した。尿産生系の画像形成を常用画像化技
術により行なった。この試験において、γ線放出性の
「この発明のキレート」を０.１−３０mＣiの用量で投
与したとき、腎排泄の画像化が実証された。したがっ
て、この発明はまた、対象に有効量のγ線放出性「キレ
ート」を投与し、腎機能を記録することからなる、対象
の腎機能のインビボ評価法を提供するものである。

【００５５】この発明の別の態様によると、下記のもの
が提供される。 ｉ) １種以上の医薬として許容される担体または希釈剤
と共に、「この発明のリガンド」の遊離形またはその医
薬として許容される塩形を含有する、医薬組成物。 ii) １種以上の医薬として許容される担体または希釈剤
と共に、この発明の「キレート」の遊離形またはその医
薬として許容される塩形を含有する、医薬組成物。

【００５６】このような組成物は常法により製造するこ
とができる。この発明の組成物は「リガンド」と金属イ
オンを混合すること、および生成する「キレート」を投
与することに関する指示書と共に、別個のパッケージと
して供給することができる。また、混合および「キレー
ト」の投与に関する指示書と共に、「リガンド」および
検出可能な金属イオンの別個の単位用量を含む１個のパ
ッケージ、すなわちツインパック形として供給すること
ができる。担体または希釈剤は単位用量形態中に存在す
ることができる。次の実施例において、温度はすべて℃
で示し、[α]²⁰ _D値と共に未補正である。次の省略記号
を用いる。 Ｂoc: t−ブトキシカルボニル ＴＦＡ: トリフルオロ酢酸 ＤＴＰＡ: ジエチレントリアミン五酢酸

【００５７】実施例１

【化２０】 遊離塩基形の

【化２１】 １.１g（１mＭ）をジオキサン／水１／１（v／v）５lに
溶解し、ＮaＨＣＯ₃５gと反応させた。ＤＴＰＡ二無水
物５２０mgを撹拌しながらゆっくり加えた。反応混合物
をさらに３０分間撹拌し、凍結乾燥させた。残留物を水
２５０mlに溶解し、pＨを濃ＨＣlでpＨ２.５に調節し
た。沈澱生成物を濾過、洗浄および五塩化リンで乾燥さ
せた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー後、次の生
成物を単離した。

【化２２】 ２３０mgおよび相当する二量体

【化２３】 ５００mg。ＴＦＡ３mlに

【化２４】 ２００mgを混合した。室温下５分後、混合物をジイソプ
ロピルエーテルで沈澱させ、濾過および乾燥した。残留
物をデュオライトで脱塩および凍結乾燥し、標題化合物
１５０mgを得た。 [α]²⁰ _D＝−２６.６゜(c＝１、９５％酢酸)

【００５８】出発原料は次のように製造することができ
る。

【化２５】 ＤＭＦ３０mlに溶解したジ−t−ブチル−ピロ炭酸塩２.
２５gをＤＭＦ１００ml中の

【化２６】 １０g溶液に室温下ゆっくりと一滴ずつ加えた。室温下
２時間後、溶媒を真空下吸引除去し、残留物にジイソプ
ロピルエーテル２００mlを加えた。形成した析出物を濾
過、ジイソプロピルエーテルで洗浄および乾燥した。粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ
₂Ｃl₂／ＭeＯＨ ９／１）で精製し、その後白色無定形
粉末を単離した。 [α]²⁰ _D＝２９．８゜(ＤＭＦ中c＝１.２８)

【００５９】実施例２

【化２７】 実施例１で得られた中間生成物

【化２８】 を含む分画を相当する一量体形に対する上記記載のよう
に処理し、Ｂoc保護基を除去し標題化合物を得た。 [α]²⁰ _D＝−２４.５゜(c＝０.５５、９５％酢酸)

【００６０】実施例３

【化２９】

【化３０】 ０.５６g、Ｆmoc−ε−アミノカプロン酸０.５ミリモル
およびヒドロキシベンゾトリアゾール１１５mgをＤＭＦ
１０mlに溶解し、−３０℃に冷却した。この溶液にＤＭ
Ｆ５ml(−１０℃に冷却)中のジシクロヘキシルカルボジ
イミド１１５mg溶液を加えた。２４時間反応中に、混合
物を室温までもどし、その後生成ジシクロヘキシル尿素
を濾過し、濾過物を１０倍量の水で希釈した。沈澱反応
生成物を濾過し、洗浄および五塩化リンで乾燥した。粗
生成物をこれ以上精製せずに次の段階に使用した。

【００６１】b）Ｆmoc開裂 カップリング反応(a)からの粗精製物０.５gをＤＭＦ／
ピペリジン ４／１v／v（透明液）と室温下１０分間処
理し、つづいてジイソプロピルエーテル１００mlに混合
した。反応生成物の沈澱物を濾過、洗浄および乾燥し
た。粗生成物をこれ以上精製せずに次の段階に使用し
た。

【００６２】c）ＢＯＣ開裂 (１．b)で得られた粗生成物３００mgを１００％ＴＦＡ
（完全に溶解）５mlと室温下５分間処理し、つづいてジ
イソプロピルエーテル５０mlに混合した。ＨＣl／ジエ
チルエーテル２mlを加えた後、生成析出物を濾過、洗浄
および高減圧下乾燥した。最終生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ／ＡcＯＨ７／３／
０.５／０.５）で精製し、つづいてデュオライトで脱塩
した（勾配：Ｈ₂Ｏ／ＡcＯＨ ９５／５−−−Ｈ₂Ｏ／
ジオキサン／ＡcＯＨ ４５／５０／５)。標題混合物が
酢酸塩(白色凍結乾燥物)として得られた。 [α]²⁰ _D＝−３２゜(c＝０.５、９５％酢酸) 生成化合物を実施例１および２の工程によりＤＴＰＡの
反応を使用した。

【００６３】実施例４ 実施例３および１に記載された方法にしたがって次のリ
ガンドが調製された。

【化３１】 [α]²⁰ _D＝−１４.８゜(c＝０.５、９５％酢酸)

【００６４】実施例５

【化３２】

【化３３】 １mgを０.０１Ｍ酢酸５mlに溶解した。得られた溶液を
０.２２μミレックス−ＧＶフィルターに通し、０.１ml
部に分配し、−２０℃に貯蔵した。¹¹¹ＩnＣl₃(アメル
シャム、１mＣi／１００μl)を０.５Ｍ酢酸ナトリウム
同容量で前希釈し、室温下でＩnＣl₃溶液およびリガン
ドを混合し穏やかにホモジナイズすることにより実施し
た。ＨＥＰＥＳ緩衝液、pＨ７.４を加えて１０^-6Ｍ溶液
にした。

【００６５】実施例６⁹⁰ Ｙラベル化した

【化３４】 ⁹⁰Ｙを⁹⁰Ｓr−⁹⁰Ｙ放射性核種発生装置から得た。装置
の構成、溶出および[⁹⁰Ｙ]ＥＤＴＡから酢酸錯体への変
換は、ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディシン
(Ｊ．Ｎucl．Ｍed.）２８巻１４６５−１４７０頁(１９
８７年)のＭ．チノールおよびＤ．Ｊ．ナトウィッチに
より記載された方法により実施される。０．０１Ｍ酢酸
５mlに溶解した

【化３５】 １gを室温にし、殺菌０.５Ｍ酢酸５０μl中の⁹⁰Ｙ１.０
mＣiを加えた。その後混合物を静かに３０分から１時間
放置し、キレート化を最大にさせた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ステファン・ヴェー・イェー・ランベルツ オランダ国3055 ゲー・イェー ロッテル ダム、モレンラーン 172番 (72)発明者 ヤノス・プレス スイス国4054 バーゼル、クルセルストラ ッセ 24番

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ソマトスタチン・ペプチドと、当該ペプ
   チドの末端アミノ基に架橋基または介在基を介してまた
   は介することなく化学的に結合したキレート基とから構
   成される、ソマトスタチン・レセプターに結合出来る性
   質を有する、検出可能な元素含有薬剤調製用の担体。
2. 【請求項２】 検出可能な元素が放射性元素であり、薬
   剤が放射性医薬である、請求項１記載の担体。
3. 【請求項３】 薬剤が疾病処置用のものである、請求項
   １または２記載の担体。
4. 【請求項４】 薬剤が疾病診断用のものである、請求項
   １または２記載の担体。
5. 【請求項５】 ソマトスタチン・ペプチドと、当該ペプ
   チドの末端アミノ基に架橋基または介在基を介してまた
   は介することなく化学的に結合したキレート基とから構
   成される担体に、検出可能な元素を担持させてなる、ソ
   マトスタチン・レセプターに結合出来る性質を有する薬
   剤。
6. 【請求項６】 検出可能な元素が放射性元素であり、薬
   剤が放射性医薬である、請求項５記載の薬剤。
7. 【請求項７】 薬剤が疾病処置用のものである、請求項
   ５または６記載の薬剤。
8. 【請求項８】 薬剤が疾病診断用のものである、請求項
   ５または６記載の薬剤。