JPH11322530A

JPH11322530A - 美白用皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH11322530A
Application number: JP15056298A
Authority: JP
Inventors: Takao Hattori; 孝雄服部; Takayuki Katagiri; 崇行片桐; Yoshio Kitada; 好男北田; Toshio Miyase; 敏男宮瀬
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1998-05-14
Filing date: 1998-05-14
Publication date: 1999-11-24

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】本発明は、皮膚色素沈着症の予防、改善に対
してすぐれた効果を発揮するばかりでなく、皮膚に対す
る弊害がなく安全に使用することのできる皮膚外用剤を
提供することを課題とする。【解決手段】式Ｉに表される化合物及び／又は生理的
に許容されるそれらの塩から選ばれる１種乃至は２種以
上を含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供する。
本発明によれば、メラニン生成抑制作用に基づく皮膚色
素沈着症の予防、改善に対して優れた効果を発揮するば
かりでなく、皮膚に対する弊害がなく安全に使用するこ
とのできる皮膚外用剤を提供することができる。【化１】（但し、式中、Ｒ₁、Ｒ₂は、それぞれ独立に、水素原
子、水酸基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、メラニン生成抑制
作用に基づく皮膚色素沈着症の予防及び治療に有効であ
ると共に、皮膚に対する安全性の高い皮膚外用剤に好適
な皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】シミ、ソバカスや日焼け後の皮膚色素沈
着は、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活
性化によりメラニン生成が著しく亢進したものであり、
中高年齢層の肌の悩みの一つになっている。これら皮膚
色素トラブルを防止、改善する目的でアスコルビン酸
類、過酸化水素水、グルタチオン、コロイド硫黄、ハイ
ドロキノン、カテコール等を配合した皮膚外用剤が知ら
れていた。しかしながら、これらの美白剤の何れもがオ
ールマイティーなものではなく、これらが有効に作用す
る場合があると同時に、作用しない場合があることが知
られている。更にその原因については、詳細に知られて
いないのが現状である。更に安定性や安全性などでも問
題のある場合があった。これ故に、更なる美白剤の開発
が望まれていた。一方、後記一般式Ｉに表される化合物
及びその生理的に許容される塩は、天然物として既にそ
の存在が知られているが、このものが優れた美白作用を
有することは全く知られていなかった。尚、本発明にお
いて皮膚外用剤とは、皮膚に投与される剤形の組成物で
あって、連続的に皮膚上に貯留する化粧料、医薬部外
品、皮膚外用医薬品を包含した概念を示すものである。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、皮膚色
素沈着症の予防、改善に関し、アスコルビン酸類は、含
水化粧料の如き水分を多く含む系においては酸化され易
く不安定であり、変色の原因となる。また、過酸化水素
水は保存上の安定性ならびに安全性上の問題があり、グ
ルタチオンやコロイド硫黄は著しい異臭を放つため製品
に使用することは制約されている。更には、ハイドロキ
ノン、カテコールのようなものは皮膚刺激、アレルギー
性等の安全性に問題があり、いまだ充分に満足すべきも
のが得られていないのが現状である。即ち、安全性に優
れた美白作用を有する新規皮膚外用剤の登場が待たれて
いた。

【０００４】本発明は、懸かる実状に鑑みてなされたも
のであり、皮膚色素沈着症の予防、改善に対してすぐれ
た効果を発揮するばかりでなく、皮膚に対する弊害がな
く安全に使用することのできる皮膚外用剤を提供するこ
とを課題とする。

【０００５】

【課題を解決する為の手段】本発明者らは、上記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、式Ｉの化合物及
び／又は生理的に許容されるその塩に、生きた色素細胞
のメラニン生成に対して強力な抑制効果を有すること、
更には、これを外用剤基剤中に配合せしめた時に、皮膚
に対する優れた皮膚色素沈着症の予防及び改善効果を発
現することを見いだし、これに基づき本発明を完成し
た。

【０００６】

【化２】（但し、式中、Ｒ₁、Ｒ₂は、それぞれ独立に、水素原
子、水酸基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。）

【０００７】すなわち、本発明は式Ｉの化合物及び生理
的に許容される塩から選ばれる１種乃至は２種以上を含
有することを特徴とする皮膚外用剤であり、好ましい態
様としては式Ｉの化合物の配合量が、皮膚外用剤全量に
対し０．０００１〜１０重量％であることを特徴とする
美白用皮膚外用剤である。以下、本発明について、実施
の形態を中心に更に詳細に説明を加える。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明に適用される式Ｉの化合物
は、ハギニン類として知られ、マメ科ハギ属マルバハギ
に含有されていることが報告されている（Chem.Pharm.B
ull.,28(4),1172-1177(1980)、Chem.Pharm.Bull.,29
(8),2205-2209(1981)）。しかしながら、式Ｉの化合物
を皮膚に直接塗布することにより、メラニン生成抑制作
用に基づく優れた皮膚色素沈着症の予防及び改善いわゆ
る色白効果を有することについては全く知られておら
ず、本発明者らによって初めて発見されたものである。

【０００９】本発明では、皮膚外用基剤中に式Ｉの化合
物及び生理的に許容されるその塩から選ばれる１種乃至
は２種以上を含有せしめることによりメラニン生成抑制
作用に基づく優れた色白効果を発揮させることが出来る
が、その際の含有量は、皮膚外用剤全体に対し０．００
０１〜１０重量％が好ましく選択される。すなわち、日
焼けによるシミ、ソバカス、色黒を予防することを目的
とした化粧料の如き皮膚外用剤に用いる場合は０．００
０１重量％以上が、また色素沈着症の改善を目的とした
薬剤として皮膚外用剤に用いる場合は、１重量％以上が
有効量として望ましく用いられる。つまり、含有量が
０．０００１重量％より少なくなると後記実験結果に見
られる如く、メラニン生成抑制作用がかなり低下する傾
向が見られ、一方、１０重量％を越える量を用いても効
果が頭打ちになるので、上記範囲で含有することが望ま
しい。ここで、一般式Ｉに表される化合物の生理的に許
容される塩としては、例えば、ナトリウム塩やカリウム
塩などのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチル
アミンやトリエタノールアミンなどの有機アンモニウム
塩、リジンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸塩等が好
適に例示できる。

【００１０】これら一般式Ｉに表される化合物は、マメ
科ハギ属の植物の、植物体、好ましくは地上部を、メタ
ノールやエタノールなどのアルコール類或いはアセトン
やアセトニトリル等で抽出し、シリカゲルクロマトグラ
フィー等で精製すれば得ることが出来る。

【００１１】本発明の皮膚外用剤には、上述の式Ｉの化
合物の他に、医薬品、化粧品等に一般に用いられる各種
成分、すなわち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活
性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸化剤、ｐＨ調
整剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外線防御剤、抗
炎症剤等の薬剤を配合することができる。また、式Ｉの
化合物以外の美白成分、美白剤を配合しても良く、例え
ば、パンテテイン−Ｓ−スルホン酸、イソフェルラ酸、
アスコルビン酸燐酸マグネシウム塩、アルブチン、コー
ジ酸、リノール酸、リノール酸メチル等が挙げられる。

【００１２】更に、本発明の剤型は任意であり、従来こ
の種の皮膚外用剤に用いるものであればいずれでも良
く、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、パッ
ク、浴用剤等の剤型が挙げられる。尚、皮膚外用剤の種
類としては、化粧料、医薬部外品、皮膚外用医薬品等が
挙げられるが、本発明の美白剤の安全性が高いことか
ら、一般的に広く使用される、化粧料や医薬部外品に適
用するのが特に好ましい。

【００１３】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明について更に
詳細に説明を加えるが、本発明がこれらの実施例にのみ
限定を受けないことは言うまでもない。

【００１４】＜実施例１＞マルバハギの木幹部を粉砕し
て、チップとし、これをメタノール中で加熱環流した
後、チップを除くことにより、メタノール抽出液を得
た。このメタノール層を濃縮した後、ジエチルエーテ
ル、水を加え液-液抽出を行い、ジエチルエーテル層を
得た。ジエチルエーテル層を濃縮後、n-ヘキサン／ベン
ゼン＝１／１と８０％メタノール（水２０％）の混合溶
媒系で分配を行い、８０％メタノール層を集め、濃縮
し、粗精製物を得た。

【００１５】＜実施例２＞実施例１の粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、n-ヘキサン／
アセトンで溶出することにより、ハギニンＡ、ハギニン
Ｂ，ハギニンＣ，ハギニンＤを分画精製した。ハギニン
Ｂ，ハギニンＣに関しては、粗精製物をピリジン中、無
水酢酸にて処理し、それぞれトリアセテート、ジアセテ
ート体とした後、再結晶化して構造を確認した。その
後、エステル交換反応によりアセチル基をはずして、ハ
ギニンＢ，ハギニンＣを得た。

【００１６】ハギニンＡ（式Ｉ：Ｒ₁＝Ｒ₂＝ＯＣＨ₃）
（4',7-dihydroxy-2',3'-dimethoxy-isoflav-3-en）ＭＳ 300(m⁺)¹ Ｈ-ＮＭＲ(in ACETON-d₆) 3.79(3H,s),3.82(3H,s),4.9
4(2H,d),6.34(1H,d),6.41(1H,dd),6.55(1H,brs),6.65(1
H,d),6.93(1H,d),6.95(1H,d),8.03(1H,brs),8.40(1H,br
s)

【００１７】ハギニンＢ（式Ｉ：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝
Ｈ）-diacetate（4',7-diacetoxy-2'-methoxy-isoflav-
3-en）ＭＳ 354(m⁺)¹ Ｈ-ＮＭＲ(in ACETON-d₆) 2.26(3H,s),2.30(3H,s),3.9
0(3H,s),5.00(2H,d),6.56(1H,brs),6.60(1H,d),6.62(1
H,d),6.65(1H,dd),6.72(1H,dd),7.03(1H,d),7.28(1H,d)

【００１８】ハギニンＣ（式Ｉ：Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₂＝ＯＣ
Ｈ₃）-triacetate（2',4',7-triacetoxy-3'-methoxy-is
oflav-3-en）ＭＳ 412(m⁺)¹ Ｈ-ＮＭＲ(in ACETON-d₆) 2.26(6H,s),2.32(3H,s),3.7
3(3H,s),5.03(2H,d),6.61(1H,d),6.64(1H,d),6.66(1H,b
rs),6.96(1H,d),7.06(1H,brs),7.18(1H,d)

【００１９】ハギニンＤ（式Ｉ：Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₂＝Ｈ）
（2',4',7-trihydroxy-isoflav-3-en）ＭＳ 256(m⁺)¹ Ｈ-ＮＭＲ(in ACETON-d₆) 5.00(2H,s),6.3〜6.5(4H,
m),6.58(1H,s)6.92(1H,d),7.10(1H,d),8.05(1H,brs),8.
39(1H,brs)

【００２０】ここで、本発明に係る式Ｉの化合物が、如
何に色素細胞に対するメラニン生成抑制作用に関して有
効であるかを評価するために、下記の実験を行った。

【００２１】〈実施例３〉色素細胞の淡色化試験（方法）プラスチック培養フラスコ（２５ｃｍ²）２４
本に１０％牛胎児血清を含むイーグルＭＥＭ培地を５ｍ
ｌずつ入れ、このフラスコ内の培地にそれぞれ培地１ｍ
ｌ当たり１．８×１０⁴個の割合でマウスメラノーマ細
胞（Ｂ−１６細胞）を播種し、５％二酸化炭素雰囲気
下、３７℃で一昼夜培養を行った。その後、前記フラス
コを３本ずつ８組に分け、その内４組にはハギニンＡの
ＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド）溶液を、培地中に
おけるハギニンＡの濃度が２．０、５．０、１０．０、
２０．０μＭとなるように添加し、また別の３組にはチ
ロシナーゼ阻害剤として知られるフェニルチオウレアの
ＤＭＳＯ溶液を、培地中のフェニルチオウレアの濃度が
それぞれ、２０．０、５０．０、１００．０μＭとなる
ように添加し、さらに残りの１組にはＤＭＳＯ溶液のみ
を添加し、上記培養と同様の条件（３７℃、５％Ｃ
Ｏ₂）でさらに２日間培養した。

【００２２】培養終了後、上記各培地フラスコから培地
を除去し、ＰＢＳ（リン酸酸緩生理食塩溶液）で洗浄
後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有溶液を使用してフラス
コ壁面から細胞を剥離させ細胞懸濁液とし、遠心分離機
により細胞を回収した。この際、各フラスコ毎に回収し
た細胞の個数を肉眼観察で測定した。

【００２３】ＤＭＳＯ溶液のみを添加したとき（コント
ロール）の細胞数（フラスコ３本の平均値）に対するハ
ギニンＡ添加のフラスコにおける細胞数の百分率をそれ
ぞれ求め、さらに、各添加濃度においてフラスコ３本の
平均値を求めた。得られた値を以下の評価基準によって
評価した。結果を表１に示す。（評価基準） → ：１００％（コントロールと同等） ↓ ：８０％以上１００％未満 ↓↓ ：５０％以上８０％未満 ↓↓↓：５０％未満死滅：細胞が確認できない

【００２４】また、上記回収されたハギニンＡ添加の各
フラスコにおける細胞について、その色調を、コントロ
ール及びフェニルチオウレア添加のフラスコにおける回
収細胞の各添加濃度毎の平均的な色調と比較して、以下
の評価基準により評価した。さらにハギニンＡの添加濃
度毎に３本の平均を求めた。結果を表１に示す。（評価基準） − ：コントロールの細胞と同等の色調 ± ：フェニルチオウレア２０．０μＭ添加の細胞と同
等の色調＋：フェニルチオウレア５０．０μＭ添加の細胞と同
等の色調＋＋：フェニルチオウレア１００．０μＭ添加の細胞と
同等の色調ここで、マウスメラノーマ培養細胞の色調は、培養の際
に添加されたフェニルチオウレアの量が多いほど、淡色
化の度合いが大きい。同様の試験を、ハギニンＣ、ハギ
ニンＤを用いて行った。その結果を表２、表３に示す。

【００２５】

【表１】

【００２６】

【表２】

【００２７】

【表３】

【００２８】表１から３の結果から明らかなように、ハ
ギニンＡ、ハギニンＣ、及びハギニンＤは色素細胞に対
するメラニン生成抑制作用を示し、特に５μＭ（０．０
００１５％）以上ではこの作用が顕著なものであること
が立証された。尚、この時、色素細胞に対する毒性は全
く認められなかった。

【００２９】次に、上記の結果を踏まえ、本発明の皮膚
外用剤が如何に皮膚色素沈着症の予防及び改善効果の点
で優れているかを実証するため、後記実施例６に示した
水中油型クリームを用いて、長期連続使用による実使用
テストを行いその効力を確認した。比較品としては、後
記実施例５におけるハギニンＡを、精製水に置き換えて
調製した水中油型クリームを用いた。

【００３０】〈実施例４〉実使用テスト色黒、シミ、ソバカスに悩む女性ボランティア４０名
を、統計的に同等な２群に分け、Ａ群の顔面には、本発
明品である実施例１の水中油型クリームを、Ｂ群の顔面
には比較品の水中油型クリームをそれぞれ３ヶ月間使用
してもらった。３ケ月後の色素沈着に対する改善効果を
肉眼観察により評価し、群間比較を行った。その結果を
表４に示す。尚、有効率はやや有効以上の効果が認めら
れた場合を有効とした。

【００３１】

【表４】表４の結果に示されるように、本発明の皮膚外用剤は比
較品の皮膚外用剤に比し、格段に有効な皮膚色素沈着症
の予防及び改善効果を有することが証明された。尚、本
発明品塗布部位において、皮膚に好ましくない反応は観
察されず、本発明の皮膚外用剤は、安全性の高いことも
併せて確認された。

【００３２】＜実施例５＞以下に本発明の実施例を示す
が、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
尚、配合割合は重量部である。実施例１水中油型クリーム（Ａ）ＰＯＥ（３０）セチルエーテル２．０グリセリンモノステアレート１０．０流動パラフィン１０．０ワセリン４．０セタノール５．０ γ−トコフェロール０．０５ＢＨＴ０．０１ブチルパラベン０．１ハギニンＡ０．５（Ｂ）プロピレングリコール１０．０精製水５８．３４（製法）（Ａ）の各成分を合わせ、８０℃に加熱す
る。、（Ｂ）の各成分を合わせ８０℃に加熱する。
（Ａ）の成分に（Ｂ）の成分を加えて攪拌乳化し、その
後３５℃まで冷却する。

【００３３】＜実施例６＞乳液（Ａ）合成ゲイロウ２．５セタノール１．０スクワラン４．０ステアリン酸１．０モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５ＥＯ）２．２モノステアリン酸グリセリン０．５ブチルパラベン０．１ γ−トコフェロール０．０５ＢＨＴ０．０１４-（１,１-ジメチルエチル）-４'-メトキシ- ベンゾイルメタン０．５ハギニンＣ１．０（Ｂ）１,３−ブチレングリコール３．０プロピレングリコール７．０キサンタンガム０．１カルボキシビニルポリマー０．２水酸化カリウム０．２精製水７６．６４（製法）（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を７０℃で各々攪拌
しながら溶解する。（Ｂ）成分に（Ａ）の成分を加え予
備乳化を行いホモミキサーで均一に乳化し、乳化後かき
混ぜながら３０℃まで冷却する。

【００３４】＜実施例７＞化粧水（Ａ）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラノリン酸エステル１．５ＰＯＥ（２０）ラウリルエステル０．５エタノール１０．０ γ−トコフェロール０．０２ハギニンＤ０．２５（Ｂ）グリセリン５．０プロピレングリコール４．０イソフェルラ酸ナトリウム０．５クエン酸０．１５クエン酸ナトリウム０．１精製水７７．９８（製法）（Ａ）の各成分を合わせ、室温下で溶解する。
一方、（Ｂ）の各成分も室温下に溶解し、これを（Ａ）
成分に加えて可溶化する。

【００３５】＜実施例８＞パック料（Ａ）ポリビニルアルコール１５精製水４０（Ｂ）ビザボロール０．５ γ−トコフェロール０．０２エタノール４ハギニンＢ３ＰＯＥ（８）ポリオキシプロピレングリコール（５５）３精製水３４．４８（製法）（Ａ）を室温にて分散溶解する。これに（Ｂ）
を加えて均一に溶解する。

【００３６】

【発明の効果】本発明によれば、メラニン生成抑制作用
に基づく皮膚色素沈着症の予防、改善に対して優れた効
果を発揮するばかりでなく、皮膚に対する弊害がなく安
全に使用することのできる皮膚外用剤を提供することが
できる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉに表される化合物及び／又は生理的
に許容されるそれらの塩から選ばれる１種乃至は２種以
上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。【化１】（但し、式中、Ｒ₁、Ｒ₂は、それぞれ独立に、水素原
子、水酸基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を表す。）
【請求項２】式Ｉに表される化合物がハギニンＡ（Ｒ
₁＝Ｒ₂＝ＯＣＨ₃）、ハギニンＢ（Ｒ₁＝ＯＣＨ₃、Ｒ₂＝
Ｈ）、ハギニンＣ（Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₂＝ＯＣＨ₃）、ハギ
ニンＤ（Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₂＝Ｈ）から選ばれる１種乃至は
２種以上である、請求項１に記載の美白用皮膚外用剤。
【請求項３】式Ｉの化合物のを配合量が、外用剤全体
に対し０．０００１〜１０重量％である請求項１又は２
に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】式Ｉの化合物をそれぞれ単独又は数種混
合して配合することを特徴とする請求項１〜３何れか一
項記載の美白用皮膚外用剤。