JPH11322700A - ヒドロキシアルキリデンシアノアセトアミド類 - Google Patents

ヒドロキシアルキリデンシアノアセトアミド類

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JPH11322700A
JPH11322700A JP11052108A JP5210899A JPH11322700A JP H11322700 A JPH11322700 A JP H11322700A JP 11052108 A JP11052108 A JP 11052108A JP 5210899 A JP5210899 A JP 5210899A JP H11322700 A JPH11322700 A JP H11322700A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 癌腫症治療用医薬として有用な新規ヒドロキ
シアルキリデンシアノアセトアミド類の提供。 【解決手段】 式ＩａまたはＩｂ 具体的には、例えばＮ−（４−クロロジフルオロメトキ
シ）フェニル−５−エチルイソキサゾール−４−カルボ
キサミドで表される化合物、その立体異性体および／ま
たは、その生理学的に許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】イソオキサゾール−４−カルボキサミド類
を製造するための多数の方法が今までに文献中に記載さ
れている（DE 2,524,959；DE 2,655,009；DE 3,405,72
7)。ヨーロッパ特許明細書１３,３７６号からは５−メ
チルイソオキサゾール−４−カルボン酸−（４−トリフ
ルオロメチル）アニリドがその薬理学的性質のために抗
リウマチ剤、抗炎症剤、解熱剤および鎮痛剤として用い
られかつ多発性硬化症の治療用に使用されることが知ら
れている。そこにはまた該化合物の製造方法も記載され
ている。
【０００２】今や本発明によれば、式Ｉのイソオキサゾ
ール−４−カルボキサミド類および式Ｉａのヒドロキシ
アルキリデンシアノアセトアミド類およびそれらの互変
異性形態Ｉｂが抗腫瘍活性を有することが見出された。
多くの知られている抗腫瘍剤は治療中の有害な作用とし
て悪心、嘔吐または下痢を起こし、これらもまた病院で
の治療を必要とする。さらに、これらの製剤はまた、そ
の他の体細胞の成長速度を変化させ、その後に例えば毛
髪の損失または貧血症のような症状をもたらす。式Ｉの
化合物によるヒトおよび動物の治療では、これらの症状
を観察することはできなかった。今日知られている細胞
毒性抗癌剤と対比して、これらの活性化合物は免疫系を
損傷する性質を有していない（Bartlett, Int. J. Immu
nophar-mac., 1986, 8：199-204）。従って、身体の防
御系は損なわれないが、腫瘍細胞の増殖は防止されるよ
うな腫瘍治療の新経路が開発される。意外なことに、多
数の腫瘍細胞はこれらの活性化合物によって阻止される
が、例えばＴリンパ球のような免疫系細胞は50倍までも
の高濃度で阻止されるだけである。
【０００３】従って、本発明は癌腫症治療用製剤の製造
における下記式Ｉ、ＩaおよびＩb
【化２】 の少なくとも１種の化合物、その可能な立体異性体およ
び／または適切な場合には少なくとも１種の、その生理
学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０００４】上記式中、Ｒ1は a) 水素、 b) (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、 c) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル（これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている）、 d) フェニル であり、Ｒ2は a) 水素、 b) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 c) フェニル−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキル、特にベンジル、 d) (Ｃ2〜Ｃ3)−アルケニル であり、
【０００５】Ｒ3は a) 炭素原子３〜１３個並びに酸素、硫黄および窒素か
らなる群より選択されるヘテロ原子１〜４個（そのう
ちの最高１個は窒素とは異なる）を有する単核、二核ま
たは三核の不飽和複素環式基｛該環系は置換されていな
いかまたは下記の基： 1) ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、 2) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、 3) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル（これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている）、 4) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、 5) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ（これはハロゲン例えばフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ
置換されている）、 6) ニトロ、 7) ヒドロキシル、 8) カルボキシル、 9) カルバモイル、 10) オキソ基 によりモノ−またはポリ置換されている｝、
【０００６】b) 式IIの基
【化３】 〔式中Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または相異なることが
できて、それぞれ 1) 水素、 2) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、 3) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル（これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている）、 4) Ｒ4が水素でありそしてＲ5およびＲ6が式IIのフェ
ニル環と一緒になってナフタレン環を形成し、 5) Ｒ4が水素でありそしてR5およびR6がメチレンジオ
キシ基を形成し、 6) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、 7) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ（これはハロゲン例えばフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ
置換されている）、 8) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルメルカプト、 9) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルメルカプト（これはハロゲン
例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−ま
たはポリ置換されている）、 10) ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、 11) ニトロ、 12) シアノ、 13) ヒドロキシル、 14) カルボキシル、 15) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルスルホニル、 16) カルバルコキシ（アルキル鎖に１〜３個の炭素原子
を有する）、 17) ベンゾイル、 18) ベンゾイル（これは下記の基： 18.1 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 18.2 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、 18.3 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ によりモノ−またはポリ置換されている）、 19) フェニル、 20) フェニル（これは下記の基： 20.1 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、 20.2 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 20.3 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル によりモノ−またはポリ置換されている）、 21) フェノキシ、 22) フェノキシ｛これは下記の基： 22.1 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ〔これはハロゲン例えば
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポ
リ置換されている〕、 22.2 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 22.3 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル（これはハロゲン例えばフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ
置換されている）によりモノ−またはポリ置換されてい
る｝である〕、
【０００７】c) 式IIIの基 −(ＣＨ2)n−ＣＯＯＲ10 (III) 〔式中Ｒ10は 1) 水素、 2) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル であり、ｎは１〜１２の整数である〕 d) Ｒ2およびＲ3が、それらが結合している窒素と一緒
になって、窒素原子に隣接する炭素原子上のカルボニル
により置換されている４−〜９−員環を形成し、 e) Ｒ2およびＲ3が、それらが結合している窒素と一緒
になって式IV
【化４】 （式中Ｗは 1) −ＣＨ2−、 2) −ＣＨ2−ＣＨ2−、 3) −ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)Ｈ−、 4) −ＣＨ2−Ｃ(Ｃ2Ｈ5)Ｈ−、 5) −ＣＨ2−Ｃ(ＯＨ)Ｈ−、 6) −ＣＨ2−Ｏ−または 7) −ＣＨ2−Ｓ− である）で表される５−〜６−員環を形成するであり、
【０００８】Ｒ7は a) 水素、 b) (Ｃ1〜Ｃ17)−アルキル、 c) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル（これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている）、 d) フェニル−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキル、特にベンジル であり、Ｒ8は a) 水素、 b) メチル、 c) (Ｃ2〜Ｃ3)−アルケニル である。
【０００９】これらの製剤において、化合物の５−メチ
ルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオ
ロメチル）アニリド（化合物１）およびＮ−（４−トリ
フルオロメチル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロト
ンアミド（化合物２）が好ましい。式Ｉの化合物の適当
な生理学的に許容しうる塩は例えばアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩および、有機アンモニウム塩基の塩を
包含するアンモニウム塩である。
【００１０】炭素原子３〜１３個を有する単核、二核ま
たは三核の不飽和複素環式基の例はチエニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、チ
アジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、キノリル、ピラゾリル、アクリジニル、インドリニ
ル、テトラゾリルまたはインダゾリルである。
【００１１】式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し
うる塩は多くの癌腫症の治療に特に適している。該化合
物によって特に阻止される癌のタイプは例えば、白血病
特にＴおよびＢ細胞型の慢性白血病、リンパ節癌例えば
ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、癌腫、肉腫または
皮膚癌である。該活性化合物は例えばマイクロカプセル
の形態において単独で、お互いの混合物で、または適当
な補助剤および／または賦形剤との組合せでのいずれか
で使用されうる。式Ｉ、ＩａまたはＩｂの各化合物は知
られた方法で製造される（DE 2,524,959；DE 2,655,00
9；DE 3,405,727;DE 2,524,929；DE 2,555,789；DE 2,5
57,003)。
【００１２】式Ｉ、ＩａまたはＩｂの各化合物は以下の
方法によって製造することができる。すなわち、 a) 式Ｖ
【化５】 （式中Ｘはハロゲン原子好ましくは塩素または臭素であ
り、Ｒ1は式Ｉで示した意味を有する）の化合物を式VI
【化６】 （式中Ｒ2およびＲ3は式Ｉで示した意味を有する）のア
ミンと反応させるか、または b) 式VI
【化７】 （式中Ｒ1は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルでありそしてＲ4、Ｒ
5およびＲ6は式Ｉで示した意味を有する）の化合物を有
機溶媒中において好都合には少なくとも等モル量のヒド
ロキシルアミンで処理するか、または c) 式Ｖ（式中ＸおよびＲ1は前述の意味を有する）の
化合物を式VII Ｈ2Ｎ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＲ10 (VII) （式中ｎおよびＲ10は式Ｉに示した意味を有する）の第
１脂肪族アミンと反応させるか、または
【００１３】d) 式Ｖ（式中ＸおよびＲ1は前述の意味
を有する）の化合物を式VIII
【化８】 （式中ｍは１〜６の整数である）のラクタムと反応させ
るか、または e) 式Ｖ（式中ＸおよびＲ1は前述の意味を有する）の
化合物を式IX
【化９】 （式中Ｗは式Ｉに示した意味を有する）のアミンと反応
させるか、または f) 塩基性剤の存在下で式Ｉの化合物を反応させて対応
する式ＩａまたはＩｂの化合物を得る上記各方法によっ
て製造することができる。
【００１４】本発明はさらに式Ｉ
【化１０】 の新規化合物、それらの可能な立体異性体および／また
は、適切な場合にはそれらの生理学的に許容しうる塩に
関する。
【００１５】上記式中、Ｒ1は a) 水素、 b) (Ｃ2〜Ｃ6)−アルキル、 c) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル（これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている）、 d) フェニル であり、Ｒ2は a) 水素、 b) (Ｃ2〜Ｃ3)−アルケニル、 c) ベンジル であり、
【００１６】Ｒ3は a) ピリジル（これは下記の基： 1) 水素、 2) ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、 3) ニトロ、 4) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、 5) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ によりモノ−またはポリ置換されている）、 b) 式IIの基
【化１１】 〔式中Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または相異なることが
できて、それぞれ 1) ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、 2) ニトロ、 3) 水素、 4) ベンゾイル（これは下記の基： 4.1 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、 4.2 メチル、 4.3 メトキシ によりモノ−またはポリ置換されている）、 5) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ（これはハロゲン例えばフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ
置換されている）、 6) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル（これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている）、 7) ヒドロキシル、 8) アルキルスルホニル（アルキル鎖に１〜３個の炭素
原子を有する）、 9) Ｒ4が水素でありそしてＲ5およびＲ6が一緒になっ
てメチレンジオキシ基を形成し、 10) シアノ、 11) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルメルカプト、 12) ベンゾイル、 13) (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル である〕 c) ピリミジニル（これは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルにより
モノ−またはポリ置換されている）、 d) インドリル、 e) インダゾリニル である。
【００１７】本発明はさらに式Ｉａまたは式Ｉｂ
【化１２】 で表される新規化合物、それらの可能な立体異性体およ
び／または、適切な場合にはそれらの生理学的に許容し
うる塩に関する。ここで基Ｒ3、Ｒ7およびＲ8は下記の
ａ)〜ｄ)のとおりである。
【００１８】a) Ｒ7が 1) 水素、 2) (Ｃ2〜Ｃ4)−アルキル であり、Ｒ8が 1) 水素、 2) メチル であり、Ｒ3が 1) フェニル、 2) フェニル｛これは下記の基： 2.1 ハロゲン、 2.2 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル（これはハロゲン例えばフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポリ置
換されている）によりモノ−またはポリ置換されてい
る｝である場合、
【００１９】b) Ｒ7が 1) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 2) 水素、 3) ＣＦ3 であり、Ｒ8が 1) 水素、 2) メチル、 3) (Ｃ2〜Ｃ3)−アルケニル であり、Ｒ3が 1) ピリジル、 2) ピリジル（これは下記の基： 2.1 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、 2.2 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル によりモノ−またはポリ置換されている）、 3) ピリミジニル（これは2)の場合のように置換されて
いる）、 4) チアゾリル｛これは2)の場合のようにそしてアルコ
キシカルボニル（アルキル鎖に１〜３個の炭素原子を有
する）により置換されている｝、 5) ベンゾチアゾリル（これは2)の場合のように置換さ
れている）、 6) ベンズイミダゾリル（これは2)の場合のように置換
されている）、 7) インダゾリル（これは2)の場合のように置換されて
いる）、 8) フェニル〔これは下記の基： 8.1 ベンゾイル、 8.2 ベンゾイル｛これは下記の基： 8.2.1 ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、 8.2.2 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、 8.2.3 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、 8.2.4 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ（これはハロゲン例えば
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素によりモノ−またはポ
リ置換されている）によりモノ−またはポリ置換されて
いる｝、 8.3 カルボキシル、 8.4 ヒドロキシル によりモノ−またはポリ置換されている〕である場合、
【００２０】c) Ｒ7が 1) 水素、 2) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル であり、Ｒ8が 1) 水素、 2) メチル であり、Ｒ3が 1) 式IIIの基 −(ＣＨ2)n−ＣＯＯＲ10 （式中Ｒ10は 1.1 水素、 1.2 (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル であり、ｎは１〜８の整数である）である場合、
【００２１】d) Ｒ7が 1) 水素、 2) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル であり、Ｒ8およびＲ3が、それらが結合している窒素原
子と一緒になって４−〜９−員環を形成しており、かつ
下記の基： 2.1 窒素原子に隣接する炭素原子上のカルボニル により置換されているか、またはＲ8およびＲ3が、それ
らが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン環
を形成しており、かつ場合により(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
により置換されている場合である。
【００２２】その上、本発明はリウマチ疾患の予防及び
／又は治療のための医薬の製造のための式Ｉ、Ｉａ又は
Ｉｂの新規化合物及び／又は少なくとも１種のそれらの
生理学的に許容し得る塩の使用にも関する。本発明は、
又少なくとも１種の式Ｉの化合物及び／又は少なくとも
１種のその生理学的に許容し得る塩からなるか、又は医
薬に適しており、そして生理学的に許容し得る賦形剤、
希釈剤及び／又は補助剤の外に少なくとも１種の活性化
合物を含む医薬にも関する。本発明の医薬は経口、局
所、直腸内に投与すること、所望により非経口的に投与
することもでき、そして経口投与が好ましい。
【００２３】適当な固体又は液体医薬製剤形態は、例え
ば顆粒剤、散剤、コーチング錠、錠剤、（マイクロ）カ
プセル、坐剤、シロップ、エリキシル、懸濁剤、エマル
ジョン、滴剤又は注射用溶液及び活性化合物の徐放性を
持たせた製剤であり、この製造には通常の補助剤、例え
ば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーチング剤、膨潤剤、滑
剤又は滑沢剤、着香料、甘味剤又は可溶化剤を使用す
る。頻用される補助剤として挙げられるのは、例えば炭
酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及
び他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、殿粉、セ
ルロース及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレ
ングリコール及び溶剤、例えば滅菌水及び一価又は多価
アルコール、例えばグリセリンである。
【００２４】医薬製剤は好ましくは投薬単位で製造しそ
して投与され、各単位は活性成分としてある用量の少な
くとも１種の式Ｉの化合物及び／又は少なくとも１種の
生理学的に許容し得るそれらの塩を含む。固体投薬単位
例えば錠剤、カプセル、コーチング錠又は坐剤の場合、
この用量は約３００mgまで、しかしながら好ましくは約
１０〜５０mgとすることができる。
【００２５】白血病に罹患した成人患者（７０kg）の治
療のためには、ヒトにおける式Ｉの化合物及び／又はそ
れらの生理学的に許容し得る塩の活性の如何により、経
口投与の場合活性化合物の約５〜３００mg、好ましくは
約２５〜１００mgの１日当たり用量が示されている。し
かしながらある情況のもとでは、より高いか又はより低
い１日当たり用量が適当である場合もある。この１日当
たりの用量は個々の投薬単位の形態かさもなければ数個
のより小さい投薬単位の一回投与、及び再分した用量の
所定間隔をおいた多数回投与の二つにより投与すること
ができる。
【００２６】最後に、式Ｉの化合物及び／又は少なくと
も１種の生理学的に許容し得るそれらの塩は上述の医薬
製剤形態の製造のため、他の適当な活性化合物、例えば
他の抗腫瘍剤、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、
免疫刺激剤又は抗生物質と一緒に配合することもでき
る。これらの化合物は放射線治療と組み合わせて投与す
ることもできる。
【００２７】薬理試験及び結果 細胞培養インビトロ増殖試験を化学療法剤の活性試験と
して使用した。
【００２８】
【実施例】実施例１：増殖試験 １０リッター分の粉末形態のＬ−グルタミンを含みNaHC
O3を含まないClicks／RPMI 1640培地（５０：５０）(Se
romed, Biochrom, Berlin, FRG）を９リッターの２回蒸
留した蒸留水に溶解し、そして９００mlの容器に滅菌濾
過する。 洗浄培地 ９００mlの基礎培地を、９.５mlの７.５％濃度の炭酸水
素ナトリウム溶液と５mlのHEPES（Ｎ−２−ヒドロキシ
エチル−ピペラジン−Ｎ−２・エタンスルホン酸（Gibc
o, Eggenstein, FRG）を使用して緩衝化する。
【００２９】実施培地 ９００mlの基礎培地と１９mlのNaHCO3溶液（７.５％；
１０mlのHEPES溶液及び１０mlのＬ−グルタミン溶液(２
００mM)）。 マイトジェン誘導白血球増殖用培地 １％の熱不活化（３０分、５６℃）ウシ胎児血清（ＦＣ
Ｓ）を含む実施培地を調製する。 腫瘍細胞培地 腫瘍細胞及びハイブリドーマ細胞維持用として５％ＦＣ
Ｓ含有実施培地を調製する。 細胞系用培養培地 細胞系維持用として、９００mlの実施培地を１０％ＦＣ
Ｓ、１０mlのＮＥＡ（非必須アミノ酸）溶液（Gibco)、
１０mlのピルビン酸ナトリウム溶液（１００mM、Gibc
o）及び５mlの１０-2Ｍメルカプトエタノールと混合す
る。
【００３０】マイトジェン誘導白血球増殖用脾臓細胞の
調製と精製 マウスを頸部脱臼により殺し、脾臓を滅菌条件下で除去
する。脾臓を８０メッシュの網目巾を持つ滅菌篩で寸断
し、プラスチック注射器（１０ml）の注射筒を使用し
て、実施培地を含むペトリ皿に注意深く移す。脾臓細胞
懸濁液から赤血球を除くため、混合物を低張性の０.１
７Ｍ塩化アンモニウム溶液中で室温で約１分間時々振盪
しながらインキュベートする。赤血球はこの過程で溶血
し、一方白血球の生存率と反応性は影響されない。遠心
分離後（７分／３４０ｇ)、溶血液を捨て、そして細胞
を２回洗浄し、次いでそれぞれの試験培地に取り上げ
る。
【００３１】マイトジェン誘導白血球増殖 １ウエル当たり２００μlの試験培地中に５×１０5の雌
ＮＭＲＩマウスの精製脾臓細胞を平底微量検定板に種々
のマイトジェン及び標品と共にピペットで注入した。次
のマイトジェン及び標品濃度を使用した。 コンカナバリンＡ〔Serva〕：０.５−０.２５−０.１２
μg／ml リポ多糖〔Calbiochem〕：１.０−０.５−０.１μg／ml フィトヘマグルチニン〔Gibco〕：０.５−０.２５−０.
１２％原液 ポークウィードマイトジエン〔Gibco〕化合物１又は
２：５０、２５、１０、７.５、５、２.５、１、０.
５、０.１μmol マイトジェン添加及び調製物無添加の群を正対照とし
た。負対照はマイトジェン無添加で標品を含む培養培地
中の細胞であった。各マイトジェン濃度をすべての標品
濃度と組み合わせて４回試験した。３７℃／５％ＣＯ2
で４８時間インキュベート後、０.２５μCi／ウェル
（９.２５×１０3Bq）の活性を有するトリチウム・チミ
ジン（Amersham）の２５μl／ウェルを細胞に添加す
る。さらに引き続いて同じ条件下で１６時間インキュベ
ートする。試験バッチを評価するため、細胞回収装置
（Flow Laboratories）を使用して細胞を濾紙上に回収
し、未結合チミジンを別の廃液瓶に集める。濾紙を乾燥
し、打ち抜き、そして２mlのシンチレーター（Rotiszin
t 22, Roth）と一緒にバイアル瓶に添加し、これを４℃
でさらに２時間冷却する。これらの細胞に結合した放射
能の量をベータ計数装置（Packard, Tricarb 460c）で
測定する。
【００３２】増殖試験用腫瘍細胞及び細胞系の調製 試験に使用する腫瘍細胞又は細胞系を対数増殖期にある
主保存培養から採取し、洗浄培地で２回洗浄し、そして
適当な培地に懸濁する。 増殖試験の実施及び評価 増殖試験を丸底微量検定板で実施した。化合物１とイン
ターロイキンを各々、５０μl／ウェルの適当な培地に
溶解し、そして細胞数(５×１０5）を１００μl／ウェ
ルを使用して合わせ、その結果２００μl／ウェルの最
終液量とした。すべての試験において、４回の測定を行
った。標品と生長因子を共に無添加の細胞を負対照と
し、そして標品無添加で生長因子を添加した細胞に正対
照の値を与えた。負対照の値をすべての測定値から差し
引き、そして正対照から負対照を引いた差を１００％に
合わせた。検定板を３７℃／５％ＣＯ2に７２時間イン
キュベートし、そしてマイトジェン誘導白血球増殖に対
応させて増殖速度を求めた。細胞系はAmerican Type Cu
lture Collection（ATCC）の株コレクションから取り寄
せた。表１に５０％阻害を生じた濃度を示す。
【００３３】
【表１】
【００３４】実施例２：経口投与による急性毒性 急性毒性を測定するため化合物１をマウス又はラットに
経口投与した。ＬＤ50値をLitchfield及びWilcoxon法に
より測定した。ＮＭＲＩマウス（NMRI：Naval Medical
Research Institute）の重量は２０〜２５ｇであり、Ｓ
Ｄラット（SD：Sprague-Dewley）のそれは１２０〜１６
５ｇである。マウスは試験前約１８時間絶食させた。そ
れらに試験物質投与後５時間に再び正常に給餌した。３
週間後動物をクロロホルムで殺し、解剖した。用量当た
り６匹の動物を使用した。その結果を表２に要約して示
す。
【００３５】
【表２】
【００３６】実施例３ 腹腔内投与後急性毒性 試験物質の腹腔内投与後急性毒性をNMRIマウス（２０〜
２５ｇ）及びＳＤラット（１２０〜１９５ｇ）を使用し
て実行した。試験物質を１％濃度のナトリウム・カルボ
キシメチルセルロース溶液に懸濁した。異なる用量の試
験物質をマウスに１０ml／kg・体重の容量、及びラット
に５ml／kg・体重の容量で投与した。用量当たり１０匹
の動物を使用した。３週間後、急性毒性をLitchfield及
びWilcoxon法により測定した。その結果を表３に要約し
て示す。
【００３７】
【表３】
【００３８】実施例４ Ａ．５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（４−
トリフルオロメチル）アニリドの製造 ２０mlのアセトニトリル中０.０５モルの５−メチルイ
ソキサゾール−４−カルボニルクロリド（７.３ｇ）の
溶液を、１５０mlのアセトニトリル中０.１モルの４−
トリフルオロメチルアニリン（１６.１ｇ）の溶液に室
温で滴下する。２０分間撹拌後、沈殿した４−トリフル
オロメチルアニリン塩酸を吸引しながら濾別し、それぞ
れ２０mlのアセトニトリルで２回洗浄し、そして合併し
た濾液を減圧下で濃縮する。このようにして１２.８ｇ
の白色結晶５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
（４−トリフルオロメチル）アニリド（化合物１）が得
られる。
【００３９】Ｂ．Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミドの製
造 ０.１モルの５−メチルイソキサゾール−４−カルボン
酸（４−トリフルオロメチル）アニリドを１００mlのメ
タノールに溶解し、そして１００mlの水中０.１１モル
（４.４ｇ）の水酸化ナトリウムの溶液を＋１０℃で添
加する。混合物を３０分間撹拌し、水で希釈した後濃塩
酸で酸性にする。沈殿した結晶のおりを吸引濾別し、水
で洗浄し、そして空気中で乾燥する。２４.４ｇのＮ−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）が得られる。 メタノールからの融点：２０５〜２０６℃
【００４０】製造例 下記のすべての化合物の構造は元素分析及びＩＲ及び1
Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより確認した。 5． Ｎ−（４−クロロジフルオロメトキシ）フェニル−
５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミド ３０mlのアセトニトリル中０.０５モル（７.３ｇ）の５
−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドの溶
液を、１８０mlのアセトニトリルに溶解した０.１モル
（１９.４ｇ）の４−クロロジフルオロメトキシアニリ
ンに室温で撹拌しながら滴下する。混合物をさらに２０
分間撹拌し、そして液体を沈殿した塩と濾別する。濾液
を減圧下で乾燥する。このようにして２８.５ｇ（理論
量の９４.２％）の結晶生成物が得られる。融点〔シク
ロヘキサン／アセトン ２０：１(v/v）から〕：１１２
°〜１１３℃ 次の式Ｉの化合物は上述の実施例と同様に製造される。
【００４１】6. Ｎ−(４−フルオロフェニル)イソキサ
ゾール−４−カルボキサミド（融点１６２°〜１６４
℃)：イソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び４
−フルオロアニリンから製造 7. Ｎ−(４−クロロフェニル)イソキサゾール−４−カ
ルボキサミド〔融点１７５°〜１７７℃（分解)〕：イ
ソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び４−クロロ
アニリンから製造 8. Ｎ−(４−ブロモフェニル)イソキサゾール−４−カ
ルボキサミド〔融点１８４°〜１８６℃(分解）〕：イ
ソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び４−ブロモ
アニリンから製造 9. Ｎ−(４−ヨードフェニル)イソキサゾール−４−カ
ルボキサミド〔融点２０７°〜２０８℃(分解）〕：イ
ソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び４−ヨード
アニリンから製造 10. Ｎ−(４−ニトロフェニル)イソキサゾール−４−カ
ルボキサミド〔融点２０８°〜２１０℃(分解）〕：イ
ソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び４−ニトロ
アニリンから製造
【００４２】11. Ｎ−(３,４−メチレンジオキシフェニ
ル）イソキサゾール−４−カルボキサミド（融点１６８
°〜１６９℃）：イソキサゾール−４−カルボニルクロ
リド及び３,４−メチレンジオキシアニリンから製造 12. Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）イソキサゾール−
４−カルボキサミド〔融点１９７°〜１９９℃（分
解)〕：イソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び
４−アミノベンゾフェノンから製造 13. Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−エチルイソキ
サゾール−４−カルボキサミド（融点７５°〜７７
℃）：５−エチルイソキサゾール−４−カルボニルクロ
リド及び４−フルオロアニリンから製造 14. Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−エチルイソキサ
ゾール−４−カルボキサミド（融点１０３°〜１０５
℃）：５−エチルイソキサゾール−４−カルボニルクロ
リド及び４−クロロアニリンから製造 15. Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−エチルイソキサ
ゾール−４−カルボキサミド（融点１１７°〜１１８
℃）：５−エチルイソキサゾール−４−カルボニルクロ
リド及び４−ブロモアニリンから製造
【００４３】16. Ｎ−（４−ニトロフェニル）−５−エ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点１３９
°〜１４１℃）：５−エチルイソキサゾール−４−カル
ボニルクロリド及び４−ニトロアニリンから製造 17. Ｎ−(３,４−メチレンジオキシフェニル）−５−エ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点１０５
°〜１０６℃)：５−エチルイソキサゾール−４−カル
ボニルクロリド及び３,４−メチレンジオキシアニリン
から製造 18. Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−
エチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点５２
°〜５４℃)：５−エチルイソキサゾール−４−カルボ
キサミド及び４−トリフルオロメトキシアニリンから製
造 19. Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−５−エチルイソ
キサゾール−４−カルボキサミド（融点１６８°〜１７
０℃）：５−エチルイソキサゾール−４−カルボニルク
ロリド及び４−アミノベンゾフェノンから製造 20. Ｎ−〔４−（４−フルオロベンゾイル）フェニル〕
−５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融
点１５３°〜１５５℃）：５−エチルイソキサゾール−
４−カルボニルクロリド及び４−(４−フルオロベンゾ
イル）アニリンから製造
【００４４】21. Ｎ−〔４−（４−クロロベンゾイル）
フェニル〕−５−エチルイソキサゾール−４−カルボキ
サミド（融点１５９°〜１６１℃）：５−エチルイソキ
サゾール−４−カルボニルクロリド及び４−（４−クロ
ロベンゾイル）アニリンから製造 22. Ｎ−〔４−（４−ブロモベンゾイル）フェニル〕−
５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点
１７８°〜１８１℃）：５−エチルイソキサゾール−４
−カルボニルクロリド及び４−（４−ブロモベンゾイ
ル）アニリンから製造 23. Ｎ−(４−ベンゾイルフェニル)−５−プロピルイソ
キサゾール−４−カルボキサミド（融点１３４°〜１３
５℃）：５−プロピルイソキサゾール−４−カルボニル
クロリド及び４−アミノベンゾフェノンから製造 24. Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−ブチルイソキサ
ゾール−４−カルボキサミド（融点９１°〜９２℃）：
５−ブチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及
び４−クロロアニリンから製造 25. Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−５−ブチルイソ
キサゾール−４−カルボキサミド（融点１０８°〜１１
０℃）：５−ブチルイソキサゾール−４−カルボニルク
ロリド及び４−アミノベンゾフェノンから製造
【００４５】26. Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−
トリフルオロメチルイソキサゾール−４−カルボキサミ
ド（融点９７℃）：５−トリフルオロメチルイソキサゾ
ール−４−カルボニルクロリド及び４−フルオロアニリ
ンから製造 27. Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−トリフルオロメ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点９０°
〜９２℃）：５−トリフルオロメチルイソキサゾール−
４−カルボニルクロリド及び４−クロロアニリンから製
造 28. Ｎ−（４−ニトロフェニル）−５−トリフルオロメ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点１３６
°〜１３８℃)：５−トリフルオロメチルイソキサゾー
ル−４−カルボニルクロリド及び４−ニトロアニリンか
ら製造 29. Ｎ−(３,４−メチレンジオキシフェニル）−５−ト
リフルオロメチルイソキサゾール−４−カルボキサミド
（融点１１４°〜１１６℃）：５−トリフルオロメチル
イソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び３,４−
メチレンジオキシアニリンから製造 30. Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−ク
ロロメチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点
１３６°〜１３７℃）：５−クロロメチルイソキサゾー
ル−４−カルボニルクロリド及び４−トリフルオロメチ
ルアニリンから製造
【００４６】31. Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−フェニルイソキサゾール−４−カルボキサミ
ド（融点１５９°〜１６０℃)：５−フェニルイソキサ
ゾール−４−カルボニルクロリド及び４−トリフルオロ
メチルアニリンから製造 32. Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルイソ
キサゾール−４−カルボキサミド（融点１５１°〜１５
３℃）：５−フェニルイソキサゾール−４−カルボニル
クロリド及び４−フルオロアニリンから製造 33. Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−メチ
ルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点１７０°
〜１７２℃)：５−メチルイソキサゾール−４−カルボ
ニルクロリド及び４−メチルスルホニルアニリンから製
造 34. Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミ
ド（融点８７°〜８９℃)：５−メチルイソキサゾール
−４−カルボニルクロリド及びＮ−ベンジル−４−トリ
フルオロメチルアニリンから製造 36. Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）イソキサゾール
−４−カルボキサミド（融点２５４°〜２５５℃)：イ
ソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び２−アミノ
−５−クロロピリジンから製造
【００４７】37. Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−
５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点
１３３°〜１３６℃）：５−エチルイソキサゾール−４
−カルボニルクロリド及び２−アミノ−５−クロロピリ
ジンから製造 38. Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−エチルイ
ソキサゾール−４−カルボキサミド（融点１４４°〜１
４５℃）：５−エチルイソキサゾール−４−カルボニル
クロリド及び２−アミノ−５−ブロモピリジンから製造 39. Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジル）−５−エチルイ
ソキサゾール−４−カルボキサミド（融点２３６°〜２
３７℃）：５−エチルイソキサゾール−４−カルボニル
クロリド及び２−アミノ−５−ニトロピリジンから製造 40. Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−フェニル
イソキサゾール−４−カルボキサミド（融点１６０°〜
１６１℃)：５−フェニルイソキサゾール−４−カルボ
ニルクロリド及び２−アミノ−５−クロロピリジンから
製造 41. Ｎ−（５−インドリル）−５−メチルイソキサゾー
ル−４−カルボキサミド（融点１５５°〜１５７℃）：
５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及
び５−アミノインドールから製造
【００４８】42. Ｎ−（６−インダゾリル）−５−メチ
ルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点１９８℃
〜２０２℃）：５−メチルイソキサゾール−４−カルボ
ニルクロリド及び６−アミノインダゾールから製造 43. Ｎ−（５−インダゾリル）−５−メチルイソキサゾ
ール−４−カルボキサミド（融点２１８°〜２２０
℃）：５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロ
リド及び５−アミノインダゾールから製造 44. Ｎ−アリル−Ｎ−フェニル−５−メチルイソキサゾ
ール−４−カルボキサミド（融点７９°〜８５℃）：５
−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド及び
Ｎ−アリルアニリンから製造 45. Ｎ−〔３−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキ
シ）フェニル〕−５−メチルイソキサゾール−４−カル
ボキサミド(融点９７℃)：５−メチルイソキサゾール−
４−カルボニルクロリド及び３−(１,１,２,２−テトラ
フルオロエトキシ）アニリンから製造 46. Ｎ−（４−シアノフェニル）−５−メチルイソキサ
ゾール−４−カルボキサミド（融点１９７°〜２００
℃）：５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロ
リド及び４−シアノアニリンから製造
【００４９】47. Ｎ−（４−メチルメルカプトフェニ
ル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド
（融点１３４°〜１３６℃)：５−メチルイソキサゾー
ル−４−カルボニルクロリド及び４−メチルメルカプト
アニリンから製造 48. Ｎ−(４,６−ジメチル−２−ピリジル）−５−メチ
ルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点２１０
℃)：５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロ
リド及び２−アミノ−４,６−ジメチルピリジンから製
造 49. Ｎ−(４,６−ジメチル−２−ピラジニル）−５−メ
チルイソキサゾール−４−カルボキサミド（融点２２２
°〜２２６℃)：５−メチルイソキサゾール−４−カル
ボニルクロリド及び２−アミノ−４,６−ジメチルピラ
ジンから製造
【００５０】50. Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェ
ニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド ０.１モル（２８.６ｇ）のＮ−（４−トリフルオロメト
キシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カル
ボキサミドを１００mlのエタノールに溶解し、そして１
００mlの水中０.１１モル（４.４ｇ）の水酸化ナトリウ
ムの溶液を２０℃で添加する。混合物を３０分間撹拌
し、そして水で希釈後、濃塩酸で酸性にする。沈殿した
結晶のおりを吸引しながら濾別し、水で洗浄し、そして
空気中で乾燥する。融点１７１°〜１７６℃（エタノー
ルから）を有する２７.７ｇ（理論量の９.１％）のＮ−
(４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシクロトンアミドがかくして得られる。
【００５１】次の式Ｉａ又はＩｂの化合物は上述の実施
例と同様に製造される。 51. ２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−(１,１,
２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル〕クロトン
アミド（融点１６６°〜１６４℃）：Ｎ−〔４−（１,
１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル〕−５−
メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 52. Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシクロトンアミド〔融点２１３°〜２１５
℃（分解)〕：Ｎ−(５−クロロ−２−ピリジル）−５−
メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 53. Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシクロトンアミド（融点１２８°〜１３１
℃)：Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル
イソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 54. Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシクロトンアミド（融点１８６°〜１８８
℃）：Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−５−メチルイ
ソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 55. Ｎ−〔４−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕−
２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチルクロトンアミ
ド（融点１５７°〜１５９℃）：Ｎ−〔４−（４−クロ
ロベンゾイル）フェニル〕−５−エチルイソキサゾール
−４−カルボキサミドから製造
【００５２】56. Ｎ−〔４−（４−ブロモベンゾイル）
フェニル〕−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミ
ド（融点２２１°〜２２３℃）：Ｎ−〔４−（４−ブロ
モベンゾイル)フェニル〕−５−メチルイソキサゾール
−４−カルボキサミドから製造 57. Ｎ−〔４−（４−メトキシベンゾイル）フェニル〕
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点７
４°〜７５℃）：Ｎ−〔４−（４−メトキシベンゾイ
ル)フェニル〕−５−メチルイソキサゾール−４−カル
ボキサミドから製造 58. Ｎ−〔４−（４−メチルベンゾイル）フェニル〕−
２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点１７
７°〜１７９℃）：Ｎ−〔４−（４−メチルベンゾイ
ル)フェニル〕−５−メチルイソキサゾール−４−カル
ボキサミドから製造 59. Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシ−４−メチルクロトンアミド（融点２０
６°〜２０８℃）：Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）
−５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミドから
製造 60. Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシ−４−メチルクロトンアミド〔融点２０
０°〜２０２℃（分解)〕：Ｎ−(５−ブロモ−２−ピリ
ジル）−５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサミ
ドから製造
【００５３】61. ２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）クロトンアミド〔融
点２０２°〜２０３℃（分解）〕：Ｎ−(４−ニトロフ
ェニル)−５−エチルイソキサゾール−４−カルボキサ
ミドから製造 62. Ｎ−(３,４−メチレンジオキシフェニル）−２−シ
アノ−３−ヒドロキシ−４−メチルクロトンアミド（融
点９９°〜１００℃）：Ｎ−(３,４−メチレンジオキシ
フェニル）−５−エチルイソキサゾール−４−カルボキ
サミドから製造 63. Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシ−４−プロピルクロトンアミド：Ｎ−（４
−ベンゾイルフェニル）−５−ブチルイソキサゾール−
４−カルボキサミドから製造 64. Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−シアノ−
３−ヒドロキシクロトンアミド（融点２２０°〜２２３
℃)：Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−メチル
イソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 65. Ｎ−〔４−(４−クロロベンゾイル)フェニル〕−２
−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド〔融点２１９
°〜２２３℃（分解)〕：Ｎ−〔４−（４−クロロベン
ゾイル）フェニル〕−５−メチルイソキサゾール−４−
カルボキサミドから製造
【００５４】66. Ｎ−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）フェニル〕−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトン
アミド〔融点２２９°〜２３１℃（分解)〕：Ｎ−〔４
−（４−フルオロベンゾイル）フェニル〕−５−メチル
イソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 67. Ｎ−〔４−（４−フルオロベンゾイル）フェニル〕
−２−シアノ−４−メチル−３−ヒドロキシクロトンア
ミド（融点１４７°〜１４８℃）：Ｎ−〔４−（４−フ
ルオロベンゾイル）フェニル〕−５−エチルイソキサゾ
ール−４−カルボキサミドから製造 68. Ｎ−〔４−（４−ブロモベンゾイル）フェニル〕−
２−シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチルクロトンアミ
ド（融点１５３°〜１５５℃）：Ｎ−〔４−（４−ブロ
モベンゾイル）フェニル〕−５−エチルイソキサゾール
−４−カルボキサミドから製造 69. Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−２−
シアノ−３−ヒドロキシ−４−メチルクロトンアミド
（融点１６６°〜１６７℃）：Ｎ−（４−トリフルオロ
メトキシ）フェニル−５−エチルイソキサゾール−４−
カルボキサミドから製造 70. Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−シアノ−３−
ヒドロキシ−４−メチルクロトンアミド（融点１４５
℃）：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−エチルイソ
キサゾール−４−カルボキサミドから製造
【００５５】72. Ｎ−（４−メチルスルフォニル）フェ
ニル−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融
点１９６°〜１９８℃）：Ｎ−（４−メチルスルフォニ
ル）フェニル−５−メチルイソキサゾール−４−カルボ
キサミドから製造 73. Ｎ−アリル−Ｎ−フェニル−２−シアノ−３−ヒド
ロキシクロトンアミド（融点５７°〜５０℃）：Ｎ−ア
リル−Ｎ−フェニル−５−メチルイソキサゾール−４−
カルボキサミドから製造 74. Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチル−２−チアゾ
リル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド
（融点１４７℃）：Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチ
ル−２−チアゾリル）−５−メチルイソキサゾール−４
−カルボキサミドから製造 75. Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシクロトンアミド（分解点＞３００℃）：Ｎ
−（２−ベンズイミダゾリル）−５−メチルイソキサゾ
ール−４−カルボキサミドから製造 76. Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド〔融点２１０°〜２１
２℃（分解)〕：Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル）
−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドから
製造
【００５６】77. Ｎ−（４−クロロ−２−ベンゾチアゾ
リル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド
〔融点２１１°〜２１３℃（分解）〕：Ｎ−（４−クロ
ロ−２−ベンゾチアゾリル)−５−メチルイソキサゾー
ル−４−カルボキサミドから製造 78. Ｎ−（３−ピリジル）−２−シアノ−３−ヒドロキ
シクロトンアミド〔融点２４０°〜２５０℃（分
解）〕：Ｎ−（３−ピリジル）−５−メチルイソキサゾ
ール−４−カルボキサミドから製造 79. Ｎ−(４,６−ジチメル−２−ピリジル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点１８４°〜１
８６℃)：Ｎ−(４,６−ジチメル−２−ピリジル)−５−
メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 80. Ｎ−(４,６−ジチメル−２−ピリミジル）−２−シ
アノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点２２１
℃）：Ｎ−(４,６−ジチメル−２−ピリミジル）−５−
メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 81. Ｎ−（６−インダゾリル）−２−シアノ−３−ヒド
ロキシクロトンアミド（融点＞３００℃）：Ｎ−（６−
インダゾリル）−５−メチルイソキサゾール−４−カル
ボキサミドから製造
【００５７】82. Ｎ−（５−インダゾリル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点２２0°〜２
２３℃）：Ｎ−（５−インダゾリル）−５−メチルイソ
キサゾール−４−カルボキサミドから製造 83. Ｎ−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル）
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド〔融点２
４２°〜２４６℃（分解）〕：Ｎ−（４−カルボキシ−
３−ヒドロキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール
−４−カルボキサミドから製造 84. Ｎ−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル）
−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド〔融点２
４８°〜２５２℃(分解）〕：Ｎ−（３−カルボキシ−
４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール
−４−カルボキサミドから製造 85. Ｎ−（４−カルボキシ−３−クロロフェニル）−２
−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド〔融点２１８
°〜２２４℃(分解）〕：Ｎ−（４−カルボキシ−３−
クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カ
ルボキサミドから製造 86. Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシクロトンアミド〔分解点１８４°〜１８６
℃（分解)〕：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−
メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドから製造
【００５８】87. Ｎ−〔４−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）フェニル〕−２−シアノ−３−ヒドロキシ
−４−メチルクロトンアミド（融点１４７°〜１４９
℃）：Ｎ−〔４−（４−トリフルオロメチルフェノキ
シ）フェニル〕−５−エチルイソキサゾール−４−カル
ボキサミドから製造 88. Ｎ−〔４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）
フェニル〕−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミ
ド（融点１７１°〜１７３℃）：Ｎ−〔４−（４−トリ
フルオロメチルフェノキシ）フェニル〕−５−メチルイ
ソキサゾール−４−カルボキサミドから製造 89. Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融
点６９°〜７０℃）：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４
−カルボキサミドから製造 90. ２−ヒドロキシエチリデンシアノアセトピペリジ
ド：Ｎ−（５−メチル−４−イソキサゾリルカルボニ
ル）ピペリジンから製造 91. ２−ヒドロキシエチリデンシアノアセト−４−メチ
ルピペリジド：Ｎ−（５−メチル−４−イソキサゾリル
カルボニル）−４−ヒドロキシピペリジンから製造
【００５９】92. Ｎ−（４−カルボキシブチル）−２−
シアノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（融点９２
℃）：Ｎ−（５−メチル−４−イソキサゾリルカルボニ
ル）−５−アミノ吉草酸から製造 93. Ｎ−（４−エトキシカルボニルブチル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド：Ｎ−（４−エトキ
シカルボニルブチル）−５−メチルイソキサゾール−４
−カルボキサミドから製造 94. Ｎ−（６−カルボキシヘキシル）−２−シアノ−３
−ヒドロキシクロトンアミド（融点９３°〜９４℃）：
Ｎ−（５−メチル−４−イソキサゾリルカルボニル）−
７−アミノヘプタン酸から製造
【００６０】
【表４】
【００６１】
【表５】
【００６２】
【表６】
【００６３】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/425 ６０１ ６０３ ６０３ 31/44 31/44 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 211/16 Ｃ０７Ｄ 211/16 211/40 211/40 213/75 213/75 231/56 231/56 Ａ 235/32 235/32 Ｚ 261/18 261/18 277/46 277/46 277/82 277/82 413/12 ２０９ 413/12 ２０９ ２１１ ２１１ ２１３ ２１３ ２３９ ２３９ ２６１ ２６１

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式Ｉａまたは式Ｉｂ 【化１】 で表される化合物、その可能な立体異性体および／また
    は、適切な場合にはその生理学的に許容しうる塩。ここ
    で基Ｒ7、Ｒ8およびＲ3は下記のa)〜d)のとおりであ
    る。 a) Ｒ7が 1) 水素、 2) (Ｃ2〜Ｃ4)−アルキル であり、 Ｒ8が 1) 水素、 2) メチル であり、 Ｒ3が 1) フェニル、 2) フェニル｛これは下記の基： 2.1 ハロゲン、 2.2 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル（これはハロゲンによりモノ
    −またはポリ置換されている）によりモノ−またはポリ
    置換されている｝である場合、 b) Ｒ7が 1) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 2) 水素、 3) ＣＦ3 であり、 Ｒ8が 1) 水素、 2) メチル、 3) (Ｃ2〜Ｃ3)−アルケニル であり、 Ｒ3が 1) ピリジル、 2) ピリジル（これは下記の基： 2.1 ハロゲン、 2.2 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル によりモノ−またはポリ置換されている）、 3) ピリミジニル（これは2)の場合のように置換されて
    いる）、 4) チアゾリル｛これは2)の場合のようにそしてアルコ
    キシカルボニル（アルキル鎖に１〜３個の炭素原子を有
    する）により置換されている｝、 5) ベンゾチアゾリル（これは2)の場合のように置換さ
    れている）、 6) ベンズイミダゾリル（これは2)の場合のように置換
    されている）、 7) インダゾリル（これは2)の場合のように置換されて
    いる）、 8) フェニル〔これは下記の基： 8.1 ベンゾイル、 8.2 ベンゾイル｛これは下記の基： 8.2.1 ハロゲン、 8.2.2 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、 8.2.3 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、 8.2.4 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ（これはハロゲンにより
    モノ−またはポリ置換されている）によりモノ−または
    ポリ置換されている｝、 8.3 カルボキシル、 8.4 ヒドロキシル によりモノ−またはポリ置換されている〕である場合、 c) Ｒ7が 1) 水素、 2) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル であり、 Ｒ8が 1) 水素、 2) メチル であり、 Ｒ3が 1) 式IIIの基 −(ＣＨ2)4−ＣＯＯＲ10 （式中Ｒ10は 1.1 水素、 1.2 (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル である）である場合、 d) Ｒ7が 1) 水素、 2) (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル であり、 Ｒ8およびＲ3が、それらが結合している窒素原子と一緒
    になって４−〜９−員環を形成しており、かつ窒素原子
    に隣接する炭素原子上のカルボニルにより置換されてい
    るか、またはＲ8およびＲ3が、それらが結合している窒
    素原子と一緒になってピペリジン環を形成しており、か
    つ場合により(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルにより置換されてい
    る場合である。
  2. 【請求項２】 基Ｒ7、Ｒ8およびＲ3が下記の場合： a) Ｒ7が(Ｃ2〜Ｃ4)−アルキルであり、 Ｒ8が水素であり、 Ｒ3が 1) フェニル、 2) フェニル〔これは下記の基： 2.1 ハロゲン、 2.2 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル（これはハロゲンによりモノ
    −またはポリ置換されている） によりモノ−またはポリ置換されている〕である場合、 b) Ｒ7が(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、 Ｒ8が水素であり、 Ｒ3が 1) ピリジル、 2) ピリジル（これは下記の基： 2.1 ハロゲン、 2.2 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル によりモノ−またはポリ置換されている）、 3) フェニル〔これは下記の基： 3.1 ベンゾイル、 3.2 ベンゾイル｛これは下記の基： 3.2.1 ハロゲン、 3.2.2 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、 3.2.3 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、 3.2.4 (Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ（これはハロゲンにより
    モノ−またはポリ置換されている） によりモノ−またはポリ置換されている｝によりモノ−
    またはポリ置換されている〕である場合の、請求項１記
    載の化合物。
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